CN102006908A - 用于医学治疗的在恶性肿瘤细胞中诱发细胞凋亡的系统和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种方法和装置，其用于对如在人类和动物肿瘤中所发现的癌细胞的天然电信号进行记录、存储并重新编程。产生混杂信号以重新传输至恶性肿瘤的细胞中以使细胞受到损坏并引起细胞凋亡。本发明使用超低电压和电流来引起细胞凋亡。

Description

用于医学治疗的在恶性肿瘤细胞中诱发细胞凋亡的系统和方法

相关申请案

本申请案主张2008年4月17日申请的美国临时申请案第61/045,661号的优先权。

技术领域

本发明涉及动物和人类的体表和体内的确定癌症的医学疗法，所述疗法是通过对细胞内通信系统进行重新编程以引起细胞死亡从而使所述癌症因细胞凋亡而失去功能来达成。最具体来说，本发明涉及电子系统的应用，所述电子系统能够获取、检测并记录组织或形成为恶性肿瘤岛或簇的癌细胞的细胞内模拟信号。然后，细胞信号经重新编程用以重新传播或传输至癌症中，从而使细胞过程受到损坏并失能或使细胞过程触发细胞凋亡(程序化细胞死亡)。

本发明是2009年1月12日申请的共同待决国际申请案第PCT/US 2009/030701号中所揭示的发明的改良，其揭示内容以引用方式并入本文中。

背景技术

所有人类和动物均由细胞构成。细胞是生命最小的基本单元。细胞是能够执行界定生命的所有过程的最小的活结构。所有细胞均具有电过程和化学过程。大多数细胞还具有电通信系统以操作细胞。人体是由可能代表大约300种细胞类型的大约100万亿个细胞组成。每种细胞类型执行特定功能，例如操作肌肉、腺体和生命器官。此外，由称为神经元的通信细胞构成的神经提供电调节信号来操作并调节机体内大量的功能活性以维持内稳态(生命平衡)。

正常细胞是通过使相似细胞由有丝分裂过程而增殖的细胞周期来进行增殖，在所述有丝分裂过程中，单个细胞分化并随后分裂成两个子细胞，所述子细胞是母细胞的精确复制。正常细胞通过有丝分裂进行增殖的次数会有所限制。另一方面，癌细胞在其整个生命中大约以每半小时进行一次完整有丝分裂的速率进行快速增殖。

特性细胞(例如图1中所绘示的细胞)由将内部结构和操作细胞器与细胞外部环境隔开的薄质膜包围。所述膜的一部分以极其放大的方式展示于图2中。其容纳并保护细胞的内含物。质膜由双层磷脂和粘附或嵌入其中的各种蛋白质组成。

质膜是允许营养物、离子、水和其它物质通过并进入细胞的半透性结构。其还为废物提供排出途径并且提供多种分子的功能性双向通路来调节细胞化学性质。细胞膜的主要目的是提供含有活细胞内所有过程和组份的屏障并且同时阻止不期望的物质侵入或进入细胞。

由于细胞具有电化学性，因此质膜是生成代谢操作和其它操作的细胞电信号的部位并且用作与其它细胞(尤其是相似类型的细胞)进行通信、转发和接收信号的工具。细胞核和质膜通过电信号来进行通信。细胞核决定细胞如何发挥功能并且也决定细胞和其内含物的构造。质膜可利用电信号传导来开放通路和离子通道，从而允许化学品的摄入以及细胞废物的流出。

细胞膜经相对较厚的多糖包被覆盖，所述多糖包被由细胞设计并产生来对细胞进行保护并且允许其被识别。细胞核参与膜防御特性的形成。在癌细胞中，多糖包被可产生负电表面电荷，从而排斥机体免疫系统。

细胞膜调节物质在细胞中的流入和流出。其还可检测外部信号并调介其它细胞间的相互作用。安装于外表面上的膜碳水化合物起到细胞标记的功能，从而使得细胞可将自身与其它细胞进行区别。

质膜含有产生电能并形成细胞通信信号的位点。这些信号是通过细胞骨架(其作用类似于导线)来传输以调节并触发细胞内的代谢过程和功能过程。

细胞骨架(其一部分以放大方式展示于图3中)维持所有细胞的内部形状。其类似于为电化学定时反应提供强度和内部区域的测地线结构。值得注意的是，细胞骨架通过中间纤维延伸至其它细胞中并与其细胞骨架建立联接(参见图4B)以维持并形成与毗邻细胞的通信联接。细胞骨架结构是由空心微管、实心微丝和实心中间纤维网络构成。细胞骨架锚定于质膜中并用作传输细胞通信信号的“线路”。

细胞骨架是由也见于肌肉结构中的肌动蛋白和肌球蛋白构成。细胞骨架还控制使细胞器悬浮的流体和半流体的细胞溶胶循环。细胞器是细胞的功能性实体，其制造并分配细胞存活所必需的细胞产物和过程。

个别细胞通过电过程和化学过程来进行自我操作以维持生命并执行构建给定细胞的功能。癌细胞具有不同于正常细胞的电信号。

细胞在质膜内生成其电能和通信信号。所述膜还与相同类型的毗邻细胞具有电连接，从而可达成一致的信息转移。

如图4A-4D中所展示，细胞通信是电通信和化学通信二者。为了理解电细胞信号所进行的科学工作很少，这主要是因为缺乏用于检测、记录并重传微小细胞波形的电子设备。

以下是用于细胞质和关键细胞细胞器的有用术语：

细胞质和细胞核：细胞质，可能相当类似于凝胶的流体，其包围视为细胞器的细胞核。细胞核含有DNA遗传信息且因此控制细胞活动和其结构性质二者。如图1中所展示，细胞核为球形并且由双膜(核膜和外膜)包围，所述双膜由允许材料和物质与细胞质进行交换的大量孔贯穿。

