CN101538353A - 含磷酰胆碱和聚乙二醇可生物降解聚合物及合成方法 - Google Patents

含磷酰胆碱和聚乙二醇可生物降解聚合物及合成方法 Download PDF

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本发明涉及由含磷酰胆碱(PC)和聚乙二醇(PEG)可生物降解聚合物及合成方法；将质量比1％－99％的MPC和连有双键的质量比99％－1％的PEG－PLA溶于三氯甲烷中，加入自由基聚合引发剂，0－80℃反应6－24小时，产物用甲醇沉淀，真空干燥；连有双键的PEG－PLA通过单端与丙烯酰氯反应的PEG引发丙交酯开环聚合制备。本发明的聚合物，通过静态接触角结果可以看到在PLA上引入带有正负电荷的磷酰胆碱基团后，接触角明显减小，亲水性能大大提高。MPC含量越高，接触角越小，材料润湿性能越好。抗凝血测试结果说明，PEG可以减少血小板凝结，对凝血酶原时间(PT)有影响可以有效阻止外源性凝血系统的激活；高含量PC基团能有效减少血小板粘附，对活化部分凝血活酶时间(APTT)有影响。

Description

含磷酰胆碱和聚乙二醇可生物降解聚合物及合成方法
技术领域
本发明涉及由含磷酰胆碱(PC)和聚乙二醇(PEG)可生物降解聚合物及合成方法，可用于抗凝血材料或医疗器械的表面改性。
背景技术
细胞膜实际上构成了一个理想的，非凝血性界面，而这样一个非凝血性界面的获得则来源于细胞膜的特定的物理和化学性质的完美组合。由于细胞与受体之间的相互作用非常复杂，同时细胞内部与细胞粘附和增殖相关的信号传导也非常复杂，目前为止，这一方面的工作还有待进一步完善，但是已经显示出良好的发展前景。人工设备表面进行内皮细胞化的另一个潜在的替代途径就是在医疗设备的表面构建一个仿细胞膜的仿生表面。自二十世纪七十年代后期以来，人们广泛关注类脂质材料的使用，用来对生物材料进行改性以提高它们与生物体之间的相容性。
最初的研究发现，MPC-co-BMA共聚物材料由于磷脂分子的竞争吸附，导致该材料表面的蛋白质分子的吸附量降低。更近的工作转而关注MPC共聚物中的高的自由水分数。动态接触角滞后研究已经指出，粘附于MPC-co-BMA聚合物上的蛋白质仅仅与聚合物进行弱的相互作用，并且很容易被解离下来。UV和CD色谱研究表明，与这些共聚物表面相互作用的蛋白质与其原始状态相比，具有相似的构象。DSC研究表明，与其它的材料相比，MPC共聚物具有更高的自由水含量。因此，结论认为正是该高的水化层的存在，使得蛋白质与材料进行可逆的接触时不发生构象的变化。MPC结构示意图如下：
Figure A20091006851600031
存在于生物体液中的水溶性蛋白质，其结构和构象都非常复杂，它们都有强烈的，通常是不可逆的吸附到表面上去的内在趋势。所形成的蛋白质调节层将调节细胞对材料的响应，实际上，对周围组织而言，这种响应是决定材料的生物相容性是否优异的主要决定因素。通过模拟血红细胞的外层结构，基于磷酰胆碱和聚乙二醇的聚合物被证明能够显著的改进材料的生物相容性。
近10年来，欧美各国和日本等都在积极开发具有微相分离结构的聚合物，其中大多数是嵌段和接枝共聚物。在嵌段共聚物血液相容性的研究中，研究的最深入的是聚酯类嵌段共聚物，它是由软硬链段交替组成的多嵌段共聚物。软段通常由聚醚、聚乙烯、聚二甲基硅氧烷等组成，构成连续相；硬段包含很强的氢键，使硬段聚集成微区，形成分散相。目前，链段化聚酯材料已广泛应用于医疗领域中，作为人工心脏和人工血管用材料早已应用于临床。
发明内容
本发明的目的在于采用具有良好的生物相容性和可生物降解性的医用高分子载体材料，在已具备优秀生物降解性的聚合物结构中引入磷酰胆碱和聚乙二醇改善其对蛋白，血小板的吸附能力，由于磷酰胆碱是细胞膜的组成部分，因此该聚合物可以很好的模仿细胞膜结构。在自由基聚合的过程中，还可以控制磷酰胆碱的含量。
