CN101691351B

CN101691351B - 4-胺基丙烯基苯基-1,4-二氢吡啶类的合成及其药物用途

Info

Publication number: CN101691351B
Application number: CN2009100241609A
Authority: CN
Inventors: 张三奇; 曹永孝; 傅强; 周凯; 张丽心
Original assignee: Xian Jiaotong University
Current assignee: Xian Jiaotong University
Priority date: 2009-09-30
Filing date: 2009-09-30
Publication date: 2012-03-28
Anticipated expiration: 2029-09-30
Also published as: CN101691351A

Abstract

本发明公开了4-胺基丙烯基苯基-1，4-二氢吡啶类的合成及其药物用途。该类化合物由邻苯二甲醛与相应的试剂通过Wittig反应，Hantzsch反应等合成。该类化合物是一类新的钙通道阻滞剂，具有明显的扩血管和降血压作用。

Description

4-胺基丙烯基苯基-1,4-二氢吡啶类的合成及其药物用途

技术领域

本发明属于药物研发领域，具体公开了一类(E)-4-[2-(3-胺基-3-氧-1-丙烯基)苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二酯类化合物的合成及制备治疗心血管疾病药物制剂的用途。

背景技术

目前，我国每年有300万人死于心血管疾病，占全部死亡原因的40％。心血管疾病是我国居民的头号杀手。随着人们生活水平的提高和人口的老龄化，心血管疾病，特别是高血压的发病率日益增加。据统计资料显示，我国35至74岁人群中，高血压的发病率高达约27％，患者人数已接近1.6亿，每年新增300万以上。高血压已成为世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。目前临床应用的降血压的药物主要有硝酸酯类、β-肾上腺能药物、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂及中成药等，其中二氢吡啶类钙通道阻滞剂氨氯地平、拉西地平和非洛地平属于第三代钙通道阻滞剂，具有高效、长效等特点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有舒张血管、降低血压，能够治疗心血管疾病的4-胺基丙烯基苯基-1，4-二氢吡啶类化合物及用于治疗心血管疾病的用途。所述的4-胺基丙烯基苯基-1，4-二氢吡啶类主要是指(E)-4-[2-(3-胺基-3-氧-1-丙烯基)苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二酯类。其化学结构式为：

式中R¹，R²为C₁-C₁₀的各种烷基，该烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、异戊基、环丁基、环戊基、环己基、苄基或取代的苄基等。

R³，R⁴为H，C₁-C₁₀的各种烷基，该烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、环丁基、环戊基、环己基、1，5-亚戊基或苄基等。

本发明公开的(E)-4-[2-(3-胺基-3-氧-1-丙烯基)苯基]-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二酯类化合物具有制备治疗心脑血管疾病的药物用途。

该类化合物可按合成路线一合成，也可按照合成路线二获得。

合成路线一

合成方法一：

1)首先，在碱性试剂作用下将邻苯二甲醛与等摩尔的中间体M反应得到中间体N，邻苯二甲醛与碱性试剂的摩尔比为1∶2～3；

其中，中间体M为XPh₃PCH₂CONR³R⁴或(RO)₂POCH₂CONNR³R⁴，其中X＝Cl、Br；R³，R⁴表示H，C₁-C₁₀的各种烷基，该烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、环丁基、环戊基、环己基、1，5-亚戊基或苄基；

所述的碱性试剂为无机碱或有机碱，无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；

2)然后，将中间体N与乙酰乙酸酯、铵盐和醇按1∶(2～6)∶(1～3)∶(20～60)的摩尔比混合加热回流得到4-胺基丙烯基苯基-1，4-二氢吡啶类化合物；所说的乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸丙酯或乙酰乙酸异丙酯，所说的铵盐为碳酸铵或醋酸铵，所说的醇为乙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇；