线粒体：一种重要的细胞器是用作细胞发电站的线粒体。其为用作细胞呼吸的杆状或卵形结构。许多线粒体散布在细胞质内并根据细胞质的流动而移动，如图1和3所展示。作为生物燃料产生的产物称为三磷酸腺苷(ATP)。ATP的产生源于蛋白质、脂肪和碳水化合物的加工。根据需要，细胞通信系统可将ATP供应给需要此生物燃料的其它细胞器以提供加工能。

内质网(ER)：ER是形成通道的膜网络，其利用其管状和泡状结构交织于细胞质中以制造各种分子。所述系统上散布有用于合成蛋白质的称为核糖体的小颗粒状结构。光滑ER产生脂肪化合物并使某些化学品(例如醇)或所检测不期望的化学品(例如杀虫剂)失活。粗糙ER产生并修饰蛋白质并且将其存储起来，直到被细胞通信系统报告以将其发送至需要所述物质的细胞器为止。除红细胞(红血细胞)以外，人类中的所有细胞均具有内质网。

高尔基器：高尔基器由高尔基体组成，所述高尔基体位于细胞核附近并且由相互上下堆叠在一起的扁平膜组成，像堆叠的硬币一样。高尔基器对由ER产生的蛋白质和脂肪进行分选和修饰，此后其根据需要将这些蛋白质和脂肪包围并包裹在膜状小泡中，因此这些蛋白质和脂肪可在细胞内到处移动。同样存在以下过程：收集细胞废物以便通过质膜中的孔道从细胞排出至细胞外空间中。

溶酶体：溶酶体是细胞的消化系统。其含有大量的酸、酶和磷酸盐来分解已进入细胞的微生物和其它不期望的物质。其还消化并再利用衰老的细胞器以形成新的细胞结构或部分。

核糖体：核糖体是用以合成细胞蛋白质的大量分布于细胞四处的微小的球形细胞器。其还产生用于蛋白质制造的氨基酸链。核糖体在细胞核内在核仁水平下产生并随后释放至细胞质中。

在具有导致形成缺陷细胞的出生缺陷型畸变染色体和异常基因的正常细胞中会发生癌症，所述缺陷细胞表现严重的有丝分裂(细胞分裂)障碍。癌化细胞的延伸是通过失控地分裂成相似子细胞来进行不断地增殖。

癌细胞可每30分钟进行不断地增殖。当细胞变成恶性后，其电通信信号会发生变化。

在正常但有缺陷的细胞变得癌化时，其必将生成一群与其先前正常细胞的职责和命运无关的相似癌细胞。许多因素可触发可能变得癌化的有缺陷的正常细胞，例如吸烟、化学品、病毒、辐射或其它影响。已经受恶性变化的正常细胞可产生癌细胞。

癌细胞通过分裂(包括细胞核)成两个子细胞而继续增殖，所述子细胞自身分裂并生长为成熟癌细胞并且随后再次分裂。这就是产生子细胞的有丝分裂的分裂过程，其最终扩大成巨大的细胞集群，从而形成肿瘤。细胞可通过称为转移的过程到达其它远距离部位。当所述转移过程进行时，癌症会扩展到重要的机体部分并且一般预示着患者具有较差的总体结果。癌细胞是不受调节的、紊乱的并且参与极其快速的有丝分裂。当产生足够癌细胞时，这些癌细胞会形成较大肿瘤，从而干扰附近正常细胞的职责和营养。

癌症以复杂的方式来进行损坏，包括压迫或扭曲器官、血管和神经以及渗入骨、大脑和肌肉中。癌细胞群连接在一起并且特征为在恶性肿瘤内各细胞内部和之间的互连电通信系统。癌细胞绝不会发挥任何有助于机体内稳态(生命平衡)的功能。癌细胞已产生通过若干手段来排斥人体免疫系统的多种方式，所述手段包括在质膜外表面上建立由癌细胞自身产生的电屏蔽。机体的天然免疫系统不能像其在攻击侵入性细菌或病毒或甚至已受损的功能障碍细胞那样有效地攻击癌症。

尽管人们可能认为许多癌细胞由于健全癌细胞的永生性质而不易发生或不能进行程序化细胞死亡，但这是不对的。如果癌细胞失去细胞通信能力或经历细胞通信能力的变化从而改变其内部信号传导能力，那么就可以像破坏正常细胞一样来破坏癌细胞。很有可能的是，一些健全癌细胞起初可抵抗使其内部通信系统混杂的信号。但对治疗信号进行重新编程最终可切断细胞电系统。人们相信靶定细胞不能抵抗重新编程的破坏性代码的效应，所述编码从外部直接递送至质膜中或穿过质膜，从而使混杂治疗信号到达细胞核。

天生具有显著缺陷或遭受DNA损伤的癌细胞一般会死亡并且易被免疫系统吞噬并吞食。尽管尚无先前技术尝试达成对癌细胞的细胞内通信系统进行重新编程，但已有人进行以下实验：通过使用1.5千伏至2.5千伏以微秒脉冲诱发的溶胞机制在细胞壁中进行打孔来排出细胞质并因此来杀死细胞。然而，这是一种繁琐的逐一细胞过程。

