CN101594867B - 与火蚁毒素相关的组合物，以及它们在制备治疗神经系统障碍和提高认知和体能药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供了哌啶生物碱及其应用于神经系统障碍和增强体能的用途。

Description

与火蚁毒素相关的组合物，以及它们在制备治疗神经系统障 碍和提高认知和体能药物中的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求以2006年7月10日提交的编号为60/806,887的美国临时申请作为优选权基础，其全部内容通过引用的方式纳入本文。
背景技术
已知大量与中枢神经系统相关的疾病和障碍，例如中风及相关局部缺血疾病、脊髓损伤、周围神经损伤、创伤性脑损伤、视网膜退化、癫痫(如全身性癫痫、部分性癫痫或顽固性癫痫)、神经精神障碍、疼痛障碍和神经变性障碍。阿尔茨海默病(AD)通常与淀粉样蛋白-β(Aβ)肽在脑中的沉积相关联。氧化应激和炎症是阿尔茨海默病(AD)及相关障碍的重要致病机制。脑中存在的Aβ肽在聚集物的形成中起到重要作用，所述聚集物可导致神经元损伤和功能障碍以及小神经胶质激活和AD的神经病理特征。Aβ(具有或不具有tau/神经纤维缠结(NFT))主要通过氧化剂应激和炎症扰乱细胞特性，这会胜过细胞的抗氧化剂/抗炎性防御机制。如今，仅有的可用于AD的治疗物是乙酰胆碱酯酶抑制剂，这类抑制剂减少AD效应的能力有限。然而，现在的数据表明，乙酰胆碱酯酶抑制剂会加速AD病变。因此，开发用于治疗其他神经系统疾病和障碍和AD疾病的新治疗方法是至关重要的。
发明内容
根据本发明的目的，如本文中体现的和广泛描述的，本发明涉及哌啶生物碱及其在神经系统应用中的用途。
所公开的方法和组合物的另外的优点有一部分将会在下面的说明书中阐述，还有一部分将通过说明书来加以理解或者可以通过实施所公开的方法和组合物而获知。利用所附权利要求书中具体指出的要素和组合，可以了解和实现所公开的方法和组合物的优点。应该理解的是，上述的一般性说明和下述的详细说明都只是示例性和说明性的，而不是对所要求发明的限制。
具体实施方式
通过参考以下对具体实施方案及其中包括的实施例的详细描述，并参考附图及其之前和之后的描述，可以更容易地理解所公开的方法和组合物。
已经发现，哌啶生物碱——例如火蚁毒液中发现的火蚁毒素A(SolenopsinA)——可被用于治疗和/或预防例如神经系统疾病或功能障碍，或者被用于提高神经系统功能或认知功能。其他用途明显地通过本文公开，和/或通过本文而显而易见和/或将是本领域技术人员可理解的。
公开了可用于所公开方法和组合物的、可与所公开方法和组合物一起使用的、可用于制备所公开组合物的或者作为所公开方法和组合物的产品的材料、组合物和组分。在本文中公开了这些材料和其他材料，应当理解的是，在公开这些材料的组合、子集、相互作用和群组等的时候，尽管关于这些化合物的每种不同的个体和集体的组合和排列可能并未明确地公开，但每种都在此被明确地考虑和描述。例如，如果公开和讨论了一种生物碱，并且讨论了可以对许多包括生物碱在内的分子进行的许多修饰，则除非特别指明相反，生物碱和可能的修饰的每种和各种组合和排列均得到明确地考虑。因此，如果公开了一类分子A、B和C，并且还公开了一类分子D、E和F以及一个组合分子A-D的实例，则即使没有每个逐一列举，每个也单独和共同得到考虑。因此，在这个实例中，每个组合A-E，A-F，B-D，B-E，B-F，C-D，C-E以及C-F也被明确地予以考虑，并且认为上述每一个组合也因为A、B和C；D、E和F；以及组合分子A-D的公开而被公开。同样，这些分子的任何子集或组合也被明确地予以考虑和公开。因此，例如，子群A-E，B-F和C-E也被明确地予以考虑，并且因为A、B和C；D、E和F；以及实例组合A-D的公开而被公开。这一概念适用于本申请的所有方面，包括但不限于制备和应用所公开的组合物的方法中的步骤。因此，如果有多个可以实施的其他步骤，应当理解的是，所述其他步骤的每一步都可以以所公开方法的任何具体实施方案或实施方案的组合来实施，并且每种这样的组合都被明确地予以考虑并应当被认为是公开的。
A.定义
必需指出的是，除非上下文中另外明确指出，在本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式的“一”、“一种”和“该”包括复数指代对象。因此，例如，提及“一种生物碱”时包括多种的这类生物碱，提及“该生物碱”时包括一种或多种生物碱及本领域技术人员已知的其等价物，等等。
“任选的”或“任选地”意为后面描述的事件、情况或材料可能出现或存在，也可能不出现或不存在，这样的描述包括所述事件、情况或材料出现或存在的情况和所述事件、情况或材料不出现或不存在的情况。
本文中范围可以表示为从“大约”一个具体的数值，和/或至“大约”另一个具体的数值。当表示这种范围时，除非上下文中另外明确指出，还明确被考虑或被认为公开的是所述一个具体的数值和/或至前述的另一个具体的数值范围。类似地，当通过在前面使用“大约”将数值表示为近似值时，应当理解的是，该具体的数值构成另一个被具体考虑到的实施方案，所述实施方案应该被认为是已公开的。应当进一步理解的是，除非上下文中另外明确指出，每个范围的端点在与另一个端点相关和独立于另一个端点时都是有意义的。最后，应理解，除非上下文中另外明确指出，在一个明确公开的范围内所含的所有单独值及值的亚范围也被具体地考虑并应该认为是公开的。无论在具体情况下这些实施方案的某些或全部是否被明确地公开，前述都是适用的。
应当理解的是，所公开的方法和组合物并不限于所述的具体的方法、方案和试剂，因为这些可以有所改变。还应理解的是，本文中使用的术语仅是出于描述具体实施方案的目的，而并不意在限制本发明的范围，本发明的范围将仅被所附权利要求书限制。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语的含义都与所公开的方法和组合物所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同。虽然在实施或测试本发明方法和组合物时可以使用与本文所述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料，但是具体可用的方法、装置和材料仍然如本文所述。本文引用的出版物和所引用的资料在此特别地以援引的方式纳入本文。本文不应被解释为承认本发明不能早于先前发明的这些公开内容。并未承认任何参考文献构成了现有技术。参考文献的讨论说明了它们的作者的论断，但是本申请人保留怀疑所引用文献的准确性和相关性的权利。可以清楚地理解，虽然本文中提及了许多出版物，但是并未承认任何的这些参考文献构成本领域的公知常识的部分。
在本申请的说明书部分和权利要求部分的通篇中，词语“包括”及其变化例如“包含”和“含有”的含义为“包括但不限于”，并不意在排除，例如其他的添加物、组分、整数或步骤。
本文所使用的“受试者”可以是脊椎动物，更具体为哺乳动物(例如人、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、非人灵长类、牛、猫、豚鼠或啮齿动物)、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。该术语并未指明特定的年龄和性别。因此，成体动物和新生动物以及胎儿--不论雄性还是雌性--都包括在内。术语“患者”是指遭受疾病或障碍折磨的受试者，包括人及兽医的受试者。
