CN102159244A - 包含减充血剂和皮质类固醇的鼻内组合物 - Google Patents

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CN102159244A CN2009801361292A CN200980136129A CN102159244A CN 102159244 A CN102159244 A CN 102159244A CN 2009801361292 A CN2009801361292 A CN 2009801361292A CN 200980136129 A CN200980136129 A CN 200980136129A CN 102159244 A CN102159244 A CN 102159244A
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Abstract

本发明的各种实施方案提供用于治疗、缓解或预防性治疗变应性和/或炎性病症的一种或多种症状的组合物、剂型和方法。

Description

包含减充血剂和皮质类固醇的鼻内组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗、缓解或预防性治疗与变应性和/或炎性病症有关的一种或多种症状的组合物、剂型和方法。
背景技术
上呼吸道疾病诸如炎性疾病或变应性鼻炎影响着大量的人群。季节性和常年性变应性鼻炎的负担是相当大的。变应性鼻炎因为其症状可以直接地，或者因为当前药物或者为缓解症状而服用的药物的不良反应通常导致的不充分缓解可以间接地实质上降低生活质量并损伤社会和工作机能。变应性鼻炎患者通常会患有鼻充血，对于这些患者，鼻充血是主要的和令人痛苦的症状。鼻充血与睡眠紊乱、工作效率降低和情绪紊乱，包括不适和挫折有关。事实上，鼻充血是去诊所看医生的主要原因之一。
鼻充血的现行疗法包括抗组胺剂、减充血剂、类固醇、盐水和草药。抗组胺剂阻断组胺介导细胞与鼻粘膜的组胺受体的结合，取代(preempt)鼻膜的肿胀、喷嚏和与组胺释放有关的鼻分泌物增加。抗组胺剂被指明不能用于治疗或缓解鼻充血。减充血剂可以收缩鼻粘膜中的血管，从而降低组织肿胀和鼻充血。类固醇类似地减少肿胀鼻粘膜的炎症。盐水和草药等的治疗是增加湿度并且增加舒适度，但实际上不缓解充血。
鼻内减充血剂通常起效非常快速并且是有效的，然而，由于副作用和其他问题其使用受到限制。口服减充血剂制品，诸如伪麻黄碱，具有副作用和转化为非法物质的可能。鼻内减充血剂，诸如羟甲唑啉(oxymetazoline)，在处方中每日服用两次，对于缓解鼻充血通常起效非常快速。然而，由于快速耐受和其他副作用，减充血剂使用超过3天会受到限制。延长使用鼻内减充血剂可能会引起快速耐受，其中患者将会需要更频繁或更高剂量的减充血剂以提供相同的减充血效果。通常，患者会开始服用比理论指导剂量更大的量(“过量用药”或“超剂量”)，更大的剂量会提供更大的缓解。虽然过量用药可以暂时改善充血，但在停止使用鼻内减充血剂后，过量用药或延长使用的副作用包括显著的“回弹”充血。此外，使用减充血剂鼻腔喷雾剂会导致药物性鼻炎，其为鼻粘膜的炎性肥大，其中鼻窦组织会损伤、肿胀和充血。
鼻内皮质类固醇发挥一系列抑制粘膜炎症的作用，包括(1)减少炎症细胞浸润，(2)降低鼻道内嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞的数目和它们的分泌，(3)减少炎症信号由细胞的释放，(4)减少粘液生成，(5)收缩血管和(6)降低水肿。许多鼻内皮质类固醇在处方中每日服用一次，并且会比减充血剂起效更慢。
因此，需要提供有效的缓解或治疗上呼吸道疾病的药物，其快速起效，可以在延长的时间内使用并且具有最小的副作用。
发明概述
本发明的各种实施方案提供有效的药物、组合物、剂型及其方法，其在每日一次治疗或缓解变应性鼻炎和/或疾病的症状中令人惊奇地有效，并且合乎需要地快速起效，具有最小副作用并且可以在延长的时间内使用。例如，这些方法可以提供变应性或炎性疾病的一种或多种症状的治疗、缓解或预防性治疗。一种或多种症状包括鼻部症状，诸如鼻液溢，诸如鼻涕/鼻漏/后鼻滴涕、鼻充血/不通气、喷嚏以及非鼻部症状，包括鼻痒、眼流泪/流泪，红眼、眼痒、眼灼烧(eye burning)、腭痒/耳痒。各种实施方案还提供变应性或炎性疾病诸如季节性变应性鼻炎和/或常年性变应性鼻炎或鼻息肉病的一种或多种症状的预防性治疗。
本发明的一些实施方案提供治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括每日一次给予需要这种治疗或缓解的患者治疗有效量的减充血剂和皮质类固醇。例如，这些方法可以提供症状的治疗或缓解，所述症状例如有总的鼻部症状，包括鼻液溢，诸如鼻涕/鼻漏/后鼻滴涕、鼻充血/不通气、喷嚏以及总的非鼻部症状，包括鼻痒、眼流泪/流泪、红眼、眼痒、眼灼烧、腭痒/耳痒。
本发明的一些实施方案提供治疗或缓解一种或多种变应性或炎性疾病的方法，该方法包括每日一次给予需要这种治疗或缓解的患者治疗有效量的减充血剂和皮质类固醇。
本发明的其他实施方案提供治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的方法，包括每日一次给予需要这种治疗或缓解的患者治疗有效量的在单一剂型中的减充血剂和皮质类固醇。
其他实施方案提供治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的方法，包括每日一次给予需要这种治疗或缓解的患者治疗有效量的羟甲唑啉和糠酸莫米他松(mometasone furoate)或其可药用盐或多晶型物。
其他实施方案提供糠酸莫米他松的含水混悬液和羟甲唑啉的溶液在制备用于治疗与变应性鼻炎有关的鼻部症状的药物中的用途，所述变应性鼻炎为季节性变应性鼻炎和/或常年性变应性鼻炎。
