CN101686668A - 用血栓烷受体拮抗剂治疗和预防血栓形成的单位剂量制剂和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了利用抗血栓形成剂治疗血栓形成和心血管疾病的新方法,以及测定抗血栓形成剂和单位剂量制剂的治疗有效量的方法。
Description
引用的相关申请
本发明依据35U.S.C.§119(e)要求2007年5月3日提交的第60/915,784号美国临时专利申请、2007年5月3日提交的第60/915,785号美国临时专利申请、2007年6月29日提交的第60/947,316号美国临时专利申请以及2007年6月29日提交的第60/947,289号美国临时专利申请的权利,在此将这些(4个)临时申请通过引用全文并入。
背景
发明领域
本发明涉及利用抗血栓形成剂如血栓烷受体拮抗剂以及其单位剂量制剂治疗或预防血栓形成和心血管疾病和病症的方法。
相关技术说明
动脉血栓形成引起急性心肌梗死(acute myocardial infarction)和血栓性中风(thrombotic stroke),并且在西方世界是致病率和死亡率的主要因素。已经彻底了解血小板在动脉血栓形成中的作用,因为动脉血栓主要由血小板构成,并且抗血小板药物可以有效减少急性心肌梗死和血栓性中风的发生。血小板自身不但在动脉血栓形成中而且也在动脉粥样硬化疾病的进展中发挥关键作用。
近期发现血小板与动脉粥样硬化的进展有关,该发现来自动脉粥样硬化疾病是对炎症的反应以及从血小板血栓释放的炎性介质(mediator)(如sCD40L、RANTES、TGFα、PF4、PDGF)是动脉粥样硬化病灶发展的有力因素的认识(参阅Huo Y.,et al.,Nat Med 9:61-67(2003);Massberg S.,et al.,J.Exp.Med.796:887-896(2002);Burger P.C.,et al,.Blood 101:2661-2666(2003))。
已经确定了负责血小板血栓形成的机制。在动脉剪切速率(shear rates)下,血小板粘附主要受胶原蛋白的介导,所述胶原蛋白从血浆中募集vonWillebrand因子,von Willebrand因子反过来被血小板膜GP Ib-V-IX识别,从而触发血小板在血管损伤处的募集。血小板也经由血小板上的两种胶原蛋白受体即整合蛋白α2β1和含有免疫球蛋白的胶原蛋白受体GP VI直接与胶原蛋白结合。
血小板激活最初受初级激动剂、血小板粘附过程中的胶原蛋白和凝血酶即响应暴露于血管病灶位点的组织因子(tissue factor,TF)所产生的蛋白酶的介导,也受不同配体使用的GP IIb-IIIa(纤维蛋白原,vWF,CD40L)的介导。另外,由激活的血小板释放的几个次级激动剂,在自分泌环中发挥功能以加强血小板激活。一个是前列腺素类途径的产物血栓烷A2(TXA2),所述前列腺素类途径是响应初级血小板激动剂由磷脂释放的花生四烯酸启动的。释放的花生四烯酸(arachidonate)连续地被血小板酶COX-1修饰从而产生PGH2,其是产生血栓烷A2(TXA2)的广泛分布的血栓烷合酶的底物。PGH2和TXA2这两种产物都是通过与也称为TP的TXA2受体结合诱导血小板激活的有力的血小板激动剂。另一个次级激动剂是ADP,其是通过血小板激活从血小板致密体(platelet dense bodies)释放的。ADP与两种G蛋白偶联受体P2Y1和P2Y12结合。其他次级介质包括Gas6和CD40L。
血小板激活的特征为,形状变化、诱导纤维蛋白原受体表达以及释放颗粒状内容物从而导致凝集和栓形成。尽管这种反应对止血是最基本的,但在广泛的血栓形成相关疾病的发病机理中也是重要的,血栓形成相关疾病包括心肌梗死、中风和不稳定性心绞痛。
用来调节患有心血管疾病的患者血小板功能的主要抗血小板药物是阿司匹林。阿司匹林的广泛应用基于数百个随机临床试验,其显示,不良事件减少20-25%(BMJ 324:71-86(2002))。尽管阿司匹林的成功是显著的,但是显然的是,有些个体不能从阿司匹林治疗中受益。某些患者对阿司匹林是抵抗的,尽管用阿司匹林治疗,但依然遭受血栓形成事件。另外,有些处于心血管血栓形成事件风险的患者是阿司匹林敏感的,不能利用阿司匹林提供的心血管保护。
鉴于大量本来可能由阿司匹林治疗获益的患者对阿司匹林是抵抗的或不耐受性的,需要寻找模拟阿司匹林提供的心血管保护但不启动阿司匹林固有的炎性反应的替代药物。正开发的一类药物是抑制血栓烷(TXA2)介导的血小板凝集的抗血栓形成剂。来自COX-1作用的促血栓形成产物(prothrombotic product)TXA2通过作用于TXA2受体激活血小板,TXA2受体也称为TP,有时称为TP受体(TP)。TXA2是受阿司匹林阻断的促血栓形成介质,并且TP拮抗作用为阻断这种促血栓形成介质的作用提供了可选策略。
TXA2受体拮抗剂的发现和研究成为许多制药公司的目标已约30年(参阅Dogne J-M,et al.,Exp.Opin.Ther.Patents 11:1663-1675(2001))。这些公司所鉴定的具有或不具有伴随的TXA2合酶抑制活性的化合物,包括伊非曲班(ifetroban,BMS)、利多格雷(ridogrel,Janssen)、特波格雷(terbogrel,BI)、UK-147535(Pfizer)、GR 32191(Glaxo)和S-18886(Servier)。临床前药理学已经证实,这类化合物具有通过抑制血栓烷途径获得的有效抗血栓形成活性。这些化合物也预防TXA2以及作用于血管床(vascular bed)内TXA2受体的其他前列腺素类化合物诱导的血管收缩。然而,不幸的是,TXA2拮抗剂的II/III期临床试验还没有证明是成功的,这些化合物中没有一个已经上市。
显然,为了提供治疗和预防血栓形成的替代方法,包括治疗阿司匹林抵抗的或阿司匹林敏感的患者,本领域仍然需要鉴定其他抗血栓形成剂以及利用抗血栓形成剂包括TP拮抗剂的治疗上有效的方法。
发明概述
在一实施方案中,本发明提供了抑制血小板凝集的方法,其包括使血小板与浓度大于100nM或浓度大于或约350nM的伊非曲班接触。
在相关的实施方案中,本发明提供了治疗或预防患者血栓形成的方法,其包括向患者施用足以实现大于100nM或大于或约350nM的血浆浓度达至少24小时的量的伊非曲班。在相关的实施方案中,本发明提供了治疗或预防患者血栓形成的方法,其包括向患者施用足以实现大于250nM或大于或约350nM的稳态谷血浆浓度(steady state trough plasmaconcentration)达至少24小时的量的伊非曲班。在具体实施方案中,施用的伊非曲班的量为约450mg/天。在具体实施方案中,施用的伊非曲班的量为1mg/kg/天至10mg/kg/天或约6或7mg/kg/天。在另一具体实施方案中,伊非曲班的量足以实现大于或约250nM或350nM的血浆浓度达至少24小时。在一实施方案中,伊非曲班的量为6mg/kg/天至10mg/kg/天。在另一实施方案中,其为5mg/kg/天至10mg/kg/天。
在其他相关的实施方案中,本发明包括治疗或预防患者血栓形成的方法,其包括向患者施用足以实现在350nM至1000nM范围内的稳态血浆浓度达一段时间的量的伊非曲班。
在其他相关的实施方案中,本发明包括治疗或预防患者血栓形成的方法,其包括向患者施用足以实现血浆浓度的Cmax在1500ng/mL至2500ng/mL范围内的量的伊非曲班。
在其他相关的实施方案中,本发明包括治疗或预防患者血栓形成的方法,其包括向患者施用足以实现总血浆浓度的平均谷浓度为约154ng/mL的量的伊非曲班。
在其他相关的实施方案中,本发明包括治疗或预防患者血栓形成的方法,其包括向患者施用足以实现总血浆浓度的峰与谷浓度之比为15或更小的量的伊非曲班。
在另一相关的实施方案中,本发明包括治疗或预防患者血栓形成的方法,其包括向患者施用治疗有效血浆浓度的抗血栓形成剂,其中治疗有效的血浆浓度通过包括下述步骤的方法测定:使从哺乳动物获得的血液样品与足以在该血液样品中诱导血小板凝集的量的生理血小板激动剂接触,并测量血小板凝集的第一量;以及随后使该血液样品与血浆浓度的抗血栓形成剂接触,并测量该血液样品中血小板凝集的第二量,其中如果血小板凝集的第二量比血小板凝集的第一量低至少25%,则抗血栓形成剂的血浆浓度是治疗有效的血浆浓度。在一实施方案中,生理血小板激动剂是胶原蛋白。在另一实施方案中,该方法还包括,在使血液样品与生理血小板激动剂接触前,防止该血液样品凝血。在另一实施方案中,抗血栓形成剂是血栓烷受体拮抗剂。在具体实施方案中,血栓烷受体拮抗剂是伊非曲班。在某些实施方案中,血小板凝集的第一量和第二量通过透光率集合度测定(light transmittance aggregometry,LTA)测量。在某些实施方案中,血小板凝集的第一量和第二量利用实时灌流槽(real timeperfusion chamber)测量。
仍然在另一实施方案中,本发明提供了伊非曲班的单位剂量制剂,其包含制药学上可接受的载体以及足以维持至少250nM或至少350nM的血浆浓度达至少24小时的量的伊非曲班。在一实施方案中,制剂适用于一天施用一次,并且伊非曲班的量为6-10mg/kg的剂量。在另一实施方案中,制剂适用于一天施用两次,并且伊非曲班的量为3-5mg/kg的剂量。
本发明另一实施方案提供了测定抑制哺乳动物血小板凝集的抗血栓形成剂有效浓度的方法,其包括:使从哺乳动物获得的血液样品与足以在该血液样品中诱导血小板凝集的量的生理血小板激动剂接触,并测量血小板凝集的第一量;以及随后使该血液样品与血浆浓度的抗血栓形成剂接触,并测量该血液样品中血小板凝集的第二量,其中如果血小板凝集的第二量比血小板凝集的第一量低至少25%,则血浆浓度是抑制哺乳动物血小板凝集的抗血栓形成剂的有效浓度。在具体实施方案中,生理血小板激动剂是胶原蛋白、肾上腺素或ADP。在某些实施方案中,该方法还包括在使血液样品与生理血小板激动剂接触前,防止该血液样品凝血。在具体实施方案中,抗血栓形成剂是血栓烷受体拮抗剂。
