CN101715342A - 钴胺素紫杉烷生物结合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括与钴胺素的钴原子共价键合的紫杉烷的方法和组合物。该组合物可通过任意有效的途径来递送，但是可特别用作口服抗癌或抗血管生成化合物。抗癌/抗血管生成化合物可单独或与其它抗癌/抗血管生成化合物联合用于各种化学治疗、包括抗血管生成化学治疗。

Description

钴胺素紫杉烷生物结合物
本非临时申请要求享有于2007年3月19日提交的美国临时申请60/919,121的权益，该临时申请引入本文作为参考。
背景技术
某些药物治疗疾病的功效通常取决于有效量的药物能够被递送到受治疗者体内的特定位置、特别是递送到特定类型的组织或细胞群体的容易性。确保药物或活性剂主要被适当细胞利用可以带来许多好处，例如以较小的剂量获得功效、降低非靶标的细胞毒性和降低对受治疗者肾脏系统的影响。因此，有助于药物寻靶的方法和组合物对于制药和医疗领域是相当有价值的。针对该需求的一种途径包括使用这样的分子：其转运机制通常已经被了解并能够被诱导以部位特异性方式释放药物。
一种该机制包括使用钴胺素(Cbl)。钴胺素是必需的生物分子，它的大小阻碍了其通过简单扩散由肠道摄取并进入细胞，而是通过兼性转运(facultative transport)进行。钴胺素必须与特定的蛋白质结合，该复合物可以通过受体介导的转运机制被主动吸收。在小肠中，钴胺素与胃内层分泌的内因子(IF)结合。Cbl-IF复合物在回肠中在细胞的腔(lumenal)表面上与IF受体结合，并且穿过这些细胞被胞转至血流中。一旦到那里，钴胺素与三种钴胺递送蛋白(TC)之一结合以促进其被细胞吸收。钴胺素吸收的受体介导性质赋予了钴胺素代谢一定程度的细胞特异性，这是因为钴胺素将仅仅被呈现正确受体的细胞所吸收和代谢。在将药物或其它活性剂靶向于某种细胞类型中已经利用了这种特异性。通过将活性剂与钴胺素直接或间接结合，人们能够促进其优先被非常多地利用钴胺素的细胞所吸收。
一些专利已经将钴胺素用于各种目的。例如，Grissom等人已经使用有机钴复合物获得了一些专利：6,790,827；6,777,237；和6,776,976。Russell-Jones等人也已经利用了钴胺素来增加活性剂的吸收，如包括5,863,900、6,159,502和5,449,720在内的专利系列中所述。除此之外，一直在寻求用于增加各种药物活性剂的生物利用度的方法和组合物的研究和开发。
发明概述
已知认可：开发用于递送紫杉烷(taxanes)的组合物和方法是有益的。简言之，概括地说，本发明涉及包括作为钴胺素-紫杉烷生物结合物的与钴胺素的钴原子共价键合的紫杉烷的方法和组合物。在一项实施方案中，紫杉醇(paclitaxel)与羟钴胺的钴原子共价键合，或者更通常而言，与维生素B12的各种形式之一的钴原子共价键合。在另一项实施方案中，可将生物结合物与其它抗癌化合物一起配制成组合物。在另一项实施方案中，钴胺素-紫杉烷生物结合物可具有至少0.5mg/ml或者甚至超过100mg/ml的水溶性。例如，施用方法和/或治疗癌症的方法包括在化学疗法或抗血管生成方案中采用最大耐受剂量或节奏性给药(metronomic dosing)来施用作为口服、胃肠道外或经皮组合物的钴胺素-紫杉烷结合物。
本发明另外的特征和优点将由随后的详细描述结合附图而变得清楚，它们一起通过举例的方式对本发明的特征进行了解释说明。
发明详述
在公开和描述本发明之前，应当理解：本发明不限于本文所公开的具体结构、方法步骤或材料，而是扩展到如相关领域的那些普通技术人员将认可的其等同物。也应当理解：本文所用的术语仅仅是为了描述具体的实施方案，而不是为了进行限制。
在描述和要求保护本发明时，将按照下文给出的定义使用下述术语。
必须指出，除非上下文中有明确指示，否则如本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式包括复数形式。因此，例如，称谓“紫杉烷”可包括一种或多种这类紫杉烷，称谓“抗癌化合物的量”可包括抗癌化合物的一份或多份量，称谓“钴胺素”可包括一种或多种钴胺素的称谓。
如本文所用的术语“制剂”和“组合物”可互换使用，表示至少一种药物活性剂如通过共价链接与钴胺素的钴原子共价键合的紫杉烷。术语“药物”、“活性剂”、“生物活性剂”、“药物活性剂”和“药用物质”也可互换使用，表示当以有效量施用于受治疗者时具有可测量的所述或所选择的生理活性的活性剂或化合物。如本文所用的“载体”或“惰性载体”表示用于携带药物的典型化合物或组合物，例如聚合物载体、液体载体或其它载体介质，生物活性剂可以与它们组合而获得特定的剂型。作为一个通用原则，载体基本上不与生物活性剂以基本上降解或在其它方面不利地影响生物活性剂或其治疗效力的方式发生反应。
如本文所用的“施用”指药物、制剂或组合物被引入受治疗者体内的方式。各种本领域已知的途径如口服、胃肠道外、经皮和经粘膜途径可实现施用。因此，口服施用可通过吞咽、咀嚼、经由吸收至可口服递送的固体介质的溶出或吮吸包含活性剂的口服剂型来完成。胃肠道外施用可通过经静脉内、动脉内、肌内、鞘内或皮下等注射药物组合物来完成。经皮施用可通过将经皮制剂应用、贴、滚轧、粘附、浇淋、按压、摩擦到皮肤表面上等方式来实现。经粘膜施用可通过使组合物与任意可达到的粘膜接触足以允许吸收治疗有效量的组合物的时间来完成。经粘膜施用的实例包括将栓剂插入直肠或阴道内；将组合物置于口腔粘膜上如颊内、舌上或舌下；或将蒸汽、雾或气溶胶吸入鼻道内。这些和其它施用方法是本领域熟知的。
术语“有效量”指成分当包括在组合物中时足以达到预期的组成或生理作用的量。因此，“治疗有效量”指活性剂在治疗已知或本文教导了该活性剂对其有效的病症时足以达到治疗结果的非致死量。各种生物因素可以影响药物实行其预期任务的能力。因此，“有效量”或“治疗有效量”可以取决于这类生物因素。而且，虽然医生或其他有资质的医务人员可以采用本领域已知的评价来测定治疗作用的完成，公认的是：个体对治疗的差异和响应可以使得治疗作用的完成成为一个主观的决定。在某些情况中，药物的“治疗有效量”可达到接受药物的受治疗者可测量的治疗作用。例如，在节奏性给药中，“治疗有效量”在治疗期间可以由于固有的遗传变异而升高或降低。有效量的确定良好地在药物、医学和健康科学领域中的普通技术范畴内。
