CN102034016A - 基于基因组的药物管理系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及基于基因组的药物管理系统。基于会员基因组数据的药物管理系统通过对象服务器与协作的外部计算机系统联接，所述对象服务器根据会员数据库的数据输出结果编制用于自动发送的药物使用报告。根据规则库中存储的规则，查询引擎对存储的会员遗传信息运行测试以识别并满足指定的条件。

Description

基于基因组的药物管理系统

技术领域

本发明总体上涉及用于药物使用管理的自动化的基于基因组的系统，并且具体涉及对存储的基因组信息执行计算机实施规则以控制药物的开发、应用和使用。

背景技术

最近，一位病人已服用药物他莫西芬

超过两年，希望防止乳腺癌的复发。但是一项新的测试表明，由于她的遗传组成，该药物对她毫无益处。该测试是在她的非常机敏且高度跟上最新进展的医生的建议下人工进行的——这在普通病例中并不常见。

该病人声称其感到挫败并停止服用该药物，且开始评估替代疗法。她一直在服用该药物，直到后来得知根本无效。

这种情况实在很普遍——不仅仅存在于该国家成千上万名服用他莫西芬的女性中。只是因为一般医生未意识到药物与任何特定遗传组成之间的联系，进而常见的病人治疗方案不包括对病人基因组的仔细考虑，因此以高昂的代价不必要地使用药物却毫无益处。

某些专家可能说无论什么疾病，很多药物只对大约半数服用的人有效。这不仅使本国大约3000亿美元的年度药物开支中很多被浪费，而且无数病人无必要地面临副作用。因此，许多希望寄托在“个性化药物”的前景上，其中遗传筛查和其它测试可为医生提供更多证据用于根据病人自己的遗传组成为病人设计治疗，有可能改进护理并节约金钱。但是，这种护理概念不是普通病人所能接触到的，甚至目前最先进的疗法也不能达到。只有在例外病例中，病人及其医生人工订制遗传测试，并且其结果也只能基于该医生已获得的有关药物和遗传异常之间联系的具体知识的程度而被使用。在本文以下教导之前，从未出现过根据个人基因组比较药物使用的自动化系统。

很多政策专家在呼吁更多的研究来比较不同疗法的有效性。一个缺陷是这些研究容易成为“万用良方”，胜出的疗法被推荐给所有人。包括考虑病人基因组的个性化药物将通过确定何种药物对某一特定遗传组成有最佳疗效来克服该缺陷，而非希望造福“普通病人”而继续以同样方法治疗每个人。

例如，结肠癌药物爱必妥和帕尼单抗(Vectibix)对肿瘤具有特定遗传突变的40％病人无效。美国食品药品管理局FDA最近举行了一次会议讨论是否应对病人进行以减少药物的使用，所述药物的使用每月花费8000到10000美元。这个步骤即使被FDA作为政策加以采纳和推荐，仍然需要医生人工执行——几乎确定了低采纳率。病人-医生合作以在治疗方案中采用这种方法所需的时间是可观的，而且医生的病例负担无法配合这种合作。医生必须在15分钟或更短的时间内给出可实施的最佳方案并继续看下一个病人。

用于考虑个人基因组的自动化系统可帮助医生确定药物例如上百万美国人使用的血液稀释剂华法令

的最佳剂量。每年这些人中有数以万计的人因为过量用药导致的内出血或剂量不足导致的血栓而住院。目前，医生不能分配足够的时间来检查容易鉴别的遗传标记，该遗传标记提示使用华法令非常危险。结果病人因为缺乏能够实施此步骤而不额外耗费医生时间的自动化系统而死亡。

他莫西芬显示了人工遗传测试的前景和目前的缺陷。在2003年，他莫西芬被使用超过25年以后，印第安纳大学医学院的研究人员发现人体将他莫西芬转换成被称作endoxifen的另一种物质。实际上是endoxifen发挥了抗癌功效。该转换由人体内被称作CYP2D6或简称作2D6的酶完成。但是人2D6基因的变异意味着该酶具有不同水平的活性。依赖于其族群，最多可达7％的人具有无活性的酶，而另外20％到40％的人只具有中度活性的酶。后果是严重的。很多女性显然没能避免癌症的复发，因为她们不能将他莫西芬转换为endoxifen。然而，通过自动化的基于基因组的药物使用系统，人们可极大改善用药应用，而同时减少开支，所述系统通过精心开发的算法能够处理所述相关性和多重依赖的遗传变异。

