CN101620221A

CN101620221A - 生物芯片检测装置及其检测方法

Info

Publication number: CN101620221A
Application number: CN200810135726A
Authority: CN
Inventors: 汉述祖; 汉述仁
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-07-03
Filing date: 2008-07-03
Publication date: 2010-01-06

Abstract

本发明涉及一种生物芯片检测装置及其检测方法，检测装置包括检测电路以及设有多个检测模块的生物芯片，每一检测模块包含多个磁性生物检测器，检测电路分别将所有磁性生物检测器的一端和所有参考检测器的一端连接到同一第一电压源和同一第二电压源，因此每一磁性生物检测器的电流变化可相加。相应地，本发明还提供一种生物芯片的检测方法。

Description

生物芯片检测装置及其检测方法

技术领域

本发明涉及一种生物芯片检测装置及其检测方法，特别是指一种具有低成本、可移植性以及较高的检测灵敏度等功效的生物芯片检测装置及其检测方法，能适用于各式芯片，也适用于各种液体的检测。

背景技术

传统的生物检测系统在使用萤光技术时，通常需要非常昂贵且体积庞大的光学检测仪器来读取讯号，由于此一价钱和体积上的限制，造成此等光学检测仪器根本无法普及，而且只存在于实验单位。因此，成本低、具备可携带特性且还保有高灵敏度的新式生物检测系统有极高的需求性。

目前的(磁性)生物检测器(Biosensor)通常使用“单一”且“大型”的检测器(sensor)来增加覆盖面积，以减少分子扩散到检测器所需的时间。然而，此等大型的检测器却需要大量的分子才能产生足够的讯号，导致其灵敏度过低。

另外，在本发明人的相关技术中，纵使在生物检测系统使用多个小型的检测器(sensor)，亦仅能针对每一检测器进行个别的量测，甚至对于每一检测器电阻值变化所造成的电流变化亦无法相加，导致系统难以判断是否具有目标待检物，仍旧有检测灵敏度过低的问题。

因此，如何设计出既能具有低成本、可移植性以及较高的检测灵敏度功效，又能提升其面积覆盖率的生物芯片检测装置及其检测方法，为本发明的发明人所极欲解决的一大问题。

发明内容

本发明的第一目的在于克服现有技术的不足与缺陷，提出一种生物芯片检测装置及其检测方法，通过将分布式且为磁性的磁性生物检测器整合于生物芯片，且该生物芯片还以CMOS或CMOS兼容工艺所制造而成，并利用积电流式的测量模式，因而具有相当适合大量生产功效，达到低成本的目的；再通过磁性生物检测器的分布式架构，以及利用积电流式的测量模式，以同时达到缩短分子扩散至磁性生物检测器的所需时间以及提高其检测灵敏度的功效；另通过电讯号直接从磁性生物检测器产生，因此，用以读取讯号的设备非常简单(且成本亦低)而具有利于携行的功效；另外再通过该些磁性生物检测器均匀分布于每一检测模块中，以提供最佳的面积覆盖率。

本发明的第二目的在于，提出一种生物芯片检测装置及其检测方法，通过每一磁性生物检测器的电流变化可相加，使原本难以判读的微小变化量，在经过一一相加而变大之后，将具有利于判读、比较的功效，相对而言，亦具有提高其检测灵敏度的功效。

本发明的第三目的在于，提出一种生物芯片检测装置及其检测方法，通过同时使用交流磁场和交流电压，可以降低噪声和降低讯号的飘移(drift)，以提高检测装置的分辨率。

本发明的第四目的在于，提出一种生物芯片检测装置及其检测方法，通过磁性纳米颗粒的磁场能够改变磁性生物检测器的电阻值并进而检测到电流的变化，因此能侦测出磁性纳米颗粒的存在，相对而言，侦测出磁性纳米颗粒的存在即代表该样本中存在有目标待检物。

