CN102060880A - 一种99mTc(CO)3-DGDTC配合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种99mTc(CO)3-DGDTC配合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种99mTc(CO)3-DGDTC配合物及制备方法和应用，该配合物以99mTc(CO)3核为中心核，DGDTC配体分子中的2个硫原子取代[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体上的2个H2O分子后生成99mTc(CO)3-DGDTC配合物。本发明配合物的放射化学纯度高、稳定性好、具有肿瘤摄取高，肿瘤/肌肉、肿瘤/血等靶/非靶比值好的优点，是一种有推广应用价值的新型肿瘤显像剂。

Description

一种99mTc(CO)3-DGDTC配合物及其制备方法和应用
所属技术领域
本发明涉及99mTc(CO)3核标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体说是涉及到一种99mTc(CO)3-DGDTC配合物及其制备方法和应用。
背景技术
放射性核素肿瘤显像可以无创的检测肿瘤的分子生物学行为以及病理生理的改变，可以准确检测出病灶的位置，特异性高，如今核素肿瘤显像技术已经成为癌症诊断的一大类检测手段，特别是随着SPECT-CT、PET-CT的使用，放射性核素肿瘤显像已经成为核医学诊断的优势之一。在现有的肿瘤显像剂中，8F-FDG是目前临床应用最广泛的肿瘤显像剂，但其是一种正电子药物，放射性核素[18F]需要通过加速器产生，价格昂贵，一定程度上阻碍了在临床诊断中的广泛应用。而99mTc具有良好的核性质，并且廉价易得，所以99mTc标记的放射性肿瘤显像剂成为了肿瘤显像的研究热点。99mTc(CO)3核配合物的研究近年来是99mTc放射性药物化学的研究重点，其具有以下优点：(1)fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+中有中3个羰基具有吸电子特性，使fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+核变得更牢固，而在反应时又表现出动力学惰性。3个H2O是弱场配体，易被单齿和多齿双功能配体(含N-N-N、N-N-O、N-N S、P-P、P-P-O、S-S等键)取代；(2)fac-[99mTc(CO)3(H2O)3]+中锝是+1价，属于nd6电子构型，具有动力学惰性和热力学稳定性，在比较宽的pH(2-12)范围内不分解，且在空气中很稳定。近年来在常压下分别用湿法和IsoLink冻干药盒法成功制备[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体取得突破，为99mTc(CO)3放射性药物的研究和应用打下了坚实的基础。尤其是发展了用K2BH3CO2化合物既作为产生CO气体的固体源，又用作还原剂，以此为基础实现了[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体药盒化，为99mTc(CO)3核配合物应用于临床打开了方便之门。本发明结合99mTc药物化学及标记方法的新进展，在已成功制备[99mTcN]-DGDTC配合物和[99mTcO]-DGDTC的基础上，制备99mTc(CO)3-DGDTC配合物(99mTc(CO)3核标记D-葡萄糖氨荒酸盐配合物)用作亲肿瘤性能更为优良的葡萄糖类肿瘤代谢显像剂，是当前放射性药物化学领域需要解决的重要课题之一。
发明内容
本发明的目的提供一种放射化学纯度高、稳定性好，制备简便且价格低廉，应用在肿瘤显像领域的99mTc(CO)3-DGDTC配合物，同时也提供其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种99mTc(CO)3-DGDTC配合物(99mTc(CO)3核标记D-葡萄糖氨荒酸盐配合物)，其结构式为：
Figure BSA00000380577300021
在该结构式中：以99mTc(CO)3核为中心核，DGDTC配体分子中的2个硫原子取代[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体上的2个H2O分子后生成99mTc(CO)3-DGDTC配合物。
99mTc(CO)3-DGDTC配合物的制备方法如下：
制备99mTc(CO)3-DGDTC配合物有湿法及冻干法两种方法，其中：
a.湿法制备99mTc(CO)3-DGDTC配合物：