仿制药他莫西芬在通常的5年治疗中只花费500美元。但是大部分美国病人目前使用一类更新的、昂贵很多的药物治疗，所述药物称为芳香酶抑制剂，其在5年时间内花费大约18,000美元。在2D6的作用被广泛理解以前，该类药物在临床试验中表现优于他莫西芬。如果仅评估具有活性2D6的女性，他莫西芬可能与该新药疗效相同或者更优。但是由于根据每个病人的基因组数据管理所述药物的如此应用对于医生来说过于麻烦，我们只有他莫西芬对于普通公众的有效性信息，而没有考虑遗传变异。

发明内容

现在，詹姆士·普朗特和大卫·贝克发明了基于基因组的药物管理系统，所述系统包括用于将已设定的存储的逻辑应用到会员基因组数据以控制药物开发、应用、开处方、管理和控制的设备和方法。这些系统的主要功能是提供根据个人基因组自动做出决定的药物管理系统。与现有技术的方法和设备形成对比的是，本发明首次提供的系统在考虑药物疗法的应用时不依赖于高度概括的猜想。在考虑其对个人基因组的依赖时可发现本发明的自动化药物管理与本领域的其他管理系统的基本区别。因此，这些系统的药物管理是高度个性化的，并根据个人遗传组成特别为个人精心设计。

发明目的

本发明的主要目的是提供依赖于个人基因组的自动化药物管理系统。

本发明的另一个目的是通过注册/会员方案提供药物管理，该方案中个人基因组被存储并构成药物使用决定的基础。

进一步的目的是提供与医生办公室、药房和药物制造商联接的自动化系统，以在药物使用和开发方面改进药物的管理。

通过参考优选实施方案的详细描述和参考附图可以得到更好地理解本发明。本文呈现的实施方案是实现本发明的具体方法，但不包括所有可能的方法。因此，可能存在某些实施方案，其并不偏离如所附权利要求书中阐明的本发明的精神与范围，但是并没有在本文中以具体实施例出现。应理解大量的替代方案是可能的。

附图简要说明

通过以下说明、所附权利要求书、以及附图将能更好地理解本发明的各种特征、方面和优势，其中图1为依据这些教导的系统的一种示例方案的整体结构图。

特殊术语表

本发明全文中引用了某些术语，这些术语在本文中的定义可能与其在普通的词典中的定义完全相同或不完全相同。为提供更准确的公开信息，为了清楚的目的提供下列术语定义，从而使真正的广度和范围更容易理解。虽然尽最大努力以达到准确和全面，但是必须了解并非与每个术语关联的所有含义都能被完全阐明。因此，每个术语预期也包括其从相关技术领域的一般用法或字典含义中衍生出的常用含义。如果本文提供的定义与字典或技术领域中的定义相冲突，必须考虑使用环境并给予自由判断以得到预期的含义。为全面理解所述教导的全部深度并理解所有预期的变化，应谨慎对待所用术语意思扩大而产生的误差。

“个人基因组”

“个人基因组”是指任何具体个人的DNA的全部或其一部分。

优选实施方案

参考附图，具体为图1，其是这些基于基因组的药物使用管理系统1的一种示例方案的整体结构图。普通公众可通过自愿提交DNA样品2供基因组扫描仪3处理而参与成为系统会员。在接收端口4接收DNA并在此对其进行化学和电光学处理以读取该DNA的遗传序列特征，包括例如基因、等位基因、多态性、“拷贝数”等等。该基因组扫描仪的输出为个人基因组的数字化表示。虽然在某些情况下这可能并非完整的基因组序列，但现代系统可被构造成在单个廉价的处理过程中轻易地读取1000万个特征，因此系统会员的基因组可以表现为数百万基因组子集序列。