在一具体实施方案中,本发明包括在需要抑制血小板凝集的患者中抑制血小板凝集的方法,其包括将治疗浓度的抗血栓形成剂施用于有需要的患者,其中所述治疗浓度通过包括下述步骤的方法测定:使从哺乳动物获得的血液样品与足以在该血液样品中诱导血小板凝集的量的生理血小板激动剂接触,并测量血小板凝集第一量;以及随后使该血液样品与血浆浓度的抗血栓形成剂接触,并测量该血液样品中血小板凝集的第二量,其中如果血小板凝集的第二量比血小板凝集的第一量低至少25%,则抗血栓形成剂的血浆浓度是治疗有效的血浆浓度。
在具体实施方案中,本发明的方法和组合物用于治疗或预防心血管疾病或病症,该心血管疾病或病症包括,例如心肌梗死、血栓性中风、动脉粥样硬化疾病、不稳定性心绞痛、顽固性心绞痛、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack)、栓塞性中风(embolic stroke)、弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation)、败血性休克(septic shock)、深静脉血栓形成(deep venous thrombosis)、肺栓塞(pulmonary embolism)、再闭塞(reocclusion)、再狭窄(restenosis)、肺栓塞以及闭塞性冠状动脉血栓(occlusive coronary thrombus)或由溶栓剂治疗、经皮冠状动脉腔内成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty)或冠状动脉旁路移植(coronary artery bypass grafts)所导致的其他并发症。另外,本发明的方法和组合物可以用来治疗或预防肺动脉高压(pulmonary hypertension),如组织缺氧诱导的肺动脉高压和血管内血栓形成。
附图简要说明
图1是描述响应胶原蛋白刺激导致血小板凝集的机制的示意图。
图2是表示透光率集合度测定(LTA)所测定的U-46619的剂量反应伊非曲班抑制和胶原蛋白诱导的血小板凝集的曲线图。长期阿司匹林治疗抑制胶原蛋白诱导的血小板凝集由竖线表示。
图3是表示响应所示的伊非曲班或阿司匹林剂量随时间的平均血栓形成特征的曲线图。数据表示为血栓大小随时间的平均值±平均标准误差。
图4提供了描述与阿司匹林相比,100nm或350nm伊非曲班(103)在健康志愿者(图4A)和阿司匹林不耐受的(AERD)哮喘患者(图4B)中的抗血栓形成活性的曲线图,所述活性是利用灌流槽分析测定的。血栓形成的抑制表示为与对照相比荧光强度的减少。
图5提供了表示与阿司匹林相比1μM、100nM和350nM伊非曲班(103)在健康志愿者(图5A)和阿司匹林不耐受的(AERD)哮喘患者(图5B)中抗血栓形成活性的图表,所述活性是利用胶原蛋白诱导的血小板凝集分析测定的。如图所示,在浓度>100nM时,正常志愿者(P=0.0281)中和AERD患者中都显示了统计学上显著的胶原蛋白诱导的血小板凝集抑制。NS表示不显著。
图6是表示在阿司匹林不耐受(AERD)的哮喘患者中,用灌流槽分析测定的2mM SQ29548和5μM特波格雷与阿司匹林相比的抗血栓形成活性的曲线图。
图7提供了表示在健康志愿者(图7A)和阿司匹林不耐受(AERD)的哮喘患者(图7B)中,用花生四烯酸诱导的血小板凝集分析测定的1μM、350nM和100nM伊非曲班与阿司匹林相比的抗血栓形成活性的曲线图。
发明的详细描述
本发明基于之前所用的血小板凝集体外分析基本上低估了实现体内治疗效果所需的抗血栓形成剂的量这一令人吃惊的发现。例如,在血栓烷受体(TP)拮抗剂的开发过程中,用来监控TP拮抗剂在人中活性的药效学分析的选择是测量TXA2类似物U-46619所诱导的血小板形状变化和血小板凝集的抑制。尽管U-46619通过与TP结合直接刺激血小板,但是本发明发现,抑制U-46619诱导的血小板形状变化或凝集,不能预测人血栓形成的抑制。在其临床开发项目中,没有一个用血栓烷(TX)合酶、TP或混合的TX合酶/TP抑制剂进行的临床试验,使用胶原蛋白诱导的血小板凝集或灌流槽作为剂量选择或药物监控的药效分析。因此,本发明TP受体与U-46619相比差异地参与生理血小板激动剂如胶原蛋白所诱导的血小板凝集这一发现,是令人吃惊且意想不到的。
在一实施方案中,本发明利用生理血小板激动剂确立了测定包括诸如伊非曲班的TP拮抗剂在内的抗血栓形成剂浓度的适当分析,所述抗血栓形成剂抑制血小板凝集的程度例如与阿司匹林相同。在具体实施方案中,所测定的浓度提供了可与阿司匹林相比的临床效果。因此,本发明提供了新的鉴定抗血栓形成剂的方法,以及测定抗血栓形成剂的治疗有效剂量的方法。另外,本发明包括治疗或预防血栓形成和心血管疾病和病症的方法,其包括向患者施用基本上大于之前所用剂量的抗血栓形成剂如TP拮抗剂。其他相关方法涉及向患者施用足以实现和/或维持血浆浓度基本上高于之前所理解的治疗效果所需的血浆浓度的量的抗血栓形成剂。
除非另有明确相反的指示,本发明的实施将使用化学、病毒学、免疫学、微生物学、细胞生物学、药理学、分子生物学常规方法和本领域技术内的重组DNA技术,其中的许多出于说明的目的在下文作了描述。此类技术在文献中有充分的说明。
如本说明书和所附的权利要求中所用的,单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“这个(the)”除非另有明确相反的指示都包括复数含义。
A.鉴定和测定抗血栓形成剂治疗有效剂量的方法
本发明提供了鉴定抗血栓形成剂的方法以及测定抗血栓形成剂治疗有效量的相关方法。这些方法基于之前的抗血栓形成活性体外分析未准确预测体内所需的抗血栓形成剂的有效量这一发现,所述抗血栓形成活性的体外分析利用TXA2类似物U-46619诱导血小板形状变化或凝集。因此,当前请求保护的方法利用生理血小板激动剂如胶原蛋白、肾上腺素和ADP诱导血小板凝集。所述方法包括之前利用U-46619或其他非生理血小板激动剂实施的所有类型的分析,其中非生理血小板激动剂被生理血小板激动剂取代。
通常,本发明的方法包括使溶液状态的血小板在存在或缺少一定量的或浓度的候选抗血栓形成剂的情况下与生理血小板激动剂接触,并测定该候选抗血栓形成剂的存在是否减少生理血小板激动剂所诱导的血小板凝集的量。
血小板凝集可以基于任何已知的血小板凝集特征测定,如血小板形状变化、诱导纤维蛋白原受体表达、释放颗粒状内容物、血小板粘附以及血块形成。测量这些特征中每一个特征的方法在本领域是已知的,并且是可以利用的。在具体实施方案中,血小板凝集利用透光率集合度测定(LTA)或灌流槽测量。在具体实施方案中,将血小板进行荧光标记。
生理血小板激动剂包括刺激、诱导或以其他方式有助于血小板体内凝集的内源分子。各种生理血小板激动剂在本领域内是已知的,其包括但不限于,诸如III型胶原蛋白、I型胶原蛋白的胶原蛋白、氧化的LDL、血小板反应蛋白、肾上腺素、CD40L、凝血酶和腺苷5’-二磷酸(ADP)。这些或其他生理血小板激动剂中的任何激动剂都可以单独使用或以任何组合使用。
用于本文所述方法的血小板可以从任何动物优选哺乳动物如人中获得。溶液状态的血小板包括血液和富血小板血浆。血液样品可以很容易地从动物获得,如利用针和注射器。富血小板血浆可以利用常规方法由血液制备。
在某些实施方案中,利用Factor Xa抑制剂,防止血小板凝血,FactorXa抑制剂在暴露于生理血小板激动剂或抗血栓形成剂之前或期间,不影响生理钙水平。不影响生理钙水平的Factor Xa抑制剂的实例在本领域内是已知的。合适的Factor Xa抑制剂的一实例是C921-78(Andre P.,et al.Circulation 2003;108:2697-2703)。
本发明的方法可以用来通过筛选能抑制生理血小板激动剂所诱导的血小板凝集的候选剂鉴定抗血栓形成剂。候选剂包括例如有机分子、肽、多肽、抗体、纳米抗体(nanobodies)及其衍生物或类似物。在某些实施方案中,利用本发明的方法筛选候选抗血栓形成剂库。候选剂可以单独或集中筛选,且具有活性的那些候选剂可以通过进一步稀释鉴定。
本发明的方法可以通过例如检测量渐增的候选或已知的抗血栓形成剂抑制生理血小板激动剂所诱导的血小板凝集的能力,测定足以抑制血小板凝集的浓度。在某些实施方案中,抗血栓形成剂的治疗有效浓度利用本发明的方法测定,因为本发明证实,体外抑制生理血小板激动剂所诱导的血小板凝集所需的浓度和体内抑制哺乳动物患者如人血小板凝集所需的量之间存在相关性。
在各种实施方案中,如果候选抗血栓形成剂与阴性对照相比将本文所述特征或分析所测量的血小板凝集减少至少10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%,则将所述候选抗血栓形成剂鉴定为抗血栓形成剂。在其他实施方案中,有效浓度定义为,与阴性对照相比,将本文所述特征或分析所测量的血小板凝集减少至少10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%所需的抗血栓形成剂的浓度。
在其他实施方案中,如果候选抗血栓形成剂减少或抑制血小板凝集的量等于或大于阿司匹林所减少的量,则将该候选抗血栓形成剂鉴定为抗血栓形成剂。在相关的实施方案中,如果候选抗血栓形成剂减少或抑制血小板凝集的量等于或大于阿司匹林所减少的量,则照此确定该候选抗血栓形成剂的有效浓度。在一实施方案中,阿司匹林所抑制的凝集的量,利用从已施用阿司匹林至少3天的哺乳动物中获得的血液或富血小板血浆测定。在一实施方案中,动物是已经按325mg/天施用阿司匹林至少一周或两周的人。
因此,在某些实施方案中,本发明包括测定候选抗血栓形成剂是否是抗血栓形成剂的方法,其包括使从哺乳动物获得的血液或血清样品与足以在所述血液或血清样品中诱导血小板凝集的量的生理血小板激动剂接触,并测量血小板凝集的第一量,以及随后使该血液或血清样品与血浆浓度的候选抗血栓形成剂接触,并测量该血液或血清样品中血小板凝集的第二量,其中,如果血小板凝集的第二量比血小板凝集的第一量低至少25%,则候选抗血栓形成剂是抗血栓形成剂。