其他实施方案提供用于在需要治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的患者中治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的剂型，所述剂型包括治疗有效量的在单一剂型中的减充血剂和皮质类固醇。该剂型合乎需要地适合鼻内给药。
其他实施方案提供鼻内药物组合物，所述组合物在适合鼻内给药的单一剂型中包含每日一次治疗有效量的羟甲唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物。羟甲唑啉或其可药用盐或多晶型物可以在约12.5mcg至约600mcg的范围，糠酸莫米他松可以在约100mcg至约800mcg的范围。或者，羟甲唑啉或其可药用盐或多晶型物可以在约50mcg至约300mcg的范围，糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物在约100mcg至约400mcg的范围。羟甲唑啉的量表示比目前处方开具的实质上更低的剂量。
其他实施方案提供包括能够递送每日一次治疗有效量的糠酸莫米他松和羟甲唑啉或其可药用盐或多晶型物的鼻腔喷雾容器的药学产品。
其他实施方案提供药物组合物，其包含用于至少5天的给药期的每日一次治疗有效量的减充血剂和皮质类固醇，在给药期间不经历减充血剂的快速耐受。其他实施方案涉及治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括在至少5天的给药期内以每日一次治疗有效量鼻内给予减充血剂和皮质类固醇，在给药期间没有经历与减充血剂有关的快速耐受。在停止给予减充血剂和皮质类固醇后，即使是在停止给予减充血剂和皮质类固醇约5天后，没有观察到回弹。
其他实施方案提供鼻内药物组合物，其在单一剂型中包含每日一次治疗有效量的羟甲唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物；其中羟甲唑啉在约50mcg至约300mcg的范围，糠酸莫米他松或糠酸莫米他松一水合物在约100mcg至约400mcg的范围。
其他实施方案提供在需要这种治疗或缓解的患者中治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括在至少5天的给药期内以每日一次治疗有效量鼻内给予患者减充血剂和皮质类固醇；其中在停止给予减充血剂和皮质类固醇后没有观察到回弹。此外，在给药期间没有发生快速耐受，并且在停止给予减充血剂和皮质类固醇至少约5天后没有观察到回弹。变应性或炎性疾病包括鼻部和非鼻部症状，诸如眼部症状。减充血剂可以是羟甲唑啉或其可药用盐或多晶型物，皮质类固醇可以是糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物。
其他实施方案提供治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状，诸如一种或多种与季节性变应性鼻炎有关的鼻部或非鼻部症状的方法，该方法包括每日一次鼻内给予需要这种治疗的患者治疗有效量的羟甲唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物的步骤。羟甲唑啉可以在约50mcg至约300mcg的范围，糠酸莫米他松可以在约100mcg至约400mcg的范围。羟甲唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物可以在单一剂型中。
本发明的其他实施方案提供治疗或缓解一种或多种与变应性或炎性疾病有关的症状的方法，该方法包括每日一次鼻内给予需要这种治疗或缓解的患者治疗有效量的在单一剂型中的减充血剂和皮质类固醇。典型的症状包括一种或多种与变应性鼻炎有关的症状，诸如鼻充血。其他实施方案提供治疗或缓解与变应性或炎性疾病的一种或多种症状有关的症状方法，该方法包括每日一次鼻内给予需要这种治疗的患者治疗有效量的羟甲唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物。典型的一种或多种症状包括一种或多种鼻部或非鼻部症状，诸如与季节性变应性鼻炎或常年性变应性鼻炎有关的症状。非鼻部症状包括一种或多种眼部症状，诸如一种或多种包括眼流泪、红眼、眼痒或眼灼烧及其组合的症状。鼻部症状包括一种或多种包括不通气、鼻液溢、搔痒和喷嚏以及鼻充血的症状，诸如当与变应性鼻炎有关时。
更多的实施方案包括预防性治疗与变应性或炎性疾病有关的一种或多种症状的方法，该方法包括每日一次鼻内给予容易罹患变应性或炎性疾病的患者治疗有效量的羟甲唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物，这些药物可以在适合鼻内给药的单一剂型中。
本发明的其他实施方案提供治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括每日一次给予需要这种治疗或缓解的患者治疗有效量的赛洛唑啉(xylometazoline)或其可药用盐或多晶型物和皮质类固醇，诸如莫米他松或氟替卡松(fluticasone)或其可药用盐或多晶型物，诸如无水糠酸莫米他松、糠酸莫米他松一水合物(MFM)、丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松。其他实施方案提供鼻内药物组合物，所述组合物在适合鼻内给药的单一剂型中包含每日一次治疗有效量的赛洛唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物。其他实施方案提供治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括每日一次鼻内给予需要这种治疗的患者治疗有效量的赛洛唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物；赛洛唑啉在约100mcg至约600mcg的范围，糠酸莫米他松在约100mcg至约400mcg的范围。其他实施方案提供治疗或缓解一种或多种与变应性或炎性疾病有关的症状的方法，该方法包括每日一次鼻内给予需要这种治疗或缓解的患者治疗有效量的赛洛唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物。所述给药可以在单一剂型中。