“治疗”的含义是以治愈、减轻、稳定或预防疾病、病理状态或障碍为目的对患者进行的医学管理。该术语包括积极疗法，即具体地以改善疾病、病理状态或障碍为目标的治疗，并且还包含病因疗法，即以除去相关疾病、病理状态或障碍的病因为目的的治疗。另外，该术语包括姑息治疗，即设计用于缓解症状而非治愈疾病、病理状态或障碍的治疗；预防疗法，即以最小化或者部分或完全抑制相关疾病、病理状态或障碍的发生为目的的治疗；以及支持疗法，即应用于补充另一种以改良相关疾病、病理状态或障碍为目的的特定疗法的治疗。
术语“在治疗上有效的”意指，使用的所述组合物的量足够减轻一种疾病或障碍的一种或多种病因或症状。这种减轻仅需要减少或改变，不一定消除。本文中使用的术语“取代的”意在包括有机化合物的所有允许的取代基。广义上讲，允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、支链的和直链的、碳环的和杂环的以及芳香族的和非芳香族的取代基。示例性的取代基包括，例如下述的那些基团。对于合适的有机化合物，可有一个或多个相同或不同的允许的取代基。对于本发明的公开来说，例如氮原子的杂原子可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任何允许的取代基，所述取代基均可满足所述杂原子的价。有机化合物的允许取代基并不意在以任何方式限制本发明的公开内容。此外，术语“取代”或“用......取代”包括下述隐含条件：这类取代应符合所述取代原子和所述取代基的价，并且这类取代产生的是稳定的化合物，例如，不会自发地经过例如重排、环化、消去等转化反应的化合物。
本文中使用的“A1”、“A2”、“A3”和“A4”作为通用标记，表示不同的具体取代基。这些标记可以是任何取代基，并不限于本文公开的那些取代基，并且当在一种情况中它们被定义为某种取代基时，它们也可能在另一种情况中被定义为一些其他的取代基。
本文使用的术语“烷基”是指1-30个碳原子的支链或直链的饱和烃基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。该烷基基团还可以是取代的或未取代的。该烷基可被一个或多个下述基团所取代，所述基团包括但不限于下文所述的烷基、卤化烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代(sulfo-oxo)、磺酰基、砜、亚砜或硫氢基。术语烷基还包括“环烷基”，它是环状的烷基基团例如环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过单个的末端醚键结合的烷基；也就是说“烷氧基”可被定义为-OA1，其中A1为上文定义的烷基。
本文中使用的术语“烯基”为有2至30个碳原子的烃基基团，它们的结构式中含有至少一个碳-碳双键。例如(A1A2)C＝C(A3A4)的这种不对称结构意在包括E型和Z型异构体。可以假设在本文的结构式中存在不对称的烯，或者由键符号C＝C明确地标示出来。烯基可被一个或多个下述基团所取代，所述基团包括但不限于下文所述的烷基、卤化烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代、磺酰基、砜、亚砜或硫氢基。术语烯基还包括“环烯基”，它是环状的烯基基团例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
本文中使用的术语“炔基”为有2至30个碳原子的烃基基团，它们的结构式中含有至少一个碳-碳叁键。炔基可被一个或多个下述基团所取代，所述基团包括但不限于下文所述的烷基、卤化烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代、磺酰基、砜、亚砜或硫氢基。术语炔基还包括“环炔基”，它是环状的炔基例如环丁炔基、环戊炔基、环己炔基、环庚炔基等。
本文使用的术语“脂肪族的”是指如本文定义的烷基、烯基或炔基基团。
本文中使用的术语“芳基”为含有任一碳基芳香基团的基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯、苯氧基苯等。术语“芳基”还包括“杂芳基”，后者被定义为含有其环中至少掺入一个杂原子的芳族基团的基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷。类似地，也被包括在术语“芳基”之内的术语“非杂芳基”定义了含有其中不含杂原子的芳基基团的基团。芳基基团可为取代的或未取代的。芳基可被一个或多个下述基团所取代，所述基团包括但不限于本 文所述的烷基、卤化烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、硫代氧基、磺酰基、砜、亚砜或硫氢基。术语“联芳基”是芳基基团的一种具体形式，也包括在芳基的定义之内。联芳基指的是通过稠环结构结合在一起的两个芳基，如在萘中那样；或者通过一个或多个碳碳键相连接的，如在联苯中那样。
本文中所使用的术语“醛”用通式-C(O)H表示。在本说明书通篇中，“C(O)”都是C＝O的简写形式。
本文中使用的术语“胺”或“氨基”用通式NA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可以独立地为上文所述的氢、烷基、卤化烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
本文中所使用的术语“羧酸”用通式-C(O)OH表示。本文中所使用的“羧酸根”用通式-C(O)O-表示。
本文中所使用的术语“酯”用通式-OC(O)A1或-C(O)OA1表示，其中A1可以为上文所述的烷基、卤化烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
本文中所使用的术语“醚”用通式A1OA2表示，其中A1和A2可以独立地为上文所述的烷基、卤化烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
本文中所使用的术语“酮”用通式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地为上文所述的烷基、卤化烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
本文中所使用的术语“卤化物”指的是卤素氟、氯、溴和碘。
本文中所使用的术语“羟基”用通式-OH表示。
本文中所使用的术语“硝基”用通式-NO2表示。
本文中所使用的术语“甲硅烷基”用通式SiA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可以独立地为上文所述的氢、烷基、卤化烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
本文中所使用的术语“硫代氧代”用下列通式表示：-S(O)A1、-S(O)2A1、-OS(O)2A1或-OS(O)2OA1，其中A1可以为上文所述的氢、烷基、卤化烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。在本说明书通篇中“S(O)”都是S＝O的简写形式。
本文中所使用的术语“磺酰基”是指用式-S(O)2A1表示的硫代氧代基团， 其中A1可以为上文所述的氢、烷基、卤化烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
本文中所使用的术语“磺酰氨基”或“磺酰胺”用通式-S(O)2NH-表示。
本文中所使用的术语“砜”是用通式A1S(O)2A2表示，其中A1和A2可以独立地为上文所述的烷基、卤化烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
