CN102008443B - 4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物组合物领域，具体涉及含有4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯的固体分散体及其制备方法。本发明利用泊洛沙姆188作为载体，制备4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯的固体分散体，显著提高了其溶出速度以及溶解度。当药物与载体的比例达到1∶8以上时，固体分散体60min累计溶出率均在95％以上。本发明采用溶剂熔融加填充剂的方法制备固体分散体，加快了干燥步骤，使产物脆性增强，易于粉碎，且粉末流动性增加，解决了传统干燥方法存在的产物粘性大、难粉碎、流动性差的缺点，利于后续制剂工艺的完成。本发明的固体分散体可用于制备诱导分化抗肿瘤的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物领域，具体涉及4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯的固体分散体及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁着人类的生命，″第六届中国肿瘤学术大会″最新资料显示，中国每年新发现癌症患者有220多万人，死亡160多万人，近20年来肿瘤死亡率上升了29.42％。传统化疗药物和放疗等杀伤性治疗手段，会导致骨髓抑制、消化道反应、脱发、肝肾损害等严重的不良反应，而肿瘤细胞的诱导分化治疗不杀伤正常细胞，患者副反应小，日益受到广泛关注。目前诱导分化剂全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)已成为治疗白血病等恶性肿瘤的首选药物之一。但是，ATRA引起的皮肤、粘膜损害、恶心、呕吐、维甲酸综合征等不良反应以及耐药性与高复发率，极大限制了其应用。因此国内外对维甲酸类药物的结构展开大量的修饰工作，其中，美国强生公司开发的化合物芬维A胺毒性远较其它维甲酸类化合物低，且耐药性发生率低，对多种实体瘤均有直接的抑制作用，目前国外已进入了临床试验，但该药水溶性差，生物利用度低。
本课题组以芬维A胺为出发点优化设计并合成了一系列含有吸电子基团-三氟甲基或三氟甲氧基的维甲酸衍生物25个，随后考察其对白血病细胞株NB4细胞的抑制增殖和诱导分化活性，筛选出了抑制增殖诱导分化活性最强的4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(4-amino-2-trifluoromethyl-phenyl retinate，ATPR)。该化合物在生命体内酯酶的催化下缓慢释放出维甲酸，可以大大降低维甲酸的新陈代谢速度，因此可减少由于代谢速度过快所引起的副作用且具有较好的稳定性，经过进一步研究和开发将成为治疗恶性肿瘤和白血病的创新性药物。目前我们已经申请了中国专利1项(申请号：CN200810110794.1)和国际专利申请1项(申请号PCT/CN2009/000605)。但本发明前期研究发现，此药物水中溶解度较低，疏水性强，将其制成分散片等剂型亦不能明显提高其溶出速度，口服生物利用度低，势必直接影响到其制剂开发和临床应用。
发明内容
本发明的目的是针对上述4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯的水溶性低、溶出度差等问题，提供以一种水溶性好、溶出速度快的固体分散体。
本发明的另一个目的是提供上述固体分散体的制备方法。
本发明在前期研究曾采用聚乙二醇6000(PEG6000)作为载体制备固体分散体，发现只有将载体和药物的比例高于9∶1时，才有明显的促进溶出作用，但是考虑到固体分散体将被制成胶囊或片剂等剂型，届时再添加一定比例的辅料将会导致偏重过大的现象，不利于患者吞咽。
在后续的试验中，发明人发现在众多的固体分散体载体中，最适合用来制备4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯固体分散体的是聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物泊洛沙姆188(Poloxamer 188，Lutrol F68)，在较低的比例情况下就能够起到较好的增溶效果。
本发明采用固体分散技术，利用聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物泊洛沙姆188(LutrolF68)作为载体，制备4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯的固体分散体，包括4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯和聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物，质量比为1∶2-1∶12；先将载体60℃水浴加热熔融，将4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯用适量无水乙醇溶解，待载体完全熔融时加入4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯溶液，搅拌均匀，加热挥发除去无水乙醇，待混合物呈粘稠状态时，加入适量比例的填充剂，搅拌均匀，迅速冰浴冷却使其固化，-20℃冰箱冷冻过夜，置真空干燥箱中干燥24h，取出，粉碎。