在相关的实施方案中,本发明包括测定候选抗血栓形成剂是否是抗血栓形成剂的方法,其包括:(1)使从哺乳动物获得的血液或血清样品与足以在该血液或血清样品中诱导血小板凝集的量的生理血小板激动剂接触,并测量血小板凝集的第一量;以及(2)使从哺乳动物获得的相对等的血液或血清样品在存在一定量的候选抗血栓形成剂的情况下与足以在该血液或血清样品中诱导血小板凝集的量的生理血小板激动剂接触,并测量血小板凝集的第二量,其中,如果血小板凝集的第二量比血小板凝集的第一量低至少25%,则将该候选抗血栓形成剂鉴定为抗血栓形成剂。
在其他相关的实施方案中,本发明包括测定抑制哺乳动物血小板凝集的抗血栓形成剂有效浓度的方法,其包括使从哺乳动物获得的血液或血清样品与足以在该血液或血清样品中诱导血小板凝集的量的生理血小板激动剂接触,并测量血小板凝集的第一量,以及随后使该血液或血清样品与血浆浓度的抗血栓形成剂接触,并测量该血液或血清样品中血小板凝集的第二量,其中,如果血小板凝集的第二量比血小板凝集的第一量低至少25%,则该浓度是抑制哺乳动物血小板凝集的抗血栓形成剂的有效浓度。
在其他相关的实施方案中,本发明包括测定抑制哺乳动物血小板凝集的抗血栓形成剂有效浓度的方法,其包括(1)使从哺乳动物获得的血液或血清样品与足以在该血液或血清样品中诱导血小板凝集的量的生理血小板激动剂接触,并测量血小板凝集的第一量;以及(2)使从哺乳动物获得的相对等的血液或血清样品在存在一定量的抗血栓形成剂的情况下与足以在该血液或血清样品中诱导血小板凝集的量的生理血小板激动剂接触,并测量血小板凝集的第二量,其中如果血小板凝集的第二量比血小板凝集的第一量低至少25%,则该浓度是抑制哺乳动物血小板凝集的抗血栓形成剂的有效浓度。
在一实施方案中,用Factor Xa抑制剂防止血液或富血小板血浆样品凝血,并利用生理血小板激动剂如胶原蛋白(如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/ml)诱导凝集,且在某些分析中暴露于抗血栓形成剂下,通过进行透光率集合度测定,实施本发明的方法。
在另一实施方案中,用Factor Xa抑制剂防止血液或富血小板血浆样品凝血,并利用生理血小板激动剂如胶原蛋白(如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/ml)诱导凝集,且在某些分析中暴露于抗血栓形成剂下,通过对该血液或富血小板血浆进行实时灌流分析,实施本发明的方法。为了在限定的剪切条件(condition of shear)如中度变窄的冠状动脉中所经历的条件(1600/秒)下研究暴露于生理凝血酶原表面的非防凝血或防凝血样品中血小板血栓形成,30多年前已经开发了灌流槽。这些技术以及可以根据本发明使用的其他技术描述于Sakariassen,K.S.et al.,J.Thromb.Haemost.2:1681-90(2004)和Sakariassen,K.S.et al.,Thromb.Res.104:149-74(2001)中。
本发明的方法可以很容易地在例如临床试验中监控药物活性。血液样品是从用抗血栓形成剂处理的患者获得的。在具体实施方案中,将溶液状态的血小板(如血液)进行荧光标记,且可以实时观察血栓形成的动力学。例如,在限定的剪切速率如变窄的冠状动脉中所经历的速率下,在灌流槽中,将用Factor Xa抑制剂防凝血的全血暴露于生理血小板激动剂如III型胶原蛋白下。经由计算机监控荧光强度变化实时分析灌流槽中血栓形成的沉淀。可以测定诸如下述的参数:最大血栓峰、达到最大程度的血栓形成的时间和血栓生长和溶解的速率。此类分析可以利用仅需要有限量血液(每个分析仅需要约6ml血液或更少)的小型化装置进行。血液样品可以在用抗血栓形成剂治疗过程中的一个时间点或各种时间点从患者采集,由此,基于例如与阴性对照或预先测定的期望对照值相比测定的血小板凝集的量,测定治疗的效率。
抗血栓形成剂包括但不限于,抗凝剂、抗血小板剂和溶栓剂(thrombolytics)。抗凝剂的具体实例包括维生素K拮抗剂、未分级肝素和低分子量肝素。抗血小板剂的具体实例包括血小板凝集抑制剂如阿司匹林、噻氯匹定(ticlopidine)和双嘧达莫(dipyridamole)。溶栓剂的具体实例包括链激酶、尿激酶和组织纤溶酶原激活物。
其他抗血栓形成剂包括与凝血途径有关的靶标的特异性抑制剂,如凝血酶、Factor Xa、ADP受体、血栓烷或血栓烷受体(TP)。
1.TP拮抗剂
本文所用术语“血栓烷A2受体拮抗剂”或“血栓烷受体拮抗剂”或“TP拮抗剂”指当以治疗有效剂量使用时,在标准生物测定或体内抑制血栓烷受体的表达活性至少或至少约30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的化合物。在某些实施方案中,TP拮抗剂抑制血栓烷A2与TP的结合。TP拮抗剂包括竞争性拮抗剂(即与激动剂竞争TP的拮抗剂)和非竞争性拮抗剂。TP拮抗剂包括受体的抗体。抗体可以是单克隆的。抗体可以是人的抗体或人源化的抗体。TP拮抗剂也包括血栓烷合酶抑制剂,以及不但具有TP拮抗剂活性而且还具有血栓烷合酶抑制剂活性的化合物。
TP拮抗剂包括例如,诸如伊非曲班的小分子(BMS;[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸)、5-己烯酸、6-[3-[[(氰氨基)[(1,1-二甲乙基)氨基]亚甲基]氨基]苯基]-6-(3-吡啶基)-,(ε-)(特波格雷)、5-[(2-氯苯基)甲基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、N-[2-(甲巯基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)巯基]-5’-腺苷酸、二氯亚甲基二膦酸单酸酐、2-(丙巯基)-5’-腺苷酸、二氯亚甲基双(膦酸)单酸酐、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯、2-乙酸基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、4-甲氧基-N,N′-二(3-吡啶甲基)-1,3-苯二甲酰胺(吡考他胺)、利多格雷(Janssen)、磺曲苯、UK-147535(Pfizer),GR 32191(Glaxo)、伐哌前列素(vapiprost)和S-18886(Servier)。
第6,509,348号美国专利还描述了本文中适合使用的另外的TP拮抗剂。其包括但不限于1992年3月31日授权的第5,100,889号美国专利公开的内亚苯基7-氧杂二环庚基取代的杂环酰胺前列腺素类似物,其包括优选的[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[(4-环己丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸(SQ 33,961)或其酯或盐、[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[[(4-氯苯基)丁基]氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸或其酯或盐、[1S-((1α,2α,3α,4α)]-3-[[3-[4-[[(4-环己丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯乙酸或其酯或盐、[1S-((1α,2α,3α,4α)]-[2-[[3-[4-[[(4-环己丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯氧基]乙酸或其酯或盐、[1S-((1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[[-7,7-二甲辛基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸或其酯或盐和伊非曲班;1992年3月31日授权的第5,100,889号美国专利公开的7-氧杂二环庚基取代的杂环酰胺前列腺素类似物,其包括[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-环己丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己丁基)氨基]羰基]-2-噻唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己丁基)甲氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(1-吡咯烷基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(环己氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(2-环己乙基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[[4-(4-氯苯基)丁基]氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4a-[[(6-环己己基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(6-环己己基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(丙氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