附图说明
图1：第1-15天由基线AM/PM NOW TNSS的变化。
图2：第1天由基线标准化的AUC(0-4小时)充血的变化。
图3：第1天和第15天由基线标准化的AUC(0-4小时)充血的变化。
图4：第2-15天由基线TNSS的AM NOW的变化。
图5：第2-15天由基线充血的AM NOW的变化。
图6：通过访问对总体情况的受试者评价。
图7：显示快速耐受(如果存在)的图表，如第1天至第15天所示。
图8：第1-15天和在第16-22天由基线AM/PM NOW充血的变化以评价回弹效应。
图9：第1-15天由基线AM/PM PRIOR TOSS的变化
图10：第1-15天由基线AM/PM PRIOR红眼的变化
图11：第1-15天由基线AM/PM PRIOR眼流泪的变化
图12：第1-15天基线AM/PM PRIOR眼痒/眼烧灼的变化
详细描述
本发明的各种实施方案提供组合物、剂型和方法，这些组合物、剂型和方法令人惊奇地有效治疗变应性或炎性疾病的一种或多种症状，可以在延长的时间内使用并且具有最小或小的副作用。
鼻内减充血剂羟甲唑啉被指明每日两次给药。本发明令人惊奇地发现当鼻内减充血剂与鼻内皮质类固醇组合时，该组合可以每日一次给药并且仍然是有效的。因此，本发明的一些实施方案提供方法、组合物和剂型，所述组合物和剂型包括每日一次施用的减充血剂和皮质类固醇。
此外，现已发现当与鼻内皮质类固醇组合时，鼻内减充血剂可以比目前处方剂量水平更低的水平给药，并且仍然是有效的。例如，羟甲唑啉典型的给药方案为0.05％鼻腔喷雾溶液喷雾2-3下，每日两次，总的最大推荐剂量为约600微克(mcg)。本发明令人惊奇地发现当与皮质类固醇组合时，实质上更低日剂量的减充血剂是有效的。此外，该组合比它的每个组分作为单一疗法给予时都更有效。
此外，现已令人惊奇地发现，当与鼻内皮质类固醇组合时，鼻内减充血剂可以在处方中开具比目前用于鼻内减充血剂单一疗法的用药建议更长的时间，而不经历快速耐受、充血回弹和/或药物性鼻炎。
本发明提供方法、组合物和剂型，这些方法、组合物和剂型有利地快速起效并且在一天内具有持续的效果，具有最小或没有副作用。
已知使用鼻内减充血剂的患者会经历快速耐受，导致需要更频繁或更高剂量以提供足够的减充血作用。鼻内减充血剂，诸如羟甲唑啉，没有指明治疗超过3天，部分是因为使快速耐受最小化以及其他已知的副作用。因此，相对于作为单一疗法给予的减充血剂，当与皮质类固醇组合时，减充血剂在长时间内例如在至少5天提高和持续的效力是令人惊奇的，因为不会预期鼻内减充血剂在相同的剂量水平下在这么长的时间会具有效果。
当将皮质类固醇和减充血剂的组合给予患者时，副作用令人惊奇地最小。在15天的治疗周期停止数天后，没有观察到发生减充血剂导致的回弹充血。此外，在15天的治疗周期内没有观察到药物性鼻炎。
减充血剂和皮质类固醇可以同时施用，或者在两个单独的剂型中连续施用，或者在单一剂型中一起施用。可以在早上或晚上施用剂型。
某些类型的变应性和炎性病症的给药可以包括下述给药方案，所述给药方案包括在至少连续5天的时间、在至少连续7天的时间、在至少连续10天的时间、在至少连续15天的时间每日一次或两次给药。或者，给药期可以约一周或者约两周内每日一次。该给药方案用于诸如季节性变应性鼻炎或间歇性变应性鼻炎的疾病。用于其他疾病的给药会使得更长的诸如6周至约3个月的给药治疗成为持续整年的给药方案。这种治疗适合长期疾病，诸如常年性变应性鼻炎或持续性鼻炎。合乎需要地，羟甲唑啉的效力在5天的治疗后不会降低。
基于主治医生的判断，活性药物的有效量当然将取决于所治疗的患者的年龄、性别和医疗史，以及如局部毒性(例如，鼻刺激和/或流血)和全身性副作用(例如，可的松水平)所证实的患者对治疗方案的耐受性。可的松是由肾上腺皮质加工的主要的天然糖皮质激素。
合适的患者包括那些12岁或更年长的患者，以及2岁至12岁的患者。
可以根据本发明的各种实施方案治疗或缓解的示例性的上呼吸道变应性或炎性疾病的一种或多种症状包括与变应性鼻炎，诸如季节性变应性鼻炎、间歇性变应性鼻炎、持续性变应性鼻炎和/或常年性变应性鼻炎有关的一种或多种鼻部症状，以及中度至重度季节性变应性鼻炎患者的充血。可以治疗或预防的疾病包括皮质类固醇敏感性疾病、鼻息肉、哮喘、鼻病毒、包括急性鼻窦炎和慢性鼻窦炎的鼻窦炎、变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎(SAR)、常年性变应性鼻炎(PAR)。与这些疾病有关的症状包括充血、总的鼻部症状(不通气/充血、鼻液溢、鼻痒、喷嚏)和非鼻部症状(眼痒/眼灼烧、眼流泪/泪溢、红眼、耳痒/腭痒)以及与鼻窦炎、真菌诱导的鼻窦炎、基于细菌的鼻窦炎有关的鼻塞。
合适的减充血剂的实例包括左旋甲基苯丙胺(levmetamfetamine)(也称为1-去氧麻黄碱)、麻黄碱、盐酸麻黄碱、硫酸麻黄碱、萘甲唑啉、盐酸萘甲唑啉、羟甲唑啉或其可药用盐或多晶型物、盐酸羟甲唑啉、苯肾上腺素、苯丙醇胺、美纳唑啉(menazoline)、盐酸苯肾上腺素、环己丙甲胺、赛洛唑啉和盐酸赛洛唑啉或其可药用盐或多晶型物。羟甲唑啉是优选的减充血剂。
对于受试者有用的羟甲唑啉的给药方案可以包括羟甲唑啉溶液每日一次喷雾1次或2次，所述羟甲唑啉溶液为约0.01％(w/v)至约0.25％；或者约0.025％至约0.1％；或者约0.025％至约0.075％；或者约0.025％至约0.05％；或者0.01％；或者0.025％；或者0.05％；或者0.075％；或者0.1％。所有溶液的百分比为重量/体积。
