CN102209894A - 用于评价动脉粥样硬化潜在性的生物标记 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于预测未来动脉粥样硬化的方法、装置和试剂，其基于选自具有响应于匹格列酮和罗格列酮的差异表达的68个基因组中的基因的表达水平。本发明还公开了用于预测受试者中由抗糖尿病治疗诱导的动脉粥样硬化的进展的试剂组和生物标记。在本发明的一个具体实施方式中，提供了一种使用来自亚急性治疗的基因表达数据来预测化合物是否诱导动脉粥样硬化的方法。

Description

用于评价动脉粥样硬化潜在性的生物标记
I.引言
A.技术领域
本发明提供了一种区分对脂蛋白颗粒数量和分布具有有害的、促动脉粥样硬化作用的治疗性化合物和具有抗动脉粥样硬化、保护作用的那些化合物的新方法。
B.背景技术
肥胖症和糖尿病是心血管事件的独立风险因素，这很可能归因于动脉粥样硬化进展的加速。两种疾病均以脂蛋白颗粒的血浆水平变化为特征，所述变化导致所谓的致动脉粥样化脂质三联体(低HDL-胆固醇、升高的甘油三酯以及小且致密LDL颗粒的优势)。对于这些代谢障碍的药物的开发通常集中在治疗增加的体重、空腹和餐后血糖、肌肉、肝和脂肪组织中受损的胰岛素敏感性以及受损的胰脏功能的症状。动脉粥样硬化的动物模型不能准确地表示脂蛋白代谢的人体生理学以及斑块的生长和发展，此外，当临床前评价用于糖尿病的有希望的治疗性候选物时通常不使用它们。这导致这样的情况，其中在临床试验和上市后期间，对肥胖症和糖尿病的治疗介入导致几乎观察不到的对斑块终点的作用(rimonabant，在欧洲以Acomplia销售)或心血管事件的可能增加的风险(罗格列酮(rosiglitazone)，以
Figure BDA0000060067370000011
销售)。
作为核激素受体的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的α、γ和δ或β亚型是用于控制脂质、葡萄糖和能量内环境稳定的靶点。高度有效的PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、PPAR泛激动剂以及可替换的PPAR配体例如部分激动剂或选择性PPAR调节剂(SPPARM)正被作为设计成改善胰岛素敏感性的治疗剂进行研究。最近的临床试验数据的中期分析表明PPARγ激动剂
Figure BDA0000060067370000021
(罗格列酮马来酸盐)与增加的CV事件相关(Nissen and Wolski，“Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.”N Engl J Med.2007356(24)：2457-71)，而结构相关的PPARγ激动剂
Figure BDA0000060067370000022
(匹格列酮(pioglitazone)HCl)与减少的CV事件相关(Lincoff et al.“Pioglitizone and risk of cardiovascular events in patients with type 2diabetes mellitus：a meta-analysis of randomized trials.”JAMA 2007298(10)：1180-8)，尽管两种药物对糖尿病终点具有类似的作用。
因此，对鉴定用于治疗对心血管事件具有增加的风险的代谢障碍的化合物的方法存在需要。还对鉴定除了对代谢障碍具有效力外的可以降低心血管风险的那些化合物存在需要。
II.发明内容
本发明的一个方面提供了预测对由产生患者脂蛋白颗粒的数量和分布变化的治疗剂引起的心血管风险的不良作用的方法。