将基因组扫描仪的输出小心地与会员数据库5联接。构建数据库，使其具有支持存储大量独特的会员基因组的结构和构造和根据其所属于的会员对基因组进行识别的设置。因此，构建数据库方案以通过独特的识别符索引增强会员与从基因组扫描仪接收的基因组的数字化表示之间的一一对应关系。另外，该数据库可进一步存储会员的相关数据，例如联系和地址信息、病史、生活方式类型、家族史等等。在某些方案中，最重要的地址信息包括电子邮件地址，该地址能实现下文公开的特殊功能。应了解，在任何情况下该会员数据库的结构都被设置成可靠地将单个的基因组和单个的会员联系起来并保持它们之间的关联。通过这种方式，本文所述的药物使用功能被定向至合适的个人。

通过如上述方式构建数据库，这些基于基因组的药物使用管理系统的分析模块6也联接到会员数据库。分析模块构成了该系统的基本骨架，所述模块主要包含规则库7和查询引擎8、以及结果处理器9。

规则库容纳了存储的逻辑，该逻辑构成了与药物治疗以及其它药物使用程序和问题相关的规则和分析算法。这些规则和分析算法可事先根据系统目标制订，并可进一步进行更新和经常调试。它们可经常进行更新和调试，并且该规则库适合容纳更多的规则，因为它们可能被开发用于新研究。可将规则建立成使其取决于可在人类基因组中发现的遗传特征。在最简单的实例中，可将规则建立成考虑基因组中特定的单核苷酸多态性(SNP)的存在。由于药物使用程序可取决于个人基因组中发现的标志，某个已知SNP的存在与否可用于调整药物使用治疗。更高级的复合规则可能取决于基因组的多个不同特征。例如，可将某个具体规则构建成对数字化基因组表示的两个或多个特征进行布尔逻辑操作以发现某个具体SNP的存在及其拷贝数(出现次数)。可编制多种规则并作为规则库中的存储代码以容纳可在基因组中发现的特征的无限可能性。在某些具体方案中，会员的家族史和病史作为会员记录的一部分保存，也可额外设计复合规则以使其取决那些数据。在这种情况下，数据库模式包括容纳离散的家族史数据和离散的生活方式数据的结构，例如按一定方式容纳使所述数据可以被电子排序、索引以及搜索。根据这些数据编制的规则进一步根据遗传数据产生其它的药物使用计划。因此，完全可以设定规则来检索会员记录并识别出所有符合以下条件的会员：1)“曾经心脏病发作”(病史)；且2)“现在是吸烟者”(生活方式)；且3)“具有与心脏病相关联的SNP”。这样的规则可以编制成计算机代码的形式并作为函数存储在规则库中。

规则库中存储的规则构成查询引擎查询会员数据库的基础。查询引擎根据数据库程序和函数管理计算机可执行查询10的形成，从而使这些查询可对数据库中存储的数据定期运行以产生结果输出11。结果输出可包括会员数据库中存储的数据的子集。例如，设计用于选择所有具有乳糜泻遗传倾向的会员的规则可能构成SQL“选择”查询的基础，例如：

″SELECT*[members]WHERE[HLADQ2]OR[HLADQ8]＝TRUE″

(注：“选择*[成员]当[HLADQ2]或[HLADQ8]＝真”)

“HLADQ2”和“HLADQ8”为乳糜泻的遗传标记，即乳糜泻的遗传标记存在且那些会员具有因乳糜泻罹患并发症的风险。查询引擎可对会员数据库运行查询以识别具有该病患病倾向的会员。查询可运行一次、根据周期性计划定期运行、或设定为根据指令运行。

另外，查询引擎支持特殊事件例如“新会员”事件。当一个新会员加入时，对该新会员基因组运行全部的查询组合是有用的。因此，将查询引擎设置成响应新会员加入数据库而运行专门的查询指令。

作为对所执行的查询的响应，产生结果集并将其传送到结果处理模块。该结果集包含所有“搜索结果(hits)”或具有与被运行的特定规则相吻合的数据的会员。该结果处理模块产生与所述规则中所定义的情况相适应的响应，且其可为被发现具有规则中所定义的遗传特性的每一位会员专门地产生响应；并且该响应可根据存储为用户档案的详情而对每个人有所不同。

在第一个说明性实施例中，结果处理模块可以产生治疗方案，例如为具有暗示某种特定疾病倾向的基因组的个人产生治疗方案。

考虑到会员遗传档案中发现的假信息，可提供药物使用处方或治疗方案。这包括更适合所关注的遗传档案的特定特征的药物的组合。这些系统的药物治疗方案输出可被传送到医生的办公室，以根据医生执业的正常过程进行进一步的审阅和考虑。

