CN101668533B - 被掩蔽或包涂的铜盐在治疗黄斑变性中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过使用被掩蔽或包涂的铜盐来保护铜敏感性化合物和/或组合物免于分解的方法。优选铜被明胶、脂质体或者单或二甘油酯所包涂。

Description

被掩蔽或包涂的铜盐在治疗黄斑变性中的用途
本发明涉及保护铜敏感性化合物和/或组合物免于分解的方法。
ω-3-脂肪酸和许多维生素以及其它在药物方面有效的化合物或组合物在与铜盐接触时容易分解。这种分解是这类化合物和/或组合物贮存时的主要问题，尤其是有水存在时更是如此。所述的水的存在也适用于微少量的水，如湿度本身、组合物的组分之一和/或化合物中的痕量水或来源于环境湿度的痕量水。
有许多化合物和/或组合物含有铜盐作为重要的、并且因而往往是必不可少的成分。在这种情况中，通过下一段落中提供的措施控制了铜盐和铜敏感性化合物和/或组合物的相互作用，即，显著抑制或通常是阻止了铜敏感性化合物和/或组合物的分解。
在第一方面，该技术问题通过提供具有恰当掩蔽或包涂的铜盐得以解决。这种掩蔽或包涂通常抑制了与所述铜敏感性化合物和/或组合物的相互作用。例如将铜盐用明胶或脂质体和/或二者掩蔽或包涂-或者包埋于其中，例如将包涂的铜盐包埋于明胶中。还有其它保护铜盐的方法，例如通过将它用单甘油酯和二甘油酯包胶，例如从可自商业途径获得的产品
Figure G2008800133538D00011
获知的那样。
铜盐可与适当的环糊精化合物形成稳定的复合物，其在稍后阶段将通常释放出游离铜盐，例如当认为需要时，例如通过在肠内对复合物进行酶法分离。
铜盐可用两性离子磷脂进行包涂，所述两性离子磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、神经鞘磷脂(spingomyelin)和其它神经酰胺以及各种其它两性离子磷脂。
在所附实施例中有许多铜敏感性化合物，如果铜没有被恰当地掩蔽或包涂，那么这些化合物就会分解。这类铜敏感性组合物可以例如含有：
实施例1：
成分            量       来源
维生素C         500mg    二水抗坏血酸钙，USP
维生素E         400IU    α醋酸生育酚，USP
锌              40mg     氧化锌
铜              1mg      碱式碳酸铜，按照《默克索引》(Merck Index)
总ω-3-脂肪酸   350mg    ω-3-酸甘油三酯，欧洲药典120mg
(DHA∶EPA比例为1∶4、1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1)
叶黄素          10mg     FloraGlo 20％天然来源
玉米黄质        2mg      来自叶黄素
实施例2：
在另一项试验中，铜、如碱式碳酸铜被加入在含有如下成分的胶囊壳中。具体而言，制备这类胶囊壳的赋形剂例如是：
明胶        175bloom bovine(布卢姆-牛)
甘油        99％，USP
豆油片(flakes)(氢化)NF
豆油        USP，和
有机和/或无机色素(如果需要的话)，例如二氧化钛USP，黑色氧化铁E172和/或红色氧化铁E172。
在其中铜不被掩蔽的设置中以及在其中铜被掩蔽在壳中并因此不与铜敏感性成分直接接触的情况中研究以上组合物的稳定性。所述掩蔽/包涂方法的稳定性与这类铜敏感性化合物和/或组合物的分解程度相关。
实施例3：
240mg含70％DHA的鱼油                标示160mg ω-3-脂肪酸
二十二碳六烯酸(DHA)                 标示130mg DHA