如本文所用的“治疗”指对受治疗者给予医学援助的方法或结果，其中医学援助可抵抗疾病、其症状或其它相关的有害生理表现。此外，这些术语可表示给患者施用或应用医药救助或用于疾病或创伤；例如药物或治疗。因此，如此应用的物质或医药救助(例如提供操作或应用的过程)是为了减轻疾病或损伤。如本文所用的“减少”指降低、减小或减轻的过程，例如在其广度、量或程度方面减少。此外，该术语的使用可包括生理过程或效应的任何最小的降低至完全消除。
如本文所用的“受治疗者”指可以受益于施用抗癌剂和/或生物结合化合物、包括包含这类抗癌剂和/或生物结合化合物的制剂或组合物的动物、例如哺乳动物。
如本文所用的术语“紫杉烷”通常指由紫杉属植物(红豆杉)产生的二萜类别。该术语还包括已经人工合成的那些紫杉烷。例如，该术语包括紫杉醇和多西他赛及其衍生物。
如本文所用的术语“钴胺素”指具有下示基本结构的有机钴复合物：
以及如下定义的该结构的衍生物：其中R可以是-CH3(甲钴胺)、-CN(氰钴胺)、-OH(羟钴胺)、-C10H12N5O3(脱氧腺苷钴胺素)，或者包括咕啉环并被钴胺素转运蛋白、受体和酶所识别的合成复合物。该术语还包括不消除其与转运蛋白的结合的在咕啉环上的取代基团。术语“有机钴复合物”指含有钴原子的有机复合物，其中钴原子具有与之连接的4-5个calcogens作为多不饱和杂环系统的一部分，特别是包括咕啉环的任意这类复合物。
有机钴分子钴胺素是具有稳定的金属-碳键的必需生物分子。除了其它方面，钴胺素在胸苷(DNA的必需结构单元)的叶酸依赖性合成中发挥作用。因为钴胺素是大分子，所以钴胺素的细胞摄取通过受体介导的胞吞作用完成。细胞中的受体密度可以按照细胞在给定时间对钴胺素的需求进行调节。例如，在对钴胺素有高需求的期间，细胞可以上调钴胺素受体的表达。一个这种时期是当细胞在准备有丝分裂或减数分裂中复制其DNA时。这种兼性上调(facultative upregulation)的一个结果是：与较慢生长的细胞群体相比，在进行快速增殖的细胞群体中钴胺素的摄取将较高。这种不均匀的摄取性质使得能够通过将活性剂与钴胺素连接来将生物活性剂靶向递送于高需求的细胞群体。
钴胺素是维生素的最多的化学复合物。钴胺素分子的核心结构是由4个吡咯亚单元组成的咕啉环，其中2个亚单元直接与经由亚甲基连接的剩余部分连接。每个吡咯具有从环辐射状延伸的丙酰胺取代基。在环中心是钴原子，钴原子位于与4个咕啉环氮和二甲基苯并咪唑基的氮配位的八面环境中。第六个配位伴侣可以如前所述进行变化；由式I中的R表示。6个丙酰胺基团从环的外沿延伸，第7个丙酰胺基团通过磷酸基和核糖基将二甲基苯并咪唑基连接到环上。
在本领域通常已经以两种不同方式使用了术语“维生素B12”或“B12”。在广义上讲，其已经与4种常见的钴胺素互换使用：氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺和腺苷钴胺素。在更具体的方面，该术语仅指这些形式之一、即氰钴胺，它是用于食品和营养补充剂的主要B12形式。对于本发明的目的而言，该术语包括氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺和腺苷钴胺素，上下文另有指示除外。
如本文所用的术语“生物结合物”指含有直接与钴胺素的钴原子共价键合或者经由共价链接与钴胺素的钴原子间接连接的紫杉烷的分子。由于本文提供的生物结合物已经被证明具有抗血管生成性质并且由于钴胺素生物结合物在本领域已经被证明具有抗癌作用，在本文中术语“生物结合物”已经被用于指“抗癌”和“抗血管生成”化合物。
如本文所用的“抗癌化合物”指可用于癌症治疗的任意化合物、药物、活性剂或者分子。该术语包括本发明公开的钴胺素-紫杉烷生物结合物以及其它已知的抗癌剂和药物，包括在如下文献中找到的那些：Gordon M.Cragg、David G.I.Kingston和David J.Newman，《来自天然产物的抗癌剂》(Anticancer Agents from Natural Products)，CRC出版社，(2005)ISBN：9780849318634；和David E.Thurston，《抗癌药物的化学和药理学》(Chemistry and Pharmacology of Anticancer Drugs)，CRC出版社，(2006)ISBN 9780849392191。
根据本发明的实施方案，生物结合物功能的范例是靶向递送系统，其中待递送的活性剂或化合物可以结合或在其它方面附加到钴胺素上而不影响钴胺素与适当受体结合的能力。因此，常见的情况是，钴胺素的受体结合域未被改变。同样，为了成功地靶向递送，活性剂或化合物应当在正确的位置以治疗有效的形式从钴胺素上释放出。在靶向位置应当存在某些事件、物质或条件将导致活性剂从载体上分离出。成功的药物靶向方法可包括对在靶向位置普遍存在的特定条件或过程敏感的活性剂-钴胺素链接。
如本文所用的术语“共价链接”或“共价键”指共价地或配位共价地将两个组分结合到一起的原子或分子。对本发明而言，共价链接意欲包括可用于将紫杉烷共价结合到钴胺素的钴原子上的原子和分子。虽然没有排除在外，但是优选共价链接不会通过在空间上阻碍钴胺素与蛋白质之间的相互作用或者通过以使得其与蛋白质在构象上不相容的方式改变钴胺素的结合域来阻止钴胺素与其转运蛋白质的结合。同样，优选共价链接不应当以这些方式发挥作用来阻止钴胺素-转运蛋白复合物与钴胺素受体的结合。
如本文所用的术语“节奏性给药”通常指长期低剂量地频繁施用口服化学治疗药物。例如，一个节奏性给药治疗可包括：施用惯例上21天化学治疗方案的标准剂量的大约四分之一(一天所接受的量的四分之一)并将该剂量在21天化学治疗期间分开。通常，所施用的量是可以不杀死肿瘤细胞的量，但是其足以防止新血管生成，该过程称为抗血管生成(血管的形成称为血管生成)。照此，可以改变在任意给定节奏性给药治疗中所施用的量。通过循环内皮细胞向发生进一步募集的肿瘤部位的迁移而形成新血管。因为所选择的剂量远低于产生毒副作用的范围，所以节奏性或低频率的给药可降低传统化学治疗的毒副作用。另外，由于患者正在接受频繁和低剂量的治疗药物而没有传统的化学治疗中断，正在迁移至肿瘤的内皮细胞现在被化疗药物所靶向并通常作为细胞凋亡的结果被杀死。最终结果是没有形成功能性血管；因此，肿瘤缺乏营养素并死亡。