本发明的含磷酰胆碱和聚乙二醇可生物降解聚合物，其结构式如下：
Figure A20091006851600041
其中R为R1R2R3R4中的一种或几种的共聚物
Figure A20091006851600042
结构式中m的取值范围为1～10000，n的取值范围为2～2000，p\q\r\s的取值范围为1～1500。
所述的聚合物中PC与疏水部分的重量比为1％～99％。
所述的共聚物，其分子量为200～200,000。
所述的共聚物，其PEG段分子量为100～100,000。
所述的共聚物，其疏水段聚合物的分子量为100～100,000。
本发明的共聚物的制备方法，将质量比1％-99％的MPC和连有双键的质量比99％-1％的PEG-PLA溶于三氯甲烷中，加入自由基聚合引发剂，0-80℃反应6-24小时，产物用甲醇沉淀，真空干燥；连有双键的PEG-PLA通过单端与丙烯酰氯反应的PEG引发丙交酯开环聚合制备。
上述连有双键的PEG-PLA通过单端与丙烯酰氯反应的PEG引发丙交酯开环聚合制备。
本发明所述的聚合物，通过静态接触角结果可以看到在PLA上引入带有正负电荷的磷酰胆碱基团后，接触角明显减小，亲水性能大大提高。MPC含量越高，接触角越小，材料润湿性能越好。抗凝血测试结果说明，PEG可以减少血小板凝结，对凝血酶原时间(PT)有影响可以有效阻止外源性凝血系统的激活；高含量PC基团能有效减少血小板粘附，对活化部分凝血活酶时间(APTT)有影响，P(MPC-co-PEG-PLA)表面血小板的数量很少，说明PEG和更多的PC基团共同作用有了显著的效果。说明PLA亲水性得到明显改善，提高了其抗凝血性。
附图说明
图1：为实验例1中聚合物的1H-NMR谱图；
图2：为实验例2中静态接触角测试结果；
图3：为实验例3中的血小板吸附照片。
具体实施方式
实施例1
将0.4g的MPC(MPC的重量比近似为PC的重量比，下同)和0.6g连有双键的PEG-PLA溶于三氯甲烷中，加入自由基聚合引发剂，60℃反应8小时，产物用甲醇沉淀，真空干燥。连有双键的PEG-PLA通过单端与丙烯酰氯反应的PEG引发丙交酯开环聚合制备。反应过程如下：
实验例1聚合物结构的测定
实验仪器：NMR
实验方法：称取实施例1实验样品，溶于氘代试剂，作1H-NMR测试。图1为实施例1聚合物的1H-NMR谱图，其特征峰-N(CH3)3，-OCH2CH2OPOCH2-，-CH2N分别对应图中3.212，3.985-4.363，3.792，δ＝3.643是PEG中-(CH2CH2O)45-中-CH2-的特征峰，A3.630/A3.982＝2.67/1.13，可以计算出共聚物中MPC∶PEG-PLA＝38∶1，即共聚物中含有34.8％(wt％)MPC。
实验例2静态接触角的测定
实验试剂：去离子水、乙二醇、三氯甲烷
实验仪器：接触角测定仪
实验方法：将实施例1聚合物溶于三氯甲烷中，在载玻片上涂膜，三氯甲烷挥发后，使用微量进样器将去离子水或乙二醇小液滴置于膜的表面，然后在接触角测定仪上测定在空气中膜与水或乙二醇的接触角。图2为中静态接触角测试结果，在PLA上引入带有正负电荷的磷酰胆碱基团(PC)后，接触角明显减小，亲水性能大大提高。具有亲水性的PEG2000引入到PLA链段上后，接触角从106.01降到77.39。P(MPC-co-PEG-PLA)中的MPC含量已达到34.8％，接触角骤降到8.97，说明MPC含量越高，接触角越小，材料润湿性能越好。
实验例3血小板吸附试验
实验试剂：无水乙醇，血小板富集液(PRP)，PBS缓冲液，戊二醛溶液
实验仪器：SEM