为达上述目的，本发明提供一种生物芯片检测装置，包括至少一生物芯片以及多个检测电路。该生物芯片上设有多个检测模块，各该检测模块包含多个均匀分布的磁性生物检测器(GMR biosensor)，且各该检测模块的该些磁性生物检测器能够被同一分子点(molecule spot)覆盖。该些检测电路电性连接于该生物芯片，而各该检测电路包含一第一电压源、一第二电压源、多个参考检测器(reference sensor)、一第一放大器、一第二放大器和一第三放大器，该第一电压源连接于各该检测模块的每一磁性生物检测器的一端而输入电压，每一磁性生物检测器的另端则连接至该第一放大器，该第一放大器输出检测电流，每一磁性生物检测器之旁另设有一参考检测器，每一参考检测器的一端连接至该第二电压源而供输入电压，每一参考检测器的另端则连接至该第二放大器，该第二放大器输出参考电流，该第三放大器接收该第一、二放大器的输出，并在经过比较之后再输出一最后检测值，以观其变化。由此，能缩短分子扩散至磁性生物检测器的所需时间并提高其检测灵敏度。

为达上述目的，本发明还提供第一种生物芯片检测装置的检测方法，用以检测是否有具有目标待检物存在，该检测方法包括以下步骤：a.提供一生物芯片、b.表面机能化、c.固定探针分子、d.施用样本、e.施用侦测分子以及f.量测输出检测值。该提供一生物芯片的a步骤：在生物芯片上设有多个检测模块，各该检测模块包含多个磁性生物检测器；该表面机能化的b步骤：对各该磁性生物检测器进行表面机能化动作；该固定探针分子的c步骤：将相对于该目标待检物的探针分子点渍于各该磁性生物检测器表面并完成分子固定动作；该施用样本的d步骤：将已纯化的样本施用于该生物芯片上，若样本中存在该目标待检物时，此目标待检物的分子将会和磁性生物检测器表面的探针分子相结合；该施用侦测分子的e步骤：将已与磁性纳米颗粒结合的侦测分子施用于该生物芯片上，此侦测分子亦与目标待检物的分子彼此互补并结合；该量测输出检测值的f步骤：利用至少一检测电路将磁性生物检测器的检测电流输出，并观其变化，以判断是否存在目标待检物。

为达上述目的，本发明还提供第二种生物芯片检测装置的检测方法，与第一种检测方法相同，不同处仅在于步骤d和步骤e：让侦测分子与目标待检测物的分子结合的d1步骤：先在外界环境将已附有磁性纳米颗粒的侦测分子与样本里的目标待检物的分子结合；纯化样本的d2步骤：利用一外加磁场而在外界环境纯化该样本；施用样本的e步骤：将该已纯化且附有磁性纳米颗粒的样本施用于生物芯片上，使与磁性生物检测器表面上的探针分子相结合。

本发明所能达成的功效：生物芯片相当适合大量生产而具有低成本的功效；具有缩短分子扩散至磁性生物检测器的所需时间以及提高其检测灵敏度的功效；具有利于携行的功效；且还具有最佳的面积覆盖率功效。

为了能够更进一步了解本发明的特征、特点和技术内容，请参阅以下有关本发明的详细说明与附图，只是所附图式仅提供参考与说明用，非用以限制本发明。

附图说明

图1为本发明生物芯片检测装置的俯视图及其A部分的放大图；

图2为本发明生物芯片检测装置对应于图1的A部分的检测电路示意图；

图3为本发明生物芯片检测装置的检测方法的第一实施例示意图；

图4为本发明生物芯片检测装置的检测方法的第二实施例示意图。

图中符号说明

1生物芯片 10基材

11检测模块 111磁性生物检测器

112分子点 113参考检测器

2检测电路 21第一电压源

22第二电压源 23第一放大器

24第二放大器 25第三放大器

26第一电阻 27第二电阻

31探针分子 32目标待检物的分子

33侦测分子 34磁性纳米颗粒

具体实施方式

本发明提供一种生物芯片检测装置及其检测方法，用以检测是否存在有目标待检物，其中，图1、2揭示了本发明的生物芯片检测装置，而图3、4则分别揭示本发明的生物芯片检测装置的检测方法的第一、二实施例。

请参阅图1所示，该生物芯片检测装置包括至少一生物芯片1以及多个检测电路2。

各该生物芯片1上设有多个阵列状排列的检测模块11，各该检测模块11包含多个磁性生物检测器(GMR biosensor)111，以形成分布式的磁性生物检测器架构，又，各该单一的检测模块11的尺寸约为直径50um至100um之间，以便与市面上的基因点渍(DNA spotting)仪器的点渍尺寸相符合；每一个检测模块11由多个经过微影(photolithographypattern)后的微小磁性生物检测器111所组成，在同一检测模块11中的所有磁性生物检测器111将被同一分子点(molecule spot)112所覆盖；每一磁性生物检测器111可为数微米长(或宽)以及微米至次微米宽(或长)的尺寸，以提供极高的灵敏度。又，该些磁性生物检测器111还均匀地分布于每一检测模块11中，以提供最佳的面积覆盖率。此外，该些磁性生物检测器111整合于生物芯片1，且各该生物检测器为“巨磁阻(giant magnetoresistive)”型式的磁性生物检测器111，因此各该磁性生物检测器111的电阻会随外在磁场的变化而改变。