上述填充剂为乳糖或微晶纤维素。
传统的固体分散体制备方法的干燥程序均采用直接加热挥干有机溶剂的方法，干燥后期混合物较为粘稠，干燥效率低；干燥所得的产物粉碎时较粘，很大一部分产物黏在粉碎容器上，导致实验收率较低；且产物粉末流动性差，不能满足后续制剂要求。本发明采用的制备方法，因为加入填充剂可以加快干燥步骤，产物脆性增强，易于粉碎，且粉末流动性增加，利于后续制剂工艺的完成。
所得的固体分散体进行差示扫描量热分析，结果显示，4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯在55.52℃有一吸热峰，Lutrol F68在50.22℃有一吸热峰，固体分散体4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯吸热峰消失，在48.52℃有一吸收峰，较Lutrol F68的吸热峰前移，说明固体分散体中4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯与Lutrol F68形成低共熔物。物理混合物DSC曲线4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯吸热峰消失，与固体分散体的DSC曲线相似，48.89℃有一吸热峰，其原因是，在升温过程中，Lutrol F68逐渐熔融，4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯熔于其中，在Lutrol F68熔点附近已经形成共熔物。固体分散体中4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯以分子的形式存在，而不是结晶的形式。
对不同比例的固体分散体进行溶出实验，结果显示，ATPR-Lutrol F68固体分散体中载体载体比例越大，药物溶出越快。其中，1∶2比例的固体分散体虽然溶出速率高于物理混合物和原料药，但是增加溶出的效果不明显；1∶4比例以上的溶出效果较好，其中1∶12固体分散体10分钟累计溶出率接近90％，1∶8与1∶12固体分散体60min累计溶出率均在95％以上，但是过高的载体比例可能会产生过饱和的现象，即为过饱和溶液，极易重新聚集成大颗粒，导致溶出实验过程中会产生累计溶出速率稍有下降的现象，因此优选比例范围为1∶4-1∶8，最优比例为1∶8制备固体分散体，进行进一步制剂研究。
制得的固体分散体可与普通的药剂填充剂配合，制成适当的剂型，如针剂、输液、片剂、粉针、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。通常以口服制剂为主，当然也可以采用其他给药方式。本发明制备的固体分散体在制备诱导分化抗肿瘤药物的制备中起重要作用，为患者提供新一代的、副作用小、疗效好的抗肿瘤新药。
本发明的有益效果：本发明以Lutrol F68为载体，制备了4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯的固体分散体，显著提高了其溶出速度以及溶解度；当药物与载体的比例达到1∶8与1∶12时，固体分散体60min累计溶出率均在95％以上，为提高其生物利用度提供了新的手段。本发明采用溶剂熔融加填充剂的方法制备固体分散体，加快了干燥步骤，使产物脆性增强，易于粉碎，且粉末流动性增加，解决了传统干燥方法存在的产物粘性大、难粉碎、流动性差的缺点，利于后续制剂工艺的完成。
附图说明
图1原料药、物理混合物、固体分散体的体外溶出曲线图；
图2原料药、物理混合物、固体分散体的差示扫描量热图谱；
其中图1中a为1∶12固体分散体；b为1∶8固体分散体；c为1∶4固体分散体；d为1∶2固体分散体固体分散体；e为1∶4物理混合物；f为ATPR原料药。图2中a为ATPR原料药；b为Lutrol F68；c为ATPR-Lutrol F68物理混合物；d为ATPR-Lutrol F68固体分散体(1∶4)
具体实施方式
实施例1 固体分散体、物理混合物的制备及溶出速度实验
1 仪器与试药
1.1 仪器
ZRS-8G智能溶出仪(天津大学无线电厂)，高效液相色谱仪(CTO-10AS柱温箱，LC-20AT泵，SPD-20AV紫外检测器，日本岛津公司)，DZF-6050真空干燥箱(上海新苗医疗器械制造有限公司)，RV10旋转蒸发仪及HB10水浴锅(IKA实验室技术有限公司)，DSCQ2000差示扫描量热仪(美国TA仪器公司)。
1.2 试药
ATPR(本实验室提供，纯度98％以上)，Lutrol F68(BASF)，十二烷基硫酸钠(分析纯，天津博迪化工有限公司)，无水乙醇(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)，异丙醇(分析纯，天津博迪化工有限公司)，甲醇(色谱纯，天津四友精细化学品有限公司)。
2 方法与结果
2.1 ATPR固体分散体的制备