正如正常细胞一样，癌细胞具有复杂的细胞壁质膜，从而可使期望的营养物和电解离子进入细胞中并将细胞内的废物和某些离子排泄或排放到细胞外空间中。离子穿过细胞膜生成或产生流经膜的电流。癌细胞膜是细胞内电能的来源，所述细胞内电能操作细胞内的信号传导过程。质膜解剖构造已发展成为电能发生器，所述电能发生器形成为操作具体细胞的信号传导模式。癌细胞的信号特性不同于在非恶性细胞中发现的信号特性。当癌细胞以遗传方式自正常细胞形成时，信号传导经改变以进行无限增殖并在质膜上的多糖包被外壁覆盖层内建立强负电荷以保护癌细胞免受机体自身免疫系统的侵袭。

质膜中生成的电能形成信号并将其转移至细胞骨架微丝的紧密粘附物上。所述通信能通过细胞骨架遍布整个细胞，所述细胞骨架既用作物理支撑结构(用以定位细胞过程的一系列架和钩)，还用作赋予电信号以功能性途径的一种线网络。恶性细胞操作经调节、开启或关闭并与化学区域组合以起始电化学反应。电信号传导能呈现以下模式：不仅在给定细胞内而且在整个肿瘤内从一个细胞到其它细胞提供通信系统。所述细胞内或细胞间的电流组合通过以遗传方式引入的经编码操作和通信信号传导系统像管弦乐队演奏和声一样发挥作用。通信系统从活细胞发展成为一种指令性和指导系统，其职责尤其可决定并指令所选细胞转移至远距离部位以建立新的恶性细胞群。通信系统还能向附近血管发出信号以生成直接进入肿瘤中的额外或较大的动脉，随后较小动脉分支将进行出芽并将含氧血液带入需要所述营养的肿瘤簇部分。此过程称为血管发生。

首先且绝对地，包括恶性细胞在内的所有细胞均具有内部信号传导机构来协调其所有生命过程并因此保持存活状态。细胞内和细胞间的信号传导能力的存在使得相似细胞可一起发挥作用。一个实例是构成肾上腺(位于各肾顶部上)的所有或大多数细胞因响应察觉到的恐惧事件而协调电释放肾上腺素。肾上腺素的释放发生在眼和/或听觉系统已感觉到主要的危险并将快速传入的信号传输至脑干和边缘系统且最具体来说杏仁核(其中集中进行恐惧管理)时。一旦检测到引起恐惧的危险，电传出信号将迅速到达肾上腺并发出将肾上腺素分泌至血流中的信号以使整个机体处于紧急警觉状态。机体现在已准备好对抗危险或尝试逃避危险，其均由脑部对可能引起恐惧的事件所做出的评估来决定。除了实际制造并释放肾上腺素化学刺激剂自身以外，并不使用化学转换来达成所有这些目的。从感觉到危险到做出决定、到刺激肾上腺素及到发出将肾上腺素释放到循环血流中的信号的一切几乎是在瞬间发生的，并且完全仅由电信号实施。化学信号传导由于反应速度太慢而无法对危急的紧急情况做出反应。由于预先指定的信号输入和途径，因此只有正确的细胞参与紧急情况。相邻肾脏在紧急情况中所起作用很小。肾上腺的许多细胞经协调以同时分泌肾上腺素，从而使得可产生正确量的肾上腺素来使整个机体警觉。以上情形成功的以闪电般的速度在大量细胞之间建立细胞神经信号传导通信。消化停止，并且血流进入肌肉中以为机能和速度供氧且大脑的意识处于高度防御警觉状态并停止所有先前的思考和活动以应对危险。

初始癌细胞以正常细胞开始，但其随后产生染色体和/或遗传混沌，从而驱使其向恶性肿瘤转化。盛行的癌症理论认为重要调节基因的突变干扰了对必定变成恶性的细胞的正常控制。所述理论并不相信在许多癌细胞中发现的实际染色体的损坏性变化。畸变、破损或弯曲的染色体使成千上万的基因一同失去平衡并且足以触发细胞不稳定性，从而导致严重的遗传关闭并促使所谓的正常细胞转化为恶性细胞。尽管癌细胞保留其电化学信号传导和操作系统(当各细胞为正常细胞时存在)，但在癌化期间癌细胞会以新的方式对其细胞机构进行重排以断开其与毗邻正常细胞的通信能力并开始快速增殖更多的癌性细胞，所述癌性细胞随后连接以只在其自身转化的恶性物质内进行通信。

有趣的是，与未受影响的正常细胞毗邻的第一癌细胞有时并未连线到肿瘤的其余部分并且用作将快速形成的肿瘤与毗邻的正常细胞分隔开的屏障。可能地，这些经历癌化的第一层细胞只是从恶性到正常的分界线并且可能不必参与或者仅部分地参与细胞的命令和控制信号传导系统内的通信且因此需要较低的通信能力。随后形成的细胞在毗邻细胞壁之间产生桥粒互连通信系统并且完全参与肿瘤范围的信号传导。

如果没有功能性电信号传导机构来操作沿细胞骨架有序排列的电化学过程，则正常细胞和恶性细胞二者均不能存活。细胞骨架提供一定柔性的测地线样框架以维持细胞形状，为化学和电化学过程提供搁架空间(shelf space)或吊架(hanger)，并在细胞内为细胞器、细胞核和蛋白质制造元件留出空间。细胞质提供水分和营养物并用作细胞内的运输机构。存在引起液体或凝胶样细胞质定向移动的胞质运动过程，其可作为局部运输半浮动细胞器(功能性细胞组份)的一种方式。同样，此使得这些浮动结构在细胞质内到处移动，从而通过定位并附着至细胞骨架的不移动结构之间的某种通信联接进行连接。此外，由于这些浮动结构处于各个极靠近的位置从而可达成交互式信号传导交换，因而其可与细胞膜、细胞核和其它细胞器接触。