或将中间体N与乙酰乙酸酯、氨基巴豆酸酯和醇按1∶(1～3)∶(1～3)∶(20～60)的摩尔比混合加热回流得到4-胺基丙烯基苯基-1，4-二氢吡啶类化合物；所说的乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸丙酯或乙酰乙酸异丙酯，所说的氨基巴豆酸酯为氨基巴豆酸甲酯、氨基巴豆酸乙酯、氨基巴豆酸丙酯或氨基巴豆酸异丙酯；所说的醇为乙醇、异丙醇或2-甲氧基乙醇；

或将中间体N与氨基巴豆酸酯、酸和醇按1∶(2～6)∶(1～3)∶(20～60)的摩尔比混合后在0～30℃反应(此时需要回流吗？)得到4-胺基丙烯基苯基-1，4-二氢吡啶类化合物；所说的氨基巴豆酸酯为氨基巴豆酸甲酯、氨基巴豆酸乙酯、氨基巴豆酸丙酯或氨基巴豆酸异丙酯，所说的酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或三氯乙酸，所说的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或2-甲氧基乙醇。

合成方法二：

酸的摩尔比为1∶1～3；中间体N与醇的摩尔比为1∶20～60。

合成路线二

1)首先，在酸催化下将邻苯二甲醛与氨基巴豆酸酯反应得到中间体L；其中邻苯二甲醛与酸的摩尔比为1∶1～4，邻苯二甲醛与氨基巴豆酸酯的摩尔比为1∶2；所说的氨基巴豆酸酯为氨基巴豆酸甲酯、氨基巴豆酸乙酯、氨基巴豆酸丙酯或氨基巴豆酸异丙酯，所述的酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或三氯乙酸；

2)然后，在碱性试剂作用下将中间体L与中间体M按1∶1-1.5的摩尔比混合反应得4-胺基丙烯基苯基-1，4-二氢吡啶类化合物，中间体L与碱性试剂的摩尔比为1∶2～3；

所述的碱性试剂为无机碱或有机碱，无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。

本发明的4-胺基丙烯基苯基-1，4-二氢吡啶类指的是

(E)-4-[2-(3-胺基-3-氧-1-丙烯基)苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二酯类化合物能够用于制备治疗心血管疾病的药物制剂，这些制剂可以是片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂或注射剂。这些制剂可按照各种制剂的常规制备工艺制成。对于片剂或胶囊剂，每片或每粒胶囊有效成分的含量为0.1-100mg，优选的含量为1-10mg。

本发明涉及的口服制剂中可含有药用辅料，包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂等，如淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、果胶、环糊精、土温-80、聚乙烯醇、硬脂酸镁、滑石粉等。

具体实施方式

下面以(E)-4-[2-(3-叔丁胺基-3-氧-1-丙烯基)苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(SY0907)化合物的合成和药物组合物对本发明进行进一步说明，但本发明不限于这些实施例。

N-叔丁基氯化三苯基鏻乙酰胺的制备

6.07g N-叔丁基氯乙酰胺，12.00g三苯基膦与50mL苯的混合物加热回流24h。冷却至室温，抽滤，得13.0g白色晶体。产率：77.8％。

N，N-二乙基氯化三苯基鏻乙酰胺的制备

用N，N-二乙基氯乙酰胺代替N-叔丁基氯乙酰胺。产率：70.6％。

氯化三苯基鏻乙酰基哌啶的制备

用1-(氯乙酰基)哌啶代替N-叔丁基氯乙酰胺。产率：73.2％。

(E)-N-叔丁基-3-(2-甲酰基苯基)丙烯酰胺的制备

1.34g邻苯二甲醛，4.12g N-叔丁基氯化三苯基鏻乙酰胺和60mL二氯甲烷加入100mL圆底烧瓶中，搅拌，用冰水浴冷却至0-5℃。1.8mL二异丙基乙胺用10mL二氯甲烷稀释后于30min内滴加于反应混合物。加完后，反应混合物继续搅拌3h(0-25℃)。除去二氯甲烷，残留物快速柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得产物1.82g。产率78.7％。mp：142.0-144.0℃。