本发明的一个方面提供了用于评价受试者中抗糖尿病治疗(疗法)的动脉粥样硬化潜在性的生物标记，所述生物标记包括多个选自表2中所列出的那些基因中的每一个的表达的度量(测量值)。优选地，所述多个基因包括至少3个、至少5个或至少8个选自表2的基因。优选地，所述多个基因包括苹果酸酶1(登录号M30596)、脂滴包被蛋白(perilipin)(登录号AI406700)、丙酮酸羧化酶(登录号BG376902)、乙酰辅酶A酰基转移酶2(线粒体3-氧代酰基辅酶A硫解酶(线粒体3-羰基辅酶A硫解酶))(登录号BI282488)、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(登录号BM390399)和载脂蛋白E(登录号J02582)中的至少一种。
本发明的另一个方面提供了用于测试化合物是否会在测试的受试者中诱导动脉粥样硬化的方法，所述方法包括：将一剂量的化合物给予至少一名测试的受试者；在所选的时间段后，从所述至少一名测试的受试者获得生物样品；测量所述生物样品中至少多个选自表2中列出的那些基因的表达水平；以及利用至少包括多个测量其表达水平的基因的生物标记来确定所述样品是否属于用于诱导动脉粥样硬化的阳性类别(positive class)。优选地，所述多个基因包括至少3个、至少5个或至少8个选自在下面的表2中列出的那些基因。在一个实施方式中，所述生物样品包括肝组织。在本方法的另一实施方式中，将所述表达水平测量为化合物处理的生物样品与化合物未处理的生物样品的log10比率。在一些实施方式中，所选的时间段等于或少于约7天，更优选地等于或少于约3天并且最优选地等于或少于约1天。在一些实施方式中，所选的时间段可短至3小时、1小时或甚至30分钟。
本发明的另一个方面提供了试剂组(reagent sets)，其包括能够评价多个选自表2中列出的那些基因的表达量的多个多核苷酸或多肽。在一些实施方式中，所述多个基因包括选自表2中列出的那些中的至少3个基因，更优选至少5个基因并且甚至更优选至少8个基因。在另一实施方式中，所述试剂组基本上由能够评价选自表2的基因的表达量的多核苷酸或多肽组成。
本领域技术人员能够理解可以以任何合适的组合一起使用上文总结的实施方式以产生上文未明确陈述的另外的实施方式，并且这些实施方式被认为是本发明的一部分。
III.附图说明
图1示出了对具有反应用罗格列酮(实心方形)或匹格列酮(空心方形)治疗的谱(分布)的虚拟患者的5年内预测的百分粥样斑体积(PAV)的变化。
图2示出了对具有反应用罗格列酮(实心方形)或匹格列酮(空心方形)治疗的谱(分布)的虚拟患者的5年内预测的斑块稳定性变化。
IV.具体实施方式
临床数据表明罗格列酮引起循环LDL颗粒的增加和HDL颗粒的减少，而匹格列酮具有相反的作用。人心血管疾病的计算机机械模型Cardiovascular
Figure BDA0000060067370000041
平台(更详细地描述在专利申请公开2008-0249751Al中)被用于检验这些差异成为罗格列酮和匹格列酮对CV事件频率的相反作用的假设。在具有代表用罗格列酮和匹格列酮治疗的患者的基线脂蛋白分布的虚拟患者中模拟五年内斑块的发展。所述模拟预测与匹格列酮治疗的虚拟患者相比，罗格列酮治疗的虚拟患者呈现出更大的粥样斑体积和更加不稳定的斑块，因此更高的CV风险。早期临床试验过程中循环脂蛋白分布的早期变化可以被用作用来区分促进斑块生长和发展的化合物与降低斑块生长和发展的那些化合物的生物标记。
利用
Figure BDA0000060067370000042
(包含来自成百上千个大鼠临床前研究的基因表达谱的分子毒理学参考数据库和信息学系统，Iconix Biosciences)分析用罗格列酮和匹格列酮治疗的大鼠的肝基因表达发现了与所观察到的临床数据一致的基因表达差异。虽然用于PPARγ的分子靶不在肝脏中，但是它代表了整个动物的代谢变化的效果，其影响肝脏脂蛋白的产生和清除。这些基因可以被用作用来预测在人类中观察到的脂蛋白颗粒的变化和预测被用于治疗糖尿病或肥胖症的症状的任何分子的CV风险的生物标记。