本文中所使用的术语“亚砜”是用通式A1S(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地为上文所述的烷基、卤化烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。
本文中所使用的术语“硫氢基”用通式-SH表示。
本文所使用的“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”(其中n为整数)可以独立地具有一个或多个上文列出的基团。例如，如果R1为直链烷基，则该烷基上的一个或多个氢原子可以任选地被羟基、烷氧基、烷基、卤化物等所取代。根据所选择的基团，第一基团可能掺入第二基团中，或者第一基团可能在第二基团的侧翼(即连接于第二基团)。例如，使用短语“包含氨基基团的烷基基团”时，氨基基团可能被掺入于烷基的主链中。或者氨基基团可能是连接于烷基主链上。所选择的基团的性质将决定第一基团是包含在第二基团中还是连接于第二基团上。
除非说明相反，其中只是以实线表示而未用楔形线或虚线表示化学键的通式考虑到了每种可能的异构体(例如每种对映异构体和非对映异构体)以及异构体的混合物(例如外消旋混合物或成比例的(scalemic)混合物)。
B.组合物
本文提供了哌啶生物碱及其在神经学应用中的用途。这些哌啶生物碱可来源自毒液例如火蚁毒液，或者它们可以根据本文的公开而合成。
1.火蚁毒液
火蚁毒素(Solenopsin)是来源自红火蚁入侵红火蚁(Solenopsisinvicta)的毒液的哌啶生物碱。术语“火蚁”和“入侵红火蚁”可互换使用，用来描述源自南美洲而现在通常存在于美国东南部11个州、西南美国的部分地区、加利福尼亚和波多黎各的常见的红火蚁。术语火蚁还可以用于描述黑火蚁和其他杂种火蚁或其他产生火蚁毒素毒液的蚁。
这种昆虫的毒液的95％为生物碱且其余部分含溶解蛋白、氨基酸和包括透 明质酸酶和磷脂酶在内的酶。在该毒液的哌啶生物碱之中，两种主要组分是火蚁毒素A(Solenopsin A)——反式-2-甲基6-正十一烷哌啶，和火蚁毒素B(Solenopsin B)——2，6-反式-二烷基-哌啶。
火蚁毒素用于消灭狗和猫上的虱、蚤或其他寄生虫感染的用途已经被Rehmert等人在编号为4,910,209、5,075,320和5,098,914的美国专利中公开，所述专利的这些教导全部通过引用的方式纳入本文。在该方法中，火蚁毒素的给药形式为昆虫的全躯体提取物或者含更加高纯度材料的口服剂型。用常规的加强剂量在1天至11天的时间段内给予这些药物，将所述生物碱组合物散布于所治疗动物的整个血液及组织液中，消灭摄食体液的寄生虫。
2.哌啶生物碱
哌啶生物碱可用于所公开的组合物和方法中。哌啶生物碱例如火蚁毒素A还可以通过合成产生。与全躯体提取物不同，它不需要冷藏。然而，有效的治疗需要较多的所述合成物的单位。例如，1500单位的通过合成产生的火蚁毒素A等效于250单位的全躯体提取物。
在入侵红火蚁(Solenopsis invicta Buren)螫的毒液中含有较高的生物碱含量，其呈现出强的坏死毒活性。该毒液的主要成分有多种2-甲基-6-正烷基哌啶的顺式和反式异构体，并以反式异构体为主。
哌啶生物碱火蚁毒素A的化学结构显示如下。
其中R1为C11烷基(即十一烷基)。然而，可以以多种量存在于毒液中并且也适用于本文所公开的用途和组合物的其他化合物，包括，但不限于，
I.顺式-2-甲基-6-十一烷基哌啶
II.反式-2-甲基-6-十一烷基哌啶
III.顺式-2-甲基-6-十三烷基哌啶
IV.反式-2-甲基-6-十三烷基哌啶
V.顺式-2-甲基-6-十五烷基哌啶
VI.反式-2-甲基-6-十五烷基哌啶
VII.顺式-2-甲基-6-(顺式-4-十三碳烯-1-基)哌啶
VIII.反式-2-甲基-6-(顺式-4-十三碳烯-1-基)哌啶
IX.顺式-2-甲基-6-(顺式-4-十五碳烯-1-基)哌啶
X.反式-2-甲基-6-(顺式-4-十五碳烯-1-基)哌啶
可以用于所公开的组合物和方法中的哌啶生物碱的其他实例可具有以下的通式。
其中R1是短链的(即1-6个碳原子)取代的或未取代的脂肪族基团，R2是长链的取代的或未取代的7-30个碳原子的脂肪族基团。在许多具体的实例中，R1为甲基、乙基或丙基，R2为10-20个碳原子(即10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，包括它们的混合物)的烷基或烯基基团。
本文还考虑的是所公开哌啶生物碱的可药用盐。这种盐可以通过用合适量的可药用酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)处理哌啶生物碱以产生阳离子盐而制备。在一个实例中，可以用酒石酸或乙酸将该化合物质子化，分别产生酒石酸盐或乙酸盐。在另一个实例中，于约0℃至约100℃的温度下，例如于室温下，仅在水中或在水与一种惰性、可混合于水的有机溶剂的结合物中进行所述化合物与所述酸的反应。在确定的情形下，只要可实现，对所公开化合物与碱的摩尔比进行选择以为任何具体盐提供所需的比值。
3.结合物
本文所公开的方法和组合物可与多种组合物组合使用。例如，以下药物及药物类可用于治疗神经系统障碍：阿片样物质和阿片样肽、吗啡、羟基吗啡、芬太尼(fentanyl)、羟考酮(oxycodone)、可待因(codeine)；辣椒碱(capsaicin)；以及作为一类的抗癫痫药物，包括但不限于卡马西平(carbamazepine)、扑米酮(primidone)、加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、安定(diazepam)、非尔氨酯(felbamate)、氟代非尔氨酯(fluorofelbamate)、拉莫三嗪(lamotrigine)、拉科酰胺(lacosamide)、左乙拉西坦(levetiracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、磷苯妥英(fos-phenytoin)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸 盐(valproate)、氨己烯酸(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)、奥卡西平(oxcarbazepine)、非甾体抗炎药(NSAID)、局部麻醉药(如利多卡因(lidocaine))、谷氨酸受体拮抗药、NMDA受体拮抗药、α-肾上腺素受体激动药和拮抗药、腺苷、大麻素(cannabinoids)、NK-1拮抗药(CI-1021)、抗抑郁药(例如阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine))、甘丙肽(galanin)的类似物和衍生物、促生长素抑制素、δ-睡眠诱导肽(delta-sleep inducing peptide)、脑啡肽(enkephalin)、催产素、胆囊收缩素(cholecystikinin)、降钙素、皮质醇激素抑制素(cortistatin)、孤菲肽(nociceptin)和其他以神经肽为基础的治疗药，以及pluronic P85嵌段共聚物。
4.药物组合物
可以以可药用盐的形式提供本发明的化合物或其衍生物(包括这些药剂的前药形式)。本文使用的术语可药用盐或络合物是指本文所公开的活性化合物的合适的盐或络合物，所述盐或络合物保留母体化合物的所需生物活性且对正常细胞呈现有限的毒理效应。这种盐的非限制性实例有(a)用无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，以及用有机酸(例如尤其是乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、海藻酸和聚谷氨酸)形成的盐；(b)用金属阳离子(例如尤其是锌、钙、钠、钾、镁、锰等)形成的碱加成盐，许多所述的金属阳离子可增加所述化合物在最终药物剂型中的水溶性。