该些检测电路2电性连接于该生物芯片1，各该检测电路2包含一第一电压源21、一第二电压源22、多个参考检测器(referencesensor)113、一第一放大器23、一第二放大器24和一第三放大器25，该第一电压源21电性连接于各该检测模块11的每一磁性生物检测器111的一端而输入电压，每一磁性生物检测器111的另端则电性连接至第一放大器23，该第一放大器23输出检测电流；每一磁性生物检测器111之旁另设有一参考检测器113，每一参考检测器113的一端电性连接至第二电压源22而供输入电压，每一参考检测器113的另端则电性连接至第二放大器24，该第二放大器24输出参考电流；该第三放大器25接收第一、二放大器23、24的输出，并在经过比较之后再输出一最后检测值，以观其变化。由此，每一磁性生物检测器111的电阻值变化所造成的电流变化即可相加，相加后的变化量将变大而利于判读、比较；另外则能缩短分子扩散至磁性生物检测器111的所需时间并提高其检测灵敏度。换言之，各该检测模块11的所有磁性生物检测器111于相加后的检测电流，与所有参考检测器113于相加后的参考电流进行比较；另外，该检测电流和参考电流在分别一一相加后将使电流变化量变大，以利于判读、比较，而此即为“积电流式”的测量模式。

其中，各该生物芯片1以CMOS(互补式金属氧化层半导体)或CMOS兼容工艺所制造而成；该检测电路2可设置于该生物芯片检测装置的电路板(图未示)上，而图1的A部分的该些磁性生物检测器111与图2的检测电路2电性相接；该第一放大器23为反相闭回路放大器(或“非反相闭回路放大器”)，该第二放大器24则为非反相闭回路放大器(或“反相闭回路放大器”)；该第一、二电压源21、22采用交流/直流任一；又，该检测电路2进一步设有一外加磁场，而该外加磁场采用交流/直流任一，同时使用交流磁场和交流电压可以降低噪声和讯号飘移(drift)，以提高检测装置的分辨率。此外，该检测电路2中的第一、二放大器23、24还可以分别电性跨接一第一、二电阻26、27。

请参阅图3所示本发明生物芯片检测装置的检测方法的第一实施例，用以检测是否有目标待检物(target molecule)的存在，该检测方法包括以下步骤(图3中的每一步骤均为单一磁性生物检测器111的剖面图)：

a.提供一生物芯片：该生物芯片上设有多个检测模块，各该检测模块包含多个磁性生物检测器(GMR biosensor)111。其中，生物芯片包含基材(substrate)10，该些磁性生物检测器111电性连接于基材10上。

b.表面机能化：对各该磁性生物检测器111进行表面机能化(functionalization)动作。

c.固定探针分子：将相对于该目标待检物(target molecule)的探针分子(probe molecule)31点渍(spot)于各该磁性生物检测器111表面并完成分子固定(immobilization)动作。

d.施用样本：将“已纯化”的样本(sample)施用于该生物芯片上，若该样本中存在该目标待检物时，如图3的第二步骤所示，则此目标待检物的分子32将会和磁性生物检测器111表面的探针分子31相结合(binding)。

e.施用侦测分子(detecting molecule)：将“已与磁性纳米颗粒34结合”的侦测分子33施用于该生物芯片上，如图3的第三步骤所示，则此侦测分子33亦与目标待检物的分子32彼此互补(complementary)并结合。

f.量测输出检测值：利用至少一检测电路将磁性生物检测器111的检测电流输出，并观其变化，以判断是否存在目标待检物。换言之，利用磁性纳米颗粒34的磁场能够改变磁性生物检测器111的电阻值，进而检测到电流的变化的特性，以利于侦测出磁性纳米颗粒34的存在，相对而言即代表该样本中存在有目标待检物。

