CN101485917B - 癫痫病治疗系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种癫痫病治疗系统及癫痫病治疗方法。癫痫病治疗系统包括重组慢病毒载体、定位装置、注射装置、光照装置、报警装置和外界电子设备。癫痫病治疗方法包括：制备含有重组慢病毒载体的药用载体；确定癫痫灶的位置；将所述含有重组慢病毒载体的药用载体注射至癫痫灶内；对癫痫灶进行照射；产生报警信号；发射报警信号；接收报警信号。该癫痫病治疗系统及癫痫病治疗方法具有细胞特异性，可用于人或动物癫痫病治疗及研究。并且可以及时通知患者的家属和医生注意潜在的癫痫发作危险，起到了对癫痫活动的预警和病人得到及时护理的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种癫痫病治疗系统。
背景技术
癫痫是一组临床综合征，其特征为反复发作的大脑神经元异常放电，导致暂时性大脑功能失调。临床表现为运动、感觉、意识、植物神经、精神等不同障碍。据近期WHO报告，癫痫患病率在发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家分别为5.0‰、6.1‰、7.2‰和11.2‰。估计全球约有5千万癫痫患者。国内近年来的研究显示，癫痫的患病率在3.6‰-7.0‰。癫痫是一种慢性神经系统的疾病，长期反复发作，不仅使患者躯体遭受痛苦，而且在一定程度上导致精神及社会心理障碍，在智能及人格方面均受到损害。
癫痫的发病机制非常复杂，由生理、生化等因素综合产生，迄今为止尚未完全阐明。不管是何种原因引起，其电生理改变是一致的，即表现大脑神经元异常的过度性同步放电。癫痫样活动的两个主要特征就是若干神经元的高度兴奋和高度同步化。目前对癫痫病的治疗手段除药物治疗以外主要有脑深部电刺激(Deep Brain Stimulation，DB S)和经颅磁刺激(Transcranial MagneticStimulation，TMS)。
DBS是立体定向功能神经外科治疗神经系统疾病尤其是运动障碍性疾病的一种方法，其通过在脑的深部特定部位埋置微电极，脑外刺激器控制、调整刺激的电压、脉宽、频率等参数的方法来进行治疗。DBS最早在20世纪50年代用于顽固性疼痛的治疗，后又用于治疗癫痫。DBS系统包括一根植入大脑的电极以及置于脑外的脉冲发生器。目前使用的DBS电极为四触点电极，脉冲发生器通常埋置于锁骨区皮下，与刺激电极相连并发出电刺激，其受外部控制器调节，产生各种类型电刺激。一般认为DBS是通过慢性电刺激达到对异常电活动的抑制。
TMS是由Barker等在1985年创立，有单脉冲、配对脉冲(双脉冲)和重复脉冲磁刺激之分。单脉冲磁刺激通常用来获取运动诱发电位，双脉冲磁刺激主要用来研究大脑皮质的兴奋性，而重复脉冲磁刺激主要用来进行语言等多种脑功能区的定位。TMS主要通过调控大脑皮质兴奋性来抑制癫痫的发作。TMS能够在活体上探究癫痫患者大脑皮质的兴奋性，尤其对大脑皮质运动通路---皮质脊髓束的兴奋和抑制研究较多。
但是，深部脑核团电刺激和经颅重复性低频磁刺激对病灶部位的所有细胞都起作用，即缺乏细胞特异性。
发明内容
有鉴于此，有必要针对癫痫病治疗方法缺乏细胞特异性的问题，提供一种具有细胞特异性的癫痫病治疗系统。
一种癫痫病治疗系统，包括含有重组慢病毒载体的药用载体、定位装置、注射装置及光照装置，所述重组慢病毒载体携带有特异细胞启动子调控的编码光敏感离子通道蛋白基因，所述定位装置用于确定癫痫灶的位置，所述注射装置用于将所述含有重组慢病毒载体的药用载体注射至癫痫灶内，所述光照装置用于对癫痫灶进行照射。
优选的，所述编码光敏感离子通道蛋白基因是编码兴奋型通道蛋白基因或与编码兴奋型通道蛋白基因具有相同功能的基因。
优选的，所述编码光敏感离子通道蛋白基因是编码抑制型通道蛋白基因或与编码抑制型通道蛋白基因具有相同功能的基因。
优选的，所述慢病毒载体是由人体免疫缺损病毒、乳多空病毒、腺病毒、牛痘病毒、腺相关病毒、疱疹病毒和逆转录病毒组成的物质组中选择的一种。
优选的，所述药用载体是由水性溶剂、非水性溶剂、悬液和乳剂组成的物质组中选择的一种。
优选的，所述定位装置是由放射性核素计算机断层扫描装置、磁共振成像装置、脑电图装置、皮层电极装置、偶极子定位装置、磁共振波谱扫描装置、单光子发射计算机体层扫描装置、正电子发射体层扫描装置和脑磁图装置组成的物质组中选择的一种。
优选的，所述注射装置是立体定位注射装置。