实施例1：(E)-4-[2-(3-叔丁胺基-3-氧-1-丙烯基)苯基]-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(SY0907)的合成

取0.46g(E)-N-叔丁基-3-(2-甲酰基苯基)丙烯酰胺、0.52g乙酰乙酸乙酯、0.12g醋酸铵和10mL乙醇的混合物加热搅拌回流12h。冷却，减压除去乙醇，残留物快速柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得产物0.45g。产率49.5％。mp：209.0-212.0℃(分解)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ_H：10.05(s，1H)，8.20(d，1H，J＝15.4Hz)，7.40(d，1H)，7.37(d，1H)，7.21(t，1H)，7.10(t，1H)，6.15(d，1H，J＝15.5Hz)，5.58(s，1H)，5.33(s，1H)，4.00-3.91(m，4H)，2.31(s，6H)，1.43(s，9H)，1.13(t，6H)。EI/MS：455.2(M+1)。

实施例2：(E)-4-[2-(3-叔丁胺基-3-氧-1-丙烯基)苯基]-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(SY0907)的合成

取0.84g(E)-N-叔丁基-3-(2-甲酰基苯基)丙烯酰胺、0.80g乙酰乙酸乙酯、0.8g氨基巴豆酸乙酯和15mL异丙醇的混合物加热搅拌回流24h。冷却，抽滤，固体用冷的异丙醇洗，残留物快速柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，共得产物0.98g。产率59.4％。

实施例3：(E)-4-[2-(3-叔丁胺基-3-氧-1-丙烯基)苯基]-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(SY0907)的合成

取1.36g(E)-N-叔丁基-3-(2-甲酰基苯基)丙烯酰胺、1.0g三氯乙酸、30mL异丙醇和1.7g氨基巴豆酸乙酯的混合物于0～10℃搅拌2h。抽滤，得黄色得固体，用异丙醇重结晶的浅黄的晶体1.52g。产率56.9％。

实施例4：(E)-4-[2-(3-叔丁胺基-3-氧-1-丙烯基)苯基]-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯的合成

同实施例3。用氨基巴豆酸甲酯代替氨基巴豆酸乙酯。产率42.0％。EI/MS：427.2(M+1)。

实施例5：(E)-4-[2-(3-二乙胺基-3-氧-1-丙烯基)苯基]-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二乙酯的合成

取1.34g邻苯二甲醛，4.12g N，N-二乙基氯化三苯基鏻乙酰胺和60mL二氯甲烷加入100mL圆底烧瓶中，搅拌，用冰水浴冷却至0～5℃。1.8mL二异丙基乙胺用10mL二氯甲烷稀释后于30min内滴加于反应混合物。加完后，反应混合物继续搅拌2h(0～20℃)。旋转蒸发除去二氯甲烷，得粘稠物。向此残留物中加入30mL无水乙醇，充分搅拌使之完全溶解，再加入1.7g三氯乙酸和2.6g氨基巴豆酸乙酯，室温搅拌3h，加入60mL二氯甲烷，混合物依次用水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。除去溶剂后快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯)，得产物1.46g，产率32.1％。EI/MS：455.2(M+1)。

实施例6：(E)-4-{2-[3-(1-哌啶基)-3-氧-1-丙烯基]苯基}-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二乙酯的合成

同实施例5。用氯化三苯基鏻乙酰基哌啶代替N，N-二乙基氯化三苯基鏻乙酰胺。产率28.6％。EI/MS：467.2(M+1)。

发明人同时给出了制备治疗心血管疾病的药物组合物实施例。

实施例7：片剂的组成和制备

以制备本发明SY0907片剂1000片为例，其所用的原料药和辅料的组成和配比如下：

SY0907 5g

交联聚乙烯吡咯烷酮 50g

淀粉 20g

糊精 24g

滑石粉适量

将5g SY0907溶解于适量的二氯甲烷，并与50g交联聚乙烯吡咯烷酮充分混合，加热到50℃烘干，冷却后与淀粉、糊精混合均匀，然后按照常规片剂的制备工艺制成片剂，每片重100mg，含SY0907 5mg。

