CN101490303A - 紫外线活化的抗微生物表面 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种适于用高粘附性抗微生物膜涂布聚合物表面的离子等离子体沉积(IPD)方法。受控的离子等离子体沉积(IPD)工艺用来以选定的金属/金属氧化物涂布金属或聚合物。将涂布的表面暴露于紫外光可显著提高沉积涂层的抗微生物性能。

Description

紫外线活化的抗微生物表面

本申请要求2006年10月3日提交的美国申请序列号11/542,531的优先权，该申请要求2006年2月25日提交的美国临时申请序列号60/776,537的优先权(benefit)，二者的全部内容均结合于本文中。

技术领域

本发明涉及金属涂布表面的光诱导活化，特别涉及所选金属/金属氧化物涂布表面的抗微生物性能的改善。

背景技术

金属银、氧化银和银盐是高度有效的抗微生物剂，其通过杀死创伤部位的细菌和病毒而控制感染。银离子通过在细胞壁内部形成不能溶解的化合物、阻断呼吸链并且结合细菌DNA且使其变性从而防止复制以阻断感染。银基抗微生物剂(biocide)也表现出抗腐菌、某些常见霉菌和某些昆虫(由于对昆虫消化道内微生物的干扰)的活性(Dorau，et al.，2004)。

离子化银在约0.1μg/L的水平下认为是一种有效的杀细菌剂，而杀真菌活性则需要大约1.9μg/L的水平(Joyce-Wohrmann andMustedt，1999)。银离子使微生物细胞壁破裂并可通过将代谢无效的化合物结合于细胞通路而损害细胞受体。为了保持抗细菌生长的有效性，银离子必须以有效水平持续释放，以便补偿由于这些结合相互作用引起的有效浓度的减少。另一方面，释放过高浓度的银可危害健康的哺乳动物细胞，因此制造抗微生物涂层时需要考虑释放谱。

银对大多数病原体表现抗微生物活性，且似乎没有关于患者发生过敏反应的报道(Russell and Hugo，1994)。因此，考虑到体内装置潜伏着严重感染的倾向，银基涂层看来将成为在植入式医疗装置表面上使用的候选材料。银/氧化银涂层的应用已包括嵌埋(imbed)有银化合物的水凝胶、使用银盐和抗微生物化合物的湿化学、等离子体汽相沉积的银表面、铸银以及低温应用的银。

遗憾的是，医疗装置和植入物是用于初期细菌粘附和生物膜形成的理想表面。例如，瓣膜和导管在温暖、潮湿、营养丰富的环境中提供坚硬的表面。生物膜一旦形成，则极难消除。相比于处理游离的漂浮或浮游形式细菌所需的量，杀死固定于生物膜内的细菌需要1500倍以上浓度的抗微生物试剂。

最近，耐抗生素细菌的涌现使人们再次将注意力集中在银和氧化银的抗微生物性能上。尽管一些研究提出医疗装置和植入物上的银保护表面可能的确是一种优选的抗感染方法，但仍然需要开发实用且长期有效的涂布方法(Tobler and Wamer，2005)。

大多数医院获得性血流感染与血管内装置如中心静脉导管的使用有关。相比于病房患者，导管相关性血流感染在重症监护病房(ICU)患者中更加频繁地发生。估计在手术ICU中由于血流感染导致的死亡率高达35％。估计ICU获得性血流感染使每个生存者的费用增加了$40,000，其中住院费用增加了$6,000(CDC Publication，2001)。

在开发用于医疗植入物中的抗菌涂层时至少应该考虑两个重要的问题。银基涂层的多发问题是银从所涂布的基底剥落、脱皮或脱落。高水平银离子长期释放可引起局部细胞死亡或坏死。例如，当瓣膜套囊上的银/氧化银涂层似乎妨碍恰当愈合时，该特殊问题导致St.Jude Medical在2001年从市场召回了一批缝进式含银心脏瓣膜套囊。[FDA Enforcement Report 000635，March 29，2000]

即使当医疗装置上银基涂层的粘附性足以避免引起细胞损伤时，抗微生物效应可能较弱和/或仅持续较短时间。例如，医疗植入物易于成为感染灶，因此将从可长期保持活性而对正常细胞无毒性的抗微生物涂层获益。

人们已经在努力制造医疗装置上的医学上可接受的抗微生物涂层。最常采用的涂布工艺是溅射、离子束辅助沉积(IBAD)，以及浸渍工艺。尽管存在其他应用较少的技术，这些商用方法中还没有一种能提供既稳定又能相对较长时间抗微生物的涂层。对这些工艺的缺点进行简单总结。

