CN101902980A - 射频场对细胞生长的作用和用于腹腔镜处理的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及射频/微波处理装置的用途及其对细胞生长和存活的作用，并且特别是在子宫内膜异位细胞的更具体实施方式中。在另一方面，本发明涉及射频/微波能量在所需群体中影响细胞生长的用途，同时基本上避免对邻近或附近细胞的有害加热和破坏作用。使用所述装置，对细胞和组织的特定处理方案和控制能量输出可以影响人的特定细胞和疾病，例如，涉及不受控制或有害细胞生长的那些。

Description

射频场对细胞生长的作用和用于腹腔镜处理的方法
本申请要求于2007年11月14日提交的美国临时申请号60/996,377的优先权利益，所述美国临时申请的完整内容通过引用合并入本文。
发明领域
本发明涉及用于处理组织的装置和方法以及能量转移对细胞的作用。在一个特别方面，本发明涉及射频/微波处理装置的用途及其对细胞生长和存活的作用，并且在一个更具体的实施方式中，其对子宫内膜异位细胞的作用。在另一个方面，本发明涉及射频/微波能量在所需群体中影响细胞生长的用途，同时基本上避免对邻近或附近细胞的有害加热和破坏作用。因此，在一个方面，本发明涉及能量处理对细胞和组织的控制。如下文所示，对细胞短的集中处理导致细胞增殖速率的显著减少和/或细胞DNA的降解。基于对特定细胞和组织的作用，可以设计和/或控制处理以避免或基本上避免对周围细胞的热破坏。处理的装置和方法可以在许多疾病条件中使用，包括但不限于子宫内膜异位。
发明关联性和相关领域描述
存在通过暴露于射频(RF)能量用于诱导对活细胞的毒性作用的各种方法。对于大多数部分，在这些处理中使用的RF场给细胞加热，最终导致细胞死亡或损害。由于几个原因，包括细胞之间和组织内的热转移，该作用一般包括相对大的面积并且不限于特定细胞。
作为细胞增殖性疾病的一个类型，子宫内膜异位是特征在于组织如子宫内膜(子宫的衬里)的生长超过子宫或在子宫外的常见医学病状。该疾病影响全世界估计90,000,000名女性(通常约30至40岁从未怀孕过的女性)。在其他罕见病例中，子宫内膜异位也在皮肤、肺、眼、横膈膜和脑组织中发现。
处理一般经由手术，并且备选方案，尤其是腹腔镜或最低限度侵入性的方法是希望的。然而，一般的RF装置和处理不是特异性的，具有副作用，并且不采用对细胞生长的控制作用。
发明概述
在一个方面，本发明满足了用于处理增殖性或受损害细胞的改良方法的需要。在其他方面，该方法可以用于引起细胞损害并且在特定细胞或组织子集中诱导修复。因此，各种细胞处理方法和方案可以包括在本发明的范围中。部分地，这些处理基于对经处理细胞的特定作用的识别，作用可以在组织内的大小和程度中得到控制和限制。在另一个方面，本发明的方法涉及测量射频/微波处理对细胞和组织的作用。在另一个方面，本发明涉及减少细胞生长或增殖的处理。
更特别地，本文的发现指出通过射频/微波(RF/EMFs)场处理子宫内膜异位细胞、基质细胞和成纤维细胞抑制了它们增殖和集落形成能力。因此，RF/MW处理可以是用于各种细胞和组织处理方法的重要工具和方法，所述处理方法包括子宫内膜异位病变的腹腔镜处理、衰老或受损害皮肤的处理、以及人和动物的相似处理。
本公开内容自始至终，申请人参考期刊论文、专利文件、出版参考文献、网页和其他信息来源。本领域技术人员可以使用任何所引用的信息来源的完整内容，以利用且使用本发明的方面。各自和每一个所引用的信息来源特别通过引用整体合并入本文。允许或需要时，这些来源的部分可以包括在这个文件中。然而，本公开内容中特别定义或解释的任何术语或短语的含义不应由任何来源的内容修饰。下述说明书和实施例仅示例本发明的范围和本公开内容的内容，并且不限制本发明的范围。事实上，本领域技术人员可以设想且构建下文列出的实施例的众多修饰，而不背离本发明的范围。