-丁苯基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-N-(苯磺酰基)-4-己烯酰胺(hexenamide)、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-N-(甲磺酰基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酰胺、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[4-[[(4-环己丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己丁基)氨基]羰基]-1H-咪唑-2-基]-7-氧杂二环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α,3α,4α)]-6-[3-[4-[[(7,7-二甲辛基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐、[1S-[1α,2α(E),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸、[1S-[1α,2α,3α,4α)]-3-[4-[[(4-(环己丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-己酸或其酯或盐,其中优选的化合物是[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐;Snitman et al.的第4,537,981号美国专利公开的7-氧杂二环庚烷和7-氧杂二环庚烯化合物,特别是[1S-[1α,2α(Z),3α(1E,3S*,4R*),4α)]]-7-[3-(3-羟基-4-苯基-1-戊烯基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸(SQ 29,548);Nakane et al.的第4,416,896号美国专利公开的7-氧杂二环庚烷取代的氨基前列腺素类似物,特别是[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[[2-(苯氨基)羰基]肼基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸;Nakane et al.的第4,663,336号美国专利公开的7-氧杂二环庚烷取代的肼前列腺素类似物,特别是[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[[[[(1-氧代庚基)氨基]乙酰基]氨基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸及相应的四唑和[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[[[[(4-环己基-1-氧代丁基)氨基]乙酰基]氨基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸;1990年12月11日授权的第4,977,174号美国专利公开的7-氧杂二环庚烷咪唑前列腺素类似物,其包括[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-(4-环己基-1-羟丁基-1H-咪唑-1-基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-(3-环己丙基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-(4-环己基-1-氧代丁基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯、[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯或[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-[[(4-环己丁基)氨基]羰基]-1H-咪唑-1-基]甲基-7-氧杂二环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯;Witte et al.的第4,258,058号美国专利公开的苯氧基烷基羧酸,特别是4-[2-(苯磺酰胺基)乙基]苯氧基乙酸(BM 13,177--BoehringerMannheim);Witte et al.的第4,443,477号美国专利公开的磺酰胺基苯基羧酸,特别是4-[2-(4-氯苯磺酰胺基)乙基]苯乙酸(BM 13,505,BoehringerMannheim);第4,752,616号美国专利公开的芳巯基烷基苯基羧酸,特别是4-(3-((4-氯苯基)磺酰基)丙基)苯乙酸、伐哌前列素(yapiprost)、(E)-5-[[[(吡啶基)[3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氨基]氧代]戊酸(也称为Janssen Research Laboratories的R68,070)、3-[1-(4-氯苯基甲基)-5-氟-3-甲基吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸[(L-655240 Merck-Frosst)Eur.J.Pharmacol.135(2):193,Mar.17,1987]、5(Z)-7-([2,4,5-顺式]-4-(2-羟苯基)-2-三氟甲基-1,3-二噁烷-5-基)庚烯酸(ICI 185282,Brit.J.Pharmacol.90(Proc.Suppl):228 P-Abs,March 87)、5(Z)-7-[2,2-二甲基-4-苯基-1,3-二噁烷-顺式-5-基]庚烯酸(ICI 159995,Brit.J.Pharmacol.86(Proc.Suppl):808P-Abs.,December 85)、N,N’-双[7-(3-氯苯氨基磺酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉基]二磺酰亚胺(SKF 88046,Pharmacologist 25(3):116 Abs.,117 Abs,August 83)、[1α(Z)-2β,5a]-(+)-7-[5-[[(1,1’-联苯基)-4-基]甲氧基]-2-(4-吗啉基)-3-氧代环戊基]-4-庚烯酸(AH 23848--Glaxo,Circulation 72(6):1208,December 85,烯丙基溴化左洛啡烷(1evallorphan)(CM 32,191 Sanofi,Life Sci.31(20-21):2261,Nov.15,1982)、(Z,2-内-3-氧代)-7-(3-乙酰基-2-二环[2.2.1]庚基-5-庚-3Z-烯酸、4-苯基-缩氨基硫脲(EP092--Univ.Edinburgh,Brit.J.Pharmacol.84(3):595,March 85)、GR 32,191(伐哌前列素(Vapiprost))--[1R-[1α(Z),2β,3β,5α]]-(+)-7-[5-([1,1’-联苯基]-4-基甲氧基)-3-羟基-2-(1-哌啶基)环戊基]-4-庚烯酸、ICI 192,605--4(Z)-6-[(2,4,5-顺式)2-(2-氯苯基)-4-(2-羟苯基)-1,3-二噁烷-5-基]己烯酸、BAY u 3405(雷马曲班)--3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸或ONO3708-7-[2α,4α-(-(二-甲亚甲基)-6β-(2-环戊基-2β-羟乙酰氨基)-1α-环己基]-5(Z)-庚烯酸、(±)(5Z)-7-[3-内-[(苯磺酰基)氨基]二环[2.2.1]庚-2-外-基]-庚烯酸(S-1452,Shionogi多米曲班(domitroban),AnboxanTM)、(-)6,8-二氟-9-p-甲磺酰基苄基-1,2,3,4-四氢咔唑-1-基-乙酸(L670596,Merck)和(3-[1-(4-氯苄基)-5-氟-3-甲基-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(L655240,Merck)。根据本发明可用的TP拮抗剂还包括苯链烯酸(benzenealkonicacids)和苯磺酰胺衍生物,具体地为每单位剂量1mg至1000mg和每天1mg至5000mg。
在一具体的实施方案中,TP拮抗剂是伊非曲班,其是如上文所述的或可选地被描述为:3-[2-[[(1S,4R,5S,6R)-5-[4-(戊烷基氨基甲酰基)-1,3-噁唑基-2-基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-6-基]甲基]苯基]丙酸盐,或伊非曲班钠,其是3-[2-[[(1S,4R,5S,6R)-5-[4-(戊烷基氨基甲酰基)-1,3-噁唑基-2-基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-6-基]甲基]苯基]丙酸钠.如本文所用的,术语伊非曲班包括伊非曲班以及伊非曲班钠两者。伊非曲班的结构如式I所示:
式I
2.ADP调节剂
在具体实施方案中,ADP调节剂是血小板ADP受体的拮抗剂或灭活剂,即ADP受体拮抗剂或人CD39(如重组的可溶外腺苷二磷酸酶(ecto-ADPase)/CD39)的调节剂。