结果处理模块可接收对执行查询所获得的结果集的响应，以得到可从具体药物处方受益的一组会员。例如，在结果处理器为缓解早期老年痴呆症提供包括使用胆碱酯酶抑制剂药物：多奈哌齐(安理申)、加兰他敏(Razadyne)或rivastigmine(Exelone)的治疗方案时，基因组暗示老年痴呆症的会员将会受益。

在此实施例中，可提供包括个人姓名和地址的报告，这些人具有患某种疾病的更大倾向但尚无任何症状。该报告可传送到市场服务公司，这些公司可提供教育资料和护理建议给以后最可能需要这些资料的人。虽然向普通公众发送老年痴呆症的管理信息是低效率的，但是向具有罹患该病的遗传倾向的人提供这些材料将有效得多。在某些方案中，对识别出可能受益于某种药物的一组会员作出响应而产生的报告输出被发送到药物制造商，以使其可更好地安排药物包装、市场、以及用于促进该药物使用的广告活动。

另外，结果处理模块可接收结果集并编制关于研究工作和药物使用统计数据的研究集合的参考报告，例如用于会员查阅。

有兴趣进一步了解他们正在使用的药物的会员可收到根据本发明的这种方案经常更新的报告。因此，对会员数据库执行查询之后，对象服务器可提供研究工作的资料包给与该资料最相关的会员。

对象服务器被设置成制备并传送多种类型的电子通讯“对象”，所述电子通讯“对象”携带有效载荷的遗传信息并另外包括协作的目标机器或计算机系统的管理操作。例如，对象服务器可将响应编制成“COM对象”，其可在桌面应用程序例如基于Windows操作系统的程序中使用。或者，“Web对象”可被处理成XML(可扩展标记语言)包，其可在通用网络浏览器系统中使用。另外，这些系统的某些方案可将药物使用报告和信息表现为POJO或称“简单初始Java对象”，其与可运行Java的计算机系统接口并容易被该系统使用。在其它方案中，可将报告可打包到“电子邮件”系统中并传送到关注方的电子邮件客户端例如相关方的“Outlook”中。在某些具体方案中，药物使用输出报告可由对象服务器构建成短信息并通过电话号码发送到预期的接收者。对象服务器可以设置成通过与Twitter平台和模式兼容的140个字符的“tweet”信息发送药物使用信息。在进一步的重要方案中，对象服务器可将药物使用报告编制成包括高功能性动作脚本的Flash类型的计算机文件以在可运行FlashPlayer的计算机平台上运行。通过这种方式，对象服务器通过各种形式的电子药物疗法与很多接收者很好地联接。

对象服务器12作为初始计算机系统的一部分提供以从结果处理器接收信息，例如治疗方案、药物处方、或药物冲突定义等，并使用OOP(面向对象的程序设计)模型将该信息处理成“对象”，并依照结果处理器的输出呈现其状态。然后该对象服务器将该对象传送到协作的计算机系统，例如配备在药房13、医生办公室14、药物制造商研究实验室17的计算机系统，在这些系统中该对象可被以一定方式使用以改进药物使用策略。通过这种方式，这些自动化药物使用系统适合与多种计算机平台和目的的通讯和接口。

在上述最重要的实施例中，装备有高度先进的药物冲突系统的药房进一步从信息的接收中受益，因为该信息涉及具体病人的基因组。也就是说，如今药房配备自动化计算机系统来检查某具体病人的药物使用并确定同时使用两种不同的药物是否存在任何冲突。但是这些系统在进行药物冲突检查时并不考虑病人的遗传组成。根据本文所述的系统，配备该系统的药店可要求某一病人的信息，并接收基于遗传信息的药物使用冲突报告，而不接收该病人高度机密的基因组数据。结果处理器产生药物冲突定义并通过对象服务器将该定义传送到在药店计算机上运行的专用软件。