该片剂可用于治疗中轻度高血压，成人1日1次，1次1片。

应该指出的是，以上实施例仅用以说明本发明而并非限制本发明。尽管用较佳的实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解，在不脱离本发明的范围下可以对本发明进行修改、变形或等同替换，均属于本发明的保护范围。

为了验证本发明涉及化合物的降血压的作用，选择拉西地平为阳性对照药，对化合物(E)-4-[2-(3-叔丁胺基-3-氧-1-丙烯基)苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(SY0907)进行了舒张血管试验，并利用清醒的SD大鼠观察了其降血压效果。

1、化合物SY0907对小鼠腹主动脉的舒张作用

取ICR小鼠，脱臼处死，分离腹主动脉，浸入冷Krebs液中，将动脉切成1mm长的圆环段。将处理好的血管环套在两个60μm的钢丝上，其中一个连接张力换能器，另一个连微调装置(调节负荷张力)。安装好后通过桥式放大器，将血管张力显示于计算机显示器。将动脉环置入含有Krebs液2mL的37℃Myograph恒温浴槽，持续通入含95％O₂和5％CO₂的混合气体，pH保持7.4。实验前，动脉环静息负荷2mN，每15min换液1次，稳定1.5h。以K⁺-Krebs液(含60mmol·L^-1K⁺)检验动脉环收缩性，两次收缩幅度相差小于10％者用于实验。先记录60mmol·L^-1K⁺引起的收缩，平稳后加入不同的受试样品。用[(药前收缩幅度-药后收缩幅度)/药前收缩幅度]×100％计算舒张率。化合物SY0907的对小鼠腹主动脉环的舒张作用见表1。

表1.化合物SY0907对小鼠腹主动脉的舒张率(％，x±s，n＝8)

2、化合物SY0907对清醒大鼠的降压效果

动物：SD大鼠，雌雄各半，体重260g-280g，SPF级，由西安交通大学医学院动物实验中心提供。

试药：SY0907和拉西地平，自制，纯度98％以上(HPLC法测定)。用30％DMSO，30％无水乙醇和40％蒸馏水(体积比)将SY0907和拉西地平分别配制成30mg/100ml的待试溶液，再用5％葡萄糖注射液将上述溶液分别稀释成6mg/100ml的待试溶液。

仪器：BP-6动物无创血压测试仪，成都泰盟科技有限公司生产。

实验方法：打开BP-6动物无创血压测试仪，将SD大鼠放入，尾巴套入鼠尾固定加压器中，待测试信号平稳后，加压测试，读出收缩压及舒张压，以此读出6组数据，取均值，即为给药前血压。取出动物，按2.5mL/Kg从尾末梢部静脉给药，再放进血压测试仪中，待测试信号平稳后，加压测试，读出收缩压及舒张压。给药后10分钟，30分钟，50分钟左右分别测试2次，依次读出6组数据，取均值，即为给药后血压。实验结果见表2。

表2.静脉注射SY0907和拉西地平对清醒SD大鼠的降压作用(x±s)

Claims

1.一种4-胺基丙烯基苯基-1，4-二氢吡啶类化合物，其特征在于：

其结构式如式I所示

式I

式中R¹，R²为C₁-C₁₀的各种烷基，该烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、异戊基、环丁基、环戊基或环己基；

R³，R⁴为H或C₁-C₁₀的各种烷基，该烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、环丁基、环戊基或环己基。

2.一种采用4-胺基丙烯基苯基-1，4-二氢吡啶类化合物的药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的任一化合物和药学上可接受的载体，其中活性化合物的含量为1-20mg。

3.如权利要求1所述的任一化合物在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。