本文所用术语“ADP受体拮抗剂”指当以治疗有效剂量或浓度使用时,抑制或减少ADP受体活性至少约30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的化合物。ADP受体拮抗剂包括小分子和/或前体药物,其包括噻吩并吡啶衍生物,如氯吡格雷(clopidrogel)。ADP受体拮抗剂也包括与ADP受体结合并抑制其活性的多肽和核酸。ADP受体灭活剂是修饰受体以阻断其活性的试剂。ADP受体拮抗剂可以包括受体的抗体。抗体可以是单克隆的。抗体可以是人的抗体或人源化的抗体。抗体也可以针对人ADP受体。
ADP受体拮抗剂的实例包括但不限于,噻吩并吡啶衍生物,如氯吡格雷、普拉格雷(prasugrel)和噻氯匹定以及直接作用剂,如坎格雷洛(cangrelor)和AZD6140。
根据本发明使用的ADP受体调节剂的实例包括:第4,051,141号或4,127,580号美国专利描述的5-[(2-氯苯基)甲基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶;第5,955,447号美国专利和Journal of Medicinal Chemistry,1999,Vol.42,p.213-220描述的N-[2-(甲巯基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)巯基]-5’-腺苷酸,二氯亚甲基二膦酸单酸酐;Journal of Medicinal Chemistry,1999,Vol.42,p.213-220描述的2-(丙巯基)-5’-腺苷酸,二氯亚甲基双(膦酸)单酸酐;第4,529,596、4,847,265或5,576,328号美国专利描述的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯;以及第5,288,726号美国专利或WO 02/04461描述的2-乙酸基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶或其制药学上可接受的盐;5-[(2-氯苯基)甲基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(具体地,其盐酸盐)、N-[2-(甲巯基)乙基]-2-[-(3,3,3-三氟丙基)巯基]-5’-腺苷酸、二氯亚甲基二膦酸单酸酐、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(具体地,其硫酸盐)或2-乙酸基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(具体地,其盐酸盐)或其制药学上可接受的盐,更优选地,2-乙酸基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶或其制药学上可接受的盐(具体地,其盐酸盐)以及任何这些专利和申请中描述的任何其他ADP调节剂或ADP受体拮抗剂。
在具体实施方案中,根据本发明的ADP受体拮抗剂是美国专利申请序列第11/556,490号所述的化合物或其盐。在一实施方案中,ADP受体拮抗剂具有式II所示的结构:
式II
这种化合物是ADP介导的血小板凝集的可逆抑制剂,其与P2Yi2ADP受体特异性结合,并具有优于氯吡格雷的药物代谢动力学特性。另外,已经证明,其使预成型的血栓解凝集。
其他和相关的抗血栓形成剂描述于例如第6,689,786号、第7,022,731号、第6,906,063号、第7,056,926号、第6,667,306号、第6,762,029号、第6,844,367号、第6,376,515号、第6,835,739号、第7,022,695号、第6,211,154号、第6,545,054号、第6,777,413号、第6,534,535号、第6,545,055号、第6,638,980号、第6,720,317号、第6,686,368号、第6,632,815号、第6,673,817号和第7,022,695号美国专利中,以及序列号为11/304,054、11/107,324、11/236,051、10/942,733、10/959,909、11/158,274、11/298,317、11/298,296和11/284,805的美国专利申请中。这些药剂可以商业购买或者根据公开的方法制造。
在具体实施方案中,ADP调节剂是血小板ADP受体的拮抗剂或灭活剂或人CD39(如重组的可溶外腺苷二磷酸酶/CD39)的调节剂。
根据第4,051,141号美国专利、第4,127,580号美国专利、第5,955,447号美国专利、Journal of Medicinal Chemistry,1999,Vol.42,p.213-220、第5,721,219号美国专利、第4,529,596号美国专利、第4,847,265号美国专利、第5,576,328号美国专利、第5,288,726美国专利或WO 02/04461所述方法或其类似方法(也可参阅第20050192245号美国专利申请公开,对于其中所公开的ADP调节剂主题,将其通过引用并入本文),可以很容易地制备ADP受体调节剂。
B.利用抗血栓形成剂治疗血栓形成和心血管疾病的方法
可以在体外和在体内实施本发明的方法,来抑制、减少或预防血小板凝集或血液凝固,或来治疗或预防血栓形成和相关心血管疾病和病症。在一实施方案中,对使用前贮藏的血小板制品实施本发明的方法。在其他实施方案中,对包括哺乳动物特别是人在内的患者,在体内实施本发明的方法。
测定抗血栓形成剂有效或治疗浓度的方法,可以用于测定用来治疗需要该抗血栓形成剂的患者的适当剂量或量,如治疗或预防患者的血栓形成。在一实施方案中,本发明包括在需要抑制或预防血小板凝集的患者中抑制或预防血小板凝集的方法,其包括将治疗浓度的抗血栓形成剂施用于有需要的患者,其中所述治疗浓度通过如下测定:使从哺乳动物获得的血液样品与足以在该血液样品中诱导血小板凝集的量的生理血小板激动剂接触,并测量血小板凝集的第一量;以及(b)随后使该血液样品与血浆浓度的抗血栓形成剂接触,并测量该血液样品中血小板凝集的第二量,其中如果血小板凝集的第二量比血小板凝集的第一量低至少25%,则抗血栓形成剂的血浆浓度是治疗有效的血浆浓度。
动脉血栓形成和凝血病症与多种心血管相关的疾病和病症有关,其包括但不限于心肌梗死、血栓性中风、动脉粥样硬化疾病、不稳定性心绞痛、顽固性心绞痛、短暂性脑缺血发作、栓塞性中风、弥散性血管内凝血、败血性休克、深静脉血栓形成、肺栓塞、再闭塞、再狭窄、肺栓塞以及闭塞性冠状动脉血栓(occlusive coronary thrombus)或由溶栓剂治疗、经皮冠状动脉腔内成形术或冠状动脉旁路移植所导致的其他并发症。另外,本发明的方法和组合物可以用来治疗或预防肺动脉高压,如缺氧诱导的肺动脉高压和血管内血栓形成,其与Cox-2有关(Cathcart,M.C.etal.,J.Pharmacol.Exp.Ther.March 28,2008 DOI:10.1124/jpet.107.134221)。本发明的方法可以用来治疗或预防任何这些或其他血栓形成或凝血相关的疾病和病症。
除非上下文有明确的说明,否则本文所用“治疗(treat)”和相似词语如“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等是获得有益或期望的结果的方法,该结果优选地包括临床结果。治疗可以包括任选地减轻或改善疾病或状况(如血栓形成或相关疾病或病症)或延缓疾病或状况的进展。
除非上下文有明确的说明,否则本文所用“预防(prevent)”和相似词语如“预防(prevention)”、“预防(preventing)”等是防止疾病或状况(如血栓形成或相关疾病或病症)的发作或复发或防止疾病或状况的症状发生或复发的方法,或任选地为延缓疾病或状况的发作或复发或延缓疾病或状况的症状的发生或复发的方法。
通常,向个体提供有效量的抗血栓形成剂。本文所用物质如抗血栓形成剂的“有效量”或“治疗有效量”,是足以实现期望的生物学或生理学效果如包括临床结果在内的有益结果的量。例如,在本发明方法的某些实施方案的上下文中,抗血栓形成剂的有效量是,足以减少或改善血栓形成或相关疾病或病症的量。
在某些实施方案中,本发明的方法基于令人吃惊的发现,即,之前的抗血栓形成剂活性分析显著低估了体内有效抑制血小板凝集所需的抗血栓形成剂的量。因此,利用比之前认为所需的或之前用来治疗患者的抗血栓形成剂的更高剂量或更高的血浆浓度,实施本发明的具体方法。其可以比利用体外U-46619诱导的血小板凝集分析所测定的有效抑制血小板凝集的浓度高例如至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。
在具体实施方案中,本发明的方法包括,向患者施用一定量的抗血栓形成剂,所述一定量的抗血栓形成剂足以实现与本文所述利用使用生理血小板激动剂的体外分析证实有效抑制血小板凝集的浓度相同或相对等的血浆浓度水平。在具体实施方案中,血浆浓度为在体外分析中证实有效的浓度的50%-200%。在具体实施方案中,在体外分析中证实有效的浓度等于或大于抑制血小板凝集达到与使用阿司匹林相同程度所需浓度的浓度。在另一实施方案中,其是证实抑制至少25%的血小板凝集的最小浓度。在再一实施方案中,其是实现本文所述体外分析所实现的血小板凝集的最大抑制的至少70%、至少80%、至少90%或100%所需的浓度。
在各种实施方案中,本发明的方法包括,向患者施用足以维持与本文所述利用使用生理血小板激动剂的体外分析证实有效抑制血小板凝集的浓度相同或相对等的血浆浓度水平达至少6个小时、至少12个小时、至少24个小时、至少48个小时或至少72个小时的量的抗血栓形成剂。在具体实施方案中,血浆浓度为体外分析中证实有效的浓度的50%-200%。抗血栓形成剂的量可以作为单剂量施用,或可以定期施用,以维持期望的血浆浓度。例如,可以每6、12、24、48或72小时施用抗血栓形成剂一段时间。