溅射和IBAD法比较类似，只是IBAD另外采用了提供较密涂层的离子束。在IBAD工艺中，离子朝向抗微生物材料如银靶标而加速。当离子击中靶标时，单个的银原子被“敲落”。银原子与等离子体中的氧反应并定向于基底而沉积。该技术的问题包括控制发生反应形成AgO的百分比(抗微生物活化形式的银)、可量测性(scalability)以及缺乏良好的粘附性(其为人们最关心的问题)。

当通过溅射制造涂层时，持续良好的粘附是较常遇到的困难之一。相比于其他方法如离子等离子体沉积，溅射是一种低能量工艺。因此，入射的离子不具有安全注入表面内的足够能量。在解决该问题的尝试中，抗微生物涂层的溅射通常需要基底表面上的种子层，以获得更适合的粘附。在静止条件下，溅射可产生可接受的粘附膜，但如果基底扭转、弯曲或在体内暴露于细菌，如软组织修复装置所遇到的，则涂层有较高的可能性发生脱层并随后将金属颗粒释放于体内。银颗粒是严重的问题，因为集中在一个区域内的大量银可引起坏死。

控制AgO的实际百分比还可引起溅射法的显著问题，因为为了作为有效的抗微生物剂发挥作用，涂层需要包含较大百分比的AgO/Ag₂O。单态氧的生成也被认为非常重要，由于其自由基性质，几年来已知其提供抗微生物活性(Kumar，et al.，2005)。

当制造商品化数量的涂布装置时，可量测性也是溅射法考虑的问题。即使当粘附不是需要考虑的显著问题时，也只能通过可量测性来实现费用的减少。溅射工艺不适于大规模生产(其需要复杂的固定装置、较小的分散能力)，这是因为某些部件需要非常接近靶标并且由于靶标大小的局限性。溅射是一种极慢的工艺，具有通常每分钟几埃的沉积速率。除了将非反应性Ag₂O转化为AgO所必需的后处理之外，这导致每个沉积循环的加工时间较长。在任何时候可加工的区域通常限制为20-100平方英寸。因此，不仅在经济上阻碍成比例扩大溅射工艺，从实际角度看，在物理上也是不可能的。

浸渍工艺是另一种将抗微生物剂(无论是基于银还是基于非银物质)沉积于医疗装置表面上的方法。将液基涂层沉积于基底上的工艺非常复杂。该技术的主要问题是鉴定活性持续较久的可溶性抗微生物剂以及避免该试剂与基底的粘附不均匀。

基底表面上的涂层不均匀通常是不可接受的，通过浸渍工艺，表面的润湿最多是随机且不规则的。这造成某些区域缺乏任何抗微生物涂层，成为感染和生物膜形成的繁殖地。

人们已将部分注意力投入到改良抗微生物涂层表面上，希望增加抗微生物活性。离子束已经用来将纹理(texture)刻入植入物、脑积水分流器、经皮连接器、矫形假体的表面内。式样可以为小至1μm的孔洞、圆柱、圆椎或角锥。据称这些增加的式样可将装置表面面积增大20倍，从而增加沉积涂层的抗微生物活性，如在U.S.Pat.No.5,383,934中所表明的。

本领域中的不足之处

抗微生物材料的沉积通常仅限于少数几种用于制造银和氧化银涂层的方法。这些方法中的每一种均具有严重的不足，还没有开发出一种方法可有效地制造用于医疗装置和仪器表面上所必需的高度粘附且平均分布的抗微生物膜。本领域工艺如溅射、浸渍和离子束辅助沉积(IBAD)的电流状态，产生对弹性基底具有有限粘附力的涂层。增加多层底涂层以提供粘附力不仅会增加加工时间和费用，而且会增加可能并不需要的厚度。

医疗装置市场中对抗微生物涂层尤其是对可相对较长时间具有广泛活性的抗微生物膜的需求，已经为人熟知。在使用医疗装置的情况下，涂层也必须符合体内使用的安全标准。

发明内容

除了无效涂布工艺的相关问题和抗菌涂层与抗细菌涂层较差的基底粘附之外，本发明特别解决了抗微生物(抗菌)涂层中的低活性问题。能抵抗从基底表面剥落和脱落的高度抗微生物活性涂层可通过已披露的利用离子等离子体沉积(IPD)结合紫外(UV)光的工艺而制造。