在Cardiovascular
Figure BDA0000060067370000043
平台中模拟脂蛋白颗粒的数量和大小的确定变化的效果，所述平台为一种脂蛋白代谢以及斑块生长和发展的机械模型。表1示出了LDL-C和HDL-C的变化以及LDL颗粒和HDL颗粒的改变，其基于来自Deeg等人( Pioglitazone and rosiglitazone have different effects on serum lipoprotein particle concentrations a
表1：6个月治疗后的脂蛋白度量
图1提供了具有用罗格列酮(实心方形)或匹格列酮(空心方形)治疗的脂蛋白分布特征的虚拟患者5年内的预测的百分粥样斑体积(PAV)变化的比较。在罗格列酮治疗的糖尿病虚拟患者中，预测PVC发展快于匹格列酮治疗的糖尿病虚拟患者。
除了斑块体积外，还预测了罗格列酮和匹格列酮对斑块稳定性的作用，即由于治疗诱导的几何形状和组成的变化引起的斑块破裂的可能性。图2示出了预测的对具有反应用罗格列酮(实心方形)或匹格列酮(空心方形)治疗的分布的虚拟患者进行5年治疗后斑块稳定性的变化。预测代表罗格列酮治疗的虚拟患者的斑块破裂的可能性远大于代表匹格列酮治疗的虚拟患者。
此外，来自利用DrugMatrix数据库(包含来自用600种以上不同的化合物处理的大鼠的诸如心脏、肾和肝的组织的基因表达谱)进行的用罗格列酮和匹格列酮治疗的大鼠的肝基因表达的分析揭示了在两种药物之间被差异性调节的一组基因(表2)。这一组68个探针组富集在调节脂质内环境稳定、代谢和转运的基因中(p值＝7e-64)。这些基因表达模式与临床数据一致并且可能是有用的预测长期CV-风险和毒性的快速生物标记。
表2：肝基因的相对表达
Figure BDA0000060067370000061
Figure BDA0000060067370000081
Figure BDA0000060067370000091
生物标记可用于理解不容易测量的疾病的系统复杂性。生物标记的选择和解释取决于生物标记与感兴趣的量之间的关系。此外，生物标记的预测值取决于测量其的条件(试验方案、测量时间)。本发明提供了包含少至4个基因的生物标记，其可用于确定评价糖尿病治疗的促动脉粥样硬化作用或抗动脉粥样硬化作用。这些生物标记(以及构成它们的基因)还可用于改善的诊断装置的设计。
本发明的生物标记包括多个选自表2中列出的那些基因中的每一个的表达的度量。优选地，所述多个基因包括至少3个、至少5个或至少8个选自表2的基因。优选地，所述多个基因包括苹果酸酶1(登录号M30596)、脂滴包被蛋白(登录号AI406700)、丙酮酸羧化酶(登录号BG376902)、乙酰辅酶A酰基转移酶2(线粒体3-氧代酰基辅酶A硫解酶)(登录号BI282488)、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(登录号BM390399)和载脂蛋白E(登录号J02582)中的至少一种。
如本文中所使用的“生物标记”是指变量、加权因子以及其它常数的组合，其提供了能够回答分类问题的唯一值或功能。生物标记可以包括至少一个变量。生物标记包括但不限于线性方程，其包括基因表达log比率乘以加权因子再加上偏项的和。
如本文中所使用的“变量”是指可能变化的任何值。例如，变量可以表示生物分子例如mRNA或蛋白或其它生物代谢物的相对量或绝对量。变量还可以表示测试化合物的给药量。
诊断试剂组可以包括代表存在于68组中的基因的亚组的试剂，其由少于50％、40％、30％、20％、10％、或甚至少于5％的总基因组成。在一个优选的实施方式中，所述诊断试剂组是代表本发明的足量组或必要组中具体基因的多个多核苷酸或多肽。这样的生物聚合物试剂组可立即用于任何公知的用于多核苷酸和多肽(例如DNA阵列、RT-PCR、免疫测定或其他用于多肽或蛋白质的基于受体的测定)的诊断测定方法(和关联试剂盒)中。
