CN101573609A - 包括用于确定敏感表面的样品覆盖区域的装置的传感器设备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种微电子设备(100)，其具有用于确定邻近带有样品流体的样品室(1)的敏感表面(22)的润湿等级的装置。在特定实施例中，该设备可以是磁传感器设备，包括用于在样品室中生成磁场(B)的磁激励线(11，13)和用于感测由磁化粒子(2)生成的反应场(B’)的GMR传感器(12)。检测器模块(30)能够可选地适于测量导体(11，12，13)的电阻，其经由电流生成的热的耗散而取决于敏感表面(22)的润湿等级。在另一个实施例中，测量导体的电容，其在敏感表面处受气泡(4)的存在的影响。

Description

包括用于确定敏感表面的样品覆盖区域的装置的传感器设备

本发明涉及一种包括具有敏感表面的载体和样品室的微电子设备，在样品室中能够提供样品流体。此外，本发明还涉及这种设备的使用以及一种用于确定这种微电子设备中敏感表面的润湿等级(wettinggrade)的方法。

根据WO 2005/010543 A1和WO 2005/010542 A2，已知一种磁传感器设备，其例如可以用于微流体生物传感器中以检测用磁珠标记的目标分子(例如生物分子)。该设备设有检测单元阵列，包括用于生成磁激励场的线以及用于检测由磁化的、固定化的珠生成的磁反应场的巨磁阻(GMR)。然后，GMR的信号(阻变化)指示传感器附近的珠的数量。然而，由于传感器表面的疏水性，传感器表面的润湿不总是完全的，并且可能存在气泡。在这些气泡的位置处，目标分子不能结合到传感器表面，因而传感器读数变得不准确。

基于这种情形，本发明的目的是提供允许把微电子设备中气泡的影响考虑在内的装置。

这个目的是由根据权利要求1的微电子设备、根据权利要求14的方法以及根据权利要求16的使用来实现的。从属权利要求公开了优选的实施例。

根据本发明的微电子设备可以提供许多种功能中的任意一种功能，这取决于其特定应用。该微电子设备可以具体地被设计为微流体设备，该设备允许对样品流体进行操纵，例如执行生物化学反应和/或检测这些流体中的特性物质。该微电子设备包括以下部件：

a)包括敏感表面和至少一个电导体的“载体”。该载体将典型地还包括衬底，例如如硅一样的常用半导体材料。所述至少一个电导体然后通过微电子领域的技术人员所熟知的工艺而被嵌入到所述衬底中或者设置在其表面上，并且其可以具有任何形状、尺寸和结构(线性的、矩形的、平坦的、庞大的、同质的、图案化的、结构化的、等等)。术语“敏感表面”不应以任何方式限制载体表面这部分的设计或功能而是仅仅为其提供唯一名称，其中这个名称是相对于这个表面的典型用途而选择的，即，感测相邻样品材料的物理特性。

b)“样品室”，其被设置为邻近敏感表面且在其中能够提供样品流体。于是载体构成样品室的至少一个壁，其中敏感表面是样品流体与载体接触所处的界面。

c)“检测器模块”，用于感测来自所述至少一个导体的测量信号，这些测量信号指示相关测量区域中敏感表面的润湿等级。检测器模块可以是被集成到载体内的电路，或者它可以完全地或部分地在载体之外。其将典型地通过电线连接到所述至少一个导体，但是检测器模块和导体之间的无线通信也是可能的。所考虑“测量区域”的“润湿等级”反映了测量区域中多少敏感表面被特定的样品流体实际接触(“润湿”)以及多少未被接触(“未润湿”)。接触测量区域的未润湿部分的介质原则上可以是与样品流体不同的任何固体材料、液体或气体。在下文中，为简单起见(但是不失一般性)将假设这种介质是气体。于是润湿等级是气泡附着到敏感表面的程度的指示。在最简单的情况下，它可能仅具有代表“润湿”和“未润湿”(干燥)的状态的两个值。然而，一般而言，润湿等级将具有与不同润湿程度对应的多个值或者甚至具有可以例如代表敏感表面的润湿分数(即，所考虑的区域被样品流体接触的百分比)的连续值。因为单个导体典型地将不能指示整个敏感表面的润湿等级，所以其测量信号的解释不得不受限于与该导体相关的测量区域。

所描述的微电子设备提供用于确定敏感表面的润湿等级的装置，润湿等级是许多微流体操纵和研究中的重要参数。此外，所述装置基于由一个或多个导体提供的测量信号，所述一个或多个导体易于实现到微电子设备的衬底内并且出于其他目的一般已经存在于此。因此，给常用的微电子设备增加用于感测和评价测量信号的检测器模块通常将足够。