通过将受控IPD沉积的金属涂层表面暴露于紫外光已经获得具有出乎意料改善的抗微生物活性的涂层。一个完全意外的发现是，几种最初表现出极低抗微生物活性或并无抗微生物活性的高粘附性金属涂层当暴露于200-400nm范围内的紫外光时可被活化；在某些情况下，仅在暴露于紫外光后才表现出抗微生物活性。

本发明部分以基于IPD法的开发为基础，该方法产生具有优良粘附性的可预测涂层结构，使得特别希望将这些涂层用于植入性医疗装置上。该方法提供了用于在植入物如瓣膜和留置导管内使用的抗微生物涂层，该涂层能够以多层抗微生物或抗微生物活性材料沉积于金属和非金属基底上。所述层可以相对较薄，例如在100nm的范围内，因此可降低生产费用而无损期望的抗微生物活性。

已经开发了改良的IPD/UV法用于制备抗微生物金属涂层，该涂层具有显著增强的抗微生物活性。该涂层特别适用于医疗应用中采用的装置和材料上。该涂层不会剥落或脱落，这对于利用电沉积或磁控管溅射制造的涂层是常见的。由于剥落或脱落不再成为问题，在应用于聚合物和多种金属的涂层上将保持抗微生物活性。此外，相比于现存的抗微生物涂层，该涂层表现出显著改善的抗微生物活性。

本发明的抗微生物涂层可用于金属和聚合物，其为用于医疗装置如导管、支架和塑料植入物的优选材料。

本发明提供了特别适用于用在人体内或兽医应用的医疗装置上的涂层。用于制造该涂层的IPD/UV法经济合算，且提供了高质量的涂层。

定义

PVD是气相中的薄膜沉积工艺，其中，在真空中将原材料物理地转移至基底，而不涉及任何化学反应。这种类型的沉积包括热蒸镀电子束沉积和溅射沉积。IPD工艺是物理气相沉积的组成部分(sub-segment)。

大颗粒(macros and macroparticles)指的是大于单个离子的颗粒。较小的大颗粒指的是从两个原子至约100nm的颗粒(可替代地，纳米-颗粒)。中等大颗粒指的是100nm至约1微米的颗粒。较大的大颗粒指的是大于1微米的颗粒。

抗微生物指的是化合物破坏微生物、阻止其发育、或抑制其致病作用的能力，如在本文中使用的，旨在应用于细菌、酵母菌以及其他真菌。

如在本文所述实验和方法的情况下使用的，IPD指的是离子等离子体沉积工艺，其在靶材料上应用改良的受控阴极弧光放电而生成高能化等离子体。IPD与其他人阐述的常规阴极弧光工艺的区别在于所沉积颗粒的大小高度受控。

如在本文中使用的术语“大约”，用来表示指明的数字不必是精确的，而是可能比通过所采用的特定步骤或方法确定数字高或低10％以内。

如在权利要求中使用的术语“一个”不是为了限制单一种类。

如在本文中使用的，“基本没有”并非一定表示完全没有；而是存在物质的量将不会显著影响该物质不存在时需要的性能。

附图说明

图1是IPD装置的示意图。靶物质(1)、被涂布的基底(2)、用于移动基底接近和远离靶标的装置(3)、真空室(4)、用于靶标的电源(5)。

图2是IPD装置的另一个实施例。靶物质(1)、被涂布的基底(2)、用于移动基底接近和远离靶标的装置(3)、真空室(4)、用于靶标的电源(5)、控制弧速度的装置(6)。

图3是用于改良IPD/UV装置的结构的实例，该装置用于将粘附性的高度抗微生物涂层沉积于基底上。该装置将图1和/或图2的特征与放射源(7)合并以输入选定波长下的紫外光。

具体实施方式

本发明涉及紫外线照射与高度受控IPD条件结合使用以获得稳定的高度抗菌涂布基底。正是用于大颗粒沉积的IPD法与采用特定波长紫外(UV)光的发现的结合，提供了本发明的独特方面。表面涂层抗微生物活性的显著改善基于所沉积物质的结构特征、控制IPD的方法以及该涂层表面的紫外光活化。