细胞骨架是由中间纤维组成并构成，所述中间纤维提供内部结构以维持细胞形状并与质膜接触，从而使得可对所述膜内产生的信号进行分配。此丝状结构用来为电信号提供一种线路系统，以传播到化学过程部位从而协调正常和癌性细胞二者中的细胞生命职责。细胞骨架中间纤维是由与具有电性质的肌肉结构类似的复合物组成。细胞骨架具有柔性，从而可吸收在所有的多细胞有机体中发生移动效应。如果需要，通过细胞骨架传播的信号最可能起始并终止化学反应。此外，根据某种调度或定时或响应某一事件或指令，电信号可能沿丝状网络表面而不是在中心框架内跳跃并传播。以遗传方式产生的信号传导系统可视为替代操作细胞的大脑的一种简化的细胞神经系统。细胞核可具有某种指令性途径，所述途径可帮助癌细胞存活并成为总肿瘤结构的一员。细胞核也可提供信号以释放指定细胞来执行转移。通过电信号转换和传输以重新安排细胞职责可使细胞核与细胞内的所有系统建立联系。通过输入和事件以代表一种细胞智能的方式来改变信号传导途径。

在癌化过程中，细胞变得更具电负性，无疑发生了遗传介导。癌细胞似乎对细胞膜进入孔道进行了重建从而使得可比相同尺寸的非癌性细胞输入更多的钠和糖。质膜内壁层和外壁层之间的电势用作一种电池或固态发生器来供应操作包括癌细胞在内的个别细胞的动力。人们相信在癌化过程期间，在通信系统内存在关于细胞如何运作的重新编程。

在整个细胞内部，细胞骨架中间纤维在其连接点处交织或钩连在一起，从而使得总体细胞结构可进行伸屈。重要的是，如图4B中所展示，中间纤维继续凸出穿过桥粒，从而可连接至相邻癌细胞。在桥粒内发生的对细胞壁的此刺穿使得可自相邻细胞发送并接收信号。在给定癌性细胞质膜的不同方位上可具有若干个桥粒连接，从而使其可在上方、下方和侧面连接细胞并与所有细胞进行通信。在替代方式中，信号转导或传输可进行其它类型的细胞粘附。每个细胞都是其所属生命的一个单元并且能够达成某种简单的原始推理或有序处理以及与其相邻相类细胞的通信。

除作为屏障细胞外，人们相信非桥粒连接细胞也可变成将释放来转移的细胞，但无人对此作出肯定。一些细胞不具有桥粒细胞间连接，而是由紧密接合或中间功能机构装配而成。人们还不了解，细胞骨架连接是作为与毗邻细胞的通信联接来接触其它类型的细胞黏附点还是在中间桥粒中建立过渡性连接。预计所有邻近癌细胞可能都能进行相互通信。但细胞间通信的程度可能会有所不同。人们怀疑即将转移的癌细胞一定已经做好从肿瘤簇分裂出来的准备。当细胞准备转移时，其将变得更有压缩性。推测起来，这是癌细胞脱离肿瘤以便通过淋巴或血管系统传播至别处以建立新的癌症群的过程的一个准备部分。

人们还不了解，当桥粒连接不起作用时，信号是如何到达其它细胞的。可能其它类型的细胞壁连接至少允许传递电指令，例如释放以运行并转移或增殖或甚至确定整个肿瘤中是否可获得足够的血液供应。

人们相信电信号在中间纤维表面上传播并到达化学过程并且可能引发或激发有助于增殖、蛋白质产生或代谢活性的反应。没有电活动，则细胞不能发挥功能。尽管细胞生物学家对此有所了解，但其还没有显示出解决细胞的电组份如何真正工作的问题的倾向或能力。研究人员主要集中于解剖学识别和标记和所存在的化学作用和反应。此项工作已进行了100多年。电子学时代连同其不断发展的能力和容量已使得可实际地追踪并研究细胞中的电现象。

细胞具有电区域，其一部分涉及到质膜且一部分涉及到细胞核和其它细胞细胞器。细胞骨架与细胞壁内侧连接并且用作在细胞周围分配电通信的途径。在内外细胞壁之间存在膜电势，从而提供指向细胞质膜作为电能和信号形成来源的线索。细胞壁内的组份起到一种固态电池或模拟电发生器的功能。其可将离子从细胞外空间运输到细胞内并且如果需要其可排放离子和废物以维持期望的细胞性质。在癌症中，在癌化重构期间，多糖包被的电荷呈现负防御电荷以排斥机体免疫系统。

不禁让人想到以下问题：为什么在过去的100年里细胞生物学家集中于化学信号传导？通过显微镜，科学家已探寻到包括癌细胞在内的细胞的每个角落，以研究并试图了解正在发生的事。他们已能够对细胞的解剖部分进行命名并研究一些细胞骨架上发生的化学反应中的至少一些。但他们没有进行的是确定有关电组份或电信号在细胞内部内任一给定位置的作用的任何事情。当他们没有获得满意答案时，他们只是转向化学反应解释，当考虑到癌细胞从个体上来说实在太小时，这一解释本身是令人惊奇的。完整的通信细胞过程如何出于所有实际目的进行完全的操作仍然是谜。