羟甲唑啉或其可药用盐或多晶型物有用有效的总每日量包括约5至约5000微克(″mcg″)/天，约5至约2000mcg/天，约12.5至约1000mcg/天，约25至约1000mcg/天，约12.5至约800mcg/天，约12.5至约600mcg/天，约25至约500mcg/天，25至约400微克，约50至约500，约50至约300mcg/天，约50至约200微克，约100至约300mcg/天，约100mcg/天或者约200mcg/天或者约300mcg/天，单剂量或分次剂量服用。总的日剂量包括递送至两个鼻孔的药物的总量。每个鼻孔可以接受1或2次喷雾。
对于受试者有用的赛洛唑啉或其可药用盐或多晶型物的给药方案可以包括赛洛唑啉溶液每日一次喷雾1或2下，所述赛洛唑啉溶液为约0.01％(w/v)至约0.5％；或者约0.025％至约0.25％；或者约0.025％至约0.15％；或者约0.05％至约0.1％；或者0.025％；或者0.05％；或者0.075％；或者0.1％；或者0.125％。所有溶液的百分比为重量/体积。
合适的皮质类固醇包括莫米他松、地塞米松、butoxicort、罗氟奈德、布地奈德、地夫可特、环索奈德、氟替卡松、倍氯米松、氯替泼诺和曲安西龙或其可药用盐或多晶型物。更特别地，有用的皮质类固醇包括糠酸莫米他松、糠酸莫米他松一水合物、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松或其可药用盐或多晶型物。
糠酸莫米他松是批准用于局部皮肤应用以治疗皮质类固醇-敏感性皮肤病的炎性和/或瘙痒症状的皮质类固醇。该化合物可以根据美国专利号4,472,393、4,731,447、4,873,335、5,837,699和6,127,353中公开的方法制备，其全部整体通过参考引入本文。莫米他松治疗气道或肺部疾病的用途公开于美国专利号6,677,323、6,677,322、6,365,581、6,187,765、6,068,832、6,057,307、5,889,015、5,837,699和5,474,759中，其全部整体通过参考引入本文。
糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物诸如糠酸莫米他松一水合物在混悬液中有用有效的总有效的每日量包括约10至约5000微克(″mcg″)/天、约10至约4000mcg/天、约10至约2000mcg/天、约10至约800mcg/天、约25至约1000mcg/天、约25至约400mcg/天、约25至约200mcg/天、约25至约100mcg/天或约25至约50mcg/天、约50至约800mcg/天、约50至约200mcg/天、约100至约200mcg/天、约100或者约200或者约300或者约400或者约800mcg/天，以单剂量或分次剂量服用。
糠酸莫米他松在溶液中合适的浓度包括约0.1微克(mcg)/ml至约500mcg/ml；1mcg/ml至约500mcg/ml；约5mcg/ml至约500mcg/ml；5mcg/ml至约250mcg/ml；约5mcg/ml至约100mcg/ml；约10mcg/ml至约100mcg/ml；约50mcg/ml至约100mcg/ml；约25mcg/ml至约75mcg/ml；约50mcg/ml至约75mcg/ml；约5mcg/ml至约50mcg/ml；约60mcg/ml至约65mcg/ml；约5mcg/ml；约10mcg/ml；约15mcg/ml；约20mcg/ml；约25mcg/ml；约30mcg/ml；约35mcg/ml；约40mcg/ml；约45mcg/ml；约50mcg/ml；约60mcg/ml；约65mcg/ml；或者约70mcg/ml。
莫米他松在溶液中有用的总的日剂量包括但不限于约0.04至约100微克(″mcg″)/天、约1至约100mcg/天、约5至约100mcg/天、约5至约75mcg/天、约5mcg至约50mcg/天、约10mcg至约50mcg/天、约10mcg至约45mcg/天、约10至约30mcg/天、约40至约50mcg/天、约15mcg至约25mcg/天、约20至约25mcg/天、约10mcg/天、约15mcg/天、20mcg/天、约22.5mcg/天、约25mcg/天、约27.5mcg/天、约30mcg/天、约40mcg/天或者约45mcg/天。
在其他实施例中，当皮质类固醇为氟替卡松或其可药用盐或多晶型物时，其可以每日一次每个鼻孔喷雾2下每下50μg丙酸氟替卡松的剂量施用。或者，其可以每日一次每个鼻孔以氟替卡松喷雾1下每下50μg丙酸氟替卡松的剂量施用。当皮质类固醇为曲安西龙或其可药用盐或多晶型物时，其可以每日一次每个鼻孔每天以220μg曲安西龙喷雾2下的剂量施用。或者，其可以每日一次每个鼻孔每天以110μg喷雾1下的剂量施用。当皮质类固醇为布地奈德或其可药用盐或多晶型物时，布地奈德的给药剂量可以为每天64μg，每日一次每个鼻孔喷雾1下施用32μg。当皮质类固醇为环索奈德或其可药用盐或多晶型物时，其可以每日一次每个鼻孔每天以220μg喷雾2下的剂量施用。
莫米他松的有用量为每克含水组合物包括约0.01至10.0mg，优选0.1至10.0mg的糠酸莫米他松一水合物。羟甲唑啉的有用量为每克含水组合物包括0.025至10.0mg。
本文所用的术语“变应性鼻炎”表示鼻粘膜的任何变应性反应，包括花粉热(季节性变应性鼻炎)和常年性鼻炎(非季节性变应性鼻炎)，其特征为季节性或常年性喷嚏、鼻液溢、鼻充血、瘙痒(pruritis)和眼痒、眼红和眼流泪。
本文所用的术语“非变应性鼻炎”表示嗜酸细胞性非变应性鼻炎，其发现于阴性皮肤测试的患者以及在其鼻分泌物中有大量嗜酸性细胞的患者中。