所述活性化合物的修饰可影响所述活性种类的溶解性、生物利用度和代谢速率，因此提供对所述活性种类送递的控制。所述术语“水溶性盐形式”或“盐形式”用来描述本文所公开化合物的形式，所述化合物为其水溶性盐的形式。本文所公开化合物的盐形式包括保持所需生物作用的任何盐。这种盐的非限制性实例有用无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，以及用有机酸(例如尤其是乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、海藻酸和聚谷氨酸)形成的盐。盐可以通过中和哌啶环上的氮形成，所形成盐表现出所述化合物(instant compound)的较大可溶性或可送递性。这些还可能影响本文所公开化合物的生物利用度以及代谢速率或稳定性。
所公开的组合物可与可药用载体结合用于治疗。因此，本文公开的哌啶生物碱可以被配制成与可药用载体、赋形剂或添加剂的混合物。“可药用的”是 指一种不具有生物学上或其他方面不合需要的材料，即所述材料可以与所公开的哌啶一起被给予受试者，而不引起任何不需要的生物效应，并且不与包含它的药物组合物中任何其他组分以不利的方式相互作用。理所当然选择载体以使所述活性成分的任何降解最小化，并且使受试者体内任何不良副作用最小化，这是本领域技术人员所熟知的。
合适的载体及其制剂记载于：Remington：The Science and PracticeofPharmacy(第19版)，A.R.Gennaro编辑，Mack Publishing Company，Easton，PA 1995。通常，将合适量的可药用盐用于所述制剂中以赋予所述制剂等渗性。可药用载体的实例包括，但不限于，盐水、林格溶液和葡萄糖溶液。该溶液的pH优选约5至约8，并更优选约7至约7.5。其他的载体包括缓释制剂例如含所述抗体的固体疏水聚合物的半透性基质，该基质可以为特型制品形式例如膜、脂质体或微粒。本领域技术人员可了解的是，基于例如给药途径和所给予的组合物的浓度，某些载体可能是更优选的。
药物载体是本领域技术人员已知的。最一般的载体是用于将药物给予人的标准载体，包括诸如无菌水、盐水和生理pH的缓冲溶液。所述组合物可以经肌内或皮下给予。将依照本领域技术人员使用的标准步骤给予其他化合物。
药物组合物除了包含选择的分子以外，可以包括载体、增稠剂、稀释剂、缓冲液、防腐剂、表面活性剂等。药物组合物还可以包含一种或多种活性成分，例如抗微生物药、抗炎药、麻醉药等。
用于肠胃外给药的制剂包括无菌水性溶液或无菌非水性溶液、悬液和乳液。非水性溶剂的实例有丙三醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。水性载体包括水、醇/水性溶液、乳液或悬液，包括盐水或缓冲介质。肠胃外载体包括氯化钠溶液、林格葡萄糖溶液(Ringer′sdextrose)、葡萄糖和氯化钠溶液(dextrose andsodium chloride)、乳酸林格溶液(lactated Ringer′s)或不挥发油。静脉注射载体包括流体和营养补充物、电解质补充物(例如基于林格葡萄糖溶液的那些)等。还可以存在防腐剂和其他添加物，例如抗微生物药、抗氧化药、螯合剂和惰性气体等。
外用的制剂可包括软膏剂、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷剂、液体和粉末。常规的药载体；水基、粉基或油基；增稠剂等可能是必备的或合乎需要的。
口服给予的组合物包括粉剂或粒剂、水或非水性介质中的悬液或溶液、胶囊、囊剂或片剂。增稠剂、芳香剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂可能 是合乎需要的。
一些所述的组合物可能作为可药用酸加成盐或碱加成盐的形式给予，所述盐是通过与无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(例如尤其是甲酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和延胡索酸)的反应形成的，或者通过与无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾)以及有机碱(例如单烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、芳基胺)和被取代的乙醇胺的反应形成的。
C.方法
如本文所公开的，哌啶生物碱可用于治疗神经系统疾病或功能障碍，或者用于增强神经系统功能或认知功能。其他用途是公开的，根据所述公开内容是显而易见的，并且/或者是本领域技术人员可理解的。
并不希望拘囿于理论，火蚁毒素在某些方面可以通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号传递来作用于神经系统功能或认知功能。β分泌酶(BACE)的表达会通过加工淀粉样前蛋白(APP)而导致细胞内Aβ40-42水平的升高。因此，本文公开的哌啶生物碱可与其他PI3K抑制药组合使用。另外，可通过检测受试者靶细胞中的PI3K活性来监测用所公开的哌啶生物碱对所述受试者的治疗。这又可以例如通过抑制BACE活性来减少所述细胞中的APP加工。APP加工的减少可限制Aβ肽(1-40及1-42)的产生，并约束阿尔茨海默病(AD)的程度。
1.神经系统疾病
本文公开的方法和组合物还可以用于预防、减轻或治疗多种涉及中枢神经系统的疾病和障碍，例如中风及相关局部缺血疾病、脊髓损伤、周围神经损伤、创伤性脑损伤、视网膜退化、癫痫(如全身性癫痫、部分性癫痫或顽固性癫痫)、神经精神障碍和神经变性障碍。
神经精神障碍包括，但不限于，精神分裂症、情感分裂性精神障碍、注意力缺陷障碍、心境恶劣障碍、严重的抑郁性障碍、躁狂症、强迫性障碍、应用精神作用物质所致精神障碍、焦虑症、惊恐性障碍，以及双相情感障碍，例如严重的双相情感(情绪)障碍(BP-I)、具有轻躁狂及重性抑郁的双相情感(情绪)障碍(BP-II)。另外的CNS-相关障碍包括，例如AmericanPsychiatric Association′s Diagnostic and Statistical manual ofMentalDisorders(DSM)中列出的那些，该书最新版本通过引用的方式全文纳入本文。
神经变性障碍的非限制性实例包括亚历山大病(Alexander disease)、 阿耳珀病(Alper′s disease)、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS，卢-格里格病(Lou Gehrig′sdisease))、共济失调毛细血管扩张症(Ataxiatelangiectasia)、巴滕病(Batten disease)(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、卡纳万氏病(Canavan disease)、科凯恩综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底节变性(Corticobasaldegeneration)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷顿病(Huntington disease)、肯尼迪病(Kennedy′s disease)、克拉贝病(Krabbe disease)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、3型脊髓小脑性共济失调(Spinocerebellarataxia type 3)、多发性硬化(Multiple sclerosis)、多系统萎缩(MultipleSystem Atrophy)、帕金森病(Parkinson disease)、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克病(Pick′s disease)、原发性侧索硬化(Primarylateral sclerosis)、雷夫叙姆病(Refsum′s disease)、桑德霍夫病(Sandhoff disease)、谢耳德病(Schilder′s disease)、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病(也称为巴滕病)、脊髓小脑共济失调(具有不同特征的多个型)、脊髓性肌萎缩(Spinal muscular atrophy)、斯-里-奥三氏病(Steele-Richardson-Olszewski disease)和脊髓痨(Tabesdorsalis)。