大学细胞研究人员和教学团队继续逐步在细胞模型中研究化学反应活性。还没有在实验室中证明真正涉及到电的个别细胞通信反应。细胞生物学家能够分析并确定尤其许多细胞因子、钠离子、钾离子和钙离子的存在。通过钠和钾离子的存在，可断定正在进行电过程。在所有细胞信号过程中发现的火花信号(sparking signal)中总是涉及钠。细胞是微小的生命单元，需要多种准备和各种各样的显微镜才能对其进行深入观察和研究。考虑到一个圆珠笔笔尖所占据的空间占据有60个至400个细胞，则可以想象到研究单个细胞是多少的困难。在17世纪期间，罗伯特胡克(Robert Hooke)开始使用光学显微镜来研究细胞。首先由恩斯特鲁斯卡(Ernst Ruska)于1933年引入的电子显微镜使得能够以高达50,000倍放大率来探索细胞。由宾宁(Binnig)和罗雷尔(Rohrer)(IBM苏黎士实验室(IBM’s Zurich laboratory))于1981年发明的隧道显微镜已使得研究单原子或亚原子颗粒的想法成为可能，并且现在已经开始可能理解化学品是如何与电信号参与电化学过程以形成信号和反应的。

关于科学家为什么没有研究细胞电的某种原因是：直到20世纪90年代才出现适当的电子设备，其可检测、记录并允许这些超低功率、模拟且极快速的信号进行传输以适当地研究其对细胞过程的作用。由于细胞和生物化学家太过执著于化学反应是细胞的通信方法的概念，因此他们从未探讨将电活动与化学作为搭档来操纵细胞生命。操作和快速增殖细胞内有大量电化学过程。所有癌细胞均具有电过程来维持代谢和质膜操作以及细胞间和细胞内的通信活动。本发明者怀疑所有健全癌细胞均具有不断运行的电过程。神经元具有电信号传导过程和细胞电过程，因为它们涉及到通过神经转发神经代码来操作机体系统。癌细胞具有内部电操作过程，所述过程涉及到对个别细胞内的代谢活性进行保护、再生并操作以及内部通信和与毗邻细胞的信号传导。还有可能的是，癌细胞能够与附近血管进行通信以鼓励其延伸出到达癌细胞簇的新血管连接，从而供应更多的氧和营养。

生命以细胞形式发挥功能需要“最低信息”，所述细胞形式“了解”其环境需要和职责。细胞系统完全受到一组电信号的控制和调节，所述电信号与从哺乳动物生命开始就一直存在的天然电消息相同或相似。存在两种信号，其中一种信号要求器官执行其功能，而另一种信号则报告给大脑一种关于功能发挥情况的状态报告。事实上，大脑同时协调着所有器官并确保机体内稳态(生命平衡)情况正常。细胞或癌细胞还具有一种反馈机构来确保代谢、食物穿过质膜的细胞运输、以及细胞废物的排泄连同增殖、转移性细胞释放和细胞器在细胞质内的移动也可根据一种宏大的操作方案来进行调节。尽管细胞不具有大脑，但其具有感受器和反馈机构，从而向细胞提供简单的意识并允许进行决定过程。细胞信号以指令和状态消息集存在以维持细胞内稳态。

发明内容

本发明提供通过引起细胞凋亡来治疗癌症的方法，其中所述癌症是已知种类的恶性细胞之一。所述方法包括以下步骤：测定癌症种类，和随后对所述癌症施加混杂电信号，其是通过接触或刺穿所述癌症的至少一个细胞的质膜和施加所述混杂电信号以引起细胞凋亡来进行。

根据本发明优选形式，混杂电信号是通过测定在所述种类癌症中发现的驻留电信号并且随后对驻留电信号进行修改以形成混杂电信号来产生。通过小于约2伏的电压和小于约70微安的电流来施加混杂电信号。通过依木路斯(imulus)来施加信号，其中所述依木路斯优选地包含多个碳纳米管。

根据所治疗癌症肿瘤的尺寸，可能需要对混杂电信号施加多次。因此，本发明还包括同时或以定时间隔对间隔的多个癌细胞施加混杂电信号。

附图说明

包含本发明最好方式的实例的以下说明结合附图更详细阐述本发明，其中：

图1是特性细胞的示意图，

图2是图1细胞的一部分质膜的极其放大的视图，

图3是图1细胞的一部分细胞骨架的极其放大的视图，

图4A是毗邻细胞的细胞连接的示意图，

图4B是桥粒连接的示意图，

图4C是缝隙接合细胞连接的示意图，

图4D是紧密接合细胞连接的示意图，

图5是本发明系统的示意图，所述系统用于测定在癌症中发现的驻留电信号、产生混杂电信号并对癌症施加所述信号，且

图6是具有多个纳米管或纳米线的依木路斯治疗头或探针的示意图。

具体实施方式

本发明提供使癌细胞通信系统严重失能的系统和方法，所述通信系统调节对最重要的细胞功能的操作。癌细胞的操作程序和能力是正常细胞通过癌化过程由遗传发育而形成，所述癌化过程根据将异常正常细胞转化为完全成熟的恶性肿瘤的遗传指令的刺激对化学和电系统进行重新调节以承担活癌细胞自身的职责。

本发明系统和方法的主要目的是通过使电和电化学过程失能而引起细胞死亡，所述电和电化学过程对于细胞操作、增殖和通信至关重要。

当产生损害受损细胞前途的缺陷或功能障碍时，本发明触发可能发生于所有细胞体中的生物学程序化细胞死亡。一旦细胞通信系统的功能受到损坏和损害，则将触发程序性细胞死亡。

所有癌症信号在本质上是模拟信号，因为在人类或动物体内没有数字信号传导能力。因此，通信处理电子学在记录细胞信号时必须利用模/数转换器且随后利用数/模转换器来传输或传播重新编程的治疗信号。