在谈及肺系统时本文所用的术语“非恶性增殖和/或炎性疾病”是指一种或多种(1)肺泡炎，诸如外源性变应性肺泡炎，以及诸如由例如细胞毒性剂和/或烷化剂引起的药物毒性；(2)血管炎诸如韦格纳肉芽肿病、变应性肉芽肿病、肺血管瘤病和特发性肺纤维化、慢性嗜酸性肺炎、嗜酸性肉芽肿和结节病。
术语“可药用盐”是指由可药用酸或碱制备的非毒性盐，所述酸或碱包括无机酸、无机碱、有机酸和有机碱。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自例如脂肪族、芳香族、羧酸类和磺酸类有机酸，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、对氨基苯磺酸、藻酸(algenic)和半乳糖醛酸。合适的无机碱的实例包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐。合适的有机碱可以选自例如N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-methylgulcaine)、赖氨酸和普鲁卡因。
短语“治疗有效量”表示当给药时提供一定量的其中含有的一种或多种药学活性剂以在治疗或处理疾病或疾病状态中提供治疗效果的药物的量。
剂型是指以测定量或单位量提供的可给药形式的药物组合物，包括至少一种治疗剂以及一种或多种其他辅料，所述辅料包含递送系统，例如，载体、稀释剂和着色剂。剂型的实例包括但不限于，凝胶、鼻腔喷雾剂、滴鼻剂、乳膏、粉剂、用于吸入的测定量的气雾剂和用于吸液的测定量的液体。
可以利用选自喷雾器、计量泵式喷雾器、干粉吸入器和加压计量吸入器的装置实现给药。单个加压计量吸入器可以简单地通过在设计用于鼻腔递送的调节器和设计用于口腔递送的调节器之间转换而适合于鼻腔吸入途径。
可以使用任何合适的泵式喷雾器，诸如用于Schering-Plough出售的NASONEX
Figure BPA00001330260400111
的泵式喷雾器，或用于Schering-Plough出售的AFRIN的泵式喷雾器。
加压计量吸入器(″MDI″)含有抛射剂，例如，含氯氟烃抛射剂，例如，CFC-I1，CFC-12，氢氟烷抛射剂，例如，HFC-134A、HFC-227，以产生精确量的装置所含有的药物的气雾剂，其通过经鼻吸入气雾剂给药，治疗鼻粘膜和/或窦腔。
本发明的药物制剂还可以利用喷雾器装置给药。典型的商品化的喷雾器装置通过两种方法之一产生小滴在气流中的分散物。喷射喷雾器使用压缩气体使液体吸入到管中，通过液体流动测量器作用通过喷管，并将其作为混悬的小滴引入到流动气流中，随后导致液体撞击一种或多种固定的板以除去非常大的小滴。超声喷雾器使用电驱动的变频器使液体受到高频振荡，产生一团可以夹带在运动的气流中的小滴；这些装置对于递送混悬液是次优选的。
还可以使用手持式喷雾器，其使用挤压球气体雾化液体，但是更广泛使用的装置将电力压缩器或连接件与压缩气体的筒结合。虽然各种商业可获得的装置对于给定的药物在它们的递送效率上有很大的不同，因为它们各自的可吸入小滴的输出远远不同，当处方医师指定精确量的装载于各个特定装置的药物制剂时，任何一个可以用于递送本发明的药物。当喷雾容器用于一天递送例如200微克的糠酸莫米他松含水混悬液时，向每个鼻孔挤压2次50微克通常会用于递送药物。
有用的含水组合物，诸如使用鼻腔喷雾的那些，可以通过将糠酸莫米他松或糠酸莫米他松一水合物(优选糠酸莫米他松一水合物)与水以及减充血剂和其他可药用辅料混合进行制备。参见国际申请号PCT/US91/06249(WO 9204365)；US 6127353参见实施例1-5的糠酸莫米他松一水合物以及含有该水合物的含水混悬液的制备。此外，有用的组合物可以根据US6,841,146中描述的那些组合物进行制备，其整体引入本文。
有用的加压计量吸入剂组合物可以根据US20040042973、US6068832、US6503482或US5474759中公开的方法和制剂进行制备，其全部引入本文。
含水组合物可以含有特别是水、助剂和/或一种或多种辅料，诸如：悬浮剂，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基-甲基纤维素；湿润剂，例如甘油和丙二醇；用于调节pH的酸、碱或缓冲物质，例如，柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钠以及柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液的混合物；表面活性剂，例如，聚山梨酯80；以及抗菌防腐剂，例如，苯扎氯铵、苯乙醇和山梨酸钾。
取决于预期的应用，可能需要结合高达10％重量、更通常地是约0.5至约5％重量的其他流变性调节剂，诸如聚合物或其他物质。有用的物质包括但不限于羧甲基纤维素钠、褐藻胶、鹿角菜胶、卡波姆、半乳甘露聚糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、羧甲基壳多糖钠、羧甲基糊精钠、羧甲基淀粉钠和黄原胶。上述任意两种或多种物质的组合也是有用的。
微晶纤维素和羧烷基纤维素碱金属的混合物是商业可获得的，优选用于本发明的混合物为FMC Corporation，Philadelphia，Pa.U.S.A.出售的AVICEL
Figure BPA00001330260400121
RC-591。该物质含有大约89％重量的微晶纤维素和大约11％重量的羧甲基纤维素钠，并且已知在制备各种药学混悬液和乳剂中用作混悬剂。本发明的组合物可以含有至少约2.5至约10％重量的纤维素/羧烷基纤维素化合物混合物的混合物。
密切有关的混合物可以由相同的来源作为AVICELRC-581获得，其具有与RC-591相同的体积的化学组合物，该物质也用于本发明。微晶纤维素和羧烷基纤维素碱金属分别是商业可获得的，可以需要的比例混合用于本发明，对于分别混合和共处理的混合物，微晶纤维素的量可以为约85至约95％重量的混合物。