按重量比(5～200)∶(10～400)∶(15～600)称取碳酸钠、硼氢化钠、四水合酒石酸钾钠置于容器中，加二次水使固体溶解，密封后通CO气体10～20分钟，然后加入适量37～740MBq的Na99mTcO4，80℃下加热30分钟，冷却得到[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体；调节溶液pH值为8～9，将1mL浓度为1g/L的DGDTC水溶液加入到上述[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液中，混匀后，于100℃水浴下反应30分钟，得到本发明所述的99mTc(CO)3-DGDTC配合物。
b.冻干法制备99mTc(CO)3-DGDTC配合物：
将1-5mL37～740MBq的Na99mTcO4加入到含有碳酸钠、酒石酸钾钠、四硼酸钠以及K2[BH3C02]的IsoLink冻干药盒中，沸水浴加热20～30分钟，冷却得到[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体；调节溶液pH值为8～9，将1mL浓度为1g/L的DGDTC水溶液加入到上述[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液中，混匀后，于100℃水浴下反应30分钟，得到本发明所述的99mTc(CO)3-DGDTC配合物。
上述所述的化学试剂均是市售商品，来源广泛，容易获得；IsoLink冻干药盒已商品化，可以从荷兰Tyco Healthcare/Mallinkrodt公司购买。DGDTC按照文献(Junbo Zhang，Jialei Ren，Xiao Lin，XueBin Wang.Synthesis and biologicalevaluation of a novel 99mTc nitrido radiopharmaceutical with deoxyglucosedithiocarbamate，showing tumor uptake.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2009，19(10)，2752-2754)自行合成。
通过上述方法制备的99mTc(CO)3-DGDTC配合物室温下体外稳定性好，其放射化学纯度大于90％。
将99mTc(CO)3-DGDTC，99mTcN(DGDTC)2，99mTcO(DGDTC)2和18FDG在荷瘤小鼠体内生物分布数据比较，结果见表1。
表199mTc(CO)3-DGDTC，99mTcN(DGDTC)2，99mTcO(DGDTC)2和18FDG在荷瘤小
鼠体内生物分布[(X±S)，％ID/g，4h p.i.]
Figure BSA00000380577300031
从以上对比的结果可以看出，99mTc(CO)3-DGDTC的肿瘤摄取值高，尤其是肿瘤/肌肉比值显著高于其它三种肿瘤显像剂。
实验检测表明，99mTc(CO)3-DGDTC配合物的性能如下：
1.99mTc(CO)3-DGDTC的层析鉴定：
高效液相色谱(HPLC)鉴定：Shimadzu SCL-10AVP型高压液相色谱仪，Kromasil 100-5C18反向分析柱(4.6mm×250mm，5μm)。流动相为纯水和乙腈，A相为纯水，B相为乙腈，梯度为：0.01～28min，B相φ由10％变为90％；28～30min，B相φ＝90％，进样量5μL，体积流量为1mL/min。测定的各组分的保留时间(Rt)分别为：99mTcO4 -：11.4min；[99mTc(CO)3(H2O)3]+：16.7min；99mTc(CO)3-DGDTC：2.9min，所得的色谱结果表明，99mTc(CO)3-DGDTC配合物的放射化学纯度大于95％。
2.99mTc(CO)3-DGDTC配合物的脂水分配系数测定
取1.0mLpH＝7.4的(0.025mol/L)磷酸盐缓冲液于10mL离心试管中，在离心试管中加入1.0mL正辛醇和0.1mL配合物溶液，盖上塞子，充分摇匀，离心5min(5000r/min)。然后分别从有机相和水相中取出0.2mL，测定放射性活度，有机相与水相的放射性活度之比为分配系数P，通常用logP来衡量配合物的脂溶性的大小。测得logP＝-0.36，可以看出99mTc(CO)3-DGDTC配合物是水溶性物质。
3.99mTc(CO)3-DGDTC配合物的体外稳定性研究
将标记配合物溶液在室温下放置，分别于不同时间(1、2、3、4、5、6小时)取样测定其放射化学纯度，实验结果表明99mTc(CO)3-DGDTC配合物在放置6小时后放射化学纯度大于95％，说明99mTc(CO)3-DGDTC配合物在室温下体外稳定性好，适于临床应用的需要。
4.99mTc(CO)3-DGDTC配合物电荷性质测定
选取磷酸缓冲溶液PBS(pH＝7.4)为溶液介质，将新华一号滤纸裁成18cm×1cm的长条形，用毛细管点样后将电泳条的两端浸入缓冲溶液槽中，纸条悬空且点样线位于中间。盖好密封盖，通电，电压调节在150V。待电泳条完全润湿后开始计时，通电1h后测量电泳条上的放射性分布，结果表明95％以上的放射性计数集中在原点，说明99mTc(CO)3-DGDTC配合物为电中性。
5.99mTc(CO)3-DGDTC配合物在荷瘤小鼠模型中的生物分布实验：