通过该新方法制备的抗微生物涂层可由适于离子沉积的多种金属中的任何一种或其组合而沉积。元素包括那些原子序数大于21且密度大于4.5g/cm²的元素，例如Ti、Zr、Cr、Co、Ni、Mo、Pd、Ag、Hf、Ta、W、Ir、Pt、Sn、Bi、Zn、Au及这些金属的合金和化合物。为了商品化的生物学应用，银、铜、金、钛和铪是优选使用的金属。靶材料还可包括AgO、TiO、TiO₂、CuO、HfN及银、铜和钛的较高氧化形式，相比于这些金属的较低氧化物，其在某些情形下可能更能高度抵抗微生物。所披露的IPD-UV工艺利用可调性控制装置提供高度贴合的、粘附性的、较薄的、高度抗微生物涂层，所述控制装置可提供通常在医疗应用中所必需的范围内的抗微生物活性。

某些沉积的金属，例如表面膜沉积的二氧化钛(TiO₂)，当通过常规沉积或标准等离子弧沉积进行沉积时，不表现抗微生物活性。本文中描述的沉积/表面活化法提供了抗微生物活性表面，如在使用IPD/UV工艺的实施例中所证实的。最初对于TiO₂表面的抗微生物无活性的是抗微生物无活性TiO₂膜

现在已经利用改良的离子沉积法制造了高粘附性抗微生物涂层。该工艺利用与暴露于紫外(UV)光中的基底相结合的受控沉积系统。

当系统中存在氧气时，所披露的改良IPD工艺本身即生成显著水平的UV光子和高能量离子。从源(靶标)发射的UV能量的光谱通过所采用的一种或多种特定金属或合金而确定。高能量的库仑爆炸激发了注入含较宽UV能量范围的腔室内的双原子氧(O₂)气，使基态氧中的两个氧原子分离，产生单态氧。基态氧是三态，其中至少两个电子轨道是不成对且平行的(Foote，1995)。单态氧是单态分子(O^*)，其经过电子自旋翻转而与氧原子中的所有电子成对。因为三态氧是顺磁的而单态氧仅有轻微磁性，因此出现了成键性能中的一些差异。

最外侧电子对为平行自旋(以

表示)的分子处于“三态”状态；而最外侧电子对为反向平行自旋(以N

表示)的分子则处于“单态”状态。基态氧处于三态状态，通过³O₂中的上标“3”表示，其两个不成对电子为平行自旋，根据物理化学的规则，该特征不允许其与大多数分子反应。因此，基态或三态氧并不是非常活泼。然而，三态氧可通过增加能量而激活并转化为活性氧。

观察到的关于任何元素的谱线的相对强度依赖于光源和激发条件。因此，即使在特定实验中观察到的相对强度经调整对光谱仪和检测仪敏感性的波长依赖性进行校正，该强度通常不同于过去观察到或编纂物中列表示出的(如表1-3中示出的)相对强度。

低于242nm波长的紫外线将分子氧裂解为原子氧。当高能激发的单个氧原子遇到分子氧时，可由三个氧分子的键合而形成臭氧(O₃)。UV区中的较短波长匹配多个水平的单态氧激发，引起电子轨道结构的独特变形。在较高能级下，也可能将电子从氧轨道激发到较高能级，引起180-200nm范围内的高效吸收，即“Schumann-Runge带”(http://earthobservatory.nasa.gov/Library/ChemistrySunlight/)。

IPD工艺中采用的每一个靶标均具有其自己的光谱吸收和发射谱，并且能够在UV范围内产生能量以提供单态氧形成必需的能量。下面列出了与一组代表性难熔金属组相关的代表性真空发射谱线。如所示出的，银和铜弧在Schumann-Runge带内产生UV，而钛具有较高的UV范围，其仍然足以产生单态氧。所示出的频率从原子的第一激发级选定，并以相对强度示出。未列出较不显著的波长，示出相对强度仅是为了表示160nm-140nm的近UV范围内的较强发射(http://physics.nist.gov/cgi-bin/AtData/main asd)。

表1

真空中的银弧发射谱

表2

真空中的铜弧发射谱

表3

真空中的钛弧发射谱

由于涉及到高能量，单态氧的活化是IPD工艺中所固有的。对于某些材料如氧化银，其通过增加抗微生物活性氧化物(AgO)的量足以传递有限的抗微生物活性。对于其他沉积表面例如CuO、TiO或TiO₂，可采用另一种活化单态形式的模式而获得抗微生物活性。已经发现，采用选定的紫外光波长将激发这些金属和金属氧化物，其将氧提高到单态状态，从而生成具有新型或增强抗微生物性能的涂布表面。