能够在导体处被测量的各种电信号对相关表面的润湿等级敏感，因此适合作为指示润湿等级的测量信号。在本发明的第一优选实施例中，测量信号包括电路的阻抗(或更精确地为阻抗值的表示)，该电路包括至少一个导体。在最简单的情况下，所述电路可以只包括导体，或者如果存在多个导体，则这些导体串联或并联连接。

“阻抗”通常被定义为两个端子之间的(无源)电路的复合的、频率相关的电阻Z，该电阻Z将施加于这些端子的电压V和电流I按照V＝Z·I联系起来。阻抗典型地具有电容性、电感性和(欧姆)电阻性分量。电路的阻抗值能够被容易地测量，且其对导体周围的材料敏感，即，也对相邻敏感表面的润湿等级敏感。

在上述情况的特定实施例中，测量信号包括至少一个导体的欧姆电阻。所述欧姆电阻能够简单地通过使(直流)电流经过导体传导以及根据欧姆定律测量相关的电压降来确定。如果电流能够离开导体并流过附近的敏感表面和样品室，则导体末端的两个端子之间的所观测的电阻显然将取决于敏感表面的润湿等级。润湿等级对导体自身(没有周围环境)的欧姆电阻的另一影响通过热给予。由通过导体的电流所生成的热将根据润湿等级而被不同地耗散；润湿等级因此将确定温度以及因而还可确定电导体的欧姆电阻(由于其温度系数)。

在本发明的另一特定实施例中，测量信号包括至少一个导体相对于对置电极的电容。所述对置电极可以是围绕导体的接地材料，或者优选地是载体的第二导体。在后者的情况下，两个导体能够被视为电容器的电极，其中所述电极之间的电场感测中间材料的介电特性。因此，将敏感表面布置在电容器的电极之间会使电容与润湿等级相关，原因在于流体和气体典型地具有很大不同的介电特性。

虽然微电子设备在最简单的情况下仅包括一个电导体，但是它通常将具有或多或少的大量(典型地为几百)的这种导体。在优选实施例中，它包括多个以非重叠形状布置在敏感表面处的导体。这些导体能够例如由载体衬底上的结构化金属层形成。通常在用于生物研究的微电子设备中存在这种金属层，例如金层，因为它们提供生物分子能够结合到的表面。两个相邻导体在这种情况下将构成电容器，该电容器感测位于其正上方的体积中的液体或气体的存在，即，在与导体之上的区域对应的敏感表面的测量区域中的液体或气体的存在。

在上述实施例的进一步发展中，至少三个导体被布置成在一点交汇的形状，其中术语“交汇”要理解成一起紧密靠近而没有电接触。具体地，四个矩形导体能够被布置在坐标系统的象限中。然后不同对的两个导体能够作为一个电容器被驱动，这就允许测量不同体积的润湿等级，所述不同体积都包括交汇点之上的体积。

在具有多个非重叠导体的微电子设备的另一个实施例中，至少两个导体被成形为啮合(meshing)梳子。在该设计中，这两个导体在很长的距离上彼此靠近，这就产生了相应的高电容以及因而产生了高灵敏度。

在本发明的进一步发展中，检测器模块包括用于从对应于不同测量区域的测量信号中推断在敏感表面上未润湿点(spot)的位置的“定位单元”。因而，从利用不同导体的测量中获得的信息能够被组合来改进测量的空间解决方案，所述不同导体与敏感表面上的不同(但典型地为重叠)测量区域相关联。如果第一测量区域中的测量例如指示10％的润湿等级，则这能够通过在第一测量区域中任何地方的相应大小的气泡来产生。然而如果部分地与第一测量区域重叠的第二测量区域中的测量指示100％的润湿等级，则显然气泡不可能在重叠区中，这就使该泡的空间定位精确。

检测器模块可以可选地包括用于向至少一个导体供应交流电驱动信号的驱动器。所述驱动信号例如可以是具有特定频率的正弦电压或电流。则由所述电流引起的影响将通常由相应频率相关性来表征，这就允许将它们与其它影响相分离。

在本发明的另一个实施例中，这个实施例特别是可以连同上述一个实施例一起来实现，检测器模块包括用于(例如通过带通滤波)在频域中处理测量信号的“谱处理单元”。如果导体的驱动信号例如像前面实施例中那样是交流的，则由这个信号产生的某些物理效应会以特征频率表现出来。因此在频域中处理测量信号将允许识别并将这些效应与其它分量分离。