如本文所用的术语“最大耐受剂量”或“MTD”指在化学治疗期间当施用于受治疗者时将有效对抗肿瘤、但不产生受治疗者不能忍受的过度毒性(副作用，例如中性白细胞减少、神经紊乱、疹、发热等)的抗癌剂的最高剂量。通常，MTD是受治疗者特异性的，根据患者的体表面积进行调节；这是一种与血液体积相关的测量。最后，MTD可以由那些具有必需技能和经验的人员如肿瘤学专家来确定。
如本文所用的术语“血管生成(的)”指涉及新血管生长的生理过程。新血管生长是健康和患病人体内均发生的重要自然过程。对于肿瘤，术语“抗血管生成(的)”指抑制新血管生长的那些化合物或活性剂，其有效地切断了肿瘤的现有血液供应。例如，这类抗血管生成化合物包括但不限于贝伐单抗、苏拉明、舒尼替尼、沙利度胺、他莫昔芬、vatalinib(伐他拉尼)、cilenigtide(西仑吉肽)、塞来考昔、厄洛替尼、来那度胺、雷珠单抗、培加他尼、索拉非尼及其混合物。
如本文所用的术语“癌(症)”指特征在于细胞分布或者这些细胞通过直接生长或增殖经由侵袭进入临近组织或通过经由转移(其中癌细胞通过血流或淋巴系统转运)植入远距离的位置进行传播的能力失控的一类疾病或紊乱。各种类型的癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、基底细胞癌(皮肤)、膀胱癌、肠癌、脑和CNS肿瘤、乳癌、类癌瘤、子宫颈癌、软骨肉瘤、绒毛膜癌、结肠直肠癌、内分泌癌、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、眼癌、胃癌、胃肠癌、生殖泌尿系统癌、神经胶质瘤、妇科癌症、头颈癌、肝细胞癌、霍奇金病、喉咽癌、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、间皮瘤、骨髓瘤(多发性)、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、食道癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰癌、垂体癌、前列腺癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌(皮肤)、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、移行细胞癌(膀胱)、滋养层癌、子宫癌和阴道癌。
如本文所用的术语“约”通过规定给定值可以“稍微高于”或“稍微低于”端值来给数值范围端值提供灵活性。
为方便起见，如本文所用的多个项目、结构元素、组成元素和/或材料可以以共同名目呈现。但是，这些名目应当被解释为如同名目的每个成员被单个地识别为单独和独特的成员那样。因此，当没有相反指示时，该名目的单个成员不应当仅仅基于与同一名目的任意其它成员在共同名目中呈现而被解释为是所述任意其它成员的事实上的等同物。
浓度、量和其它的数字型数据在本文中可以以范围的模式来表示或呈现。应当理解，该范围模式仅仅为了方便和简要而使用的，因此应当被灵活地解释为不仅包括作为范围界限而明确记载的数值，而且还包括该范围内囊括的所有单个数值或亚范围，如同明确记载了各个数值和亚范围那样。作为举例说明，数字范围“约1微米至约5微米”应当解释为不仅包括明确记载的数值约1微米至约5微米，而且还包括所述范围内的单个值和亚范围。因此，该数值范围包括诸如2、3.5和4的单个值以及诸如1-3、2-4和3-5的亚范围等等。该同样的原则也适用于仅记载一个数值的范围。而且，不论范围或特征的宽度是如何描述的，都应当应用该解释。
根据这些定义，本发明提供了具有抗癌化合物的方法和组合物，其中紫杉烷或衍生物可与钴胺素的钴原子共价连接。需要注意的是，当讨论含有钴胺素-紫杉烷生物结合物的组合物或施用该组合物的方法时，这些讨论各自可以被认为是适用于本文所述的其它实施方案的，无论它们是否在该实施方案的上下文中明确讨论。因此，例如，当讨论抗癌组合物的紫杉烷时，那些紫杉烷也可用于施用抗癌组合物的方法中，反之亦然。
在一项实施方案中，抗癌化合物可包含与钴胺素的钴原子共价键合的紫杉烷。在另一项实施方案中，口服递送紫杉烷的方法可包括给受治疗者口服施用钴胺素-紫杉烷生物结合物，其中该生物结合物具有与钴胺素的钴原子共价连接的紫杉烷。在另一项实施方案中，治疗癌症的方法可包括给受治疗者施用治疗有效量的抗癌化合物，所述化合物包括与钴胺素的钴原子共价键合的紫杉烷。在另一项实施方案中，在受治疗者中减少流向癌性肿瘤的血流的方法可包括给肿瘤受治疗者施用抗血管生成化合物，其中该化合物包含与钴胺素的钴原子共价键合的紫杉烷。通常，将紫杉烷与钴胺素的钴原子连接更接近于在钴胺素的稳定和具有生物活性的形式如腺苷钴胺素中所看到的结合安排。已经确定，将紫杉烷与钴胺素的钴原子连接可显著增加作为钴胺素-紫杉烷生物结合物的紫杉烷的水溶性。
照此，本发明的组合物和方法提供了可溶于水的钴胺素-紫杉烷生物结合物。通常，紫杉烷是不溶于水的。例如，紫杉醇的水溶性低于0.004mg/ml。然而，当如下述结构式中所示和如本文所述的那样与钴胺素的钴原子结合时，钴胺素-紫杉醇生物结合物可具有超出100mg/ml的水溶性。因此，在一项实施方案中，钴胺素-紫杉烷生物结合物可具有至少0.5mg/ml的水溶性。在另一项实施方案中，钴胺素-紫杉烷生物结合物可具有至少10mg/ml的水溶性。在另一项实施方案中，水溶性可以是至少50mg/ml。在另一项实施方案中，水溶性可以是至少100mg/ml。照此，本文提供的钴胺素-紫杉烷生物结合物可口服施用于受治疗者。具体而言，钴胺素-紫杉烷生物结合物可以是具有以下结构的钴胺素-紫杉醇生物结合物：
Figure G2008800165134D00101
或者，钴胺素-紫杉烷生物结合物可以是具有以下结构的钴胺素-多西他赛生物结合物：
Figure G2008800165134D00111
在以上两个结构的每一个中和在其它类似的实施方案中，可以理解：虽然显示了Cl-抗衡离子，但是可替代地使用其它类似的可药用抗衡离子。
钴胺素-紫杉烷生物结合物可具有比未结合的紫杉烷高数个数量级的水溶性。在一项实施方案中，与未结合的紫杉烷相比，钴胺素-紫杉烷生物结合物的水溶性可增加至少10倍。在另一项实施方案中，可增加至少100倍。在另一项实施方案中，可增加至少1000倍。