相比于传统IPD沉积，IPD/UV工艺可将达至少20％以上的双原子氧或氮包含于涂布表面内。在将紫外光导入等离子体内之前通过首先生成富氧或富氮的等离子体来提高氧或氮的含量。这使得双原子氧或氮以稳定形式掺入基底表面中。由于单态氧或氮(其由双原子氧或氮的离解而产生)的存在，产生了增强的抗微生物活性。

人们已经认识到，相对于通常用于涂布工艺的其他方法，IPD工艺经改良可提供多种优势。等离子体弧工艺的几个基本特征已经加以改良并用于开发IPD/UV工艺。由于受控颗粒大小和显著增加的抗微生物活性，现在可制备表面积增加的独特涂层。除了银/氧化银之外，还制备了几种金属/金属氧化物涂布的基底，并已证实其具有新型或增强的抗微生物性能。

等离子体沉积工艺由靶标释放分子，其以不同大小的簇和单个原子沉积于靶表面上。涂布过程中的显著趋势为调整条件以减小大颗粒沉积的密度和数量，从而生成更干净且更均匀的膜。在工业中传统观点是大颗粒通常对沉积膜的质量有害。相反，本发明清楚地例证了不仅在金属上而且在塑料基底上增加大颗粒沉积从而获得粘附性膜的优点，该膜可成为经照射而增强抗微生物活性的表面。还已发现，通常较高的大颗粒沉积速率形成低温沉积，而较低的沉积速率则形成高温沉积。因此，较高的沉积速率在涂布热敏感材料如某些塑料时是有益的。

IPD工艺中的电弧控制可用于较快的移动，其将形成较少且密度较低的大颗粒阵列而无需使用传感器或滤器；或用于较慢的移动，其将形成数量较多的较紧密填充的大颗粒。这种类型的控制还提供了一种选择，即混合两种模式以生成中等量的大颗粒或生成几乎无大颗粒涂层随后是大颗粒密集涂层。大颗粒的量可与可利用的银的量直接相关，所述可利用的银化合后形成AgO，从而辅助调节涂层有效期的能力。

利用气相沉积工艺而非IPD、电镀或化学镀将金属粘附于塑料上常常引起原始基底某些物理性质的丢失。对于通过这些工艺沉积的大多数金属而言，粘附依赖于钛或铬的走向层(strike layer)，如果该基底弯曲、扭转或延展，其随后甚至可能分层。在所述条件下，该IPD涂布工艺嵌入基底内，因此粘附不受随后基底上机械压力的影响。

利用受控沉积率，IPD可在低于多数气相沉积工艺的温度下实施，多数气相沉积工艺要求预热循环和辉光放电，这二者常造成温度超过200℃。大多数塑料在低于该温度时熔解较好。IPD工艺可在低得多的温度下实施，使低熔点塑料可有效涂布而对原始基底的规格无不良影响。这种低温沉积通过控制金属与氧反应的速率而实现。通过输入分子氧或臭氧而使更多的氧可用于系统中的反应，从而使该装置由于传导性冷却而保持较凉状态并且由于碰撞而使离子减慢。

相比于其他等离子体气相沉积工艺和浸渍工艺，IPD将产量增加达30倍，同时获得高密度和有利的抗微生物活性。所披露的用于沉积抗微生物涂层的改良IPD工艺的产量比传统阴极弧高出达10倍。

与传统PVD和浸渍工艺不同的是，该IPD抗微生物涂层可以按需要成比例扩大，且仍然获得高产量，同时保持商业化操作所必需的涂层的质量和经济实惠。

IPD工艺提供的抗微生物涂层，在其他情形下是不易产生的，甚至在某些情形下，通过传统PVD，是不可能产生的。一些实施例，不是为了限制，包括氧化银、氧化铜或氮化铪。相比由较昂贵工艺(例如由Burrell，et al.(1995)描述的磁控溅射的抗微生物涂层)获得的相当活性的但较厚的涂层，当用IPD法生产时的银/氧化银涂层具有较高的抗微生物活性。使用本发明所披露的IPD法而应用较薄的涂层(从而加工时间较短)，以获得至少与较厚膜中相同的抗微生物活性。

典型PVD和电镀是视线沉积法，因此，没有复杂的固定装置，则难以涂布复杂且形状奇怪的装置，即使具有恰当的固定装置，可能还不能均匀的涂布该装置。改良的IPD工艺提供了非视线涂布，但仍然保持涂层的抗微生物性质而无需采用复杂的固定装置，因为该涂层易于贴合于部件。