肾上腺癌非常罕见且可影响肾上腺髓质或皮质，在美国每年诊断出的病例有400例。许多肾上腺肿瘤可发挥功能并产生过量皮质醇、醛固酮、雌激素和雄激素，从而损害许多生命功能，例如葡萄糖耐受、高血压、精神状态、躯干性肥胖和生育力障碍。对肾上腺癌进行侵袭性手术入路是优选疗法，其是通过一定程度地使用化疗和辐射来达成。通过手术进入恶性肾上腺皮质或髓质癌可较好地利用本发明来切断靶定恶性细胞的信号传导系统，同时节省未受影响正常肾上腺细胞。

治疗电子系统经设计以检测并记录细胞壁内和周围以及细胞自身内部内的天然内在信号。随后对记录信号进行分析并重新编程以干扰给定信号的功能并且因此触发细胞凋亡。本发明的目的是使细胞的电过程失能、失真、破损、破坏并将其切断，而没有所述电过程，细胞将会死亡。因为细胞以模拟模式来操作，因此治疗电子系统操作模/数转换器以记录细胞通信信号。由于计算机通常为数字信号，因此从细胞记录的模拟信号必须转化为数字模式以便计算机处理器和软件可对所述信号进行研究和重新编程。随后数字信号在传输至癌细胞前必须穿过数/模转换器，这是因为细胞只表达模拟信号。

在本发明中，小于15微安下的小于1伏的超低电压信号是经重新编程的细胞信号，其经设计以引起细胞细胞凋亡(程序化细胞死亡)，并作为医学疗法来使哺乳动物清除体内的癌症。程序化细胞死亡不具有靶细胞中的任一炎症性过程的特征或不会触发所述炎症性过程。处理经设计以同时使多个细胞簇内的通信系统受到损坏。然而，根据肿瘤尺寸，可能需要重复施加重新编程的信号以进行完全和成功的处理。

本发明利用上述电信号过程的重新编程来改变细胞系统的形状和电性质并对人体或动物体给定位置中的整个肿瘤细胞簇中的信号系统进行重新编程。最期望的信号改变将旨在通过以下方式来引起细胞死亡：对治疗信号进行改造以同时扰乱代谢、细胞核信号传导、蛋白质制造和增殖机制从而阻止细胞在其正常参数内操作以实现细胞内职责。

如上所述，程序化细胞死亡称为细胞凋亡。细胞凋亡作为生物医学术语表示，存在细胞的天然或诱发的重新编程状态以进入自杀模式，从而导致细胞发生无任一炎症性过程的死亡，此后无生命的细胞被免疫系统的巨噬细胞吞噬并去除。在某些种类的细胞(例如红细胞)中一定会发生细胞凋亡，其可作为使机体清除不良的或缺陷型红血细胞的方法。人们认为癌细胞不太可能发生预先程序化细胞死亡，因为其细胞指令具有继续进行增殖的永生能力。然而，人们已知，如果癌细胞天生异常地发生自杀从而不负载已作为生长性恶性岛或簇的一部分存活的发育良好的毗邻细胞，则其一定会程序化。激活细胞凋亡命令的细胞程序位于细胞核内。

尽管当前人们可以见到单个细胞的解剖结构和组份，但仍然不能“见到”所进行的电化学反应或个别电过程，这是因为没有方法来记录并操控其供研究用的神经信号模式。对此，本发明者通过使用专门的电子设备能够记录癌细胞内在的信号传导性质，从而可将其用作基础以引起细胞凋亡的方式对癌细胞进行重新编程。直接采用对通信信号进行记录、存储、重新编程和重新传输的方法而不是尝试研究细胞环境中的信号来源或电化学组成。可对质膜内和质膜周围和细胞内部内各区域的记录信号进行评价并通过重新编程来改变并且随后将其重新传播至所选细胞区域中来改变细胞的总体活性。可对信号做出小而独特的改变以便集中并改进针对使细胞内各过程混杂并将其切断的期望响应。预计，当癌细胞内各过程都停止时，将会存在一系列的功能障碍性事件，从而导致其操作瓦解和细胞内系统的最终失效。本发明一个最重要的部分包括各种形式的依木路斯接触/处理器件，其特征为嵌入成形依木路斯基极中的碳纳米管电极头，所述基极具有电子电路以将信号携带至模拟处理系统。碳纳米管由于具有高传导性和强度而可用作依木路斯理想的接触电极。依木路斯碳纳米管接触电极提供最精细的结构来处理极小的个别癌细胞。这些尖锐的接触电极点在以下方面具有显著不同的能力：刺入并刺穿膜并且进入细胞内部以便通过到达许多癌性细胞的互连肿瘤通信网络来收集通信信号并传输重新编程的信号。在细胞的极端湿润环境中，碳纳米管也可用作天线或电极，此取决于治疗方式。每一碳纳米管均连接至可获得信号或传输信号的线网络。

细胞信号是微弱的、极少的和多变的，此取决于其在细胞内所起的作用。细胞信号过于微弱以致于人类用与敏感的指尖紧密接触的单个纳米管电极也不能检测到。可预计，用来获取细胞通信系统的电子科学系统将能够在将内在信号传输回细胞之前将信号呈现用于操控或重新配置以使细胞通信器官混杂，从而引起细胞所需操作信号失效。重要的不是信号的功率而是能够诱发重要的细胞响应变化的传输治疗信号的形状和配置。毫无疑问，内在点火信号(igniculus signal)控制癌细胞电通信过程并触发对于维持细胞生命重要的事件。对那些内在点火信号的改变将改变细胞机构和性能并削弱癌细胞操作。由于细胞彼此互连，因此在每次施加时通过将碳纳米管插入至少一些癌细胞中并使通信途径将损伤性阻止(interclusio)输入信号扩展至大量相邻细胞可使相邻癌性细胞同时受到损坏。每次接触时间将很短(大约为数秒)即可触发最终导致细胞死亡的混杂过程。