当将本发明的组合物用于敏感性粘膜时，其通常需要使用酸或碱调节pH至相对中性的值，除非本来的pH已经是合适的。一般而言，约4至约8的pH值对于组织相容性是优选的；所选择的准确值还应当促进组合物的化学和物理稳定性。在某些情况下，将包括缓冲剂以辅助维持所选择的pH值；典型的缓冲剂是本领域熟知的，包括但不限于磷酸盐、柠檬酸盐和硼酸盐体系。
组合物可以含有许多任选组分中的任何一个，诸如湿润剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂和芳香物质。湿润剂是吸湿物，诸如甘油、聚乙二醇或其他二醇、多糖等，用它们抑制组合物的水损失并且可以增加保湿品质。有用的芳香物质包括樟脑，薄荷脑，桉叶脑等，以及芳香剂。通常掺入防腐剂以确立并保持没有致病微生物；代表性的组分包括苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、氯代丁醇、苯乙醇(其也为芳香添加剂)、乙酸苯汞和苯扎氯铵。
可以添加到减充血剂和皮质类固醇中的合适的药物包括但不限于抗病毒剂，抗组胺剂，诸如组胺H1、H2、H3受体拮抗剂，祛痰剂，非甾体抗炎剂，抗胆碱能药物，可药用锌盐，抗生素，白三烯D4拮抗剂，白三烯抑制剂，P2Y激动剂，syk激酶类似物，echinaceia，维生素C和维生素E。
用于与本发明的组合物组合的抗生素的实例包括大环内酯类、头孢菌素和抗菌药物。合适的抗生素的具体实例包括但不限于四环素、氯四环素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、氧四环素、氯霉素、氟苯尼考、庆大霉素、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、托拉菌素(Tulathromycin)、头孢呋辛、头孢布烯、头孢噻呋、头孢羟氨苄、阿莫西林、潘尼西丁、与克拉维酸或其他合适的β-内酰胺酶的阿莫西林、磺胺类药物、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺异
Figure BPA00001330260400131
唑；呋喃西林和丙酸钠。可以施用的组合物的治疗量是本领域技术人员已知的。
适合用于本发明的非甾体抗炎剂(“NSAID′s”)的实例包括但不限于阿司匹林、扑热息痛、吲哚美辛、双氯芬酸、吡罗昔康、替诺昔康、布洛芬、萘普生、酮洛芬、萘丁美酮、酮咯酸、阿扎丙宗、甲芬那酸、托芬那酸、舒林酸、二氟尼柳、噻洛芬酸、鬼臼毒素衍生物、阿西美辛、醋氯芬酸、哚昔康、奥沙普秦、夫洛非宁、保泰松、丙谷美辛、氟比洛芬、托美丁和芬布芬。这些组合物可以本领域技术人员已知的量通过如下文所述口服或经鼻给药。
预期用于本发明的可药用锌盐包含那些据报道对普通感冒具有有益作用的水溶性盐。通常这些制剂包含具有一定浓度的离子锌的水溶液或盐水溶液，所述浓度低于对粘膜引起刺激的浓度。通常在这种溶液中的离子锌基本上作为未螯合的锌存在，为游离离子溶液形式。用于本发明的锌离子溶液通常含有浓度为约0.004至约0.12％(w/vol)的基本上未螯合的锌。优选基本上未螯合的锌化合物可以包含锌的无机酸盐，其选自硫酸锌、氯化锌和醋酸锌。这些组合物可以本领域技术人员已知的量通过如下文所述口服或经鼻给药。
本发明将借助下列实施例进行进一步地描述，所述实施例不以任何方式用于限制通过所附权利要求书确定的本发明的范围。
百分比是基于重量表示的，除非上下文明确另外指明。在本说明书和权利要求书中提到的任何特定的药物物质不仅用于包含药物本身，还包含药物的可药用盐、酯、水合物和其他形式。当提及药物的特定的盐和其他形式时，预期其他盐或形式可以被替换。
实施例
完成研究以证实含有减充血剂和皮质类固醇的鼻腔喷雾剂在治疗上呼吸道变应性或炎性疾病例如季节性变应性鼻炎(SAR)的对症治疗中的作用，以及测定使用该组合的安全性以及快速耐受和回弹充血的程度。
该研究是在12岁或更年长的SAR受试者中进行的随机、安慰剂对照、多中心、单盲、单明(single-dummy)的初步研究。受试者在基线访问至15天的治疗期间是随机的，所述治疗使用糠酸莫米他松鼻腔喷雾剂(以下为MFNS)50μg/喷雾剂，诸如Schering-Plough的NASONEX
Figure BPA00001330260400141
加上羟甲唑啉鼻腔喷雾剂(0.05％)(以下为OXY)，诸如Schering-Plough的AFRJN
Figure BPA00001330260400142
同时施用的QD(OXY的1-喷雾或3-喷雾组合)，MFNS QD，OXY BID或与MFNS匹配的安慰鼻腔喷雾剂。
该研究具有长达2周(3-14天)的筛选期、2周(15天)的治疗期和1周的治疗后随访期。
在基线访问至15天的治疗期间随机分配所有满足选择/淘汰标准的受试者，所述治疗使用MFNS 50μg/喷雾剂加上OXY(0.05％)并同时施用的QD(OXY的1-喷雾或3-喷雾组合)，MFNS QD，OXY BID或与MFNS匹配的安慰鼻腔喷雾剂。基线后的访问定于第8天和第15天。治疗后的随访定于第22天。
每日两次(上午在服用早晨剂量前立即评价，下午在大约12小时后在服用夜晚剂量前立即评价)以0＝无、1＝轻度、2＝中度、3＝重度的等级评价受试者8种症状的严重度：鼻溢液(鼻涕/鼻漏/后鼻滴涕)、鼻充血/不通气、喷嚏、鼻痒、眼流泪/流泪、红眼、眼痒、腭痒/耳痒；对在过去的12小时(PRIOR)的反映和在评价时(NOW)受试者的即时感觉进行评价。TNSS是指总的鼻部症状得分，其评价鼻溢液(鼻涕/鼻漏/后鼻滴涕)、鼻充血/不通气、喷嚏和鼻痒的严重度。TNNS是指总的非-鼻部症状得分，其评价眼流泪/流泪、红眼、眼痒和腭痒/耳痒的严重度。