按照1∶2、1∶4、1∶8、1∶12称取4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯与Lutrol F68，先将载体60℃水浴加热熔融，将4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯用适量无水乙醇溶解，待载体完全熔融时加入4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯溶液，搅拌均匀，加热挥发除去无水乙醇，待混合物呈粘稠状态时，加入与固体分散体重量比0.5∶1的微晶纤维素，搅拌均匀，迅速冰浴冷却使其固化，-20℃冰箱冷冻过夜，置真空干燥箱中干燥24h，取出，粉碎。
2.2 检测方法的建立与确证
2.2.1 检测波长的确定
以甲醇为溶剂，配置10μg/ml浓度的ATPR溶液，进行紫外扫描，结果药物在367nm有最大吸收。
2.2.2 HPLC色谱条件
色谱柱：大连伊利特Hypersil ODS柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-水(92∶8)；流速：1.000mL/min；检测波长：367nm；柱温：30℃；进样量：20μL。
2.2.3 标准曲线的制备
精密称取ATPR 5.00mg于50mL量瓶中，甲醇释至刻度，得浓度为0.100mg/ml的母液。精密量取ATPR母液适量，用蒸馏水稀释配成0.100、0.300、0.500、1.00、3.00、5.00、10.00和20.00μg/mL的系列浓度标准液。分别进样测定，以峰面积A对浓度C进行线性回归，得标准曲线方程为A＝112773C+2576.3，R＝1。
2.2.4 回收率试验
用分别于载体材料的甲醇溶液中，按照药物与载体1∶4比例，精密加入不同量的ATPR，配制低、中、高3种浓度(1、5和10mg/L)的供试品溶液，每种浓度平行配制5份，各取20μL进行HPLC测定，考察回收率，分别为98.42％，100.20％，101.86％。
2.2.5 精密度试验
取低、中、高浓度(1、5和10mg/L)的溶液各1份，进行HPLC测定，连续测定5次，RSD分别为0.28％，0.093％，0.071％。
2.3 溶出速率试验
将相当于ATPR 5mg的固体分散体装入胶囊，按照《中国药典》2010年版二部附录X C溶出度测定第二法(桨法)进行试验，溶出介质为25％异丙醇制成的0.5％十二烷基硫酸钠溶液1000ml，转速为100r/min，温度：(37±0.5)℃。分别在5、10、20、30、45、60min取样5mL，0.45μm微孔滤膜滤过，同时补加5mL同温同体积溶出介质，取续滤液，用HPLC仪器测定ATPR的含量。测定结果代入标准曲线计算浓度，并换算成累计溶出百分率。
将ATPR原料药5mg、比例为1∶4的ATPR-Lutrol F68物理混合物(相当于ATPR 5mg)分别装入胶囊，按照上述方法测定，与固体分散体的累计溶出百分率进行比较。结果见图1。
结果显示，ATPR-Lutrol F68固体分散体中载体载体比例越大，药物溶出越快。其中，1∶2比例的固体分散体虽然溶出速率高于物理混合物和原料药，但是增加溶出的效果不明显；1∶4比例以上的溶出效果较好，其中1∶12固体分散体10分钟累计溶出率接近90％，1∶8与1∶12固体分散体60min累计溶出率均在95％以上，但是过高的载体比例可能会产生过饱和的现象，即为过饱和溶液，极易重新聚集成大颗粒，导致溶出实验过程中会产生累计溶出速率稍有下降的现象，因此优选比例范围为1∶4-1∶8，最优比例为1∶8制备固体分散体，进行进一步制剂研究。
2.4 差示扫描量热分析
称取ATPR、Lutrol F68、ATPR-Lutrol F68物理混合物、ATPR-Lutrol F68固体分散体(1∶4)各2-3mg进行差示热扫描(DSC)，测试条件：以空铝坩埚为参比，N2气氛，升温速度10℃·min-1，扫描范围0～90℃，结果见图2。
结果显示，ATPR在55.52℃有一吸热峰，Lutrol F68在50.22℃有一吸热峰，固体分散体ATPR吸热峰消失，在48.52℃有一吸收峰，较Lutrol F68的吸热峰前移，说明固体分散体中ATPR与Lutrol F68形成低共熔物。物理混合物DSC曲线ATPR吸热峰消失，与固体分散体的DSC曲线相似，48.89℃有一吸热峰，其原因是，在升温过程中，Lutrol F68逐渐熔融，ATPR熔于其中，在Lutrol F68熔点附近已经形成共熔物。
实施例2 不同方法制备固体分散体粉末流动性考察
1.传统方法制备固体分散体
处方1-1(1∶2) 处方2-1(1∶4) 处方3-1(1∶8) 处方4-1(1∶12)
ATPR 5g 4g 2g 1g
Lutrol F68 10g 16g 16g 12g
制成产物 15g 20g 1 8g 13g
按照处方比例称取4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯与Lutrol F68，先将载体60℃水浴加热熔融，将4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯用无水乙醇溶解，待载体完全熔融时加入4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯溶液，搅拌均匀，加热挥发除去无水乙醇，-20℃冰箱冷冻过夜，置真空干燥箱中干燥24h，取出，粉碎。