10,000个并列铺设的碳纳米管将等于人类头发的直径。其较为尖锐，像钢一样坚固且具有铜的传导性(完美的电极)。依木路斯接收重新编程的细胞通信信号并利用其碳纳米管模式作为进入癌细胞簇或岛的媒介。

本发明界面元件是依木路斯处理接触器件，其特征在于可刺穿细胞壁并记录内在点花信号并且传播治疗信号的碳纳米管电极。依木路斯具有若干模式和形状来到达机体的不同区域并满足不同尺寸的肿瘤簇。存在极小的依木路斯器件设计，其可较好地用于早期探测癌症部位以检测并记录与欲治疗癌症的各形状、类型或种类相关的信号。在某些治疗中，碳纳米管可检测并记录质膜内或其周围的信号和电活动。质膜中的所述信号如果被严重扰乱将往往损坏细胞壁机构的发电能力。质膜可用作一种电池或连续电信号发射器(emminator)，其与作为细胞通信方法参与者的细胞骨架联接。

由于质膜是细胞所需电能的来源，因此对细胞壁的任何损坏都会危害到其在通信过程中的参与情况。事实上，质膜(也称为细胞膜或细胞壁)是由磷脂双层与具有外部和内部表面膜和主动作用孔道系统构成(图2)，所述孔道将营养物转移至细胞中并将细胞废物排入包围细胞的细胞外空间中。所述运输可借助扩散、渗透或过滤以及借助主动离子孔道来进行，所述主动离子孔道选择性允许分子尺寸离子移动出入细胞。离子通道通过主动运输细胞实现其职责所需成份来决定细胞内的电和化学环境。这些离子通道中的一些响应质膜电势而开放和关闭，而其它通道则一直开放且取决于跨膜电化学梯度。配体门控离子通道响应膜电势而开放和关闭。是否认为质膜是电发生器或电化学电池并不重要，因为重要的是质膜是为细胞通信系统提供电能的媒介。细胞骨架是通信系统借助各种细胞活动分布其消息及向各种细胞活动分布其消息的路径。

本发明另一方面涉及到对细胞内各种细胞器的工作的干扰。当信号以阻止消息到达细胞内各组份和活性部分的方式分配时，其将变得不稳定并不起作用。所述功能障碍会开始一系列损坏，从而导致通信与细胞内操作系统二者瓦解，此将不能进行自身修复。由于癌细胞与肿瘤范围的信号传导系统联接，因此毗邻细胞还将受到异常消息出现的扰乱。由于大量细胞表现一系列崩溃信号传导活动，因此肿瘤不能再组织成活的结构，且开始出现细胞凋亡事件，并随后受此影响的肿瘤细胞不可逆的死亡。

癌细胞簇或肿瘤在图5中10处说明。借助依木路斯或其它探针，随后将癌症的一或多个驻存电信号提供给计算机系统12用于进行存储和处理。通常，计算机系统12是数字式的，且为了接受肿瘤10的电信号，使用模/数转换器14。若所用计算机系统12包括嵌入式模/数转换器，则可省略转换器14。

计算机系统12中发生混杂电信号的所有处理、分析和产生。为了治疗肿瘤10，在通过数/模转换器16转化为模拟状态后通过依木路斯或探针将混杂电信号直接施加至肿瘤10。

技术方法是初始形成许多用于不同癌症种类的癌细胞驻存电信号和完美重新编程的混杂型信号的癌细胞驻存电信号。随后用户对癌细胞的天然信号进行分选并重新编程，并对电签名(electrical signature)和代码进行修补以最终选择适当的治疗电信号(也称作混杂电信号)。之后设计设想出治疗信号的文库/数据库。可针于癌症种类和解剖位置对治疗信号的集合进行归类。在癌症治疗期间，第一步是鉴别癌症种类且随后选择适当混杂信号，利用其开始治疗。一旦治疗团队知晓种类(例如，癌或肉瘤)，则他们会自计算机文库/数据库选择最适当治疗信号。总共存在约200个癌症种类。最后，治疗文库将由至少与癌症各类一样多的限定性癌症混杂、阻止或破坏(mortifier)信号构成。癌(Carcinoma)种类是最常见的癌症(cancer)且可能代表在整个体内产生的所有潜在癌症性肿瘤的50％。

一旦已鉴别出患者中癌细胞的位置、已对癌细胞电活动进行记录和分析、且已确定适当响应，则医务人员可开发并开始治疗方案。所述方案可遵循已确定的医学程序，主要目标是对癌细胞施加适当信号和适当电能以引起细胞凋亡。计算机系统12含有低电压和电流电源以确保向癌性细胞递送正确电压和电流。所递送电能小于1伏且小于百万分之十安培用于经几秒脉冲施加于癌症上。可重复进行治疗。电治疗的范围可向上跨度为2伏和70微安且于2微安或甚至低至皮安范围下低至十分之一伏或可能甚至更低。治疗时间可延长高达4分钟或更长时间且如果需要可在数天内重复。呈电信号形式的治疗信号可具有可界定的形状且可经编码以混杂在癌细胞质膜壁中和细胞本身的极内部内发现的天然电活动。通过使用适当代码关断细胞电性的结果是癌细胞凋亡。一旦癌症的代谢过程关断，则可在小于1小时内开始癌症死亡。当血液循环或电信号关闭时，细胞死亡实际上可在小于10分钟内进行，如同人类脑细胞一样。若混杂电信号治疗过于短暂或不完整，则癌细胞的天然复苏可为可能的。另外，只要细胞过程已受治疗信号严重损坏，则不可逆生物衰变将开始。预计一旦外层细胞膜负电荷消失或明显减少则身体免疫系统可消耗死亡的或濒死的癌症。癌细胞膜多糖包被的强的负性外部电荷由于免疫细胞也带有负电荷且可彼此排斥而使免疫细胞免受攻击。正常细胞具有外被电荷，所述电荷通常为正性且因此易于被带负电荷的免疫系统细胞接近。

