CN102120745A - 一种盐酸氯吡格雷的晶型ⅰ及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体地涉及盐酸氯吡格雷(Clopidogrel hydrochloride)或盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造抗血小板聚集药物中的用途。所述的盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.960、19.860、23.020、24.920、25.340度2θ处有峰。

Description

一种盐酸氯吡格雷的晶型Ⅰ及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地涉及盐酸氯吡格雷(Clopidogrel hydrochloride)或盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造抗血小板聚集药物中的用途。
背景技术
氯吡格雷[2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐]是一种血小板聚集抑制剂。
2005年以来，氯吡咯雷作为抗凝血药物在临床上用于治疗和预防心肌梗塞开始在临床心脏病患者中大量应用，服用氯吡咯雷可以明显降低心肌梗塞的发生几率，氯吡咯雷已成为全球销售额排名前三位的药品，年销售额超过60亿美元。
氯吡咯雷可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生(心肌梗死、中风和血管性死亡)。
目前，国内研究的主要是氯吡咯雷硫酸氢盐，氯吡格雷硫酸盐合成过程中，对环境的要求比较高，不易合成，稳定性差，重现性不好。
WO03/066637采用粉末衍射的方法对盐酸氯吡咯雷的晶型进行了研究。其制备工艺中存在反应时间长(多达16小时)，收率低(65％-85％)，存在商业化放大和重现性差的特点。
本发明人在不断的研究的过程中，通过试验摸索，意外的制备出了一种新的氯吡格雷盐酸盐晶型Ⅰ。
发明内容
本发明的目的在于提供一种重现性好、稳定性好的盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ。
本发明所述的盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ结构式如下：
Figure BSA00000430292000021
本发明合成的盐酸氯吡格雷用乙酸乙酯晶型Ⅰ，经X-粉末衍射法、红外吸收光谱、差示扫描量热法(DSC)差示热分析法测定了其特征。
本发明所述的盐酸氯吡格雷的晶型Ⅰ，具有以下光谱学特性，采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40KV，管电流100mA，其X-粉末衍射具有如下特征峰：在12.960、19.860、23.020、24.920、25.340度2θ处有峰。
本发明所述的盐酸氯吡格雷的晶型具有以下光谱学特性和物理化学特性：
1.X-粉末衍射
采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，CuKα靶，管电压40KV，管电流100mA。其X粉末衍射具有如下特征峰：
表1
  角(2θ)   d-值   强度(Cps)   I/I0
  1   9.640   9.1672   1590   18
  2   12.960   6.8253   8894   100
  3   13.880   6.3749   1574   18
  4   15.000   5.9014   1152   13
  5   16.000   5.5347   1213   14
  6   16.780   5.2791   1528   17
  7   17.200   5.1512   1289   14
  8   19.860   4.4668   6367   72
  9   20.300   4.3710   1434   16
  10   20.680   4.2915   2503   28
  11   21.600   4.1108   2035   23
  12   22.140   4.0117   1777   20
  13   23.020   3.8603   8259   93
  14   24.920   3.5701   4168   47
  15   25.340   3.5119   3059   34
  16   26.140   3.4062   1167   13
  17   27.360   3.2570   1948   22
  18   28.860   3.0911   2773   31
  19   30.340   2.9436   1810   20
  20   31.160   2.8679   1133   13
  21   31.600   2.8290   1666   19
  22   32.420   2.7593   1966   22
  23   36.020   2.4913   1149   13
  24   36.760   2.4429   1410   16
  25   40.600   2.2202   927   10
2.熔化/分解温度
用日本理学标准型TG-DTA分析仪测定盐酸氯吡格雷的熔化/分解温度。将3.4mg盐酸氯吡格雷置于其中，以约10℃/分钟的升温速度加热。熔化/分解温度是从熔化/分解吸热线外推的开始至最大值而定义的。盐酸氯吡格雷的熔化伴有化学分解，而且受分析前固体处理的影响。此晶型的熔化/分解温度为127～134℃。
3.红外光谱
本发明的盐酸氯吡格雷晶型，其具有在3436.53cm-1，2956.34cm-1，2481.94cm-1，1633.41cm-1，1041.37cm-1，1440.56cm-1，763.67cm-1处有峰的红外吸收。
本发明的另一个目的在于提供一种盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ的制备方法。
本发明所述盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：
取一定量的氯吡格雷，加入乙酸乙酯中，搅拌，使溶解后混匀，自然冷却，滴加一定浓度的盐酸乙酸乙酯溶液，至不再产生沉淀为止，保持温度搅拌，过滤，干燥，即得盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ。
其中，所述氯吡格雷∶乙酸乙酯＝1∶3-12(重量/体积比)。
其中，所述冷却至0-10℃。优选为5℃.