微电子设备还可以包括用于在样品室中生成磁场和/或电场的场发生器。磁场发生器例如用于磁生物传感器中。电场发生器往往存在于用于移动流体和/或粒子的微流体设备中。场发生器能够具体由一根或多根线实现，其中这些线能够同时被用作用于感测指示润湿等级的测量信号的导体。

而且，微电子设备可以包括至少一个光学、磁、机械、声学、热和/或电传感器元件。这些传感器理念中的一些被描述在WO 93/22678中，该申请通过引用方式并入本文。传感器元件可以优选地包括同时用于确定润湿等级的导体。磁传感器设备可以设有用于产生磁场的激励线以及用于检测由磁化珠生成的杂散场的霍尔(Hall)传感器或磁阻元件。磁阻元件可以尤其是GMR(巨磁阻)、TMR(隧道磁阻)或AMR(各向异性磁阻)。

本发明还涉及一种用于确定微电子设备中载体的敏感表面的润湿等级的方法，其中检测器模块感测来自载体中的至少一个导体的测量信号，且其中检测器模块从测量信号中推断相关测量区域中的润湿等级。

该方法的一般形式包括能够用上述种类的微电子设备执行的步骤。因此，参照前面描述以得到关于该方法的细节、优点和改进的更多信息。

在该方法的优选实施例中，所述至少一个导体用电流驱动以产生热的耗散。因为所述热耗散与邻近表面的润湿等级相关，所以润湿等级将确定温度并且因此确定可易于测量的导体的欧姆电阻。

本发明还涉及上面描述的微电子设备在分子诊断、生物样品分析或化学样品分析、食物分析、和/或法医分析中的使用。具体地，上面描述的微电子设备可以用于基于分子诊断的临床应用中。分子诊断可以例如借助于直接或间接附着到目标分子上的磁珠或荧光粒子来完成。

通过参照下文中描述的(一个或多个)实施例，本发明的这些以及其它方面将变得显然并被阐明。这些实施例将借助于附图以示例方式来描述，在附图中：

图1示出了根据本发明的磁传感器设备的原理图，该磁传感器设备具有用于测量其敏感表面的润湿等级的装置；

图2描绘了针对具有正温度系数的材料示出导体的欧姆电阻对于敏感表面的润湿部分(wetted fraction)的依赖性的图示；

图3示出了布置在象限中以用于电容性测量润湿等级的矩形电极形式的导体；

图4示出了用于电容性测量润湿等级的具有啮合梳子结构的两个电极。

在附图中，相同附图标记或相差100的整数倍的标记指代相同或相似的部件。

图1示出用于检测超顺磁珠2的单个传感器单元100的原理。由(例如100个)这种传感器单元100的阵列组成的微电子(生物)传感器设备可以用来同时测量在样品室1中提供的溶液(例如血液或唾液)中大量不同目标分子(例如蛋白质、DNA、氨基酸、滥用药物)的浓度。在结合方案的一个可能示例中，所谓的“夹心式测定(sandwich assay)”，这是通过向衬底21上的“敏感表面”22提供目标分子可以结合到的第一抗体3来实现的。携带第二抗体的超顺磁珠2然后可以附着到束缚的目标分子(注意为简化起见，在图中未示出目标分子和第二抗体)。流过被嵌入在传感器单元100的衬底21中的平行激励线11和13的电流生成磁激励场B，该磁激励场然后磁化超顺磁珠2。来自超顺磁珠2的反应场B’在传感器单元100的巨磁电阻(GMR)12中引入面内磁化分量，这导致通过传感器电流被感测的可测量的电阻变化。在所示的实施例中，激励电流和传感器电流由“检测器模块”30的驱动器31供应。

该图还指示气泡4可能粘附到敏感表面22。因为这些泡会阻挡目标分子和珠2结合到相关的表面区域，所以它们的存在会显著地影响测量结果。因此，必要的是可靠地提供敏感表面22的限定的润湿等级(优选地为100％)或者确定润湿等级以便在评价测量期间将其考虑在内。在下文中，将描述允许确定敏感表面22的润湿等级的磁传感器单元的各种实施例。所获得的信息则可以(尤其)用于上述两种方法中的任一种，即，用于操纵反馈回路中的样品流体直至达到期望的经证实的润湿程度，或者用于利用所确定的润湿等级来修正所测量的磁性粒子2的浓度。