IPD涂布速率极快。由于在等离子体中获得期望的抗微生物涂层的时间相对较短，基底温度不会升高极快或极高，相对于其他需要冷却步骤或较长沉积循环而获得相同抗微生物性能的涂布方法，这一点是具有优势的。较快的涂布速率在商业上也具有吸引力，因为可能比用溅射、电镀或IBAD加工的产量高出达10倍。

该新型IPD/UV法和涂层为现存技术引入了几方面的改善，包括采用较多/较少的大颗粒以控制抗微生物涂层活性的持续时间、采用反应性较强的氧以增加活性氧化银与非活性氧化银的比值(AgO/Ag₂O)、在沉积过程中采用选定波长的UV光以激活单态氧、以及相比于现有技术能够敷设较薄涂层同时保持相当的抗微生物性能。

实施例

下列实施例是为了阐述本发明和/或提供背景，而非为了进行限制。

方法

沉积涂层的抗微生物活性利用抑菌圈(ZOI)实验进行检测。将Mueller Hinton琼脂分倒入Petri皿内。用金黄色葡萄球菌ATCC#25923菌苔接种前，使该琼脂板表面干燥。接种菌由BactrolDiscs(Difco M.)制备，其按照生产商的说明书进行重组。接种后立即将待检测的涂布材料置于琼脂表面上。将该皿在37℃下培养24h。培养期后，测定ZOI并如下计算校正ZOI：校正ZOI＝ZOI-与琼脂接触的检测材料的直径。

提供实施例1-3作为用于如他人之前报道而制备的抗微生物涂层的背景技术对比。本发明的沉积方法(参见实施例4，以及下列等等)基于改良的IPD工艺，而之前公开的实施例1-3中的对比步骤则利用溅射沉积。

实施例1.橡胶上的溅射银涂层的抗微生物活性

该实施例按照美国专利第5,454,886号(‘886专利)中描述的涂布和检测步骤而实施。其方法和检测则按照‘886专利的实施例6中详细说明的步骤而实施。

金属银利用磁控溅射设施而沉积于橡胶Foley导管的2.5cm部分上。操作条件如下：沉积速率为200A°/min；氩工作气压为30mTorr；基底温度与涂层金属银熔点的比值T/Tm为0.30。在该实施例中，由于基底为圆形且较粗糙，因此入射角是可变的。也就是说，入射角围绕圆周，以较精细的比例，越过无数表面形状(feature)的边和顶而变化。抗微生物效应通过抑菌圈实验检测，与‘866专利的实施例1(其中以登录号为25923的金黄色葡萄球菌作为测试生物)中描述的实验相同。

与‘886专利中报道的16mm ZOI相比，抑菌圈(ZOI)在导管的管道周围小于1mm。

实施例2.橡胶上上方的溅射银涂层的抗微生物活性

该实施例遵循已报道的用于制备按照美国专利第5,454,886号中实施例7通过DC磁控溅射而涂布的涂布橡胶导管的步骤。如已描述的，抗微生物测试利用金黄色葡萄球菌而实施。

Teflon涂布的橡胶Foley导管通过在表面上DC磁控溅射纯度为99.99％的银而进行涂布，涂布条件如下：功率0.5kW、40mTorrAr/O₂、20℃的初始基底温度、阴极/阳极距离为100mm、以及300nm的最终膜厚度。工作气体是商品化Ar和99/1wt％Ar/O₂。

涂层的抗微生物效应通过‘886专利的实施例7中所述的ZOI进行检测。将Mueller Hinton琼脂分倒入Petri皿内。用金黄色葡萄球菌ATCC#25923菌苔接种前，使该琼脂板表面干燥。接种菌由Bactrol Discs(Difco M.)制备，其按照生产商的说明书进行重组。接种后立即将待检测的涂布材料置于琼脂表面上。将该皿在37℃培养24h。培养期后，测定抑菌圈并计算校正抑菌圈(校正抑菌圈＝抑菌圈-与琼脂接触的检测材料的直径)。

未涂布的样品未显示出抑菌圈。‘866专利实施例7中报道的利用40mTorr的工作气压在99/1wt％Ar/O₂中溅射的导管校正ZOI为11mm，与之相比，涂布样品表现出的ZOI小于1mm，