其中，所述盐酸乙酸乙酯的浓度为1-10mol/L.优选为5mol/L.
其中，所述保持温度搅拌2-8小时.优选为4小时。
其中，所述真空干燥时间为12-48小时。
更加详细的，本发明的制备方法在实施例中。
本发明的另一个目的在于提供一种含有盐酸氯吡格雷晶型I的药物组合物。
本发明所述的药物组合物，含有有效剂量的盐酸氯吡格雷晶型I，和药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物，通过加入药学上可接受的载体制备成制剂。
本发明所述的制剂可以制备成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。最优选的是片剂。
本发明的药物组合物，含有常用的赋形剂，诸如黏合剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、稀释剂、着色剂、调味剂和溶解剂等。
本发明含有盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
优选的，本发明的药物组合物在实施例中。
本发明的药物组合物以及单位剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的本发明的化合物(盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ)的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％～70％。
本发明的另一个目的在于提供盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ在制备改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病的药物中的应用。
其中，所述缺血性脑血管疾病包括：脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作、脑出血恢复期、神经内科脑梗塞等脑缺血相关疾病。
本发明的盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ，其重现性极好，稳定性好，易于合成，制备方法简便、易于操作、用时短，成本低，易于工业化生产。
附图说明
图1、表示的是盐酸氯吡格雷的X-射线粉末衍射图。
图2、表示的是盐酸氯吡格雷的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
图3、表示的是盐酸氯吡格雷的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ
称取氯吡格雷20.0g，加入60mL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的盐酸乙酸乙酯溶液，至不产生沉淀至，约5ml，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥约24小时，得白色结晶性粉末。
实施例2：盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ
称取氯吡格雷20.0g，加入150mL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的盐酸乙醚溶液，至不产生沉淀至，约5ml，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥约24小时，得白色结晶性粉末。
实施例3：盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ
称取氯吡格雷20.0g，加入240mL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的盐酸叔丁基甲基醚溶液，至不产生沉淀至，约5ml，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥约24小时，得白色结晶性粉末。
实施例4：本发明的片剂
每片含75mg活性成分的片剂制备：
用量/片
盐酸氯吡格雷晶型I    75mg(以氯吡格雷计)
乳糖                 80mg
微晶纤维素           20mg
淀粉                 50mg
羟丙甲纤维素         10mg
羧甲淀粉钠           内加5mg，外加5mg
硬脂酸镁             1mg
工艺：将活性成分、乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取并充分混匀，将2％羟丙甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45～55℃干燥约2-3小时，将剩余羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。
实施例5：本发明的胶囊剂
每囊含80mg活性成分的胶囊剂制备：
用量/囊
盐酸氯吡格雷晶型I     75mg(以氯吡格雷计)
微晶纤维素            20mg
乳糖                  60mg
羧甲基淀粉钠          6mg
羟丙甲纤维素          5mg
微粉硅胶              5mg
硬脂酸镁              1mg
滑石粉                1mg
工艺：将活性成分、辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
实施例6：本发明的其他剂型
本发明的盐酸氯吡格雷晶型I，在加入药学上常用的辅料制备成颗粒剂、口服液、注射剂等常用剂型。
实施例7、效果试验
试验组：选用本发明盐酸氯吡格雷晶型I
对照组：选用现有的盐酸氯吡格雷晶型
现有的盐酸氯吡格雷晶型的收率与发明盐酸氯吡格雷晶型I的收率比较
Figure BSA00000430292000071
试验结果显示：本发明的盐酸氯吡格雷晶型I在高温、高湿的条件下热保持着良好的稳定性，而且在收率方面优于现有的盐酸氯吡格雷晶型。

Claims (10)

1.一种盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ，其特征在于：其X-粉末衍射具有如下特征峰：在12.960、19.860、23.020、24.920、25.340度2θ处有峰。