此外，已经确认：本文公开的钴胺素-紫杉烷生物结合物在受治疗者内可具有提高的生物利用度。化合物的生物利用度可取决于P-糖蛋白(P-gp)，P-糖蛋白是一种ATP依赖性的药物泵，可将宽范围的疏水性化合物转运至细胞外。这可导致多重耐药现象。在人中P-gp的表达可以是非常不同的。通常，在血-脑/睾丸屏障的顶膜、肠、肝和肾中可发现最高水平。由于药物通过该泵而泵出，因此癌症患者中的过表达可破坏化学治疗。P-gp也可影响药物向实体瘤的渗透。此外，在HIV患者中已经显示，肠中的P-gp影响药物在这些患者中的治疗水平。P-gp已经显示出影响紫杉烷如紫杉醇或多西他赛进入细胞和变得可生物利用的能力。因此，本发明的生物结合物可以在结构方面是不同的，以便绕过P-gp途径，从而导致生物结合物的生物利用度提高。此外，钴胺素生物结合物可利用兼性转运机制，其也将绕过P-gp途径而导致生物利用度提高。
所用的紫杉烷可选自紫杉醇和多西他赛、其衍生物及其混合物。在一项实施方案中，紫杉烷可以是紫杉醇。钴胺素可选自：氰钴胺，包括其酰苯胺、乙基酰胺、丙酰胺、一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸衍生物；羟钴胺，包括其酰苯胺、乙基酰胺、丙酰胺、一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸衍生物；甲钴胺，包括其酰苯胺、乙基酰胺、丙酰胺、一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸衍生物；腺苷钴胺素，包括其酰苯胺、乙基酰胺、丙酰胺、一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸衍生物；水钴胺素(aquocobalamin)；cyanocobalamin carbanalide(氰钴胺二苯脲)；去二甲基钴胺素；单乙基酰胺钴胺素；甲基酰胺钴胺素；5′-脱氧腺苷钴胺素；腺苷钴胺衍生物；氯钴胺；亚硫酸钴胺素(sulfitocobalamin)；硝基钴胺素；氰硫基钴胺素；苯并咪唑衍生物，包括5，6-二氯苯并咪唑、5-羟基苯并咪唑、三甲基苯并咪唑，和腺苷氰钴胺；钴胺素内酯；钴胺素内酰胺；5-o-甲基苄基钴胺素；其衍生物；其混合物；及其类似物，其中钴被另一种金属代替。在一项实施方案中，钴胺素可以是钴胺素的维生素B12类型之一，在一项特定的实施方案中可以是羟钴胺。
特别地，本发明涉及紫杉烷及其衍生物经由钴胺素-紫杉烷生物结合物的增溶和递送至各种癌细胞和/或肿瘤的口服药物递送。此外，需要注意的是，可能有经由钴胺素分子的固有寻靶作用。当进入受治疗者的血流或胃肠道时，该生物结合物可利用吸收、转运和结合钴胺素的现有系统。通过这种方式，紫杉烷可以被转运至载有钴胺素受体的细胞并被那些细胞摄取。如上所述，给定受治疗者中的一些细胞或细胞群体可以在给定时间比其它细胞更多地利用钴胺素；其结果是，在那些时间内在这类细胞中的钴胺素受体表达被上调。因此，当生物结合物施用于受治疗者时，这些细胞可以比其它细胞摄取更多的紫杉烷。因此，本发明提供了将紫杉烷浓缩到细胞更多利用钴胺素的位置的方法。除了其它以外，对钴胺素的需求增加与快速细胞增殖有关。因此，本发明可用于在患有增殖性疾病如癌症的受治疗者中将紫杉烷浓缩在赘生细胞中。
紫杉烷已经用于生产各种化学治疗药物。紫杉烷类药物的主要机理是抑制微管功能。紫杉烷可以稳定微管中的鸟苷二磷酸(GDP)结合的微管蛋白。这种稳定导致通常所称的“冻结的有丝分裂”。由于微管是细胞分裂所必需的，所以这类抑制提供了对各种癌症的有效治疗。关于紫杉烷机理的其它信息可在“In the G2/M Phase”(Allman等人，British J.CancerResearch(2003)88，1649-1658)中找到，该文献引入作为参考。这类癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、基底细胞癌(皮肤)、膀胱癌、肠癌、脑和CNS肿瘤、乳癌、类癌瘤、子宫颈癌、软骨肉瘤、绒毛膜癌、结肠直肠癌、内分泌腺癌、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、眼癌、胃癌、胃肠癌、生殖泌尿系统癌、神经胶质瘤、妇科癌症、头颈癌、肝细胞癌、霍奇金病、喉咽癌、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、间皮瘤、骨髓瘤(多发性)、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、食道癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰癌、垂体癌、前列腺癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌(皮肤)、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、移行细胞癌(膀胱)、滋养层癌、子宫癌和阴道癌。在一项实施方案中，癌症可以是肾/肾脏癌。在另一实施方案中，癌症可以是结肠癌。在另一项实施方案中，癌症可以是前列腺癌。在另一项实施方案中，癌症可以是乳癌。
紫杉烷可以直接或通过共价链接与钴原子共价键合。链接作为钴胺素和紫杉烷之间的联系起作用，可用于在这两种组分之间获得预期的距离，同时优选不会对生物结合物与钴胺素代谢中所涉及的蛋白质的结合产生消极影响。具体而言，链接可包括酯链接。或者或另外地，链接可包括季胺。在另一项供选的实施方案中，链接可以是腙链接。本发明的生物结合物还可包括包含聚亚甲基、碳酸酯、醚、缩醛或这些单元的任意组合的链接。在上文所示的更通用的实施方案中，钴胺素-紫杉烷生物结合物可以如下连接：
Figure G2008800165134D00141
其中Y是含1-4个碳的任意烷基；且X是任选被取代的饱和的支链或直链C1-50亚烷基、亚环烷基或芳香基团，任选地在链内有一个或多个碳被N、O或S代替，并且其中任选的取代基选自羰基、羧基、羟基、氨基和其它基团。“酸”可以是任意有机或无机酸，优选能够形成可药用盐的那些。发挥上述功能的其它链接将是本领域技术人员已知的，并且包括在本发明中。