实施例3.溅射的抗微生物银涂层

该实施例按照‘866专利的实施例11中所述步骤而实施。用于该实施例的条件包括：RF磁控功率0.5kW、压力40mTorr、阳极/阴极距离100mm、20℃。

在上文所列出的条件下，当采用氩和20wt％氧作为工作气体来溅射抗微生物涂层时，抑菌圈从0-2mm不等，与之相比‘866专利实施例11中报道的ZOI为6-12mm不等。

实施例4.IPD涂层内大颗粒密度的控制

在IPD步骤中对距离/电流关系的控制，决定着沉积大颗粒的数量和大小。基底距源(靶标)越近，基底上存在的大颗粒就越多。当大颗粒从靶标射出时，出现发射现象。因此，飞行的时间越长，从该颗粒发射的物质越多。通过电流还可以控制大颗粒的密度，因为较高的电流或者将电流限制恰好在弧裂解前的水平可能会形成更多且更大的大颗粒。

能够移动基底靠近或远离靶标(阴极)的动力装置用来首先沉积基本无大颗粒的膜。这为底涂层提供了良好的粘附性能。随后通过使基底更接近靶标来沉积更多的大颗粒密集膜。与相对无大颗粒的膜相比，大颗粒密集的表面具有提高了的抗微生物活性。图1示出了IPD装置，其表明可如何移动基底相对于靶标的位置。IPD在氧气氛中实施。

大颗粒的大小还可通过采用可变IPD电源而加以控制，该可变IPD电源经配置可充分减慢(或加快)电弧速度。电弧运行速度与产生的大颗粒的量直接相关。基本上，减慢靶标(阴极)表面上的电弧速度将使其产生更多的大颗粒，可用来增加大颗粒的密度。相反，提高电弧在阴极上的速度将降低大颗粒的产量，从而提供较多高能离子，其可嵌入基底表面内而形成更好的粘附。图2示出了IPD装置的结构，包括对电弧速度以及基底相对于靶标位置的控制。

提高和降低电弧的运行速度，可通过适合的装置例如美国专利No.6,936,145描述的机械开关而控制。该开关切换电流至靶标上的两个或多个点，是一种速度控制方法的实例，然而还可采用其他控制方法。电弧速度的提高和降低可实现基本无大颗粒膜的沉积(无内部移动)用于粘附，随后通过控制电弧速度直接沉积大颗粒密集的膜。

实施例5.增加抗微生物膜中的AgO

IPD/UV结合法的优势在于IPD工艺本身可加以调整，从而有更多氧和金属离子可用于形成抗微生物膜时的组合物。当通过紫外光活化时，IPD膜具有显著增强的抗微生物活性。当在氧气氛中实施IPD时，控制等离子弧速度(见图2)可充分提供100％的离子化氧等离子体。通过将臭氧而非双原子氧注射入系统内可以进一步增加等离子体中单态氧的百分比。除了IPD能够从靶标产生高度离子化的浇铸流(即：比起其他方法可产生较多的AgO)，以及将沉积表面暴露于UV光中之外，氧的存在引起金属/金属氧化物涂布表面抗微生物活性的显著改善。

实施例6.IPD沉积的Ag、Ti和Cu涂层的紫外活化

在沉积过程中或在沉积过程后另外采用UV光激活银/氧化银沉积涂层中的单态氧。氧化银可能还原(relax)为Ag₂O，氧化银的较稳定形式。UV光还可用来活化Ti/TiO₂和Cu/CuO涂层。对于银基表面，UV光定位于系统内以将沉积的Ag₂O转化为AgO。UV光可从真空室内的源供给(图3)，当该涂布基底从腔室取出后，UV光可由外部源供给。

如实施例4中所述利用IPD工艺用100nm的Ag、AgO和Ag₂O的组合物涂布玻璃基底。样品通过抑菌圈(ZOI)实验在含金黄色葡萄球菌的胰酶大豆琼脂上进行检测。将涂布样品的一半在不暴露于广的情况下于37℃培养；另一半则在暴露于200-400nm范围的紫外光后于37℃培养。培养24hr后，未暴露于UV的样品表现出的ZOI达6mm。暴露于UV光的样品表现出的抑菌圈达12mm，见表4。

如实施例4中所述利用IPD工艺用100nm的Ti、TiO和TiO₂的组合物涂布玻璃基底。涂布样品的抗微生物性能采用抑菌圈实验在含金黄色葡萄球菌的胰酶大豆琼脂上进行检测。将一半样品在不暴露于光的情况下于37℃培养；另一半则在暴露于300-400nm范围内的蓝黑光(BLB)后于37℃培养。培养24hr后，未暴露于BLB的样品未表现抑菌圈。暴露于BLB的样品表现出的抑菌圈达12mm，见表4。