在一实施方案中,本发明提供了减少或抑制血小板凝集或血栓形成的方法,其包括向患者提供足以实现至少50nM、至少100nM、至少150nM、至少200nM、至少250nM、至少300nM、至少350nM、至少400nM、至少450nM、至少500nM、至少600nM、至少700nM、至少800nM、至少900nM或至少1000nM的抗血栓形成剂的血浆浓度达某些时间段的量的抗血栓形成剂。所述时间段可以是例如至少2小时、至少4小时、至少8小时、至少12小时、至少18小时、至少24小时或至少48小时。在另一实施方案中,所述时间段可以是与抗血栓形成剂长期使用有关的时间段,例如,至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少1年或更长。
在一具体实施方案中,通过向患者提供足以实现至少350nM的血浆浓度达至少12小时或至少24小时的量的伊非曲班,以减少或抑制血小板凝集或血栓形成。在具体实施方案中,向患者提供至少450mg伊非曲班,以实现至少350nM的血浆稳态浓度达至少24小时。
在另一实施方案中,本发明包括治疗或预防血栓形成的方法,其包括施用足以实现总血浆浓度的稳态浓度的范围为350nM至1000nM达一段时间的量的伊非曲班。
本发明也包括治疗或预防血栓形成的方法,其包括向患者施用足以实现总血浆浓度的Cmax为1500ng/mL至2500ng/mL的量的伊非曲班。在另一个实施方案中,Cmax为2188ng/mL或更低。
在另一实施方案中,本发明包括治疗或预防血栓形成的方法,其包括向患者施用足以实现总血浆浓度的平均谷浓度的范围为100ng/mL至200ng/mL的量的伊非曲班。在一实施方案中,平均谷浓度为154ng/mL。
在另一实施方案中,本发明包括治疗或预防血栓形成的方法,其包括向患者施用足以实现总血浆浓度的峰浓度和谷浓度比为15或更小的量的伊非曲班。
在具体实施方案中,以足以实现血浆浓度大于或等于1、5、10、20、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000nM的量,施用抗血栓形成剂。在具体实施方案中,以足以实现血浆水平大于或等于250nM或350nM的量,施用抗血栓形成剂。在某些实施方案中,以足以实现血浆浓度在1-10nM、1-100nM、10-1000nM、50-500nM、100-500nM、200-400nM、200-1000nM或500-1000nM范围内的量,施用抗血栓形成剂。
在具体实施方案中,以足以实现血浆浓度为至少100nM、至少150nM、至少200nM、至少250nM、至少300nM、至少350nM、至少400nM、至少450nM、至少500nM、至少550nM或大于550nM的量,施用伊非曲班。在某些实施方案中,以足以维持至少100nM、至少150nM、至少200nM、至少250nM、至少300nM、至少350nM、至少400nM、至少450nM、至少500nM、至少550nM或高于550nM的血液浓度达至少6、12、24或48小时的量,施用伊非曲班。
在具体实施方案中,以在约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.1mg/kg至约100mg/kg、约1mg/kg至约100mg/kg或约10mg/kg至约100mg/kg范围内的量,施用药剂。在具体实施方案中,以在约1mg/kg至约10mg/kg、约2mg/kg至约10mg/kg、约4mg/kg至约8mg/kg或约6mg/kg至约8mg/kg范围内的量,施用抗血栓形成剂。在一实施方案中,以约7mg/kg施用抗血栓形成剂。因此,在具体实施方案中,向患者施用约100-1000mg、100-500mg、200-500mg、300-500mg或400-500mg的总量,作为剂量。在一实施方案中,向患者施用约450mg。在具体实施方案中,施用是口服施用或静脉内施用。
本发明的其他方法涉及联合一种或多种其他治疗剂以本文所述的量施用抗血栓形成剂,治疗或预防血栓形成或心脏疾病或病症。在一实施方案中,其他治疗剂是ADP受体阻断抗血小板药物,其包括但不限于本文所述那些药物中的任何药物。此类药物的实例包括,氯吡格雷、噻氯匹定和2-乙酸基-5-(α-环丙基羧基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶。在另一实施方案中,其他治疗剂是Factor Xa的抑制剂。
C.抗血栓形成剂的的药物组合物和单位剂量制剂
经由各种送递途径,其包括例如口服、非肠道、静脉内、鼻腔内以及肌肉内施用,可以将抗血栓形成剂和其他治疗剂以药物组合物的形式施用于患者。这些施用途径以及其他施用途径和合适的药物制剂,在本领域内是公知的,出于一般性说明的目的,其中的一些在下文作了讨论。显然,可以制备每个治疗上可用的组合物中活性化合物的量,以便在任何给定单位剂量的化合物中获得合适的剂量。制备此类药物制剂的本领域技术人员,将考虑诸如溶解度、生物利用率、生物半衰期、施用途径、产品保质期因素以及其他制药学考虑,同样,多种剂量和治疗方案都是令人满意的。通常配制本发明的药物组合物,以便向患者施用该组合物时,包含于其中的活性成分是生物可利用的。
显然,任何本文所述的组合物可以含有本位发明的抗血栓形成剂的制药学上可接受的盐。此类盐可以由例如制药学上可接受的非毒性碱制备,其包括有机碱(如伯胺、仲胺和叔胺的盐和碱性氨基酸)和无机碱(如钠、钾、锂、铵、钙和镁盐)。
因此,本发明一方面提供了药物组合物,其包含与生理学或制药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体联合的一种或多种本文所述的抗血栓形成剂。治疗用途的“制药学上可接受的载体”在制药学领域是公知的,并描述于例如Remingtons Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物学),MackPublishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)。例如,可以使用生理pH的无菌盐和磷酸缓冲盐。防腐剂、稳定剂、染料甚至调味剂都可以提供于药物组合物中。例如,可以加入苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯,作为防腐剂。Id,at 1449。另外,也可以使用抗氧化剂和悬浮剂。Id。
尽管本领域普通技术人员所知的任何合适载体都可以用于本发明的组合物中,但载体的类型通常随施用模式而变化。本发明的组合物可以按任何合适的施用方式配制,所述方式包括例如局部施用、口服施用、鼻腔施用、粘膜施用、静脉内施用、颅内施用、腹膜内施用、皮下施用以及肌肉内施用。在某些情况下,期望以非肠道、静脉内、肌肉内乃至腹膜内的方式送递本文公开的抗血栓形成剂。本文所用术语非肠道包括皮下注射,静脉内、肌肉内、硬膜、胸骨内注射或输注技术。此类方法对本领域技术人员而言是公知的,其中的一些进一步描述于例如第5,543,158号美国专利、第5,641,515号美国专利和第5,399,363号美国专利中。
在某些实施方案中,可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中,制备作为游离碱或制药学上可接受的盐的药剂的溶液。也可以在甘油、液态聚乙二醇和其混合物中以及在油中,制备分散液。在贮存和使用的常规条件下,这些制剂通常含有防腐剂,以防止微生物的生长。
适宜注射使用的例证性药物形式包括,无菌水溶液或分散液,和无需准备就可以制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末(参阅例如第5,466,468号美国专利)。在一实施方案中,为了以水溶液的形式进行非肠道施用,如果需要,该溶液应该适当地进行缓冲,并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些具体的水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。就此而论,根据本发明公开的内容,可以使用的无菌水性介质对本领域技术人员而言是已知的。而且,如果施用于人类,制剂当然要优选满足无菌、热原性和FDA生物制剂标准办公室(FDA Office of Biologics standards)所要求的一般安全性和纯度标准。
载体还可以包含任何和所有的溶剂、分散介质、媒介(vehicle)、包被、稀释剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂、缓冲剂、载体溶液、悬浮液、胶体等。药物活性物质的此类介质和药剂的用途,在本领域内是公知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容外,都考虑其在治疗组合物中的用途。补充的活性组分也可以并入组合物中。短语“制药学上可接受的”意指当施用于人时不产生过敏反应或相似的不良反应的分子实体和组合物。
在某些实施方案中,药物组合物包含一种或多种制药学上可接受的载体或稀释剂、缓冲剂(如中性盐缓冲液或磷酸盐缓冲液)、碳水化合物(如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、多肽或诸如甘氨酸的氨基酸、抗氧化剂、抑菌剂、诸如EDTA或谷胱甘肽的螯合剂、佐剂(如氢氧化铝)、使制剂与受体的血液等渗、低渗或微弱高渗的溶质、悬浮剂、增稠剂和/或防腐剂。可选地,本发明的组合物可配制为冻干粉(lyophilizate)。
本文所述组合物可以提供于单位剂量或多剂量的容器中如密封的安瓿或小瓶中。此类容器通常以保持制剂的无菌性和稳定性直到使用的方式进行密封。在具体实施方案中,制剂可以作为油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液贮存。可选地,组合物可以贮存于仅需要在使用前立即加入无菌液体载体的冷冻干燥条件下。