附图简述
图1描述了在用多个时间段的MW能量处理后8小时测量的增殖性细胞的％的曲线图。使子宫内膜(EM Che-1)细胞与正常子宫内膜细胞和皮肤成纤维细胞相比较。
图2描述了在用多个时间段的MW能量处理后72小时测量的增殖性细胞的％的曲线图。再次，使子宫内膜(EM Che-1)细胞与正常子宫内膜细胞和皮肤成纤维细胞相比较。在3秒或更多秒的处理后存在的增殖性细胞的百分比极低，指出这种3-5秒的处理足以抑制在条件下的增殖。
图3、4和5显示在对照处理、2秒MW处理(2s)和5秒MW处理(5s)后的培养细胞。
图6、7和8显示在对照处理、2秒MW处理(2s)和5秒MW处理(5s)后的培养细胞。
图9A和9B显示在对照(9A)与MW处理(9B)细胞比较中的集落形成能力。
图10显示来自对照处理的细胞，用MW处理1秒(1s)、2秒(2s)和3秒(3s)的细胞的凝胶电泳分离的基因组DNA。标记DNA(M)显示在左侧。特别地在2s和3s条带中可见DNA的明显降解。
示例性实施方案的详述
在一个方面，本发明涉及RF/MW能量对多种细胞类型，包括子宫内膜异位和成纤维细胞的用途。子宫内膜异位细胞系EM.Che-1、正常子宫内膜基质细胞和人皮肤成纤维细胞在具有10％FCS、L-谷氨酰胺和抗生素的DMEM培养基中进行培养。对于RF/MW处理，Nymax装置(如待审批申请PCT/EP2007/059486或US 11/882,453中描述的装置)用于细胞处理。细胞在96微孔板中生长，并且暴露于所需能量场(2450MHz)多个时间段。评估了经过数小时/数天的细胞生长的进展、随着时间的过去的集落形成能力和DNA断裂的发生。多种方法可以用于测量在经处理的细胞中的这些特征或作用，包括BrDU掺入测定法、在MATRIGEL膜中的三维细胞生长操作、和通过细胞DNA的电泳。
在处理后，经处理的EM.Che-1、基质细胞和皮肤成纤维细胞在培养3小时、24小时和49小时后的生长曲线，显示增殖速率的显著减少。与基质细胞和皮肤成纤维细胞的那种相比较，EM.Che-1细胞的生长抑制更强烈。此外，EM.Che-1细胞的集落形成能力在处理(3秒)后减少42％±3，这在处理后约8天进行评估，并且与对照相比较。
可以将本文描述的处理方法并入众多人和动物处理方案中，所述处理方案包括如Chapron，等人(Hum Reproduct.14：329-332(1999))描述的子宫内膜异位的处理、以及如PCT/EP2007/059486或US 11/882,453中描述的皮肤斑点和皱纹的处理。涉及增殖细胞的选择性破坏的其他病状例如癌症也可以从本文描述的方法中获益。
实施例
子宫内膜异位细胞培养模型(1)
命名为Em Che-1的人细胞系得自来自35岁患者的腹膜结节的活组织检查。细胞在DMEM+10％FCS+L-谷氨酰胺+抗生素中在基底膜基质(MATRIGELTM Basement Membrane Matrix；BDBiosciences)上生长。细胞显示出基质样、粘附细胞形态，并且具有在基质中形成集落的能力。细胞类似异常核型，但具有细胞角蛋白8、9、18标记蛋白质，雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)的一致表达。细胞显示于图4和5中。
子宫内膜异位细胞培养模型(2)
经培养的自体子宫内膜基质细胞(图7和8中所示)维持在补充有10％FCS、L-谷氨酰胺和抗生素的DMEM培养基中。
人皮肤成纤维细胞(图3和6)也可以在MW处理中使用，并且用于对照，与增殖子宫内膜细胞相比较。