阿尔茨海默病是一种进行性神经变性疾病，其特征在于形成含淀粉样蛋白β(Aβ)肽的老年斑和神经原纤维缠结。这些斑出现于脑的边缘皮层和联合皮层。海马是边缘系统的一部分，它在学习和记忆中起到重要作用。在患阿尔茨海默病的受试者中，不断积累的斑损害边缘区域中的神经元架构，并最终削弱记忆过程。
全世界有大约2000万人患有阿尔茨海默病导致的痴呆。该疾病最早可以在30岁的青年时期开始发作影响个体，它可以是家族性的或者是散发性的。家族性阿尔茨海默病一度被认为是以常染色体显性性状严格遗传的；然而，随着更多的遗传决定子被分离出来，这种观点发生了改变。例如，出现于老年斑中的载脂蛋白E(ApoE)的某些正常等位基因变体可以防御或者增大发展该疾病的风险(Strittmatter et al.(1993)Proc Natl Acad Sci90：1977-1981)。
淀粉样蛋白-β(Aβ)肽是阿尔茨海默病相关前体蛋白——β-淀粉样前体蛋白(APP)的代谢物，并被认为是阿尔茨海默病(AD)的主要病理决 定子。这些肽主要由40至42个氨基酸组成，分别为Aβ1-40(“Aβ40”)和Aβ1-42(“Aβ42”)。Aβ40和Aβ42由位于APP C-末端附近的两种酶切产生。负责切割的酶——β-分泌酶和γ-分泌酶分别产生Aβ的N-末端和C-末端。Aβ的氨基末端是由β-分泌酶在APP(按APP 695亚型进行编号)的596位甲硫氨酸残基和597位天冬氨酸残基之间切割而形成(见，例如编号为6,440,698的美国专利和编号为5,744,346的美国专利)。
γ-分泌酶活性在所述β-分泌酶切割物C-末端的38-、40-或43-残基多个位置切割，释放Aβ肽(参见例如美国专利申请20020025540)。γ-分泌酶的完整分子序列(molecular identity)仍是未知的。早老素1(presenilin1)或密切相关的早老素2是γ-分泌酶活性所需要的。γ-分泌酶活性在源自通过遗传方法去除早老素1的胚胎的培养细胞中减少80％。γ-分泌酶活性在同时缺乏早老素1和早老素2的细胞中全部丧失。γ-分泌酶活性的类肽抑制剂(peptidomimetic inhibitor)可以与早老素1和2交联，这说明这些蛋白是用于进行所述切割的催化亚基。然而，通过细胞色谱分离的γ-分泌酶活性物为＞1M道尔顿的大络合物。遗传研究已经鉴定出γ-分泌酶活性需要的另外三种蛋白：nicastrin、aph-1和pen-1(Francis et al.，2002，DevelopmentalCell 3(1)：85-97；Steiner et al.，2002，J.Biol.Chemistry：277(42)：39062-39065；以及Li et al.，2002，J.Neurochem.82(6)：1540-1548)。早老素积聚成高分子量络合物的过程在缺乏这些蛋白的细胞中被改变。
第三种酶——α-分泌酶在β-和γ-切割位点之间切割所述前体蛋白，因此避免了AP的产生并释放一种大约3kDa被称为P3的肽，该肽是非病理性的。β-分泌酶和α-分泌酶的切割都还会形成APP的可溶的、分泌-末端片段，分别被称为sAPβ和sAPPα。已经证明该sAPPα片段有神经保护作用。
在正常个体中，Aβ肽以两种主要形式存在，主要的Aβ-40(也称为Aβ1-40)形式及少量的Aβ42(也称为Aβ1-42)形式，均具有不同的COOH-末端。AD的主要组织学损伤是出现在受感染脑区中的神经斑和神经原纤维缠结。神经斑由Aβ肽，主要是Aβ40和Aβ42组成。虽然健康神经元产生的Aβ40至少比Aβ42高10倍，但是斑包含更大比例的更加不溶的Aβ42。患有最常见形式的家族性阿尔茨海默病的患者显示了所述Aβ42型的量增加。Aβ40型与淀粉样蛋白斑的早期沉淀物无关。相反，Aβ42型最初且主要在实质斑(parenchymal plaque)中积聚，有强有力的证据表明Aβ42在家族性阿尔茨海默病患者体内的淀粉样蛋白沉淀物中起到主要作用(Roher et al.，1993， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：10836；Iwatasubo，T.，et al.，1994 Neuron13：45；Yamaguchi et al，1995，Amyloid Int.J.Clin.Invest.2：7-16；以及Mann et al.，1996 Am.J.Pathol.148：1257)。
已知以下4个基因中的突变会使个体易患阿尔茨海默病：ApoE、淀粉样前蛋白(APP)、早老素-1及早老素-2(Selkoe(1999)Nature 399：A23-A31)。ApoE基因的e4等位基因使患迟发性阿尔茨海默病的危险增加。β-淀粉样蛋白(Aβ)是老年斑的主要成分，并且它通常在β-和γ-分泌酶切割APP时形成。在阿尔茨海默病患者中，大量Aβ生成并在这些神经病理斑中积聚于细胞外。最近，为理解Aβ沉积的潜在机制而进行的尝试已聚焦于切割APP的分泌酶上。事实上，已证明两种酵母天冬氨酰蛋白酶可在体外加工APP(Zhang etal.(1997)Biochem Biophys Acta 1359：110-122)。使用类肽探针(peptidomimetic probe)的证据进一步证实，所述分泌酶是一种在膜内切割的天冬氨酰蛋白酶(Wolfe et al.(1999)Biochemistry 38：4720-4727)。早老素-1基因是所述切割APP羧基端的γ-分泌酶的一个候选基因。多条证据链支持早老素参与到该疾病过程中。早老素可与APP共免疫沉淀，且早老素基因的突变增加所述42-氨基酸肽形式的Aβ的产生。这些错义的点突变形成独特地进行性的、早发形式的所述疾病(Haaas and DeStrooper(1999)Science286：916-919)。
以可被认为是β-分泌酶的蛋白酶，BACE1和BACE2(β-位点APP切割酶1和2)是潜在的治疗靶，这是因为它们具有切割APP的能力。Vassar等人(1999；Science 286：735-741)已发现，BACE1是具有β-分泌酶活性的天冬氨酰蛋白酶，在体外它切割APP以产生Aβ肽。它在所有脑区中都以中度水平表达，并在神经元中富集而不在神经胶质中富集。Saunders等人(1999；Science286：1255a)已经描述了与BACE1有52％的氨基酸同一性的BACE2。然而，BACE1定位于11号染色体的长臂上，BACE2定位于21号染色体的唐氏综合症区(Acquati etal.(2000)468：59-64；Saunders et al.，见上文)。这种定位是重要的，这是因为中年的唐氏综合症患者的β-淀粉样沉着物增多。BACE家族的其他成员也可能参与到这种APP切割中：Aβ肽的氨基末端出现不同种类的切割，这说明有多种β-分泌酶参与APP加工(Vassar(1999)Science286：735-741)。