对于在给药前1小时和在给药后基线以及第15天访问，受试者如下在5小时内进行一系列的鼻充血(NOW)评价：在给药前的1小时内每15min，在给药后的第1小时内每15min，以及然后在接下来的3小时内每30min。受试者在第一个2小时留在诊所中进行评价，但是在离开诊所后接下来的3小时进行剩余的评价。
安全性评价包括治疗前和治疗后生命征象、ECG、实验室参数的测量，以及受试者报告的AE的监测。
该研究的主要目的是评价与OXY BID、MFNS QD和安慰剂相比，同时QD给予的MFNS和OXY鼻腔喷雾剂的组合在患有SAR的受试者中缓解包括鼻充血在内的症状的效力。
使用5臂(5-arm)研究设计。按照下文所示的每个方案同时施用下列药物：
表1临床研究的治疗组
Figure BPA00001330260400161
结果
参考图1-8，皮质类固醇和减充血剂的组合在1-15天在AM/PM NOW TNSS中优于单独的减充血剂，证明该组合令人惊奇地提高的效果。以前认为使用鼻内减充血剂诸如羟甲唑啉的患者经历快速耐受，然而，使用减充血剂和皮质类固醇的组合没有看到这种效应。该组合在第1天和第15天由基线标准化的AUC(0-4小时)充血的变化比作为单一疗法给予的单独组分更好。这是令人惊奇的效果，证明由于组分的组合导致的提高的效果，尤其是当以比其正常开处方更低的剂量和每日一次给药方案给予减充血剂时。此外，TNSS在第2-15天平均的由基线的AM NOW变化显示出相对于作为单一疗法给予时的单独组分该组合令人惊奇地提高的效果。该组合在第2-15天由基线充血得分的AM NOW变化比作为单一疗法给予时的单独组分更好。如图8所示，在停止治疗后的数天内似乎没有观察到的回弹效应。
如图9-12所示，本发明的组合物具有令人惊奇地显著的眼部作用。特别地，皮质类固醇和减充血剂的组合在1-15天在AM/PM PRIOR TOSS中优于单独的减充血剂，证明该组合令人惊奇的效果。此外，如图10-12所示，在第1-15天在AM/PM PRIOR红眼、眼流泪和眼痒/眼烧灼中存在显著的变化。

Claims (67)

1.治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括每日一次给予需要这种治疗的患者治疗有效量的减充血剂和皮质类固醇。
2.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量的减充血剂和皮质类固醇在单一剂型中。
3.权利要求1的方法，其中所述剂型为鼻腔喷雾剂。
4.权利要求1的方法，其中所述剂型为加压计量吸入剂。
5.权利要求1的方法，其中所述给药为鼻内给药。
6.权利要求1的方法，其中所述减充血剂选自左旋甲基苯丙胺(也称为1-去氧麻黄碱)、麻黄碱、盐酸麻黄碱、硫酸麻黄碱、萘甲唑啉、盐酸萘甲唑啉、羟甲唑啉及其可药用盐、盐酸羟甲唑啉、苯肾上腺素、苯丙醇胺、美纳唑啉、盐酸苯肾上腺素、环己丙甲胺、赛洛唑啉和盐酸赛洛唑啉或其可药用盐或多晶型物。
7.权利要求1的方法，其中所述减充血剂选自苯肾上腺素、羟甲唑啉和赛洛唑啉或其可药用盐或多晶型物。
8.权利要求1的方法，其中所述减充血剂为羟甲唑啉或其可药用盐或多晶型物。
9.权利要求8的方法，其中羟甲唑啉的治疗有效量在约12.5至约600mcg/天的范围。
10.权利要求1的方法，其中所述皮质类固醇选自莫米他松、地塞米松、butoxicort、罗氟奈德、布地奈德、地夫可特、环索奈德、氟替卡松、倍氯米松、氯替泼诺和曲安西龙或其可药用盐或多晶型物。
11.权利要求1的方法，其中所述皮质类固醇选自布地奈德、糠酸莫米他松、糠酸莫米他松一水合物、曲安西龙、环索奈德、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松或其可药用盐或多晶型物。
12.权利要求1的方法，其中所述皮质类固醇为糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物。
13.权利要求1的方法，其中所述皮质类固醇为糠酸莫米他松一水合物。
14.权利要求12的方法，其中糠酸莫米他松的治疗有效量在约100至约400mcg/天的范围。
15.权利要求1的方法，其中所述上呼吸道疾病为变应性鼻炎。
16.权利要求1的方法，其中所述上呼吸道疾病为鼻充血。
17.权利要求1的方法，其中所述上呼吸道疾病是与变应性鼻炎有关的鼻充血。
18.权利要求1的方法，其中所述上呼吸道疾病是与季节性变应性鼻炎有关的鼻部症状。
19.权利要求1的方法，其中所述上呼吸道疾病是与常年性变应性鼻炎有关的鼻部症状。
20.权利要求1的方法，其中所述一种或多种症状包含一种或多种眼部症状。
21.权利要求1的方法，其中所述一种或多种症状包含一种或多种鼻部或非鼻部症状。
22.权利要求1的方法，其中所述一种或多种症状包含一种或多种选自眼流泪、红眼、眼痒或眼灼烧及其组合的症状。
23.治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括每日一次给予需要这种治疗或缓解的患者治疗有效量的羟甲唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物。
24.权利要求23的方法，其中所述有效量的羟甲唑啉和莫米他松或其可药用盐或多晶型物在单一剂型中。
25.权利要求23的方法，其中所述给药为鼻内给药。
26.权利要求23的方法，其中所述剂型为鼻腔喷雾剂。
27.权利要求23的方法，其中所述给药进行至少连续5天的时间。
28.权利要求23的方法，其中所述给药进行至少连续7天的时间。
29.权利要求23的方法，其中所述给药进行至少连续10天的时间。
30.权利要求23的方法，其中所述给药进行至少连续15天的时间。
31.权利要求23的方法，其中所述患者没有经历羟甲唑啉引起的快速耐受。
32.权利要求23的方法，其中羟甲唑啉的效力在至少5天的治疗中不降低。