该链接可作为裂解该链接、从而从钴胺素释放出紫杉烷的酶的靶点。这类酶可存在于受治疗者的血流中，由此将紫杉烷释放到全身循环中，或者其可以特异性地局限于紫杉烷递送的预期靶标的位置或细胞类型。或者，链接可以是当接触某种环境或特别是该环境的特征如某个pH范围或温度范围时将裂解或分解的类型。链接可以是“自毁”类型，即，它将在裂解过程中被消耗，以致所述裂解将仅产生原来的钴胺素和紫杉烷分子而没有任何残留的链接的大片段。本领域技术人员将知道来自可以按照本发明进行使用的各种链接的其它释放机理。
本发明的化合物还可作为药物组合物施用来治疗各种癌症。该组合物可进一步包含一种或多种赋形剂，包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂、着色剂、甜味剂、增稠剂、包衣剂及其组合。本发明的组合物可以配制成多种剂型，包括糖浆剂、酏剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、胶囊剂、片剂、锭剂和栓剂。不同的施用方案将需要不同的剂型，这取决于多种因素如受治疗者的年龄、医学病症、治疗的需求水平以及预期的治疗效果时程。本领域技术人员将知道，各种类型的赋形剂可以各自给药物组合物提供不同的特性，并且它们可以按照本发明以某种方式合并以获得适当的剂型。本发明提供了可经口服、经皮或胃肠道外施用于受治疗者的化合物。
本发明的一个方面是，在治疗癌症中施用生物结合物可以比施用单独分子的紫杉烷和钴胺素更有效。考虑到单独的紫杉烷能提供抗血管生成作用的事实，本发明提供了作为抗血管生成化合物来治疗各种癌症的钴胺素-紫杉烷生物结合物。紫杉烷与钴胺素的量通常可以是相等的，例如，紫杉烷∶钴胺素的摩尔比可以是约1∶1。但是，抗癌组合物可以具有过量的未共价键合的钴胺素或紫杉烷。在一项实施方案中，组合物可以具有约1.2∶1至约10∶1的钴胺素∶钴胺素-紫杉烷生物结合物的摩尔比。此外，生物结合物可进一步包括另外的抗血管生成化合物。这类另外的抗血管生成化合物包括但不限于贝伐单抗、苏拉明、舒尼替尼、沙利度胺、他莫昔芬、vatalinib(伐他拉尼)、cilenigtide(西仑吉肽)、塞来考昔、厄洛替尼、来那度胺、雷珠单抗、培加他尼、索拉非尼及其混合物。
本发明的组合物还可包括另外的未与钴胺素共价连接的抗癌化合物。这类另外的抗癌化合物包括但不限于环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、fluoruracil(氟尿嘧啶)、多柔比星、iridotecan(伊多替康)、甲氨喋呤、巯嘌呤、柔红霉素、依托泊苷、长春花碱、吉西他滨、长春花新碱、厄洛替尼、卡培他滨、卡铂、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、依立替康、来曲唑、亚叶酸、丝裂霉素C、米托蒽醌、帕米膦酸或其盐、帕尼单抗、他莫昔芬、沙利度胺、托泊替康、曲妥单抗及其混合物。此外，本发明的方法和组合物考虑了其它癌症化合物和抗血管生成化合物，包括但不限于在如下文献中找到的那些：Gordon M.Cragg、David G.I.Kingston和David J.Newman，《来自天然产物的抗癌剂》(Anticancer Agents from Natural Products)，CRC出版社，(2005)ISBN：9780849318634；和David E.Thurston，《抗癌药物的化学和药理学》(Chemistry and Pharmacology of Anticancer Drugs)，CRC出版社，(2006)ISBN 9780849392191，所述两篇文献均整体引入作为参考。
因此，本发明提供了含有抗癌化合物和钴胺素-紫杉烷生物结合物的组合物。该组合物可具有约10∶1至约1∶10的抗癌化合物∶钴胺素-紫杉烷生物结合物的摩尔比。在一项实施方案中，该比例可以是约5∶1至约1∶5。
如前面所讨论的那样，癌症治疗是可受益于采用钴胺素作为药物递送载体的一个领域。而且，因为快速分裂细胞在DNA复制中需要钴胺素用于胸苷合成，所以钴胺素受体在快速增殖的肿瘤细胞中高度上调。这使得钴胺素成为一种优先将药物递送到癌细胞的有用载体。这些可能的益处在常规化学治疗中是最明显的，其中有效寻靶能加强对肿瘤细胞的攻击并同时减轻对良性细胞的损害。因此，钴胺素-紫杉烷生物结合物可以以如常规化学治疗中所用的最大耐受剂量进行施用。但是，由于已经研究和开发了抗血管生成化学治疗，钴胺素-紫杉烷生物结合物也可以有效地用于这些化学治疗方案中，特别是因为本发明已经提供了能够通过与钴胺素的生物结合物来口服递送紫杉烷的方法和组合物，这在本领域中是显著的进步。照此，钴胺素-紫杉烷生物结合物可通过节奏性给药来施用。在一项实施方案中，施用本发明的生物结合物可用于在受治疗者中达到约0.1ng/ml至约20,000ng/ml的血清水平。而且，本发明的钴胺素-紫杉烷生物结合物的紫杉烷可以以约1mg/kg/天至约10mg/kg/天施用。在一项实施方案中，速率可以是约2mg/kg/天至约6mg/kg/天。
应当理解，上述安排仅仅是对应用本发明的原理进行举例说明。本领域技术人员可以设计各种变通和供选的安排而不背离本发明的宗旨和范围，并且所附的权利要求意欲覆盖这类变通和安排。因此，虽然本发明已经在上文具体和详细地描述了什么目前被认为是本发明最实用和优选的实施方案，但是对于本领域技术人员清楚的是，可以做出各种变通、包括但不限于大小、材料、形状、形式、功能以及操作、装配和使用方式的变化而不背离本文所给出的原理和概念。
实施例
下文提供了前面所公开的组合物和方法的口服紫杉烷的实施例。此外，一些实施例包括显示按照本发明的实施方案口服紫杉烷对动物的作用的研究。
实施例1-钴胺素-紫杉醇生物结合物的制备
采用以下反应流程制备了钴胺素-紫杉醇生物结合物：
Figure G2008800165134D00171
缩写：
Cbl-：β-取代的钴胺素
PTX：紫杉醇
DIEA：二异丙基乙胺
具体而言，使用Waters Alliance 2695HPLC系统和2996PDA检测器进行该分析工作。使用50mM H3PO4(用氨调至pH 3.0)(缓冲液A)和乙腈/水(9∶1)(缓冲液B)分别作为水性和有机洗脱液，另有说明除外。还使用了Waters Delta-Pak C18 15μm