在本发明的第一实施例中，提出了气泡的热检测，其利用空气和水的热导率的较大差异(空气的热导率：0.025W/(mK)；水的热导率：0.6W/(mK))。当激活如图1所示的传感器单元100时，即，如果电流流过其线时，则将在GMR传感器12和激励线11、13这两者中耗散能量，这导致这些结构的局部加热。如果敏感表面22是干燥的，则由于空气的热导率低，大多数热量会通过衬底21被输送走。然而，如果用似水的液体来润湿敏感表面22，则相当大部分的热量通过该液体被输送走。这种更有效的热输送导致管芯上的耗散元件和其余结构的较小的温度增加。如果敏感表面22被部分地润湿，则这会导致中间温度。

像GMR传感器12或激励线11、13的元件的(欧姆)电阻R能够被描述为：

R＝R₀[1+α(T-T₀)]

其中R₀是元件在温度T₀的电阻，T是实际温度，α是元件电阻的温度系数。根据下式，元件的电阻R进一步由两个分量相加地组成，这两个分量分别对应于润湿的和干燥的表面部分：

$R=\frac{x}{A}{R}_{\mathrm{wet}}+\frac{A-x}{A}{R}_{\mathrm{dry}}=\frac{x}{A}{R}_{\mathrm{wet}}+\frac{A-x}{A}{R}_{\mathrm{wet}}[1+\mathrm{\α}(T_{\mathrm{dry}}-T_{\mathrm{wet}})]$

其中x是(未知的)润湿表面区域(wetted surface area)，A是元件的“测量区域”(即，敏感表面22的能够影响所考虑元件的部分)，R_dry是元件在该元件完全干燥时该元件所达到的温度T_dry的电阻，R_wet是元件在该元件完全润湿时该元件所达到的温度T_wet的电阻。润湿分数x/A因而与元件的电阻R成正比。图2示意性描绘了这种关系，即，元件的电阻R作为润湿表面区域的分数x/A的函数。

根据先前分析，能够通过监测电流被传导所经过的元件的电阻R来测量润湿分数x/A。这意味着可以通过电测量来确定对传感器单元润湿得如何。

在传感器的正常工作期间，通过GMR传感器12或激励线11、13的电流I典型地是调制的AC电流：

I＝I₀cos(ωt)

所生成的功率P以及因而生成的热耗散根据下式由该电流I和相关电压V的乘积给出：

$P=V\·I=I^2\·R=I_0^2\·R{\left(\cos \left(\mathrm{\ωt}\right)\right)}^2=\frac{1}{2}{I}_0^2\·R[1+\cos \left(2\mathrm{\ωt}\right)]$

因此，在频域中能够在调制频率ω的两倍处找到由于耗散引起的阻抗变化的一个分量。通过解调和过滤检测器模块30的“谱处理单元”32中所测量的阻抗，这个分量能够被准确地测量而不干扰实际的生物传感器测量。在下一个步骤中，电阻值R能够从所测量的分量被确定，这就产生对润湿分数x/A的指示。

在另一种检测气泡的解决方案中，提出了图案化传感器单元的顶层以便能够执行电容性测量。由于水溶液和空气之间的电容的差异很大(水的介电常数：79；空气的介电常数：1)，所以电容性测量是一种用于检测气泡的存在的很灵敏的方法。

电容性传感器自身可以是与生物传感器单元结合的平面传感器。生物传感器单元典型地嵌入在(硅)衬底21中，如图1所示。这个芯片的顶层通常包括金层以便于结合生物材料。这个金层能够被图案化以实现平面电容性传感器，其中在图3中示出了可能的图案，其包括布置在磁传感器区23之上的象限中的四个象限电极14、15、16和17。

金属顶层的图案化能够这样进行：使得还能够从测量中得出位置指示。在图3所示的顶部金层的图案化中，能够测量每对两个电极(即14-15、14-16、14-17、15-16、15-17和16-17)之间的电容。相对测量结果则指示表面上的气泡位置。如果例如仅包括电极17的电容低而所有其它电容都最高，则这指示气泡正好位于电极17之上。给出位置信息的其它检测器配置也是可能的。

更灵敏的电容性传感器能够由图4所绘出的横向梳子结构来实现。这种图案的导纳Y(即阻抗的倒数)近似等于：

$Y\left(\mathrm{\ω}\right)=2N(\mathrm{\σ}+\mathrm{j\ω}{\mathrm{\ϵ}}_0{\mathrm{\ϵ}}_r)\frac{\mathrm{lt}}{d}$