利用IPD工艺用100nm的Cu、CuO和Cu₂O的组合物涂布玻璃基底。样品通过ZOI在含金黄色葡萄球菌的胰酶大豆琼脂上进行检测。将一半样品在不暴露于光的情况下于37℃培养；另一半则在暴露于200-400nm范围的UV光后于37℃培养。培养24hr后，未暴露于UV的样品未表现出ZOI。暴露于UV的样品均表现出ZOI。该ZOI比银基涂层增加了2倍。对Ti基涂层和Cu基涂层的UV处理产生与Ag基涂层相当的抗菌活性，其中不同于银涂层的是，在UV处理前未观察到活性。见表4。

表4

 

金属组合	涂层厚度	光波长	微生物	ZOI(24hr)
Ti、TiO、TiO2	100nm	无	金黄色葡萄球菌	无
						100nm	无	白色念珠菌	无
	100nm	300-400nm	金黄色葡萄球菌	12mm
						100nm	300-400nm	白色念珠菌	12mm
					Cu、CuO、Cu2O	100nm	无	金黄色葡萄球菌	无
	100nm	无	白色念珠菌	无
						100nm	200-400nm	金黄色葡萄球菌	12mm
	100nm	200-400nm	白色念珠菌	12mm
					Ag、AgO、Ag2O	100nm	无	金黄色葡萄球菌	6mm
	100nm	无	白色念珠菌	6nm
						100nm	200-400nm	金黄色葡萄球菌	12mm
	100nm	200-400nm	白色念珠菌	12mm

如上所示计算ZOI。该校正ZOI不能与Burrell，et al.(1995)中报道的ZOI计算数据相比较，后者通过观察到的抑菌圈的尺寸减去基底的尺寸而测定。

参考文献

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Claims (22)

1.一种用于制造高粘附性抗微生物涂层的方法，包括：

在所选基底上沉积基本上无大颗粒的第一金属涂层；

沉积大颗粒密集的第二金属涂层以在所述第一涂层上形成表面层；以及

将所述表面层暴露于在120-400nm范围内的紫外光下；

其中所述金属涂层在氧气氛下通过离子等离子体沉积进行沉积，其中控制所述氧气氛以调整所述第一和第二层内的大颗粒密度。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述涂层金属选自由银、金、铂、铜、钽、钛、锆、铪和锌组成的组。

3.根据权利要求1所述的方法，其中通过调整基底固定物与阴极电弧靶之间的距离来控制所述金属在所述基底上的沉积。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属沉积通过改变所述电弧在所述靶表面上的速度来控制。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述涂层金属是银、铜或钛。

6.根据权利要求1所述的方法，其中选择在200-400nm范围内的紫外光频率用于所述涂层金属。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述基底是选自由聚丙烯、聚氨酯、PTFE、聚酰亚胺、聚酯、PEEK、UHMWPE和尼龙组成的组中的聚合物。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述基底是选自由钽、钛、锆、铪、硅、铁、钴、铬、锌、合金及它们的组合所组成的组中的金属。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述基底是玻璃。

8.根据权利要求1所述的方法，进一步包括在所述离子等离子体气相沉积的过程中提供臭氧。

9.根据权利要求1所述的方法，其中涂层厚度在约100nm至1微米之间。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属涂层暴露于UV光是在沉积过程中。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属涂层暴露于UV光是在沉积之后。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述涂层包括Ti、TiO和TiO₂。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述涂层包括Cu、CuO和Cu₂O。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述涂层包括Ag、AgO和Ag₂O。

15.一种用抗微生物活性金属/金属氧化物离子等离子体沉积层涂布的医疗装置，其中所述层包括嵌入的基本上无大颗粒的下层和表面沉积的紫外活化大颗粒密集层。

16.根据权利要求15所述的医疗装置，其选自由支架、导管、瓣膜和植入物组成的组。

17.根据权利要求15所述的医疗装置，其包含聚合物材料。

18.根据权利要求15所述的医疗装置，其包含金属。

19.根据权利要求15所述的医疗装置，其中涂层厚度达到约30微米。

20.根据权利要求15所述的医疗装置，其中所述涂层包含选自由Ag/AgO/Ag₂O、Cu/CuO/Cu₂O、Ti/TiO/TiO₂及它们的组合所组成的组中的金属/金属氧化物。

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