Figure G2008800165134D00172
3.9x300mm柱(P/N WAT011797)和1ml/分钟的流速。在PE-Sciex API 2000质谱仪上获得质谱。
Figure G2008800165134D00181
于0℃向搅拌的含有在CH2Cl2(7ml)中的紫杉醇(1.074g，1.258mmol)的溶液中依次加入2-氯乙酸酐(0.236g，1.376mmol)和DIEA(0.26ml，1.376mmol)。将反应物缓慢温热至室温。24小时后，将反应混合物通过快速色谱法(硅胶，在己烷中的0-80％乙酸乙酯)进行浓缩纯化，得到0.987g(84.33％)白色固体。
Figure G2008800165134D00182
将乙酸羟钴胺(0.5g，0.355mmol)溶于DI H2O(25ml)中，向溶液中加入N-甲基-3-氯丙胺(0.108g，0.751mmol)和NH4Cl(0.195mg，3.63mmol)。将溶液通入N2脱气30分钟。然后，一次性加入锌粉(＜10微米)(0.238g，3.63mmol)。在N2下将反应物搅拌3.5小时，之后原料全部消耗。然后将反应混合物用Whatman No.42滤纸进行过滤以除去锌。将滤液加载到用60ml甲醇、然后100ml水冲洗进行预冲洗的Waters C18 Sep-Pak柱(10gC18 Sorbant)上。用100ml水从柱子上除去所有盐，用CH3OH-H2O(9∶1)洗脱出产物并将其浓缩至干。将残留物重新混悬于4ml甲醇中，在100ml1∶1(V/V)CH2Cl2/无水Et2O中进行沉淀。过滤出红色固体，用丙酮(20ml)和乙醚(20ml)洗涤，得到0.482g(产率94.6％，纯度98％)产物。
Cbl-(CH2)3N(CH3)CH2COO-2’-PTX(3)
将化合物1(0.743g，0.799mmol，1.0eq)、2(1.976g，1.374mmol，1.72eq)和DIEA(0.24ml，1.374mmol，1.72eq)在DMSO(48ml)中的溶液于室温搅拌3天。HPLC显示原料1耗尽。将反应混合物加入搅拌的CH2Cl2/乙醚(1∶2，450ml)中。收集所得沉淀，用CH2Cl2(20mlx3)和乙醚(20mlx3)洗涤，风干。将粗产物用0.01N HCl(200ml)稀释，应用于依次用7体积的甲醇和水预冲洗的C18反相43g柱上。将柱子首先用水(50ml)冲洗，然后用B在缓冲液A中的5-40％溶液洗脱(每200ml增加5％)。通过HPLC检查级分的纯度。合并所需级分，用1体积的水稀释，吸收到Waters C18 Sep-Pak柱(10g，P/N WAT043350，依次用3体积的甲醇和水进行预冲洗)上。产物用水(20mlx3)、0.01M HCl(20mlx3)、水(20mlx3)洗涤并用9∶1乙腈/水(50ml)从柱上洗脱出。用旋转蒸发仪除去有机溶剂。将残留物溶于0.01N盐酸溶液(40ml，借助于数滴0.1N盐酸溶液)中，通过0.45μm NYLON膜滤器过滤，冷冻干燥。得到780mg(41.9％)红色粉末。ES(+)-MS：1148.9[(M+H)2+]，1329.9(Cbl+)，665.7[(Cbl+H)2+]，971.6[(Cbl-359)+]，359.1(来自C-OP(O)键断裂的片段)。HPLC显示产物纯度为约98.6％。
所得化合物具有以下结构：
Figure G2008800165134D00201
实施例2-钴胺素-多西他赛生物结合物的制备
如实施例1所述进行类似操作，但是用多西他赛作为主要的紫杉烷，产生以下结构：
Figure G2008800165134D00211
实施例3-钴胺素-紫杉醇生物结合物剂量研究
历经28天给6只小鼠的组施用不同剂量的按照实施例1制备的钴胺素-紫杉醇生物结合物。在28天后测定对活的循环内皮细胞前体和白细胞的影响。相应的钴胺素-紫杉醇生物结合物、活的循环内皮细胞前体和白细胞的量示于表1中：
表1
  作为钴胺素-紫杉醇生物结合物递送的紫杉醇的量(紫杉醇mg/kg) 每微升外周血中的活CEP 每104个外周血细胞中的白细胞
  0.0(对照)   1.5   6800
  30   1.2   8100
  作为钴胺素-紫杉醇生物结合物递送的紫杉醇的量(紫杉醇mg/kg) 每微升外周血中的活CEP 每104个外周血细胞中的白细胞
  6   0.9   6700
  3   0.4   7000
  2   0.25   6700
  1.5   0.4   6700
如表1所示，在每个剂量下，钴胺素-紫杉醇生物结合物的施用均具有抗血管生成作用(活CEP显著减少)。但是，最有效的剂量不与紫杉醇的施用量成比例。事实上，在该特定研究中，最有效的剂量是约2mg/kg。而且，白细胞计数没有降低证明该剂量对小鼠的毒性较小(无中性白细胞减少)。
实施例4-通过基质胶塞灌流(Matrigel Plug Perfusion)分析法测定钴胺素-紫杉醇生物结合物的抗血管生成功效
进行基质胶塞灌流体内试验来测定实施例1的钴胺素-紫杉醇生物结合物(Cob-Pac)的抗血管生成功效。该试验采用基质胶(Matrigel)来复制组织环境，基质胶是小鼠肿瘤细胞分泌的胶凝状蛋白质混合物，由BD生物科学公司(BD Biosciences)销售。基质胶在室温下是液体，但当注射到动物中时形成固体塞。如果血管生长刺激物如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)与基质胶混合，那么bFGF刺激固体塞中的新血管形成，这可通过荧光技术在动物中进行监测。在目前的研究中，基质胶单独或与bFGF一起皮下注射到小鼠中。然后，如表2所示，各组小鼠通过口服管饲钴胺素-紫杉烷结合物或者在最后一组中用鼠抗-VEGF受体抗体DC101进行处理。DC101被很多人看作是小鼠的抗血管生成的黄金标准。结果示于表2：
表2
  分析   基质胶塞/血浆荧光比
  水以及基质胶   0.00050
  水以及基质胶和bFGF   0.00125
  Cob-Pac以及基质胶和bFGF(以紫杉醇单元表示为30mg/kg) 0.00110
  Cob-Pac以及基质胶和bFGF(以紫杉醇单元表示为6mg/kg) 0.00050
  分析   基质胶塞/血浆荧光比