取标记化合物99mTc(CO)3-DGDTC从荷S180肉瘤模型小鼠的尾静脉注射0.10mL(约7.4×105Bq)，注射后0.5h、2h、4h断头处死小白鼠。取其血、心、肝、肺、肾、脑、肿瘤、肌肉、骨等有关组织和器官，擦净后称重，并在FM-2000型锝分析仪上测其放射性计数，每个时项的小白鼠数为5只。计算各组织的每克百分注射剂量(％ID/g)。结果见表2。
表299mTc(CO)3-DGDTC在荷S180肉瘤模型小鼠体内生物分布(x±s，ID％/g，n＝5)
Figure BSA00000380577300051
上述检测数据说明，99mTc(CO)3-DGDTC配合物可以作为一种新型的性能优良肿瘤显像剂推广应用。
具体实施方式：
下面通过实施例详述本发明：
一种99mTc(CO)3-DGDTC配合物：
一种99mTc(CO)3-DGDTC配合物(99mTc(CO)3核标记D-葡萄糖氨荒酸盐配合物)，其结构式为：
Figure BSA00000380577300052
在该结构式中：以99mTc(CO)3核为中心核，DGDTC配体分子中的2个硫原子取代[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体上的2个H2O分子后生成99mTc(CO)3-DGDTC配合物。
99mTc(CO)3-DGDTC配合物的制备方法如下：
a.湿法制备：
准确称取5mg碳酸钠、10mg硼氢化钠、15mg四水合酒石酸钾钠置于一10mL青霉素小瓶中，加二次水使固体溶解，密封后通CO气体10～20分钟，然后加入适量Na99mTcO4(37～740MBq)，80℃下加热30分钟，冷却得到[99 mTc(CO)3(H2O)3]+中间体；用0.1mol/LHCl调节溶液pH值为8～9，将1mL浓度为1g/L的DGDTC水溶液加入到上述[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液中，混匀后，于100℃水浴下反应30分钟，即得到本发明所述的99mTc(CO)3-DGDTC配合物。
b.冻干法制备：
将1mL的Na99mTcO4[37～740MBq]加入到含有碳酸钠、酒石酸钾钠、四硼酸钠以及K2[BH3CO2]的IsoLink冻干药盒中，沸水浴加热20～30分钟，冷却得到[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体；用0.1mol/LHCl调节溶液pH值为8～9，将1mL浓度为1g/L的DGDTC水溶液加入到上述[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液中，混匀后，于100℃水浴下反应30分钟，即得到本发明所述的99mTc(CO)3-DGDTC配合物。

Claims (3)

1.一种99mTc(CO)3-DGDTC配合物，其特征在于：其结构式如下：
在该结构式中：以99mTc(CO)3核为中心核，DGDTC配体分子中的2个硫原子取代[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体上的2个H2O分子后生成99mTc(CO)3-DGDTC配合物。
2.制备如权利要求1所述99mTc(CO)3-DGDTC配合物的制备方法，其工艺步骤如下：
a.湿法制备99mTc(CO)3-DGDTC配合物：
按重量比(5～200)∶(10～400)∶(15～600)称取碳酸钠、硼氢化钠、四水合酒石酸钾钠置于容器中，加二次水使固体溶解，密封后通CO气体10～20分钟，然后加入适量37～740MBq的Na99mTcO4，80℃下加热30分钟，冷却得到[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体；调节溶液pH值为8～9，将1mL浓度为1g/L的DGDTC水溶液加入到上述[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液中，混匀后，于100℃水浴下反应30分钟，得到本发明所述的99mTc(CO)3-DGDTC配合物；
b.冻干法制备99mTc(CO)3-DGDTC配合物：
将1-5mL37～740MBq的Na99mTcO4加入到含有碳酸钠、酒石酸钾钠、四硼酸钠以及K2[BH3CO2]的IsoLink冻干药盒中，沸水浴加热20～30分钟，冷却得到[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体；调节溶液pH值为8～9，将1mL浓度为1g/L的DGDTC水溶液加入到上述[99mTc(CO)3(H2O)3]+中间体溶液中，混匀后，于100℃水浴下反应30分钟，得到本发明所述的99mTc(CO)3-DGDTC配合物。
3.如权利要求1所述的99mTc(CO)3-DGDTC配合物在放射性药物化学领域中制备肿瘤显像剂中的用途。
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