2.按照权利要求1所述的盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ，其特征在于：具有以下光谱学特性：采用D/Max-2500型X-射线衍射仪对样品的晶相进行分析，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA，其X-粉末衍射具有如下特征峰：
  角(2θ)   d-值  强度(Cps)   I/I0   1   9.640   9.1672  1590   18   2   12.960   6.8253  8894   100   3   13.880   6.3749  1574   18   4   15.000   5.9014  1152   13   5   16.000   5.5347  1213   14   6   16.780   5.2791  1528   17   7   17.200   5.1512  1289   14   8   19.860   4.4668  6367   72   9   20.300   4.3710  1434   16   10   20.680   4.2915  2503   28   11   21.600   4.1108  2035   23   12   22.140   4.0117  1777   20   13   23.020   3.8603  8259   93   14   24.920   3.5701  4168   47   15   25.340   3.5119  3059   34   16   26.140   3.4062  1167   13   17   27.360   3.2570  1948   22   18   28.860   3.0911  2773   31   19   30.340   2.9436  1810   20   20   31.160   2.8679  1133   13
  21   31.600   2.8290  1666   19   22   32.420   2.7593  1966   22   23   36.020   2.4913  1149   13   24   36.760   2.4429   1410   16   25   40.600   2.2202   927   10
3.按照权利要求1的盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ，其特征在于，其溶解时的温度为127～134℃。
4.按照权利要求1的盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ，其特征在于，其在3436.53cm-1，2956.34cm-1，2481.94cm-1，1633.41cm-1，1041.37cm-1，1440.56cm-1，763.67cm-1处有峰的红外光谱。
5.一种制备权利要求1所述盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ的方法，包括以下步骤：
取氯吡格雷，加入乙酸乙酯中，搅拌，使溶解后混匀，自然冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶液，至不再产生沉淀为止，保持温度搅拌，过滤，干燥，即得盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ。
6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于，
其中，所述氯吡格雷∶乙酸乙酯＝1∶3-12(重量/体积比)，
其中，所述冷却温度为0-10℃，
其中，所述盐酸乙酸乙酯的浓度为1-10mol/L，
其中，所述保持温度搅拌2-8小时，
其中，所述真空干燥时间为12-48小时。
7.按照权利要求5所述的方法，其特征在于，包括以下步骤
称取氯吡格雷20.0g，加入60mL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的盐酸乙酸乙酯溶液，至不产生沉淀至5ml，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥24小时，得白色结晶性粉末，
或者
称取氯吡格雷20.0g，加入150mL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的盐酸乙醚溶液，至不产生沉淀至5ml，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥24小时，得白色结晶性粉末，
或者
称取氯吡格雷20.0g，加入240mL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均匀，冷却至5℃，滴加5mol/L的盐酸叔丁基甲基醚溶液，至不产生沉淀至5ml，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干燥24小时，得白色结晶性粉末。
8.含有权利要求1所述盐酸氯吡格雷晶型Ⅰ的药物组合物。
9.按照权利要求8所述的药物组合物，由以下原料加工制成：
盐酸氯吡格雷晶型I         75mg(以氯吡格雷计)
乳糖                      80mg
微晶纤维素                20mg
淀粉                    50mg
羟丙甲纤维素            10mg
羧甲淀粉钠              内加5mg，外加5mg
硬脂酸镁                1mg
工艺：将盐酸氯吡格雷晶型I、乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取并充分混匀，将2％羟丙甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45～55℃干燥2-3小时，将剩余羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。
10.权利要求1的盐酸氯吡格雷晶型I在制备改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病的药物中的应用，其中所述缺血性脑血管疾病包括：脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作、脑出血恢复期、神经内科脑梗塞等脑缺血相关疾病。
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