在某些应用中,本文公开的抗血栓形成剂可以经由口服施用送递至动物。就此而论,这些组合物可以例如用惰性稀释剂或用可吸收的食用载体配制,或可以将其包于硬或软壳的明胶胶囊内,或可以将其压缩成片剂,或可以将其直接混合于食品中。
施用于患者的组合物可以采用一个或多个剂量单位的形式,例如,片剂、胶囊剂或扁囊剂(cachet)可以是单剂量单位,或气雾剂形式的离子通道调节化合物的容器可以容纳多个剂量单位。在具体实施方案中,包含抗血栓形成剂如TP拮抗剂的组合物以一个或多个剂量的片剂制剂施用,通常口服施用。片剂制剂可以是例如速释制剂、控释制剂或缓释制剂。在具体实施方案中,片剂包含约1、5、10、20、30、50、100、125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg抗血栓形成剂或TP拮抗剂,如伊非曲班。在具体实施方案中,片剂制剂包含约200-250mg或400-500mg伊非曲班。
本文所用“控释”指在比含有等量的、在相同时间段内释放的活性组分的速释制剂更长的时间段,以持续的和调节的方式,从制剂中释放活性组分。例如,包含抗血栓形成剂的速释制剂在施用于人类个体的15分钟内,从制剂中释放80%的活性组分,而包含相同量抗血栓形成剂的本发明的缓释制剂将在大于15分钟的时间段内优选6小时至12小时内释放80%的活性组分。控释制剂允许以较低频率向需要该控释制剂的哺乳动物剂量给药。另外,控释制剂在施用于需要该控释制剂的哺乳动物后可以改善化合物的药物代谢动力学特性和毒性特性。
本文所用“缓释”指在比含有等量的、在相同时间段内释放的活性组分的速释制剂更长的时间段,以持续的和调节的方式,从制剂中释放活性组分。例如,包含抗血栓形成剂的速释制剂在施用于人类个体的15分钟内,从制剂中释放80%的活性组分,而包含相同量抗血栓形成剂的本发明的缓释制剂将在大于15分钟的时间段内、优选大于12小时如24小时的时间段内释放80%的活性组分。此外,本发明的缓释制剂在体内、在比含有等量的、在相同时间段内释放的活性组分的相对等的控释制剂更长的时间段内释放活性组分优选伊非曲班。作为非限制性实例,含有活性组分伊非曲班的相对等的控释制剂,在施用于人类个体后4-6小时时段内在体内释放存在于制剂中的活性组分的量的80%,而本发明的缓释制剂在6-24小时的时段内在体内可以释放80%相同量的活性组分。本发明的缓释制剂因而以比相应控释制剂低的频率向患者剂量给药。另外,缓释制剂在施用于患者后可以改善活性组分的药物代谢动力学特性或毒性特性。
本发明还包括包含抗血栓形成剂的药物组合物的单位剂型。当以推荐的量使用时,每个单位剂型包含治疗有效量的本发明的药物组合物。例如,单位剂型可以在单个片剂中包括治疗有效量,或单位剂量可以在两个或多个片剂中包括治疗有效量,从而处方量包含治疗有效量。
本发明提供了抗血栓形成剂的单位剂型,该单位剂型适于以治疗有效剂量如足以实现本文所述的血浆浓度的剂量施用药剂。可以制备这些单位剂量制剂,用于每天1次、每天2次、或每天多于2次施用于患者。本发明药物组合物的期望剂量,可以方便地提供于单个剂量中,或作为以适当间隔如每天2、3或更多剂量施用的分割剂量。在某些实施方案中,成人的每日合适剂量为每日1mg至5000mg、1mg至1000mg、10mg至1000mg、50mg至500mg、100mg至500mg、200mg至500mg、300mg至500mg或400mg至500mg。因此,当每日施用两次时,成人的合适的单剂量为0.5mg至2500mg、0.5mg至500mg、5mg至500mg、25mg至250mg、50mg至250mg、100mg和250mg、150mg和250mg或200mg和250mg。单位剂量制剂可以很容易地适用于多次剂量给药。
在具体实施方案中,伊非曲班的单位剂型是含有约450mg伊非曲班的单个胶囊,或每个都含有约225mg伊非曲班的两个胶囊。
如本文所述,本发明的抗血栓形成剂可以与一种或多种其他抗血栓形成剂或药物药剂联合使用,其包括如TP拮抗剂、血栓烷拮抗剂、ADP受体拮抗剂或Factor Xa拮抗剂。当联合使用时,可以理解,可以用较低剂量的一种或多种联合的抗血栓形成剂来实现期望的效果,因为两种或多种抗血栓形成剂可以累加或协同作用。因此,一种或多种联合的抗血栓形成剂的治疗有效剂量,可以对应于当单独使用抗血栓形成剂时治疗有效剂量的小于90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%或小于20%。
可同时或不同时,通过相同的施用途径或通过不同的施用途径,施用两种或更多的抗血栓形成剂。例如,为了管理剂量方案,可同时或以不同的协调时间,分别地以单个剂量单位施用抗血栓形成剂。可将各自的物质以和上文所述类似的方法单独地配制于单个单位剂型中。然而,抗血栓形成剂的固定组合是更方便并且是优选的,特别是口服施用的片剂或胶囊剂形式。
因此,本发明还提供包含两种或多种抗血栓形成剂的单位剂量制剂,其中当联合施用时,每一种抗血栓形成剂都以治疗有效的量存在。
在具体的实施方案中,向患者提供伊非曲班和一种或多种另外的抗血栓形成剂。另外,本发明包括联合单位剂量制剂,其包含伊非曲班和一种或多种另外的抗血栓形成剂。例如,本发明的方法可以包括联合其他TP拮抗剂或ADP受体拮抗剂向患者提供伊非曲班。在具体的实施方案中,与P2Y12抑制剂、氯吡格雷、普拉格雷或坎格雷洛联合提供伊非曲班。在具体的实施方案中,以之前指出的,当药剂与阿司匹林联合使用时有效的量,提供另外的抗血栓形成剂(与伊非曲班或其他抗血栓形成剂联合)。
在某些实施方案中,以约10mg至约1000mg,并优选约25mg至约600mg,并最优选约50mg至约100mg范围的每日口服剂量,提供氯吡格雷。在一具体的实施方案中,向患者每天提供约400-500mg的伊非曲班和约50-100mg的氯吡格雷。在相关的实施方案中,向患者每天提供约200-400mg的伊非曲班和约25-50mg的氯吡格雷。在一具体的实施方案中,向患者每天提供约450mg的伊非曲班和约75mg的氯吡格雷(如,)。
在某些实施方案中,提供如1997PDR(250mg,每日两次(bid))设计的每日剂量的噻氯匹定,尽管根据本发明,可使用的每日剂量为约10mg至约1000mg,优选约25mg至约800mg。在一具体的实施方案中,向患者每天提供约400-500mg的伊非曲班和250-750mg的噻氯匹定。在相关的实施方案中,向患者每天提供约200-400mg的伊非曲班和100-250mg的噻氯匹定。在一具体的实施方案中,向患者每天提供约450mg的伊非曲班和约500mg的噻氯匹定(如,)。
在某些实施方案中,提供每日剂量为每天1-100mg或每天约10mg的普拉格雷。在一具体的实施方案中,向患者每天提供约400-500mg的伊非曲班和约1-100mg的普拉格雷。在相关的实施方案中,向患者每天提供约200-400mg的伊非曲班和1-5mg的普拉格雷。在一具体的实施方案中,向患者每天提供约450mg的伊非曲班和约10mg的普拉格雷。
本发明还提供包含伊非曲班和一种或多种另外的抗血栓形成剂的单位剂量,其包括任何本文所述的那些抗血栓形成剂。在具体的实施方案中,另外的抗血栓形成剂是ADP受体拮抗剂。在具体的实施方案中,另外的抗血栓形成剂是P2Y12抑制剂。在具体的实施方案中,本发明的单位剂量包括每日剂量的伊非曲班和每日剂量的另外的一种或多种抗血栓形成剂。可选地,单位剂量包括抗血栓形成剂每日剂量的一部分,如每日剂量的50%,以便可以以两个单位剂量例如同时或不同时服用每日剂量。
实施例
实施例1:治疗有效的伊非曲班剂量的确定
分别对富血小板的血浆(PRP)和血液的防凝血(使用不影响血浆中钙生理浓度的抗凝剂)样品使用胶原蛋白诱导的血小板凝集和实时灌流槽分析,测定相当于阿司匹林的抗血栓形成活性所需的伊非曲班的浓度。这些分析表明,在胶原蛋白诱导的血小板凝集分析中,提供与低剂量阿司匹林(75-325mg/天)类似的血栓形成抑制水平的伊非曲班的浓度比使用U-46619诱导的血小板凝集分析(分别是350nM对30nM)所预计的伊非曲班的浓度高约10倍。
使用用不影响生理钙浓度的Factor Xa抑制剂防止凝血的PRP样品,通过透光率集合度测定(LTA),首先比较了阿司匹林和伊非曲班对血小板凝集的抑制性活性。通过静脉穿刺获得健康个体(n=6-7)的血液,并用Fxa抑制剂防止其凝血。获得富血小板血浆(PRP),并使用标准程序进行LTA,使用U-46619(10μM)或胶原蛋白(4μg/ml)引起血小板凝集。
为了证实阿司匹林的血小板凝集抑制性活性,在两周的每日阿司匹林治疗方案(325mg/天)之前和之后,都研究了20个健康个体。使用胶原蛋白(4μg/ml)诱导血小板凝集,对PRP样品进行LTA。如图2所示,与基线相比(平均值+平均标准误差),阿司匹林将胶原蛋白诱导的血小板凝集的范围减少了39+/-6.0%。
通过在体外向无阿司匹林的PRP中添加浓度渐增的伊非曲班,并在存在U-46619或胶原蛋白的情况下进行LTA,测定了实现阿司匹林的抑制性活性所需的伊非曲班的浓度。图2所提供的数据证明,在浓度大于30nM时,伊非曲班完全抑制了U-46619诱导的血小板凝集。另一方面,胶原蛋白诱导的血小板凝集的最大抑制发生于浓度大于或等于350nM时。这些数据表明,将血小板凝集抑制至与阿司匹林类似的程度,需要约350nM的伊非曲班(如图2中虚线所示)。
在另一分析中,使用实时灌流槽分析比较了阿司匹林和伊非曲班的抗血栓形成活性,其中将用Fxa抑制剂防止凝血的血液灌流通过胶原蛋白包被的毛细管。使用从20个正常个体获得的血液测定阿司匹林的抗血栓形成活性,所述个体每天用325mg阿司匹林处理达2周。
为了测定实现阿司匹林所提供的抗血栓形成活性的伊非曲班的浓度,在灌流通过槽之前,向无阿司匹林的血液样品中添加浓度渐增的伊非曲班(n=6不同个体)。如图3所示,浓度大于300nM的伊非曲班提供了等同于阿司匹林或比阿司匹林更高的对血栓形成的抑制活性。