现有技术已报道了阿尔茨海默病和许多其他基因和蛋白之间的关联。胎儿阿尔茨海默抗原(FALZ)和突触核蛋白a(synuclein a)(SNCA)出现于脑 斑和缠结中。一些基因多态性的遗传也与发展该疾病的风险增大有联系。例如，编码β2-巨球蛋白(一种可作为蛋白酶抑制剂的蛋白)的基因的多态性与发展迟发型阿尔茨海默病的风险增大相关联。
在100年前，阿诺斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)描述了以他名字命名的神经变性障碍的主要行为特征和神经病理特征。AD在临床/行为上的特征在于记忆和认知的进行性损伤。与该临床症状的缓慢进展相关的神经病理的和神经生物的变化包括，淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结的积聚(NFT)(Gearing M.et al.，The Consortium to Establisha Registry forAlzheimer′s Disease(CERAD).Part X.Neuropathology confirmationof theclinical diagnosis of Alzheimer′s disease.Neurology.1995；45(3 Pt1)：461-466)、神经胶质增生(Unger JW.，Microscopy Res.Technique.1998；43：24-28)、正常衰老相关的树状可塑性的降低(Buell SJ.Coleman PD.，Science.1979；206(4420)：854-856)，Flood DG.et al.，Brain Research.1985；345(2)：366-368，Flood DG.，et al.，BrainResearch.1987；402(2)：205-216)，以及神经元密度降低(Coleman PD.Flood DG.，et al.，Neurobiology of Aging.1987；8(6)：521-545)，Terry RD，et al.，1987；21：530-539，WestMJ，et al.，Lancet.1994；344：769-772)和突触密度的降低(Scheff SW.et al.，Neurobiology of Aging.1990；11(1)：29-37)。
对阿尔茨海默病脑组织中改变的基因表达的研究已显示，估计约35％的信使水平(message level)的全面减少(Doebler JA，et al.，Journal ofNeuropathology&Experimental Neurology.1987；46(1)：28-39)、(GriffinWS，et al.，Alzheimer Disease&Associated Disorders.1990；4(2)：69-78)、(Harrison PJ，et al.，PsychologicalMedicine.1991；21：855-866)。与这种mRNA全面降低的本底不同，选择性的研究已经证明了多种基因表达的降低和增加。在阿尔茨海默病中受影响的某些基因类型以神经元特异的方式表达。这些尤其包括与突触的结构和功能以及神经元细胞骨架相关的所选基因表达的降低(Ginsberg SD.et al.，Annals of Neurology.2000；48(1)：77-87)、(Yao P，et al.，Journal of Neuroscience.1998；18(7)：2399-2411)。在AD中表达有变化的其他类型的基因包括与细胞周期相关的那些基因(Arendt T.，Neurobiology of Aging.2000；21(6)：：783-796)、(Husseman JW.，et al.，Neurobiology of Aging.2000；21(6)：815-828)、(NagyZ.，et al.，Neurobiology of Aging. 2000；21(6)：761-769)、(Vincent I，et al.，J.Neurosci.1997；17：3588-3598)；以及与炎症/应激反应相关的那些基因(综述参见(Akiyama H.，etal.，Neurobiology of Aging.2000；21(3)：383-421))。这些基因类型在位于神经系统外的多种细胞类型中表达，所述细胞包括白细胞(Wakutani Y.etal.，Dementia.1995；6(6)：301-305)、单核细胞(Jung SS.et al.，Neurobiology ofAging.1999；20(3)：249-257)和上皮细胞(Schmitz A.，etal.，Histochemistry&CellBiology.2002；117(2)：171-180)，以及其他细胞类型。
对单神经元或来自死后人脑的匀浆物的多基因产物(信使)表达谱的多元分析可用于从对照样品中辨别阿尔茨海默病(Cheetham JE.，et al.，Journalof NeuroscienceMethods.1997；77(1)，：43-48、Chow，N.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1998；95：9620-9625)。
Aβ-相关障碍的症状是本领域技术人员熟知的。例如，阿尔茨海默病的症状在本领域中是公知的，且可包括例如记忆丧失、轻度认知损伤、认知衰退、重度认知损伤，以及失去机能能力(functional ability)(例如经过一个十年的过程)产生的人格改变。在虚弱的状态下，患者通常表现出严重的损伤，并且仅保持植物神经的机能。阿尔茨海默病的症状还可包括某些本领域已知的神经病理性损害，包括细胞内神经原纤维缠结及细胞外实质(parenchymal)的和脑血管的淀粉样蛋白。
因此，提供了一种治疗或预防受试者体内阿尔茨海默病的方法，包含给予所述受试者有治疗有效量的含哌啶生物碱的组合物。还提供了一种治疗处于患阿尔茨海默病风险中的受试者的方法，包含给予所述受试者含哌啶生物碱的组合物。本文使用的术语“障碍”和“疾病”可互换使用，是指受试者中的一种病症。
本文使用的术语“Aβ-相关的障碍”或“Aβ障碍”是一种涉及Aβ水平异常或失调的疾病(例如阿尔茨海默病)或病症(例如老年痴呆)。Aβ-相关障碍包括，但不限于阿尔茨海默病、唐氏综合症及包涵体肌炎。因此，所述Aβ相关障碍可以是阿尔茨海默病。所述Aβ相关障碍的发展可以被减慢或被逆转。还提供了一种用于调节细胞或组织中呈现的淀粉样蛋白-β肽(Aβ)水平的方法，包含将所述细胞或组织与其量足以调节所述Aβ肽水平的含哌啶生物碱的组合物相接触。
本文使用的细胞或组织可包括，但不限于：可兴奋细胞，例如感觉神经元、 运动神经元或中间神经元；神经胶质细胞；细胞的原代培养物，例如神经元细胞或神经胶质细胞的原代培养物；来源自神经元细胞系或神经胶质细胞系的一种或多种细胞；一种或多种解离细胞；一种或多种全细胞或完整细胞；一种或多种透性化细胞；破碎细胞制剂；分离并/或纯化的细胞制剂；细胞提取物或纯化的酶制剂；组织或器官，例如脑、脑的结构、脑切片、脊髓、脊髓切片、中枢神经系统、周围神经系统或神经；组织切片；以及全动物。在某些实施方案中，所述脑的结构为大脑皮层、海马，或者上述结构在其他哺乳动物种中的解剖的和/或功能的对应物。在某些实施方案中，所述细胞或组织为N2a细胞、原代神经元培养物或海马组织外植块。
2.增强神经系统功能和体能(physical performance)