实验方法：将实施例1涂膜，浸在PBS缓冲溶液中，室温平衡1h后取出，取出后干燥。将PRP滴在样品上将其覆盖，37℃1h后用PBS溶液冲洗3次，再将聚合物膜浸入戊二醛溶液中固定1.5h，用三蒸水冲洗三次，用无水乙醇梯度脱水，风干后用SEM观察。图3为血小板吸附照片。P(MPC-co-PEG-PLA)表面虽然不光滑，但是可以看到血小板的数量很少，说明PEG和更多的PC基团共同作用有了显著的效果。
实验例4蛋白吸附试验
实验试剂：BSA，PBS缓冲液，
实验仪器：紫外分光光度仪
实验方法：配制一定浓度的BSA的PBS溶液。将实施例1在载玻片上涂膜，风干后称重，置于配置的BSA的PBS溶液24小时。取出后用紫外分光光度计测量BSA的PBS溶液的吸光值，计算单位重量聚合物吸附蛋白的量。结果表明，引入MPC基团可以大幅减少PLA的蛋白吸附量。
实施例2
将0.01g的MPC和0.99g连有双键的PEG-PGA溶于三氯甲烷中，加入自由基聚合引发剂，80℃反应6小时，产物用甲醇沉淀，真空干燥。连有双键的PEG-PGA通过单端与丙烯酰氯反应的PEG引发乙交酯开环聚合制备。
Figure A20091006851600061
实施例3
将0.99g的MPC和0.01g连有双键的PEG-PCL溶于三氯甲烷中，加入自由基聚合引发剂，0℃反应24小时，产物用甲醇沉淀，真空干燥。连有双键的PEG-PCL通过单端与丙烯酰氯反应的PEG引发ε-己内酯开环聚合制备。
Figure A20091006851600062
实施例4
将0.6g的MPC和0.4g连有双键的PEG-PHB溶于三氯甲烷中，加入自由基聚合引发剂，60℃反应8小时，产物用甲醇沉淀，真空干燥。连有双键的PEG-PHB通过单端与丙烯酰氯反应的PEG引发β-丁内酯开环聚合制备。
Figure A20091006851600071
实施例5
所选聚合单体为丙交酯和乙交酯，重量比为1∶99，其它同实施例2。
Figure A20091006851600072
实施例6
所选聚合单体为丙交酯和已内酯，重量比为99∶1，其它同实施例2。
实施例7
所选聚合单体为乙交酯和已内酯，重量比为50∶50，其它同实施例2。
本发明提出的含磷酰胆碱(PC)和聚乙二醇(PEG)可生物降解聚合物及合成方法，已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明的内容、精神和范围内对本文所述的制作方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明的技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (7)

1.含磷酰胆碱和聚乙二醇可生物降解聚合物，其特征在于结构式如下：
Figure A2009100685160002C1
其中R为R1R2R3R4中的一种或几种的共聚物
结构式中m的取值范围为1～10000，n的取值范围为2～2000，p\q\r\s的取值范围为1～1500。
2.根据权利要求1所述的聚合物，其特征在于PC与疏水部分的重量比为1％～99％。
3.根据权利要求1所述的共聚物，其分子量为200～200,000。
4.根据权利要求1所述的共聚物，其PEG段分子量为100～100,000。
5.根据权利要求1所述的共聚物，其疏水段聚合物的分子量为100～100,000。
6.权利要求1的共聚物的制备方法，其特征是将质量比1％-99％的MPC和连有双键的质量比99％-1％的PEG-PLA溶于三氯甲烷中，加入自由基聚合引发剂，0-80℃反应6-24小时，产物用甲醇沉淀，真空干燥；连有双键的PEG-PLA通过单端与丙烯酰氯反应的PEG引发丙交酯开环聚合制备。
7.如权利要求6所述的方法，其特征是连有双键的PEG-PLA通过单端与丙烯酰氯反应的PEG引发丙交酯开环聚合制备。
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