其中N等于梳子的齿数，σ和ε_r分别是流体电导率和介电常数，l是齿长度，d是间隙宽度，t是金层厚度。

类似于可应用于热检测的分析，电容性传感器的导纳与润湿芯片区域的分数x/A成反比。因此通过测量适合频率的导纳，能够测量润湿分数。

应当注意，对于生物传感器应用而言，所测量的结果会较大，因为传感器填充有体液或缓冲流体，这些流体具有高的盐浓度，会增加电导率σ。此外，在磁传感器区23之上的如图4所示的梳子结构也能够被实现在图3所示的位置相关检测器的不同象限之间的间隙处。这会有效地提高电容器板的面积，并且因此提高该方法的灵敏度。

总而言之，介绍了用于在电域中测量微电子设备(尤其是生物传感器)中表面润湿的装置。监测生物传感器的表面区域的润湿是很重要的，原因在于传感器的不完全润湿会导致错误的读数。

一种特定方法是通过测量热域中的结果。这种解决方案的主要优点在于：

-不需要外部分量；

-使用已经可得到的信号；

-能够特别是在活性传感器表面的位置处检测气泡的存在。

另一种特定方法是通过测量不同传感器区域之间的电容。这种解决方案的主要优点在于：

-空气和水溶液之间的电容差异很大，导致灵敏的测量；

-能够特别是在活性传感器表面的位置处检测气泡的存在；

-该配置也能够用于除气泡检测之外的其它目的。

最后要指出的是：在本申请中，术语“包括”不排除其它元件或步骤；“a”或“an”(一个)不排除多个；以及单个处理器或其它单元可以实现若干装置的功能。本发明在于每个新颖的特性特征以及特性特征的每个组合。此外，权利要求中的附图标记不应被解释为限制权利要求的范围。

Claims (16)

1.一种微电子设备(100，200，300)，包括：

a)具有敏感表面(22)和至少一个电导体(11-19)的载体；

b)样品室(1)，设置为邻近敏感表面(22)且在其中能够提供样品流体；

c)检测器模块(30)，用于感测来自导体的测量信号，所述测量信号指示相关测量区域中敏感表面(22)的润湿等级。

2.根据权利要求1所述的微电子设备(100，200，300)，特征在于，测量信号包括电路的阻抗，该电路包括所述至少一个导体(11-19)。

3.根据权利要求1所述的微电子设备(100)，特征在于，测量信号包括导体(11，12，13)的欧姆电阻(R)。

4.根据权利要求1所述的微电子设备(200，300)，特征在于，测量信号包括导体(14-19)相对于对置电极的电容。

5.根据权利要求4所述的微电子设备(200，300)，特征在于，对置电极是载体的第二导体(14-19)。

6.根据权利要求1所述的微电子设备(200，300)，特征在于，其包括以非重叠形状布置在敏感表面(22)的多个导体(14-19)。

7.根据权利要求6所述的微电子设备(200，300)，特征在于，至少三个导体(14-19)被布置成在一点交汇的形状。

8.根据权利要求1所述的微电子设备(300)，特征在于，导体(18-19)被成形为啮合梳子。

9.根据权利要求1所述的微电子设备(100，200，300)，特征在于，检测器模块(30)包括用于从对应于不同测量区域的测量信号推断出敏感表面(22)上未润湿点的位置的定位单元(33)。

10.根据权利要求1所述的微电子设备(100，200，300)，特征在于，检测器模块(30)包括用于向导体(11-19)供应交流电驱动信号的驱动器(31)。

11.根据权利要求1所述的微电子设备(100，200，300)，特征在于，检测器模块(30)包括用于在频域中处理测量信号的谱处理单元(32)。

12.根据权利要求1所述的微电子设备(100，200，300)，特征在于，其包括用于在样品室(1)中生成磁场(B)和/或电场的场发生器(11，13)。

13.根据权利要求1所述的微电子设备(100，200，300)，特征在于，其包括至少一个光学、磁、机械、声学、热或电传感器元件(12)。

14.一种用于确定微电子设备(100，200，300)中载体的敏感表面(22)的润湿等级的方法，其中检测器模块(30)

a)感测来自载体中的至少一个导体(11-19)的测量信号，以及

b)从所述测量信号推断出相关测量区域中的润湿等级。

15.根据权利要求14所述的方法，特征在于，导体(11-19)用电流驱动以产生被耗散到周围的热量。

16.根据权利要求1-13中任一项所述的微电子设备的使用，其用于分子诊断、生物样品分析或化学样品分析。

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