本文所公开的方法和组合物还可用于增强神经系统功能和/或认知功能。对于本发明来说，认知增强可定义为在哺乳动物受试者的认知能力方面可测量的改良。测量实验的实验室动物(例如大鼠)的认知能力的方法和手段是本领域技术人员熟知的(例如穿梭箱、Morris迷宫等)。与之类似，有本领域技术人员已知的测量人受试者的认知能力的方法(例如Becker等人使用的那些)。大量的测试已在临床试验中被用于研究阿尔茨海默病患者的认知能力，以评估药物治疗的效力。实例包括“阿尔茨海默病评定量表(AlzheimerDiseaseAssessment Scale)”(ADAS-Cog)(Rosen et al，Am.J.Psychiatry 1984141，1356-1364)和“简易精神状态检查(Mini Mental State Examination)”(MMSE)(Rosen et al，J.Psychiatric Res.197512，189-198)。认知增强通过统计学上显著的改良来检测(例如接受药物的测试组与对照组比较)，这通过合适的统计检验(例如Student′s T检验)来判断。
本文所公开的方法和组合物还可用于增强体能。对于本发明来说，体能增强可定义为在哺乳动物受试者的体质方面的可测量的改良。测量实验的实验室动物(例如大鼠)的体质的方法和手段是本领域技术人员熟知的(例如抓力、跑台(treadmill)等)。与之类似，有本领域技术人员已知的测量人受试者的体质的方法。大量试验已被用于研究个体的体质。
3.制备方法
所公开的哌啶生物碱可存在于蚁毒液中或从蚁毒液中提取，或者可以通过合成而制备。
i.提取物
蚁毒液提取物可用蚁毒液或全蚁制得。对于全躯体提取物，可将昆虫磨成 精细颗粒(fine texture)，作为全躯体提取物与可食用载体材料(例如鱼油)一道填入至可溶的胶囊中，并冷冻保存至给药。为保持毒液的效力，可将其冷藏保存。另外，每个昆虫可含有大约一个毒液单位(venom unit)或40纳升的火蚁毒素，火蚁毒素A和火蚁毒素B。
ii.化学合成
本发明的化合物还可以使用本领域中熟知的一般方法合成。例如Wilkinson等人在Org.Lett.2(2)155-8，2000中报道了一种用于对映选择性合成2，6-二取代哌啶生物碱的方法。Monfray等人也报道了一种用于合成顺式-2，6-二取代和2，4，6-三取代哌啶生物碱的方法(Tetrahedron Asymm.16(5)：1025-34，2005)。Hiroki等人报道了一种用于制备反式-2，6-二取代哌啶生物碱的方法(Org.Biomol.Chem.4：1587-95，2006)。Beak和Lee还报道了另外的实例，他们使用Boc(叔丁氧基羰基)保护的环形胺，并将它们转化成2，6-二取代哌啶(J.Org.Chem.58：1109-1117，1993)。此外，Yamauchi等人报道了用面包酵母还原(2-氧代环己基)乙酸盐，以得到对映体纯级(enantiomerically pure)的原料，然后将所述原料用于制备2，6-二取代哌啶(Biosci.Biotechnol.Biochem.68(3)：676-84，2004)。本文所公开的2，6-二取代哌啶生物碱的合成路线的其他实例参见，例如Felpin et al.Curr.Org.Syn.1：83-109，2004；Comins et al.J.Org.Chem.56：2506，1991；以及Wang etal.J.Org.Chem.70：1897-1900，2005。还在另一个实例中，用于制备火蚁毒素衍生物和类似的哌啶生物碱的方法公开于美国专利6,369,078中。上述这些参考文献至少就其对哌啶生物碱及制备它们的方法的教导均通过引用的方式全文纳入本文。
用于哌啶生物碱(例如火蚁毒素)化学合成的方法公开于美国专利公布2005/0038071中，该公布就这些组合物和方法的教导通过引用的方式全文纳入本文。高效灵活的化学法(efficient flexible chemistry)可用于合成火蚁毒素A和用火蚁毒素A合成火蚁毒素A类似物。可以多种方法可以用于以及经改进后用于大量的本文所公开的类似物。例如，参见Comins，D.L.，et al.(J.Org.Chem.1991，56，2506)，该文献就这些教导通过引用的方式纳入本文。例如，通过以下途径可以在4-氯吡啶的吡啶环的位置2引入一个R基以得到各个二氢吡啶衍生物：在-78℃下使用烷基镁化溴的THF溶液，然后用氯甲酸苯酯处理。然后可以在-42℃下使用叔丁醇钾的四氢呋喃溶液将所述二氢吡啶衍生物转化成对应的N-Boc(Boc为叔丁基碳酸酯基团)衍生物。通过 以下途径可以将甲基(或其他烷基基团)引入至所述二氢吡啶环的位置6以形成二烷基取代的氯取代二氢吡啶衍生物：第一步是在-78℃下利用正丁酰锂(n-BuLi)的THF溶液，随后利用碘甲烷将所述甲基(烷基)基团引入至所述二氢吡啶化合物的位置6。然后可使所述二烷基取代的氯取代二氢吡啶衍生物经氢化步骤(氢，溶于甲醇的钯/碳催化剂)，以除去位置4的氯基团，使用NABH3/TFA的二氯甲烷溶液进一步氢化该衍生物，以得到二烷基取代的N-boc哌啶衍生物。可使用15％三氟乙酸的二氯甲烷溶液容易地除去所述boc基团，以得到二烷基取代的哌啶衍生物。通过使用合适的酸将碱性的氮酸化，可很容易地形成盐。
在一种备选的化学合成方法中，可以使用一种对所述二烷基取代的哌啶类似物更有效的途径。该途径可容易地在所述哌啶环的位置2的侧链中引入双键。该方法可按照Beak等人(Beak，P.；Lee，W.K.J.Org.Chem.1993，58，1109；Tetrahedron Lett.1989，30，1197)所报道的化学方法，所述文献就该合成方法的教导以引用的方式纳入本文。该方法证明了一种用于在亚甲基处的锂化取代的位置选择及非对映选择的方法。
N-boc哌啶可以在-78℃下经过仲丁酰锂(sec-BuLi)处理，然后经过硫酸二甲酯处理，以得到甲基取代的N-Boc哌啶类似物。以上制备的N-Boc哌啶类似物。然后可以使上述制备的N-Boc哌啶类似物在-78℃下经过sec-BuLi处理，随后经过二甲基甲酰胺处理，以产生甲酰哌啶衍生物，所述甲酰哌啶衍生物可使用Wittig方法(Wittig procedure)进行进一步反应，以产生更长链的烷基化的产物(饱和的或不饱和的)。如果需要不饱和的侧链，Wittig反应可直接产生这样的取代基，随后使用各种方法除去所述Boc基团。使用本领域中可用的标准方法，也可以容易地形成盐。
或者，为了得到所述烷基(饱和的)侧链，可以使用氢/Pd/C还原所述Wittig产物，以得到完全饱和的侧链。使用前述的方法可以容易地除去所述Boc基团，随后形成盐。
本领域普通技术人员可容易地改编上述的化学合成方法，以便在所述哌啶环的位置2和6处取代不同的侧链，从而产生所公开的化合物。可以容易地改变这些方法，以便为所公开的化合物产生多种侧链。
4.给药方法
所述组合物可以经口服、经肠胃外(例如静脉内)、通过颅内注射、通过肌内注射、通过腹腔内注射、经皮肤、经体外、经局部等来给予，包括局部鼻 内给药或通过吸入给药。所述组合物的通过吸入给药可以是经喷雾或微滴装置送递通过鼻或嘴。送递还可以经插管直接至呼吸系统的任意区域(例如肺)。所需的所述组合物的精确量对于不同受试者将会不同，这依赖于受试者的种类、年龄、体重及一般状况；所治疗的障碍的严重程度；所使用的具体组合物；其给药模式等。因此，不可能为每种组合物指定精确的量。然而，本领域的普通技术人员仅使用本文教导给出的常规实验即可以确定合适的量。
如果采用所述组合物的经肠胃外给药，则其通常指的是通过注射。可注射剂可以被制备成常规的形式，作为液体溶液或悬液、适宜于在注射前悬浮于液体中形成溶液的固体形式，或者作为乳剂。另一种用于经肠胃外给药的方法涉及使用缓释体系或持续释放体系，使得可以维持恒定的剂量。参见例如美国专利3,610,795，该专利通过引用的方式纳入本文。