作为鱼油一部分的二十碳五烯酸(EPA)   标示11mg
91.5mg抗坏血酸钙                    标示60mg维生素C
31.343mg d，lα-醋酸生育酚        标示20mg维生素E
55mg叶黄素，在红花油中，20％      标示10mg叶黄素
12.447mg氧化锌                    标示10mg锌
0.45mg碱式碳酸铜                  标示0.25mg铜
作为叶黄素一部分的玉米黄质        标示0.8mg
以上组合物可以含有用于生产目标盖伦制剂的其它赋形剂，如用于制备胶囊壳等的赋形剂。
实施例4：
软明胶胶囊中ω-3-脂肪酸在80℃(环境湿度，即50-70％相对湿度)贮存2 天后的稳定性
(ω-3-脂肪酸组分的含量变化)
按照欧洲药典5.4中描述的标准方法、通过气相色谱法进行分析以测定贮存后EPA和DHA的重量百分比。
Figure G2008800133538D00031
＊＊其它ω-3-脂肪酸指α-亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸(SA)、二十碳四烯酸(ETA)和二十二碳五烯酸(DPA)的总和。
书目约定：
如本文所用的铜或铜盐互换使用，优选指Cu2+，但也可以包括Cu+。铜盐优选包含可药用的阴离子，如氯离子、氧离子(oxide)、氢氧根离子、葡糖酸根离子、碳酸根离子、硫酸根离子等。
如本文所用的ω-3-脂肪酸主要但不仅仅是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
如本文所用的术语被掩蔽、包涂或包埋的铜或铜盐指铜盐以及掩蔽、包涂或包埋剂，其有效地阻止了所述铜盐与所述铜敏感性化合物和/或组合物的直接相互作用。
如本文所用的可消化胶囊材料例如是上述实施例2中所述的壳材料，但是通常是在目前水平中用于药用/膳食用/营养物用胶囊的任意胶囊或胶囊壳或壳材料，通常是有机聚合物组合物，并且通常是药学上可配伍的(无毒、可生物降解、可在胃或肠道消化，如被认为适宜的那样)。
如本文所用的术语药物组合物通常指食品补充组合物和/或营养组合物，反之亦然。
另一方面，本发明涉及被掩蔽或包涂的铜盐在药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗可通过铜盐治疗的疾病如年龄相关性黄斑变性(AMD)或糖尿病性视网膜病(DR)。
本发明还涉及被掩蔽或包涂的铜盐在稳定药物组合物的方法中的用途。
本发明还涉及贮存稳定的药物组合物，所述组合物包含ω-3-脂肪酸和被包涂或掩蔽的铜盐。
本发明还涉及被掩蔽或包涂的铜盐在稳定食品补充和/或营养组合物免于依赖于铜盐的分解的方法中的用途。
本发明还涉及被掩蔽或包涂的铜盐在稳定药物组合物免于依赖于铜盐的分解的方法中的用途。
本发明还涉及药物递送系统，其包含可消化的胶囊材料或壳或壳材料、一种或多种铜敏感性组分如维生素E、叶黄素或ω-3-脂肪酸以及铜盐，其特征在于所述铜盐被置于所述药物递送系统的壳材料中。
本发明还涉及：
可消化的胶囊材料、特别是胃肠道可消化的胶囊材料，其含有被掩蔽和/或包涂的铜盐、优选硫酸铜、碳酸铜和/或葡糖酸铜，其特征在于所述胶囊材料代表了用于所述铜盐的所述掩蔽和/或包涂材料；
如以上段落中所定义的可消化的胶囊材料，其中所述铜盐已经用包涂料进行了包涂，所述包涂料可以是与所述胶囊材料相同的掩蔽材料，或者是其它掩蔽材料。
以上两个段落中所定义的可消化的胶囊材料，在填充物中包含以下成分：维生素C，包含或基本上由抗坏血酸钙组成；维生素E，包含或基本上由d，lα醋酸生育酚组成；锌，包含或基本上由氧化锌组成；铜，包含或基本上由氧化铜、硫酸铜、碳酸铜或葡糖酸铜组成；和ω-3-脂肪酸，包含或基本上由欧洲药典ω-3-酸甘油三酯组成。