相似地，在第二个重要的实施例中，这些系统可与医生在其办公室14中使用的软件联接。良好地联接配备有某一先验知识接口16的计算机系统15以从对象服务器接收治疗方案对象。医生私人办公室的独立软件即可使用该对象，该对象基于但可能不包括完整的遗传公开。运行合适的计算机软件的医生可得到根据病人基因组设计的药物治疗方案的建议——医生无需成为药物遗传学家，但能够通过不断变化的规则库不断获得更新。

在第三个重要的实施例中，药物制造商可接收根据药物使用者基因组中出现的普遍特征编辑的药物性能数据。如果药物性能研究包括配备了通过对象服务器接收信息的接口的计算机系统，则它们可更精确地确定问题、议题、意想不到的益处等，其中所述对象服务器经过特别设计以向药物制造商提供遗传学相关的药物性能数据。另外，药物制造商能够提供反馈22，其可用于进一步调整和调试规则库。无论新规则还是对既有规则的修改都能改进整个系统，当基于规则库中改进的定义时，未来的查询将能产生更准确的结果集。

更进一步，药物制造商可接收特殊的对象，该对象被设定为携带重要遗传特征或异常的个人的“团体”。属于相同遗传类别的个人的团体可能对引导市场活动是理想的，其可使市场活动更准确地告知人们存在可使其受益的药物。团体对象可包含潜在的药物受益者名单及其合适的联系信息，如此市场活动可设计为最有效地联系这些具有指定遗传特征的个人。

根据本发明的每个优选的实施方案，提供了基于遗传学的药物管理。应了解所述每个实施方案包括装置，且一种优选的实施方案中的装置可能不同于另一种实施方案中的装置。相应地，在一种实施例中提到的限制不应被继承并完全假定为另一实施例的一部分。

以上实施例涉及特定的实施方案，这些实施方案示出了本发明的装置和方法的优选方案。为了完整起见，关于装置和装置所包含的元件以及方法和方法所包含的步骤的更全面的说明将在下面呈现。

现在可充分了解如何实现基于存储的个人基因组数据的自动化药物使用管理系统。虽然本发明已经用清晰且简明的语言相当详细地进行了描述，并参考了本发明的某些优选方案，包括发明人预期的最佳模式，但其它方案是可能的。因此，本发明的精神和范围不限于本文中优选方案的描述，而是应限于本文所附的权利要求书。

Claims (8)

1.基于人类基因组的药物使用管理系统，其包括：

基因组扫描仪；

会员数据库；

分析模块，其包括存储有规则的规则库；和

对象服务器，

其中，所述基因组扫描仪被设置成读取人类会员DNA的遗传序列特征并向所述会员数据库输出产生的个人基因组的数字化表示，

所述会员数据库被设置成接收和存储所述个人基因组的数字化表示，并使所述会员与该个人基因组的数字化表示相关联，

所述分析模块与所述会员数据库相连，被设置成基于所述规则中的一个或多个查询所述会员数据库，并产生与所述规则中的所述一个或多个所定义的情况相适应的响应，

所述对象服务器被设置成接收所述响应并将该响应处理成“对象”，然后将该“对象”传送至协作的计算机系统用以改进所述会员的药物使用策略。

2.如权利要求1所述的基于人类基因组的药物使用管理系统，其中所述分析模块还包括查询引擎和结果处理器，该查询引擎进行所述查询，并将产生的结果集输送到该结果处理器，该结果处理器产生所述与所述规则中的所述一个或多个所定义的情况相适应的响应。

3.如权利要求1或2所述的基于人类基因组的药物使用管理系统，其中所述基因组扫描仪具有接收端口，其接收所述人类会员DNA。

4.如权利要求1或2所述的基于人类基因组的药物使用管理系统，其中所述DNA的遗传序列特征包括基因、等位基因、多态性、拷贝数等。

5.如权利要求1或2所述的基于人类基因组的药物使用管理系统，其中所述会员数据库还可以存储所述会员的其它信息。

6.如权利要求5所述的基于人类基因组的药物使用管理系统，其中所述其他信息包括联系和地址信息、病史、生活方式类型、家族史等。

7.如权利要求1或2所述的基于人类基因组的药物使用管理系统，其中所述响应为治疗方案、药物处方或药物冲突定义等。

8.如权利要求1或2所述的基于人类基因组的药物使用管理系统，其中所述协作的计算机系统是药房、医生办公室、药物制造商研究实验室等中使用的计算系统。

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