2.本发明所述制备方法制备含不同比例及种类填充剂的固体分散体
2.1 药物与载体材料重量比为1∶2的处方
处方1-2 处方1-3 处方1-4 处方1-5 处方1-6 处方1-7 处方1-8
ATPR 5g 5g 5g 5g 5g 5g 5g
Lutrol F68 10g 10g 10g 10g 10g 10g 10g
微晶纤维素 15g 7.5g 1.5g - - - 7.5g
乳糖 - - - 15g 7.5g 1.5g 7.5g
制得产物 30g 22.5g 16.5g 30g 22.5g 16.5g 30g
2.2 药物与载体材料重量比为1∶4的处方
处方2-2 处方2-3 处方2-4 处方2-5 处方2-6 处方2-7 处方2-8
ATPR 4g 4g 4g 4g 4g 4g 4g
Lutrol F68 16g 16g 16g 16g 16g 16g 16g
微晶纤维素 20g 10g 2g - - - 10g
乳糖 - - - 20g 10g 2g 10g
制得产物 40g 30g 22g 40g 30g 22g 40g
2.3 药物与载体材料重量比为1∶8的处方
处方3-2 处方3-3 处方3-4 处方3-5 处方3-6 处方3-7 处方3-8
ATPR 2g 2g 2g 2g 2g 2g 2g
Lutrol F68 16g 16g 16g 16g 16g 16g 16g
微晶纤维素 18g 9g 1.8g - - - 9g
乳糖 - - - 18g 9g 1.8g 9g
制得产物 36g 27g 19.8g 36g 27g 19.8g 36g
2.4 药物与载体材料重量比为1∶12的处方
处方4-2 处方4-3 处方4-4 处方4-5 处方4-6 处方4-7 处方4-8
ATPR 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g
Lutrol F68 12g 12g 12g 12g 12g 12g 12g
微晶纤维素 13g 6.5g 1.3g - - - 10g
乳糖 - - - 13g 6.5g 1.3g 3g
制得产物 26g 19.5g 14.3g 26g 19.5g 14.3g 26g
按照处方称取4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯与Lutrol F68，先将载体60℃水浴加热熔融，将4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯用无水乙醇溶解，待载体完全熔融时加入4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯溶液，搅拌均匀，加热挥发除去无水乙醇，待混合物呈粘稠状态时，加入处方比例的微晶纤维素或乳糖，搅拌均匀，迅速冰浴冷却使其固化，-20℃冰箱冷冻过夜，置真空干燥箱中干燥24h，取出，粉碎。
3.粉末流动性考察
3.1 休止角测定
采用固定圆锥底法。底盘为直径5cm的圆台，将两只玻璃漏斗上下交错重叠，固定在铁架台上，下漏斗出口与底盘距离为3.5-6.0cm之间。分别取各处方粉末若干，从上部漏斗慢慢加入，使粉末经过两只漏斗的缓冲逐渐堆积在底盘上，形成锥体，直至得到最高的锥体为止。测定锥体的高H，每种样品各测定三次，取平均值，按下式计算休止角：α＝arctg(H/R)其中，α为休止角，R为底盘半径。测定后将样品回收。
3.2 结果
3.2.1 药物与载体材料重量比为1∶2时各处方休止角测量结果见下表1。
表1 药物与载体材料重量比为1∶2时各处方休止角测量结果
结果显示，药物与载体材料重量比为1∶2时，传统方法制备的固体分散体休止角达到56°。当休止角大小超过30-45°时，表示粉末流动性适中，适于工业化生产；当休止角大小超过45°时，表示粉末流动性差，不适于工业化生产。本专利方法制备的固体分散体粉末流动性好，且随着填充剂比例的增加，流动性增加，填充剂的种类并不影响流动性的大小。
3.2.2 药物与载体材料重量比为1∶4时各处方休止角测量结果见下表2。
表2 药物与载体材料重量比为1∶4时各处方休止角测量结果
结果显示，药物与载体材料重量比为1∶4时，传统方法制备的固体分散体休止角达到59°。当休止角大小超过30-45°时，表示粉末流动性适中，适于工业化生产；当休止角大小超过45°时，表示粉末流动性差，不适于工业化生产。本专利方法制备的固体分散体粉末流动性好，且随着填充剂比例的增加，流动性增加，填充剂的种类并不影响流动性的大小。
3.2.3 药物与载体材料重量比为1∶8时备处方休止角测量结果见下表3。
表3 药物与载体材料重量比为1∶8时各处方休止角测量结果
结果显示，药物与载体材料重量比为1∶8时，传统方法制备的固体分散体休止角达到54°，当休止角大小超过30-45°时，表示粉末流动性适中，适于工业化生产；当休止角大小超过45°时，表示粉末流动性差，不适于工业化生产。本专利方法制备的固体分散体粉末流动性好，且随着填充剂比例的增加，流动性增加，填充剂的种类并不影响流动性的大小。
3.2.4 药物与载体材料重量比为1∶12时各处方休止角测量结果见下表4。
表4 药物与载体材料重量比为1∶12时各处方休止角测量结果