被掩蔽或包涂的铜盐、尤其是如上文所述的消化胶囊材料形式的被掩蔽或包涂的铜盐在营养物或膳食补充剂中、特别是在上文所述的目的中以及任选地与AMD治疗如用
Figure G2008800133538D00051
或
Figure G2008800133538D00052
进行的治疗联合中的用途，所述掩蔽按照上文的描述获得；
上文描述的被掩蔽或包涂的铜盐作为营养物组合物或膳食补充剂组合物在预防/治疗AMD和/或DR中的用途。
在需要其的受治疗者中治疗和/或预防AMD和/或DR的方法，所述方法包括施用有效量的营养物组合物或膳食补充剂组合物，所述组合物包含上文描述的被掩蔽或包涂的铜盐。

Claims (19)

1.组合物，该组合物包括胶囊和填充物，其中所述填充物包含一种或多种ω-3-脂肪酸，所述胶囊由含有铜盐的可消化的胶囊材料形成，其特征在于所述铜盐被包埋于所述可消化的胶囊材料中从而所述铜盐被掩蔽，并且由此所述铜盐不与所述填充物中的ω-3-脂肪酸接触。
2.权利要求1的组合物，其中所述填充物中包含以下成分：维生素C，包含抗坏血酸钙；维生素E，包含d，lα醋酸生育酚；锌，包含氧化锌；且所述ω-3-脂肪酸包含ω-3酸甘油三酯。
3.权利要求1的组合物，其中所述铜盐是葡糖酸铜、氧化铜、碳酸铜或氯化铜。
4.权利要求1的组合物，其中所述可消化的胶囊材料含有可在胃肠道中消化的可消化胶囊材料。
5.组合物，该组合物包括胶囊和填充物，其中所述填充物包含一种或多种ω-3-脂肪酸和铜盐，所述胶囊由可消化的胶囊材料形成，其特征在于所述铜盐被材料包涂从而所述铜盐被掩蔽，并且由此所述铜盐不与所述填充物中的ω-3-脂肪酸接触。
6.权利要求5的组合物，其中所述填充物中包含以下成分：维生素C，包含抗坏血酸钙；维生素E，包含d，lα醋酸生育酚；锌，包含氧化锌；且所述ω-3-脂肪酸包含ω-3酸甘油三酯。
7.权利要求5的组合物，其中所述铜盐是葡糖酸铜、氧化铜、碳酸铜或氯化铜。
8.权利要求5的组合物，其中所述铜盐被明胶、脂质体或者单或二甘油酯所包涂。
9.权利要求5的组合物，其中用于包涂所述铜盐的材料是两性离子磷脂，所述两性离子磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、神经鞘磷脂和其它神经酰胺以及各种其它两性离子磷脂。
10.权利要求5的组合物，其中所述铜是铜环糊精复合物。
11.稳定含有一种或多种ω-3-脂肪酸的药物组合物在储存期间免于依赖于铜盐的分解的方法，该方法包括掩蔽或包涂所述铜盐从而使所述铜盐在所述填充物中不与所述ω-3-脂肪酸接触。
12.权利要求11的方法，其中所述铜盐是葡糖酸铜、氧化铜、碳酸铜或氯化铜。
13.权利要求11的方法，其中所述药物组合物包括胶囊和填充物，其中所述铜盐被包埋于所述胶囊中从而所述铜盐被掩蔽，并且由此所述铜盐不与所述填充物中的ω-3-脂肪酸接触。
14.权利要求11的方法，其中所述药物组合物包括胶囊和填充物，其中所述铜盐在填充物中，其特征在于所述铜盐被材料包涂从而所述铜盐被掩蔽，并且由此所述铜盐不与所述填充物中的ω-3-脂肪酸接触。
15.权利要求14的方法，其中所述铜盐被明胶、脂质体或者单或二甘油酯所包涂。
16.权利要求14的方法，其中所述包涂物是两性离子磷脂，所述两性离子磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、神经鞘磷脂和其它神经酰胺以及各种其它两性离子磷脂。
17.权利要求14的方法，其中所述铜是铜环糊精复合物。
18.权利要求1-10中任一项的组合物在制备可用铜盐治疗或预防的疾病的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述疾病是年龄相关性黄斑变性或糖尿病性视网膜病。
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