请参阅图4所示本发明生物芯片检测装置的检测方法的第二实施例，亦用以检测是否有目标待检物(target molecule)的存在，该检测方法包括以下步骤(图4中的第一、四、五步骤亦均为单一磁性生物检测器111的剖面图)：

a.提供一生物芯片、b.表面机能化和c.固定探针分子等三步骤与第一实施例相同。

d1.让侦测分子(detecting molecule)与目标待检测物的分子结合：在“外界环境”先将已附有磁性纳米颗粒34的侦测分子33与样本(sample)里的目标待检物的分子32结合，如图4的第二步骤所示，此一结合步骤并不在生物芯片上进行，而是在外界环境进行，且为尚未“纯化”的杂乱状态。

d2.纯化样本：再利用一外加磁场在外界环境纯化该样本；如图4的第三步骤所示，此一纯化步骤亦不在生物芯片上进行，而亦在外界环境进行，且为已将原本杂乱的状态，通过外加磁场而予以归纳或分类的已纯化状态。

e.施用样本：将该已纯化且附有磁性纳米颗粒34的样本施用于生物芯片上，如图4的第四步骤所示，使与磁性生物检测器111表面上的探针分子31相结合(binding)。

f.量测输出检测值(此步骤亦与第一实施例相同)：利用至少一检测电路将磁性生物检测器111的检测电流输出，并观其变化，以判断是否存在目标待检物。换言之，利用磁性纳米颗粒34的磁场能够改变磁性生物检测器111的电阻值，进而检测到电流的变化的特性，以利于侦测出磁性纳米颗粒34的存在，相对而言即代表该样本中存在有目标待检物。

其中，该第一、二实施例的检测方法可在步骤e之后进一步增加一重复添加磁性纳米颗粒步骤，该重复添加磁性纳米颗粒步骤在视需要重复添加磁性纳米颗粒34，利用该些磁性纳米颗粒34能与前一次的磁性纳米颗粒34相结合，以将讯号放大(amplify)；且，请搭配参阅图2所示，该检测方法的第一、二实施例中所述的检测电路2与上述生物芯片检测装置所述的检测电路完全相同，包含第一电压源21、第二电压源22、多个参考检测器(reference sensor)113、第一放大器23、第二放大器24和第三放大器25。由此，每一磁性生物检测器111的电阻值变化所造成的电流变化即可相加而利于判读、比较；另外则能缩短分子扩散至磁性生物检测器111的所需时间并提高其检测灵敏度。

无论使用者使用第一实施例或第二实施例的检测方法，均能得出相同的结果，所差别处仅在于第一实施例事先纯化，而第二实施例则将纯化列入步骤之一，二者的步骤虽不同，但结果是相同的。

如图3、4所示检测方法的第一、二实施例，其在量测输出各该磁性生物检测器111的检测值之后，还须经过如图2所示检测电路2的检测，各该检测模块11的所有磁性生物检测器111于相加后的检测电流，与所有参考检测器113于相加后的参考电流进行比较；另外，该检测电流和参考电流在分别一一相加后将使电流变化量变大，以利于判读、比较。

本发明生物芯片检测装置及其检测方法的特点在于：(一)通过将分布式且为磁性的磁性生物检测器111整合于生物芯片1，且该生物芯片1还以CMOS或CMOS兼容工艺所制造而成，并利用积电流式的测量模式，因而相当适合大量生产，达到低成本目的；(二)通过所述的磁性生物检测器111的分布式架构，以及利用积电流式的测量模式，以同时达到缩短分子扩散至磁性生物检测器111的所需时间以及提高其检测灵敏度的功效；(三)通过每一磁性生物检测器111的电流变化可相加，使原本难以判读的微小变化量，在经过一一相加而变大之后，将具有利于判读、比较的功效，相对而言，亦具有提高其检测灵敏度的功效；(四)通过电讯号直接从磁性生物检测器111产生，因此，用以读取讯号的设备非常简单(且成本亦低)而利于携行；(五)通过该些磁性生物检测器111均匀分布于每一检测模块11中，以提供最佳的面积覆盖率；(六)通过同时使用交流磁场和交流电压，可以降低噪声和降低讯号的飘移(drift)，以提高检测装置的分辨率；以及(七)通过磁性纳米颗粒34的磁场能够改变磁性生物检测器111的电阻值并进而检测到电流的变化，因此能侦测出磁性纳米颗粒34的存在，相对而言，侦测出磁性纳米颗粒34的存在即代表该样本中存在有目标待检物。