  Cob-Pac以及基质胶和bFGF(以紫杉醇单元表示为2mg/kg)   0.00070
  DC101以及基质胶和bFGF(800μg/kg) 0.00072
可以看出，如基质胶+bFGF中的荧光比所显示的那样，在基质胶分析中加入bFGF刺激了血管生长。在每个实例中，加入钴胺素-紫杉醇生物结合物抑制了新血管生长。但是，最大的作用是在2mg/kg(以紫杉醇单元表示)和6mg/kg(以紫杉醇单元表示)剂量的作用。钴胺素-紫杉醇生物结合物提供了比DC101更好的功效，DC101是本领域已知的有效的啮齿动物特异性抗血管生成化合物。
虽然本发明已经参考某些优选的实施方案进行了描述，但是本领域技术人员将理解，可以做出各种变通、改变、省略和替换而不背离本发明的宗旨。因此，本发明仅由所附权利要求的范围进行限定。

Claims (76)

1.生物结合物，包含与钴胺素的钴原子共价键合的紫杉烷。
2.权利要求1的生物结合物，其中紫杉烷包括选自紫杉醇和多西他赛、其衍生物及其混合物的成员。
3.权利要求2的生物结合物，其中紫杉烷是紫杉醇。
4.权利要求2的生物结合物，其中紫杉烷是多西他赛。
5.权利要求1的生物结合物，其中钴胺素包括选自如下的成员：氰钴胺，包括其酰苯胺、乙基酰胺、丙酰胺、一元羧酸、二元羧酸或三元羧酸衍生物；羟钴胺，包括其酰苯胺、乙基酰胺、丙酰胺、一元羧酸、二元羧酸或三元羧酸衍生物；甲钴胺，包括其酰苯胺、乙基酰胺、丙酰胺、一元羧酸、二元羧酸或三元羧酸衍生物；腺苷钴胺素，包括其酰苯胺、乙基酰胺、丙酰胺、一元羧酸、二元羧酸或三元羧酸衍生物；水钴胺素；cyanocobalamin carbanalide(氰钴胺二苯脲)；去二甲基钴胺素；单乙基酰胺钴胺素；甲基酰胺钴胺素；5′-脱氧腺苷钴胺素；腺苷钴胺衍生物；氯钴胺；亚硫酸钴胺素；硝基钴胺素；氰硫基钴胺素；苯并咪唑衍生物，包括5，6-二氯苯并咪唑、5-羟基苯并咪唑、三甲基苯并咪唑，或腺苷氰钴胺；钴胺素内酯；钴胺素内酰胺；5-o-甲基苄基钴胺素；其衍生物；其混合物；及其类似物。
6.权利要求1的生物结合物，其中钴胺素是羟钴胺。
7.权利要求1的生物结合物，其中钴胺素是维生素B12。
8.权利要求1的生物结合物，其配制在口服递送的组合物中。
9.权利要求1的生物结合物，其配制在胃肠道外递送的组合物中。
10.权利要求1的生物结合物，其配制在经皮递送的组合物中。
11.权利要求1的生物结合物，其中该生物结合物具有至少50mg/ml的水溶性。
12.权利要求1的生物结合物，其中该生物结合物具有至少100mg/ml的水溶性。
13.权利要求1的生物结合物，其配制在紫杉烷∶钴胺素的摩尔比为约1∶1的组合物中。
14.权利要求1的生物结合物，其配制在具有未与钴胺素共价连接的抗癌化合物的组合物中。
15.权利要求14的生物结合物，其中抗癌化合物包括选自如下的成员：环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、fluoruracil(氟尿嘧啶)、多柔比星、伊多替康、甲氨喋呤、巯嘌呤、柔红霉素、依托泊苷、长春花碱、吉西他滨、长春花新碱、厄洛替尼、卡培他滨、卡铂、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、依立替康、来曲唑、亚叶酸、丝裂霉素C、米托蒽醌、帕米膦酸或其盐、帕尼单抗、他莫昔芬、沙利度胺、托泊替康、曲妥单抗及其混合物。
16.权利要求14的生物结合物，其中组合物具有约10∶1至约1∶10的抗癌化合物∶生物结合物的摩尔比。
17.权利要求1的生物结合物，其中生物结合物存在于具有过量的未与紫杉烷共价键合的钴胺素的组合物中。
18.权利要求17的生物结合物，其中组合物具有约1.2∶1至约10∶1的钴胺素∶生物结合物的摩尔比。
19.权利要求1的生物结合物，其配制在具有未与钴胺素共价连接的抗血管生成化合物的组合物中。
20.权利要求19的生物结合物，其中抗血管生成化合物选自贝伐单抗、苏拉明、舒尼替尼、沙利度胺、他莫昔芬、vatalinib(伐他拉尼)、cilenigtide(西仑吉肽)、塞来考昔、厄洛替尼、来那度胺、雷珠单抗、培加他尼、索拉非尼及其混合物。
21.权利要求1的生物结合物，其中紫杉烷通过酯链接与钴胺素共价键合。
22.权利要求1的生物结合物，其中紫杉烷通过季胺与钴胺素共价键合。
23.权利要求1的生物结合物，其中与钴胺素的钴原子共价键合的紫杉烷是与羟钴胺的钴原子共价键合的紫杉醇。
24.钴胺素-紫杉醇生物结合物，包括如下结构：
Figure F2008800165134C00031
25.权利要求24的生物结合物，其中钴胺素-紫杉醇生物结合物的水溶性是至少50mg/ml。
26.权利要求24的生物结合物，其中钴胺素-紫杉醇生物结合物的水溶性是至少100mg/ml。
27.权利要求24的生物结合物，其中该生物结合物被配制在用于给受治疗者口服施用的组合物中。
28.权利要求24的生物结合物，其中该生物结合物被配制在用于治疗癌症的组合物中。
29.钴胺素-多西他赛生物结合物，包括如下结构：
Figure F2008800165134C00041
30.权利要求29的生物结合物，其中钴胺素-多西他赛生物结合物的水溶性是至少50mg/ml。
31.权利要求29的生物结合物，其中钴胺素-多西他赛生物结合物的水溶性是至少100mg/ml。
32.权利要求29的生物结合物，其中该生物结合物被配制在用于给受治疗者口服施用的组合物中。
33.权利要求29的生物结合物，其中该生物结合物被配制在用于治疗癌症的组合物中。
34.口服递送紫杉烷的方法，该方法包括给受治疗者口服施用钴胺素-紫杉烷生物结合物，其中钴胺素-紫杉烷生物结合物具有与钴胺素的钴原子共价键合的紫杉烷，并且其中钴胺素-紫杉烷生物结合物的水溶性是至少50mg/ml。
35.权利要求34的方法，其中钴胺素-紫杉烷生物结合物的水溶性是至少100mg/ml。
36.权利要求34的方法，其中钴胺素-紫杉烷生物结合物包括如下结构：
37.权利要求34的方法，其中钴胺素-紫杉烷生物结合物包括如下结构：
Figure F2008800165134C00061
38.治疗癌症的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的包含与钴胺素的钴原子共价键合的紫杉烷的生物结合物。