细胞增殖速率可以使用本领域已知的测定法，例如TACSTM XTT细胞增殖测定法(Trevigen，Inc)进行确定。类似地，集落形成能力可以通过在MATRIGELTM(BD Biosciences)中培养进行确定，并且细胞DNA断裂可以使用经分离的基因组DNA的标准凝胶电泳进行评估。
RF/MW暴露系统
RF/MW处理装置(如待审批申请PCT/EP2007/059486或US11/882,453中描述的)通过双极、手提式探针用于允许非常精确的能量转移。细胞可以在96孔板中维持亚融合，暴露于具有平均功率10W的2.45GHz以多个时间，例如约1秒到约12.5秒。一般的能量递送可以是约5到约125焦耳之间。
结果
RF/MW对细胞生长的作用
在暴露于RF以不同时间(0至5秒)后，EM.Che-1子宫内膜异位细胞、自体子宫内膜基质细胞和人皮肤成纤维细胞的生长曲线(在8小时和76小时后，图1和2)显示增殖速率的显著减少。图3-8中的细胞显微照片显示相同结果。集落形成能力在图9A和9B的显微照片中进行比较，而经MW处理的子宫内膜异位细胞(9B)显示与未经处理的子宫内膜异位细胞相比较，在25至125焦耳处理后8天集落数目的明显减少。基因组细胞DNA降解可以通过使用常规方法分离基因组DNA并且通过凝胶电泳分离DNA进行测量。一般结果在图10的凝胶中的条带比较中描述。
腹腔镜处理
腹腔镜处理装置，例如本领域可用的那些(参见例如，Karl Storz，Thubingen，Germany)可以用于显现在处理过程中和在处理后对细胞的作用，以监视最佳处理方案。该装置可以与上文所述RF/MW处理装置结合使用。指示子宫内膜异位细胞的荧光探针也可以加入处理中，从而使得可以显现特定处理位点。
上文呈现的实施例和申请的内容仅限定且描述了由本发明涵盖的许多方法、处理方案、人处理和细胞测量过程中的某些。另外的产物、装置和方法可以根据本发明产生且使用。实施例和说明书的部分都不应视为对本发明总体范围或下述权利要求含义的限制。

Claims (8)

1.处理细胞以阻止细胞增殖的方法，其包括以下述一种或多种的RF/MW能量处理细胞：具有平均功率10W的约2.45GHz以1秒到15秒的所需时间段；或约5到约125焦耳之间，并且测量下述中的一种或多种：随着时间的过去细胞生长或增殖的减少；关于集落形成的能力；或基因组DNA降解。
2.用于测定用于细胞的细胞生长抑制RF/MW处理的方法，其包括对所述细胞应用来自双极装置的RF/MW能量，并且测量下述中的一种或多种：随着时间的过去细胞生长或增殖的减少；关于集落形成的能力；或基因组DNA降解。
3.处理子宫内膜异位的方法，其包括提供RF/MW发射装置，并且递送约5至约125焦耳，由此用于生长或集落形成的细胞能力得以减少。
4.权利要求3的方法，其中使用最低限度侵入性技术将所述发射装置插入体内。
5.用于处理子宫内膜异位或细胞增殖性疾病的MW发射装置，其包括用于发射MW的手提式双极尖端，所述手提式双极尖端包括在腹腔镜手术棒(wand)内，所述装置能够递送约25至约125焦耳，或在约10W下约2.54GHz以1至15秒。
6.权利要求5的装置，其经配置用于人中的子宫内膜异位的腹腔镜处理。
7.如权利要求1中要求的用于处理有此需要的患者中的子宫内膜异位的方法，其中递送RF/MW能量的装置经配置用于人中的腹腔镜手术，并且由此所述处理导致对与所述子宫内膜异位相关的增殖性细胞的细胞损害。
8.如权利要求1-4或7中任一项的方法，其进一步包括用荧光或自体荧光化合物处理细胞或组织，由此所述处理面积或细胞通过荧光进行指示。
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