所述材料可以在溶液、悬液中(例如被整合至微粒、脂质体或细胞中)。这些可通过抗体、受体或受体配体靶向至特定的细胞类型。通常，受体参与组成性的或配体诱导的胞吞作用途径。这些受体在网格蛋白包被小窝中聚集，通过网格蛋白包被载体进入细胞，经过将所述受体分类的酸化的内体(endosome)，然后再循环至细胞表面并贮存于细胞内或者在溶酶体中降解。所述细胞内摄途径(internalization pathway)起到多种功能，例如营养物摄取、活化蛋白的去除、大分子的清除、病毒和毒素的机会性进入、配体的解离和降解以及受体水平的调节。许多受体参与不止一种胞内途径，这依赖于细胞类型、受体浓度、配体类型、配体价(ligand valency)以及配体浓度。受体介导的胞吞作用的分子和细胞机制已经被综述(Brown and Greene，DNA andCell Biology 10：6，399-409，1991)。
5.剂量
给予所述组合物的有效剂量和方案可以根据经验确定，并且本领域技术人员可作出这种确定。所述组合物的给药剂量范围为足够大以产生这样一种预期效果的剂量，即其中对所述症状障碍有作用。所述剂量不能太大以至于引起不利的副作用，例如不需要的交叉反应、过敏性反应等。所述剂量通常随年龄、状态、性别及患者体内疾病的范围、给药途径或者所述方案中是否包括其他药物而变化，并且可由本领域技术人员确定。在任何禁忌的事件中，各个医师可以对所述剂量进行调整。剂量可以有变化并且每天可进行单剂量或多剂量给药，持续一天或数天。为给定的药物产品类提供适当剂量的指导可以见文献。例如，选择用于抗体的适当剂量的指导可以见有关抗体的治疗用途的文献，例 如Handbook ofMonoclonal Antibodies，Ferrone et al.，eds.，NogesPublications，Park Ridge，NJ.，(1985)第22章和第303-357页；Smith etal.，Antibodies in Human Diagnosis andTherapy，Haber et al.，eds.，Raven Press，New York(1977)第365-389页。所述单独使用的抗体的一般日剂量的范围为每天约1μg/kg体重至上限100mg/kg体重或者更多，依赖于上文提及的因素。
在给予所公开的组合物用于治疗、抑制或预防神经系统疾病之后，所述治疗的效果可以用本领域技术人员所熟知的多种方式来评估。例如，本领域普通技术人员将可以理解，通过评估认知功能可知，本文所公开的组合物对于治疗或抑制受试者体内的神经系统疾病是有效的。
D.具体实施方案
本发明提供了一种治疗或预防受试者中神经变性疾病的方法，包含识别处于患神经变性疾病风险中的受试者，并且给予所述受试者治疗有效量的一种含哌啶生物碱的组合物。所述组合物可包含火蚁(入侵红火蚁)毒液的提取物。所述哌啶生物碱可包含下式：
其中R为正烷基-哌啶。
所述哌啶生物碱可包含2-甲基-6-烷基-哌啶。所述哌啶生物碱可以为火蚁毒素A。所述方法中的哌啶生物碱可选自顺式-2-甲基-6-十一烷基哌啶、反式-2-甲基-6-十一烷基哌啶、顺式-2-甲基-6-十三烷基哌啶、反式-2-甲基-6-十三烷基哌啶、顺式-2-甲基-6-十五烷基哌啶、反式-2-甲基-6-十五烷基哌啶、顺式-2-甲基-6-(顺式-4-十三碳烯-1-基)哌啶、反式-2-甲基-6-(顺式-4-十三碳烯-1-基)哌啶、顺式-2-甲基-6-(顺式-4-十五碳烯-1-基)哌啶、反式-2-甲基-6-(顺式-4-十五碳烯-1-基)哌啶。所述哌啶生物碱可以为2-甲基-6-十一烷基哌啶。
在一个方面，所述受试者已被诊断患有阿尔茨海默病。可以将所述组合物经口服、全身或颅内给予所述受试者。
本发明还提供了一种治疗处于患阿尔茨海默病风险中的受试者的方法，包含给予所述受试者含哌啶生物碱的组合物。
E.实施例
1.实施例1：动物研究
火蚁毒液(FAV)提取自这样的入侵红火蚁，即其来自南卡罗莱纳州查理斯顿并在Teflon烧杯中运输以防止这些蚁逃逸。将所述蚁(n＝100)置于含乙烷(5ml)的30ml玻璃管中。然后将所述玻璃管封住，并且在24h后分析内含物中存在的FAV生物碱。所述蚁在接触到所述溶剂时释放其毒液。
将火蚁毒液(FAV)提取物以多个不同剂量(1、10和100ng/kg(每天腹腔注射))注射至老年大鼠中(20个月)。在7天后，使用Morris水迷宫和开场测验(open-field testing)对动物进行行为分析。与注射了载体的动物相比，所述动物在年龄相关的缺陷方面显示了剂量依赖性的改良。另外，在所给剂量下，在所述动物中没有出现不利效应。
2.实施例2：临床研究
D先生，86岁，丧偶，美国出生的白种男性。临床观察包括：体重减轻25磅(lb.)、倦怠、不安、抑郁、定向障碍及焦虑。患者表现出认知功能的显著降低，特别是在以下这些方面：定位(时间、地点、人物)、近期记忆、新学习的能力(new learning ability)、数字广度(digit span)、信息和词汇、计算能力以及轻度至中度阿尔茨海默病的抽象思维特征。
患者在48-72小时时间窗内偶然接触了FAV(20-30次叮咬，20-30单位/1μl)后，其认知基线表现出显著的提高，特别是在前面提及的方面；在去年跟踪观察该患者的过程中(没有给予维持剂量)，虽然患者已表现出某种认知退行，但是他的认知能力仍保持着显著提高。另外，所有的抑郁指征已不存在；他在这一年的时间窗内体重增加27磅，每周去体育馆4次，并且已在其老年同龄组中恢复了积极的社会生活方式。朋友和家庭成员已经注意到了他生活的显著转变。
因为该患者曾经及现在正在服用的唯一的药物是每天81mg的阿司匹林，所以他呈现了单一的早期药理学史。

Claims (10)

1.一种含哌啶生物碱的组合物用于制备治疗或预防处于患神经变性疾病风险中的受试者体内神经变性疾病的药剂的用途，其中将治疗有效量的所述药剂给予所述受试者，其中所述神经变性疾病为阿尔茨海默病，并且其中所述哌啶生物碱包含式：
其中R1是一个具有7-30个碳原子的未被取代脂肪族基团。
2.权利要求1的用途，其中所述组合物包含火蚁毒液的提取物。
3.权利要求1的用途，其中所述哌啶生物碱包含2-甲基-6-烷基-哌啶。
4.权利要求1的用途，其中所述哌啶生物碱为火蚁毒素A。
5.权利要求1的用途，其中所述哌啶生物碱选自顺式-2-甲基-6-十一烷基哌啶、反式-2-甲基-6-十一烷基哌啶、顺式-2-甲基-6-十三烷基哌啶、反式-2-甲基-6-十三烷基哌啶、顺式-2-甲基-6-十五烷基哌啶、反式-2-甲基-6-十五烷基哌啶、顺式-2-甲基-6-(顺式-4-十三碳烯-1-基)哌啶、反式-2-甲基-6-(顺式-4-十三碳烯-1-基)哌啶、顺式-2-甲基-6-(顺式-4-十五碳烯-1-基)哌啶、反式-2-甲基-6-(顺式-4-十五碳烯-1-基)哌啶。
6.权利要求1的用途，其中所述哌啶生物碱为2-甲基-6-十一烷基哌啶。
7.权利要求1的用途，其中所述受试者已被诊断患有阿尔茨海默病。
8.权利要求1的用途，其中将所述药剂经口服、全身或颅内给予所述受试者。
9.一种含哌啶生物碱的组合物用于制备治疗处于患阿尔茨海默病风险中的受试者的药剂的用途，其中将所述药剂给予所述受试者，其中所述哌啶生物碱包含式：
其中R1是一个具有7-30个碳原子的未被取代脂肪族基团。
10.一种含哌啶生物碱的组合物用于制备一种增强受试者体能的药剂的用途，其中将所述药剂给予所述受试者，其中所述受试者患有阿尔茨海默病，并且其中所述哌啶生物碱包含式：
其中R1是一个具有7-30个碳原子的未被取代脂肪族基团。
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