以上所述仅为本发明的较佳可行实施例，非因此即局限本发明的保护范围，举凡运用本发明说明书及附图内容所为之等效结构变化，均理同包含于本发明的范围内。

Claims

1.一种生物芯片检测装置，其特征在于，包括：

至少一生物芯片，该生物芯片上设有多个检测模块，各该检测模块包含多个均匀分布的磁性生物检测器，且各该检测模块的该些磁性生物检测器能够被同一分子点覆盖；以及

多个检测电路，电性连接于该生物芯片，各该检测电路包含一第一电压源、一第二电压源、多个参考检测器、一第一放大器、一第二放大器和一第三放大器，该第一电压源连接于各该检测模块的每一磁性生物检测器的一端而输入电压，每一磁性生物检测器的另端则连接至该第一放大器，该第一放大器输出检测电流，每一磁性生物检测器之旁另设有一参考检测器，每一参考检测器的一端连接至该第二电压源而供输入电压，每一参考检测器的另端则连接至该第二放大器，该第二放大器输出参考电流，该第三放大器接收该第一、二放大器的输出，并在经过比较之后再输出一最后检测值，以观其变化；

由此，能缩短分子扩散至磁性生物检测器的所需时间并提高其检测灵敏度。

2.如权利要求1所述的生物芯片检测装置，其中，该生物芯片的各该检测模块的尺寸为直径在50um至100um之间。

3.如权利要求1所述的生物芯片检测装置，其中，各该磁性生物检测器和各该参考检测器的长度均为数微米而宽则均为微米至次微米、或宽度均为数微米而长度则均为微米至次微米的任一，以提高其检测零敏度。

4.如权利要求1所述的生物芯片检测装置，其中，该生物芯片采用互补式金属氧化层半导体工艺、互补式金属氧化层半导体兼容工艺的任一所制造而成。

5.如权利要求1所述的生物芯片检测装置，其中，该第一、二放大器为反相闭回路放大器和非反相闭回路放大器。

6.如权利要求1所述的生物芯片检测装置，其中该第一、二电压源采用交流/直流任一。

7.如权利要求1所述的生物芯片检测装置，其中，该检测电路进一步设有一外加磁场，该外加磁场采用交流/直流任一。

8.一种生物芯片检测装置的检测方法，用以检测是否有具有目标待检物存在，其特征在于，该检测方法包括以下步骤：

a.提供一生物芯片：该生物芯片上设有多个检测模块，各该检测模块包含多个磁性生物检测器；

b.表面机能化：对各该磁性生物检测器进行表面机能化动作；

c.固定探针分子：将相对于该目标待检物的探针分子点渍于各该磁性生物检测器表面并完成分子固定动作；

d.施用样本：将已纯化的样本施用于该生物芯片上，若样本中存在该目标待检物时，此目标待检物的分子将会和磁性生物检测器表面的探针分子相结合；

e.施用侦测分子：将已与磁性纳米颗粒结合的侦测分子施用于该生物芯片上，此侦测分子亦与目标待检物的分子彼此互补并结合；以及

f.量测输出检测值：利用至少一检测电路将磁性生物检测器的检测电流输出，并观其变化，以判断是否存在目标待检物。

9.一种生物芯片检测装置的检测方法，用以检测是否有具有目标待检物存在，其特征在于，该检测方法包括以下步骤：

d1.让侦测分子与目标待检测物的分子结合：在外界环境先将已附有磁性纳米颗粒的侦测分子与样本里的目标待检物的分子结合；

d2.纯化样本：再利用一外加磁场在外界环境纯化该样本；

e.施用样本：将该已纯化且附有磁性纳米颗粒的样本施用于生物芯片上，使与磁性生物检测器表面上的探针分子相结合；以及

10.如权利要求8或9所述的生物芯片检测装置的检测方法，其中，该检测电路包含一第一电压源、一第二电压源、多个参考检测器、一第一放大器、一第二放大器和一第三放大器，该第一电压源连接于该检测模块的每一磁性生物检测器的一端而输入电压，每一磁性生物检测器的另端则连接至该第一放大器，该第一放大器输出检测电流，每一磁性生物检测器之旁另设有一参考检测器，每一参考检测器的一端连接至该第二电压源而供输入电压，每一参考检测器的另端则连接至该第二放大器，该第二放大器输出参考电流，该第三放大器接收该第一、二放大器的输出，并在经过比较的后再输出一最后检测值，以观其变化。