结果显示，药物与载体材料重量比为1∶12时，传统方法制备的固体分散体休止角达到60°，当休止角大小超过30-45°时，表示粉末流动性适中，适于工业化生产；当休止角大小超过45°时，表示粉末流动性差，不适于工业化生产。本专利方法制备的固体分散体粉末流动性好，且随着填充剂比例的增加，流动性增加，填充剂的种类并不影响流动性的大小。
实施例3 片剂制备
ATPR 1g 1g 1g 1g 1g 1g
Lutrol F68 2g 4g 8g 12g 8g 8g
微晶纤维素 3g 2.5g 4.5g 1.3g 9g -
乳糖 - - - - - 4.5g
淀粉 3.5g 4g 6g 10.2 11.5g 6g
硬脂酸镁 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g
制得 100片 100片 100片 100片 100片 100片
制备方法：按照处方称取4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯、Lutrol F68，先将载体60℃水浴加热熔融，将4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯用适量无水乙醇溶解，待载体完全熔融时加入4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯溶液，搅拌均匀，加热挥发除去无水乙醇，待混合物呈粘稠状态时，加入处方比例的微晶纤维素/乳糖，搅拌均匀，迅速冰浴冷却使其固化，-20℃冰箱冷冻过夜，置真空干燥箱中干燥24h，取出，粉碎，过80目筛，制成固体分散体备用。加入处方量淀粉，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，制成100片，每片含4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯含量为10mg。
实施例4 胶囊剂制备
ATPR 2g 2g 2g 2g 2g 2g
Lutrol F68 4g 8g 16g 24g 16g 16g
乳糖 6g 5g 9g 2g 18g -
微晶纤维素 - - - - - 9g
淀粉 7g 8g 3g 4g 4g 5g
硬脂酸镁 1g 1g 1g 1g 1g 1g
制得 100粒 100粒 100粒 100粒 100粒 100粒
制备方法：按照处方称取4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯、Lutrol F68，先将载体60℃水浴加热熔融，将4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯用适量无水乙醇溶解，待载体完全熔融时加入4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯溶液，搅拌均匀，加热挥发除去无水乙醇，待混合物呈粘稠状态时，加入处方比例的微晶纤维素/乳糖，搅拌均匀，迅速冰浴冷却使其固化，-20℃冰箱冷冻过夜，置真空干燥箱中干燥24h，取出，粉碎，过80目筛，制成固体分散体备用。加入处方量淀粉和硬脂酸镁，然后装1或2#胶囊，制成100粒，含4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯含量为20mg。
Claims (5)
1.一种4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯的固体分散体，其特征在于按下述方法制备：先将泊洛沙姆188在60℃水浴加热熔融，将4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯用无水乙醇溶解，待泊洛沙姆188完全熔融时加入4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯溶液，搅拌均匀，其中4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯和泊洛沙姆188的重量比为1∶4-1∶12；加热挥发除去无水乙醇，待混合物呈粘稠状态时，加入填充剂，搅拌均匀，迅速冰浴冷却使其固化，-20℃冰箱冷冻过夜，置真空干燥箱中干燥24h，取出，粉碎。
2.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于其中4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯和泊洛沙姆188的重量比为1∶4-1∶8。
3.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于其中4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯和泊洛沙姆188的重量比为1∶8。
4.如权利要求1的固体分散体，其特征在于所述填充剂为乳糖、微晶纤维素或其混合物。
5.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于所述填充剂重量与固体分散体重量的比例为0.5∶1。
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