这些数据证明,与U-46619诱导的血小板凝集相比,抑制胶原蛋白诱导的血小板凝集所需的伊非曲班的量,基本上更高(约10倍)。因此,可以预测,伊非曲班的治疗有效剂量比之前用U-46619诱导的凝集分析所测定的量要高得多。另外,这些试验证明,胶原蛋白诱导的血小板凝集分析,比U-46619诱导的血小板凝集更生物学相关,可用于测定包括诸如伊非曲班的TP拮抗剂在内的抗血栓形成剂的治疗有效剂量。
实施例2:伊非曲班在阿司匹林耐受和阿司匹林敏感患者中的抗血小板效果
利用生理血小板激动剂的脱敏作用后,通过比较PRT061103和阿司匹林的抗血小板效果,评估了阿司匹林不耐受(AERD)的哮喘(AIA)患者和健康志愿者的血栓形成特性,基本上如实施例1所述。
利用用Fxa抑制剂(10uM 034)防止凝血并灌流通过胶原蛋白包被的毛细管(1100/秒)的血液,进行实时灌流槽分析(RTTP)。使用荧光显微镜检测荧光标记(R6G)的血小板,实时监控胶原蛋白表面的血栓形成。
通过标准程序用胶原蛋白或花生四烯酸引起血小板凝集,进行透光率集合度测定(LTA)分析。
阿司匹林脱敏作用之前(+/-伊非曲班,在体外掺入)和之后进行了分析。
如图4所示,使用灌流槽分析测量时,在健康志愿者(图4A)和AERD患者(图4B)两者中,PRT061103都具有明显的抗血栓形成活性。在胶原蛋白诱导的血小板凝集分析(图5)中,伊非曲班在健康志愿者和AERD患者两者中也表现出明显的抗凝集活性。具体来说,在正常志愿者(图5A)和AERD患者(图5B)中,浓度大于100nM的PRT061103都再现了阿司匹林对胶原蛋白诱导的血小板凝集和血栓形成的效果。在健康志愿者中,100nM的伊非曲班比阿司匹林具有明显低的血小板凝集抑制,但是350nM和1000nM的伊非曲班表现出和阿司匹林类似的抑制水平。
利用SQ29548,其是直接作用的TP拮抗剂,和特波格雷,其是TP和TxA合酶的混合抑制剂,证明了其他TP拮抗剂抑制血栓形成的能力。如使用灌流槽检测(RTTP)所测的,体外掺入的SQ29548和特波格雷在AERD患者(图6)中都提供了与阿司匹林(脱敏作用后)类似水平的血栓形成抑制。
利用花生四烯酸诱导的血小板凝集分析(图7A和7B),进一步证明了,在健康志愿者和AERD患者中PRT061103与阿司匹林相比的抗凝集活性。其中,所有三种伊非曲班的检测剂量完全阻断了花生四烯酸诱导的血小板凝集。然而,花生四烯酸不是生理血小板激动剂,因此该分析不定义提供体内有效浓度的剂量。
这些数据证明,利用生理血小板激动剂如胶原蛋白或花生四烯酸实施的血小板凝集分析,可用于在阿司匹林耐受的和阿司匹林不耐受的或阿司匹林敏感的患者中,测定包括诸如伊非曲班的TP拮抗剂在内的抗血栓形成剂的治疗有效剂量。
可以组合上文所述的各种实施方案以提供另外的实施方案。将本说明书所引用的和/或申请信息表(Application Data Sheet)中所列的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、国外专利、国外专利申请以及非专利申请出版物通过引用全文并入。如果需要,可以改良实施方案的多个方面,以利用各种专利、申请和出版物的概念以提供另外的实施方案。
根据上文的详述,可以对实施方案作出这些和其他的变化。通常,在所附的权利要求中,所用的术语不应被解释成将权利要求限制为说明书和权利要求书中所公开的具体实施方案,而应被解释为包括此类所有可能的实施方案以及这些权利要求享有权利的等同实施方案的全部范围。因此,所述权利要求不受本公开内容的限制。
Claims (41)
1.在需要抑制血小板凝集的患者中抑制血小板凝集的方法,其包括将治疗浓度的抗血栓形成剂施用于有需要的患者,其中所述治疗浓度通过包括下述步骤的方法测定:
(a)使从哺乳动物获得的血液样品与足以在所述血液样品中诱导血小板凝集的量的生理血小板激动剂接触,并测量血小板凝集的第一量;以及
(b)随后使所述血液样品与血浆浓度的抗血栓形成剂接触,并测量所述血液样品中血小板凝集的第二量,其中如果所述血小板凝集的第二量比所述血小板凝集的第一量低至少25%,则所述抗血栓形成剂的血浆浓度是治疗有效的血浆浓度。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述生理血小板激动剂是胶原蛋白。
3.如权利要求1所述的方法,其还包括在使所述血液样品与所述生理血小板激动剂接触前,防止所述血液样品凝血。
4.如权利要求1所述的方法,其中所述抗血栓形成剂是血栓烷受体拮抗剂。
5.如权利要求4所述的方法,其中所述血栓烷受体拮抗剂是伊非曲班。
6.如权利要求1所述的方法,其中所述血小板凝集的第一量和第二量通过透光率集合度测定测量。
7.如权利要求2所述的方法,其中所述血小板凝集的第一量和第二量利用实时灌流槽测量。
8.抑制血小板凝集的方法,其包括使血小板与浓度大于100nM的伊非曲班接触。
9.治疗或预防患者血栓形成的方法,其包括向所述患者施用足以实现大于100nM的血浆浓度达至少24小时的量的伊非曲班。
10.如权利要求9所述的方法,其中所述伊非曲班的量为1mg/kg/天至10mg/kg/天。
11.如权利要求9所述的方法,其中所述量足以实现大于或等于350nM的血浆浓度达至少12小时。
12.如权利要求9所述的方法,其中所述量足以实现大于或等于350nM的血浆浓度达至少24小时。
13.如权利要求12所述的方法,其中所述伊非曲班的量为6mg/kg/天至10mg/kg/天。
14.治疗或预防患者血栓形成的方法,其包括向所述患者施用治疗有效的血浆浓度的抗血栓形成剂,其中所述治疗有效的血浆浓度通过包括下述步骤的方法测定:
(a)使从哺乳动物获得的血液样品与足以在所述血液样品中诱导血小板凝集的量的生理血小板激动剂接触,并测量血小板凝集的第一量;以及
(b)随后使所述血液样品与血浆浓度的抗血栓形成剂接触,并测量所述血液样品中血小板凝集的第二量,其中如果所述血小板凝集的第二量比所述血小板凝集的第一量低至少25%,则所述抗血栓形成剂的血浆浓度是治疗有效的血浆浓度。
15.如权利要求14所述的方法,其中所述生理血小板激动剂是胶原蛋白。
16.如权利要求14所述的方法,其还包括在使所述血液样品与所述生理血小板激动剂接触前,防止所述血液样品凝血。
17.如权利要求14所述的方法,其中所述抗血栓形成剂是血栓烷受体拮抗剂。
18.如权利要求17所述的方法,其中所述血栓烷受体拮抗剂是伊非曲班。
19.如权利要求14所述的方法,其中所述血小板凝集的第一量和第二量通过透光率集合度测定测量。
20.如权利要求14所述的方法,其中所述血小板凝集的第一量和第二量利用实时灌流槽测量。
21.伊非曲班的单位剂量制剂,其包含制药学上可接受的载体和足以维持250nM的血浆浓度达至少24小时的量的伊非曲班。
22.如权利要求21所述的单位剂量制剂,其中所述伊非曲班的量足以维持350nM的血浆浓度达至少24小时。
23.如权利要求21所述的单位剂量制剂,其中所述制剂适用于每天施用一次,并且所述伊非曲班的量是6mg/kg至10mg/kg的剂量。
24.如权利要求21所述的单位剂量制剂,其中所述制剂适用于每天施用两次,并且所述伊非曲班的量是3mg/kg至5mg/kg的剂量。
25.测定抗血栓形成剂抑制哺乳动物血小板凝集的有效浓度的方法,其包括:
(a)使从哺乳动物获得的血液样品与足以在所述血液样品中诱导血小板凝集的量的生理血小板激动剂接触,并测量血小板凝集的第一量;以及
(b)随后使所述血液样品与血浆浓度的抗血栓形成剂接触,并测量所述血液样品中血小板凝集的第二量,其中如果所述血小板凝集的第二量比所述血小板凝集的第一量低至少25%,则所述血浆浓度是所述抗血栓形成剂抑制哺乳动物血小板凝集的有效浓度。
26.如权利要求25所述的方法,其中所述生理血小板激动剂选自胶原蛋白、肾上腺素和ADP。
27.如权利要求25所述的方法,其还包括在使所述血液样品与所述生理血小板激动剂接触前,防止所述血液样品凝血。
28.如权利要求25所述的方法,其中所述抗血栓形成剂是血栓烷受体拮抗剂。
29.如权利要求28所述的方法,其中所述血栓烷受体拮抗剂是伊非曲班。
30.治疗或预防患者血栓形成的方法,其包括向患者提供足以实现至少350nM的稳态血浆浓度达一段时间的量的伊非曲班。
31.如权利要求31所述的方法,其中所述伊非曲班的量足以实现350nM至1000nM范围内的稳态血浆浓度达一段时间。
32.治疗或预防患者血栓形成的方法,其包括向患者提供足以实现血浆浓度的Cmax在1500ng/mL至2500ng/mL范围内的量的伊非曲班。
33.治疗或预防患者血栓形成的方法,其包括向患者提供足以实现总血浆浓度的平均谷浓度为约154ng/mL的量的伊非曲班。
34.治疗或预防患者血栓形成的方法,其包括向患者提供足以实现总血浆浓度的血浆峰浓度与谷浓度之比为15或更小的量的伊非曲班。
35.治疗或预防患者心血管疾病或病症的方法,其包括向所述患者提供足以实现大于100nM的血浆浓度达至少12小时的量的伊非曲班。
36.如权利要求35所述的方法,其中所述血浆浓度大于100nM达至少12小时。
37.如权利要求35所述的方法,其中所述量足以实现大于或等于350nM的血浆浓度达至少12小时。
38.如权利要求37所述的方法,其中所述量足以实现大于或等于350nM的血浆浓度达至少24小时。
39.如权利要求35所述的方法,其中所述伊非曲班的量为1mg/kg/天至10mg/kg/天。
40.如权利要求39所述的方法,其中所述伊非曲班的量为6mg/kg/天至10mg/kg/天。
41.如权利要求35所述的方法,其中所述心血管疾病或病症选自心肌梗死、血栓性中风、动脉粥样硬化疾病、不稳定性心绞痛、顽固性心绞痛、短暂性脑缺血发作、栓塞性中风、弥散性血管内凝血、败血性休克、深静脉血栓形成、肺栓塞、再闭塞、再狭窄、肺栓塞、闭塞性冠状动脉血栓、由溶栓剂治疗、经皮冠状动脉腔内成形术或冠状动脉旁路移植所导致的并发症、肺动脉高压和血管内血栓形成。
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