33.权利要求23的方法，其中所述患者在停止给予羟甲唑啉后不会经历回弹效应。
34.权利要求23的方法，其中糠酸莫米他松的有效量在约25至约400mcg/天的范围。
35.权利要求23的方法，其中羟甲唑啉的有效量在约50至约300mcg/天的范围。
36.用于在需要治疗或缓解变应性或炎性疾病的症状的患者中治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的剂型，所述剂型在适合鼻内给药的单一剂型中包含治疗有效量的减充血剂和皮质类固醇。
37.权利要求36的剂型，其中所述减充血剂选自左旋甲基苯丙胺(也称为1-去氧麻黄碱)、麻黄碱、盐酸麻黄碱、硫酸麻黄碱、萘甲唑啉、盐酸萘甲唑啉、羟甲唑啉及其可药用盐、盐酸羟甲唑啉、苯肾上腺素、苯丙醇胺、美纳唑啉、盐酸苯肾上腺素、环己丙甲胺、赛洛唑啉和盐酸赛洛唑啉或其可药用盐或多晶型物。
38.权利要求36的剂型，其中所述减充血剂选自苯肾上腺素、羟甲唑啉和赛洛唑啉或其可药用盐或多晶型物。
39.权利要求36的剂型，其中所述减充血剂为羟甲唑啉或其可药用盐或多晶型物。
40.权利要求36的剂型，其中所述减充血剂为赛洛唑啉或其可药用盐或多晶型物。
41.权利要求36的剂型，其中所述皮质类固醇选自莫米他松、地塞米松、butoxicort、罗氟奈德、布地奈德、地夫可特、环索奈德、氟替卡松、倍氯米松、氯替泼诺和曲安西龙或其可药用盐或多晶型物。
42.权利要求36的剂型，其中所述皮质类固醇选自布地奈德、糠酸莫米他松、糠酸莫米他松一水合物、曲安西龙、环索奈德、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松或其可药用盐或多晶型物。
43.权利要求36的剂型，其中所述皮质类固醇为糠酸莫米他松一水合物或糠酸莫米他松。
44.权利要求43的剂型，其中糠酸莫米他松的有效量在约25至约400mcg/天的范围。
45.权利要求43的剂型，其中糠酸莫米他松的日剂量在约25至约800微克的范围。
46.权利要求43的剂型，其中糠酸莫米他松的日剂量在约50至约400微克的范围。
47.权利要求43的剂型，其中糠酸莫米他松的日剂量在约100至约400微克的范围。
48.权利要求39的剂型，其中羟甲唑啉的有效量在约12.5至约800mcg/天的范围。
49.权利要求39的剂型，其中羟甲唑啉的日剂量范围为约12.5至约600微克的羟甲唑啉。
50.权利要求39的剂型，其中羟甲唑啉的日剂量在约25至约400微克的范围。
51.权利要求39的剂型，其中羟甲唑啉的日剂量在约50至约300微克的范围。
52.权利要求39的剂型，其中羟甲唑啉的日剂量在约50至约200微克的范围。
53.治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括在至少5天的给药期内以每日一次治疗有效量鼻内给予减充血剂和皮质类固醇，在给药期间没有经历与减充血剂有关的快速耐受。
54.权利要求53的方法，其中在停止给予减充血剂和皮质类固醇后没有观察到回弹。
55.权利要求53的方法，其中在停止给予减充血剂和皮质类固醇至少约5天后没有观察到回弹。
56.在需要这种治疗或缓解的患者中治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括在至少5天的给药期内以每日一次治疗有效量鼻内给予患者减充血剂和皮质类固醇；其中在停止给予减充血剂和皮质类固醇后没有观察到回弹。
57.权利要求56的方法，其中在给药期间没有发生快速耐受。
58.权利要求56的方法，其中在停止给予减充血剂和皮质类固醇至少约5天后没有观察到回弹。
59.治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括每日一次鼻内给予需要这种治疗的患者治疗有效量的羟甲唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物；所述羟甲唑啉在约50mcg至约300mcg的范围，所述糠酸莫米他松在约100mcg至约400mcg的范围。
60.权利要求59的方法，其中所述羟甲唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物在单一剂型中。
61.权利要求59的方法，其中所述一种或多种症状包含一种或多种与季节性变应性鼻炎有关的鼻部或非鼻部症状。
62.预防性治疗与变应性或炎性疾病有关的一种或多种症状的方法，该方法包括每日一次鼻内给予容易罹患变应性或炎性疾病的患者治疗有效量的羟甲唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物。
63.权利要求62的方法，其中所述羟甲唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物在适合鼻内给药的单一剂型中。
64.治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括每日一次给予需要这种治疗或缓解的患者治疗有效量的赛洛唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物。
65.权利要求64的方法，其中所述给药为鼻内给药。
66.权利要求64的方法，其中所述给药在单一剂型中。
67.治疗或缓解变应性或炎性疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括每日一次鼻内给予需要这种治疗的患者治疗有效量的赛洛唑啉和糠酸莫米他松或其可药用盐或多晶型物；所述赛洛唑啉在约100mcg至约600mcg的范围，所述糠酸莫米他松在约100mcg至约400mcg的范围。
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