如上文所述，本文所描述的方法学不限于多核苷酸数据。本发明可应用于其它类型的数据集。例如，其中测量蛋白质水平的蛋白组学测定技术或蛋白相互作用技术例如酵母2-杂交或质谱也可产生较大的数据集，其可用于推断本发明生物标记中表示的多肽的相对表达。
本发明的诊断试剂组可提供在试剂盒中，其中所述试剂盒可能包括或不包括其中待应用所述试剂组的具体诊断应用所必须的另外的试剂或组分。因此，对于多核苷酸阵列应用，可将所述诊断试剂组提供在还包括一种或多种用于扩增和/或标记微阵列探针或靶(例如聚合酶、标记的核苷酸等)的另外的必要试剂的试剂盒中。
许多阵列形式(用于多核苷酸和/或多肽)是本领域中公知的并且可与本发明的方法和所形成的亚组一起使用。在一个优选的实施方式中，可以使用光刻法或微镜法来空间上引导间隔子单元或功能基团的光诱导的化学修饰，导致结合在底物表面上的特定局部区域。控制反应性和将化学化合物固定在固体底物上的光引导法在本领域中是公知的并描述在美国专利号4,562,157、5,143,854、5,556,961、5,968,740和6,153,744号以及PCT公开WO 99/42813中。
可替换地，通过化学试剂的精确沉积将多个分子结合至单一底物。例如，用于在固体底物上沉积小体积液体试剂中实现高空间分辨率的方法披露在美国专利号5,474,796和5,807,522中。
V.实施例
提供以下实施例作为本领域普通技术人员的指南。不应将这些实施例解释为限制本发明，因为所述实施例仅提供可用于理解和实施本发明的实施方式的具体的方法学。
A.实施例1：表达谱的开发
将体重匹配的7至8周龄的雄性Sprague-Dawley((
Figure BDA0000060067370000111
(SD)(IGS)BR)大鼠(Charles River Laboratories，Portage，MI)在温度(66-77°F)、光(12-小时黑暗/光照周期)和湿度(30-70％)受控的房间内单独饲养在悬挂的不锈钢网底饲养笼中。在5天的适应阶段和5天的治疗阶段可随意获得水和啮齿动物食物。动物的饲养和治疗遵循USDA动物福利法(9CFR第1、2和3部分)。
以低剂量或高剂量每日向大鼠(每组三只)给药。所述低剂量为从文献估算的有效剂量，而所述高剂量为凭经验确定的最大耐受剂量，其定义为在5天的发现研究过程中相对于对照引起体重增加50％减少的剂量。在第0.25、1、3和5天对动物进行尸体剖检。收集多达13种组织(例如肝、肾、心脏、骨髓、血、脾、脑、肠、腺胃和非腺状胃、肺、肌肉和生殖腺)用于组织病理学评价和在Affymetrix Rat Whole Genome RG230v2平台上分析微阵列表达谱。此外，从第3天和第5天采集的血样生成由37个临床化学和血液学参数组成的临床病理学组。
使用建议的方案进行基因表达谱分布、数据加工和质量控制。简而言之，从各时间点的每一治疗组和对照组中随机选择来自3只大鼠的肝样品用于Affymetrix Rat Whole Genome RG230v2微阵列(Affymetrix，Santa Clara，CA)上的表达谱分析。利用Affymetrix MAS5算法将所有探针的对数转化信号数据以阵列方式标准化。将基数为10的表达对数比(log(10)比)计算为每一个基因的平均标准化实验信号的对数与平均标准化时间匹配载体对照信号的对数之间的差异。
表3示出了所分析的试验
Figure BDA0000060067370000121
利用以下标准选择取自每一个基因的一系列寡聚核苷酸探针：(1)罗格列酮在两个实验中均诱导至少两倍而匹格列酮在三个实验中的至少两个中诱导低于两倍、未引起变化或抑制的基因探针；(2)罗格列酮在两个实验中均抑制至少两倍而匹格列酮在三个实验的至少两个中抑制低于两倍、诱导或未引起变化的基因探针；(3)匹格列酮在三个实验的两个中诱导至少两倍而罗格列酮在两个实验中均诱导低于两倍、未引起变化或抑制的基因探针；(4)匹格列酮在三个实验的至少两个中抑制至少两倍而罗格列酮在三个实验的至少两个中抑制低于两倍、诱导或未引起变化。