利用总直径不大于木制火柴梗的小电缆进行治疗。如图6中示意性展示的依木路斯或治疗接触单元18尽管较小，但可含有多达数百或数千个碳纳米管20。纳米管可为中空或分段。另外，其可经干扰多糖包被强的负电荷的金属沉积物、或化学品涂布。经碳纳米管配备的依木路斯18在显微镜下可出现毛刷状。每一纳米纤维管的直径约为人类头发的万分之一。可使用依木路斯18记录和施加治疗信号且其可具有不同尺寸以适合不同癌症簇。可通过x射线透射或其它可视化装置或系统引导至癌症的物理方法以确保治疗是适当且完全施加且指向正确靶标。

依木路斯18经定位以与肿瘤接触作为计算机系统12与欲治疗的恶性细胞肿瘤10之间的主要接合。一些经改良碳纳米管还可起到像天线一样的作用并且仅需极靠近恶性肿瘤从而以阻止或脉冲破坏代码发送。在依木路斯附件库中尤其可存在碳或金属的可插入联接物、可植入天线和接触垫或固定式治疗针。

优选地，使用如所需要般敏感且能够记录癌症电信号的模拟计算机。随着模拟计算机开发的进步，在破坏癌细胞生命方面其可更适宜且为所选系统。另外，所图解系统可利用与计算机系统12中的数字处理器介接的A/D和D/A转换器14、16，以使用适当软件来控制混杂信号。

主要处理诉求包括对用于处理的所有癌症岛和簇进行定位。关闭癌症的信号必须影响给定位点处的每一恶性细胞。通信可穿过肿瘤细胞的部分或层传播，在细胞之间进行传播。因此，使肿瘤10周围的依木路斯移动必须确保恶性肿瘤内存在的每一细胞通信系统失能或受到破坏。

尽管破坏癌细胞的优选信号操作系统实施例是完全模拟技术，但计算机系统的当前状态不能够递送所述科学用计算机，所述计算机可在特别超低电压下和在捕获和记录癌症的天然信号所需的速度下工作。因此，图5概述混合系统用以处理癌症治疗代码的要求。本发明系统使用混合模拟/数字计算机化系统，在其输入时需要高敏感性的A/D转换器14以排它性地记录癌症的模拟细胞信号。其次，必须将信号转移至计算机系统12中的数字处理器中，所述信号可在其中进行存储和重新编程以混杂天然细胞信号并控制所需任一电源。

计算机系统12包括若干组件。首先，其必须具有典型的膝上型或桌上型计算机用于治疗的控制、数据获得、编程和施加。其必须可存储周围和环境信号以及潜在干扰生物噪音以使治疗或混杂电信号可尽可能纯净。由德克萨斯的奥斯汀国家仪器公司(National Instruments Corporation of Austin，Texas)提供的LabVIEW图形化软件(LabVIEW Graphical Software)特别适用于处理本发明的图形化方面。作为硬件，迄今为止可使用国家仪器紧凑型R10控制和采集系统(National Instruments Compact R10 Control and Acquisition System)，或可使用国家仪器或其它公司的任何其它类似系统。

上文已展示并描述本发明的多个特征。然而，必须了解本文所述的内容并不限制而仅阐释本发明。可对本发明进行各种改变，此并不背离本发明的精神或以上权利要求书的范围。

Claims (11)

1.一种通过引起细胞凋亡来治疗癌症的方法，其中所述癌症是已知种类的恶性细胞的一种，所述方法包含以下步骤

a.确定所述癌症的所述种类，和

b.对所述癌症施加混杂电信号，其是通过接触或刺穿所述癌症的至少一个细胞的质膜和施加所述混杂电信号以引起细胞凋亡来进行。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述混杂电信号是通过以下产生

i.测定在所述癌症种类中所发现的驻存电信号，和

ii.修改所述驻存电信号以形成所述混杂电信号。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述混杂电信号是利用小于约2伏的电压来施加。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述混杂电信号是利用小于约70微安的电流来施加。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述施加步骤是利用依木路斯(imulus)实施。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述依木路斯包含多个纳米管。

7.如权利要求1所述的方法，其中步骤b包括对所述癌症的间隔开的多个细胞施加所述混杂电信号。

8.一种通过引起细胞凋亡来治疗癌症的方法，其包含以下步骤

a.测定在所述癌症中所发现的驻存电信号，

b.修改所述驻存电信号以形成混杂电信号，和

c.对所述癌症施加所述混杂电信号，其是通过接触或刺穿所述癌症的至少一个细胞的质膜和施加所述混杂电信号以引起细胞凋亡来进行。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述混杂电信号是利用小于约2伏的电压来施加。

10.如权利要求8所述的方法，其中所述混杂电信号是利用小于约70微安的电流来施加。

11.如权利要求8所述的方法，其中步骤b包括对所述癌症的间隔开的多个细胞施加所述混杂电信号。

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