39.权利要求38的方法，其中紫杉烷包括选自紫杉醇和多西他赛、其衍生物及其混合物的成员。
40.权利要求38的方法，其中紫杉烷是紫杉醇。
41.权利要求38的方法，其中钴胺素包括选自如下的成员：氰钴胺，包括其酰苯胺、乙基酰胺、丙酰胺、一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸衍生物；羟钴胺，包括其酰苯胺、乙基酰胺、丙酰胺、一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸衍生物；甲钴胺，包括其酰苯胺、乙基酰胺、丙酰胺、一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸衍生物；腺苷钴胺素，包括其酰苯胺、乙基酰胺、丙酰胺、一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸衍生物；水钴胺素；cyanocobalamincarbanalide(氰钴胺二苯脲)；去二甲基钴胺素；单乙基酰胺钴胺素；甲基酰胺钴胺素；5′-脱氧腺苷钴胺素；腺苷钴胺衍生物；氯钴胺；亚硫酸钴胺素；硝基钴胺素；氰硫基钴胺素；苯并咪唑衍生物，包括5，6-二氯苯并咪唑、5-羟基苯并咪唑、三甲基苯并咪唑，和腺苷氰钴胺；钴胺素内酯；钴胺素内酰胺；5-o-甲基苄基钴胺素；其衍生物；其混合物；及其类似物。
42.权利要求38的方法，其中钴胺素是羟钴胺。
43.权利要求38的方法，其中钴胺素是维生素B12。
44.权利要求38的方法，其中癌症选自肾上腺皮质癌、基底细胞癌、膀胱癌、肠癌、脑肿瘤、CNS肿瘤、乳癌、类癌瘤、子宫颈癌、软骨肉瘤、绒毛膜癌、结肠直肠癌、内分泌癌、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、眼癌、胃癌、胃肠癌、生殖泌尿系统癌、神经胶质瘤、妇科癌症、头颈癌、肝细胞癌、霍奇金病、喉咽癌、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾/肾脏癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、食道癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰癌、垂体癌、前列腺癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、移行细胞癌、滋养层癌、子宫癌、阴道癌及其组合。
45.权利要求44的方法，其中癌症是肾/肾脏癌。
46.权利要求44的方法，其中癌症是结肠直肠癌。
47.权利要求44的方法，其中癌症是前列腺癌。
48.权利要求44的方法，其中癌症是乳癌。
49.权利要求38的方法，其中施用步骤是通过口服递送进行的。
50.权利要求38的方法，其中施用步骤是通过胃肠道外递送进行的。
51.权利要求38的方法，其中施用步骤是通过经皮递送进行的。
52.权利要求38的方法，其中施用步骤是通过节奏性给药进行的。
53.权利要求38的方法，其中施用步骤是通过最大耐受剂量进行的。
54.权利要求38的方法，其中施用步骤在受治疗者中达到约0.1ng/ml至约20,000ng/ml的血清水平。
55.权利要求38的方法，其中生物结合物的紫杉烷部分以约1mg/kg/天至约10mg/kg/天施用。
56.权利要求38的方法，其中生物结合物的紫杉烷部分以约2mg/kg/天至约6mg/kg/天施用。
57.权利要求38的方法，其中生物结合物具有至少50mg/ml的水溶性。
58.权利要求38的方法，其中生物结合物具有至少100mg/ml的水溶性。
59.权利要求38的方法，其中生物结合物是抗血管生成化合物。
60.权利要求38的方法，该方法还包括共同施用抗癌化合物。
61.权利要求60的方法，其中抗癌化合物和生物结合物存在于共同的组合物中。
62.权利要求60的方法，其中组合物具有约10∶1至约1∶10的抗癌化合物∶生物结合物的摩尔比。
63.权利要求60的方法，其中抗癌化合物包括选自如下的成员：环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、fluoruracil(氟尿嘧啶)、多柔比星、伊多替康、甲氨喋呤、巯嘌呤、柔红霉素、依托泊苷、长春花碱、吉西他滨、长春花新碱、厄洛替尼、卡培他滨、卡铂、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、依立替康、来曲唑、亚叶酸、丝裂霉素C、米托蒽醌、帕米膦酸或其盐、帕尼单抗、他莫昔芬、沙利度胺、托泊替康、曲妥单抗及其混合物。
64.权利要求38的方法，其中与钴胺素的钴原子共价键合的紫杉烷是与羟钴胺的钴原子共价键合的紫杉醇。
65.在受治疗者中减少流向癌性肿瘤的血流的方法，该方法包括给肿瘤受治疗者施用抗血管生成化合物，所述的化合物包含与钴胺素的钴原子共价键合的紫杉烷。
66.权利要求65的方法，其中施用步骤是口服的。
67.权利要求65的方法，其中施用步骤是胃肠道外的。
68.权利要求67的方法，其中胃肠道外递送是直接进入肿瘤部位的。
69.权利要求65的方法，其中施用步骤是经皮的。
70.权利要求65的方法，其中紫杉烷通过酯链接基与钴原子共价键合。
71.权利要求65的方法，其中紫衫烷通过包括季胺在内的链接基与钴原子共价键合。
72.权利要求65的方法，其中施用步骤是通过节奏性给药进行的。
73.权利要求65的方法，其中施用步骤是通过最大耐受剂量进行的。
74.权利要求65的方法，其中抗血管生成化合物具有至少50mg/ml的水溶性。
75.权利要求65的方法，其中抗血管生成化合物具有至少100mg/ml的水溶性。
76.权利要求65的方法，其中与钴胺素的钴原子共价键合的紫杉烷是与羟钴胺的钴原子共价键合的紫杉醇。
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Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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