在不偏离本发明的范围和精神的情况下，本发明描述的生物标记和方法的各种修改和变化对于本领域技术人员来说均是显而易见的。尽管已经结合具体的优选实施方式描述了本发明，但应当理解，所要求的本发明不应过度受限于这样的具体实施方式。的确，对于本领域技术人员显而易见的用于实施本发明的所述方式的各种修改旨在属于所附权利要求的范围内。

Claims (19)

1.一种用于评价受试者中抗糖尿病治疗的动脉粥样硬化潜在性的生物标记，所述生物标记包括多个选自表2中列出的那些基因的每一个的表达的度量。
2.根据权利要求1所述的生物标记，其中，所述多个基因包括至少3个、至少5个或至少8个选自表2的基因。
3.根据权利要求1所述的生物标记，其中，所述多个基因包括苹果酸酶1(登录号M30596)、脂滴包被蛋白(登录号AI406700)、丙酮酸羧化酶(登录号BG376902)、乙酰辅酶A酰基转移酶2(线粒体3-氧代酰基-辅酶A硫解酶)(登录号BI282488)、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(登录号BM390399)、和载脂蛋白E(登录号J02582)中的至少一种。
4.一种用于测试化合物是否将在测试的受试者中诱导动脉粥样硬化的方法，所述方法包括：
将一剂量的所述化合物给予至少一名测试的受试者；
在所选的时间段后，从所述至少一名测试的受试者获得生物样品；
测量至少多个选自表4中列出的那些基因的所述生物样品中的表达水平；
利用包括测量其表达水平的至少所述多个基因的分类器确定所述样品是否处于用于诱导动脉粥样硬化的阳性类别。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述生物样品包括肝组织。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，给予的剂量在约7天、约14天、或约21天不引起动脉粥样硬化的组织学或临床证据。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，将所述表达水平测量为化合物处理的生物样品与化合物未处理的生物样品的log10比。
8.根据权利要求4所述的方法，其中，所述分类器是线性分类器。
9.根据权利要求4所述的方法，其中，所述分类器是非线性分类器。
10.根据权利要求4所述的方法，其中，所选的时间段是约7天或更短。
11.一种试剂组，包括代表多个选自表4中列出的那些基因的多个多核苷酸或多肽。
12.根据权利要求11所述的试剂组，包括多个基因，所述多个基因包括至少4个选自表4中列出的那些基因，所述4个基因对表4中的所有基因具有至少2％的总影响。
13.根据权利要求11所述的试剂组，包括多个基因，所述多个基因包括至少8个选自表4中列出的那些基因，所述8个基因对表4中的所有基因具有至少4％的总影响。
14.根据权利要求11所述的试剂组，其中，所述试剂组是基于随机选自表4的基因的亚组，其中所述亚组包括具有至少1、2、4、8、16、32或64％总影响的至少4个基因。
15.根据权利要求11所述的试剂组，其中，所述多个基因由少于1000个多核苷酸或多肽组成。
16.根据权利要求15所述的试剂组，其中，所述多个基因由少于200个多核苷酸或多肽组成。
17.根据权利要求15所述的试剂组，其中，所述多个基因由少于8个多核苷酸或多肽组成。
18.根据权利要求11所述的试剂组，其中，所述试剂组基本上由选自表4的多核苷酸或多肽组成。
19.一种用于预测化合物是否将在测试的受试者中诱导动脉粥样硬化的装置，包括权利要求11所述的试剂组。
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