优选的，所述光照装置包括皮层脑电图记录模块、前端记录模块、控制模块和光源模块，所述皮层脑电图记录模块用于记录癫痫灶附近的皮层脑电图信号，所述前端记录模块对记录的皮层脑电图信号进行处理，所述控制模块对前端记录模块处理后的信号进行同步信号活动模式阈值检测，当同步信号活动模式阈值超过预设值时，控制模块输出激励信号；所述光源模块根据激励信号产生激光。
优选的，还包括报警装置和外界电子设备，所述报警装置接收控制模块输出的激励信号，产生相应的报警信号，并以无线发射的方式将报警信号传送至外界电子设备。
此外，还提供一种癫痫病治疗方法。
一种癫痫病治疗方法，包括：制备含有重组慢病毒载体的药用载体，所述重组慢病毒载体携带有特异细胞启动子调控的编码光敏感离子通道蛋白基因；确定癫痫灶的位置；将所述含有重组慢病毒载体的药用载体注射至癫痫灶内；对癫痫灶进行照射；产生报警信号；发射报警信号；接收报警信号。
上述癫痫病治疗系统及癫痫病治疗方法中的编码光敏感离子通道蛋白基因只对特定波长的光敏感，导入了编码光敏感离子通道蛋白基因的细胞相应也只对特定波长的光敏感，因此，上述癫痫病治疗系统及癫痫病治疗方法具有细胞特异性。
具体实施方式
癫痫病治疗系统包括重组慢病毒载体、定位装置、注射装置、光照装置、报警装置和外界电子设备。癫痫病治疗方法包括：制备含有重组慢病毒载体的药用载体；确定癫痫灶的位置；将所述含有重组慢病毒载体的药用载体注射至癫痫灶内；对癫痫灶进行照射；产生报警信号；发射报警信号；接收报警信号。
重组慢病毒载体携带有特异细胞启动子调控的编码光敏感离子通道蛋白基因。细胞特异启动子可以是GAD67或CaMK2a。编码光敏感离子通道蛋白基因可以是编码兴奋型通道蛋白基因(Channelrhodopsin-2，ChR2)、编码抑制型通道蛋白基因(Helorhodopsin，NpHR)、与ChR2具有相同功能的基因(如ChR2-310、Chop2或者Chop2-310)或者与NpHR具有相同功能的基因。
ChR2蛋白是一种视紫红质，起源于单细胞类绿藻莱茵衣藻(ChlamydomonasReinhardtii)。视紫红质蛋白ChR2由一分子的视蛋白(Opsin)和一分子称为视黄醛(retinal)的生色基团所组成。ChR2对蓝光(波长为472nm)敏感，蓝光将使Na+等阳离子进入细胞而兴奋细胞。
NpHR是一种嗜盐菌紫质(Halorhodopsins)。NphR对黄光(波长为593nm)敏感，黄光将使Cl-等阴离子进入细胞而抑制细胞。编码的ChR2/NpHR的多核苷酸序列可操作地连接一个细胞特异的启动子GAD67/CaMK2a，从而靶向性的在氨基丁酸(GABA)能神经元/谷氨酸能(Glutamate)神经元中表达。或者，编码的ChR2/NpHR的多核苷酸序列可操作地连接一个绿色荧光蛋白(GreenFluorescent Protein，GFP)或者一个黄色荧光蛋白(Yellow Fluorescent Protein，YFP)以进行ChR2的定位。
慢病毒载体克服了逆转录病毒只能感染分裂期细胞的特点，可感染分裂期和非分裂细胞、目的基因整合至靶细胞基因组长期表达、感染效率高。对慢病毒载体进行了基因工程改造，使慢病毒的生活周期的复制能力失活。在病毒DNA不整合至宿主细胞染色体的情况下实现慢病毒表达，由此减小了插入诱变的风险。经过改建后的慢病毒载体可以容纳约10kb左右的外源基因，可以兼容多个转录启动子。慢病毒载体可以是人体免疫缺损病毒、乳多空病毒、腺病毒、牛痘病毒、腺相关病毒、疱疹病毒或者逆转录病毒等。
编码ChR2/NpHR的表达病毒载体可置于药用载体中。药用载体包括水性溶剂、非水性溶剂、悬液及乳剂。水性溶剂可以是水、乙醇等。非水性溶剂可以是丙二醇、聚乙二醇、油酸乙酯等。
此外，编码ChR2/NpHR也可在细胞或组织中表达。
定位装置可以是放射性核素计算机断层扫描装置、磁共振成像装置、脑电图装置、皮层电极装置、偶极子定位装置、磁共振波谱扫描装置、单光子发射计算机体层扫描装置、正电子发射体层扫描装置或脑磁图装置等。因为各种方法均有不同方面的局限性，优选的使用综合定位的方法。
在癫痫定位的指导下，将头部固定于立体定位仪上，常规消毒、麻醉。采用立体定位注射装置将重细慢病毒载体注射至癫痫灶内，从而使编码光敏感离子通道蛋白基因导入到癫痫灶的细胞亚群中表达，留针5分，出针后骨蜡封闭骨孔，缝合皮肤。
采用光照装置对癫痫灶进行照射。光照装置包括皮层脑电图记录模块、前端记录模块、控制模块和光源模块。皮层脑电图记录模块由若干个(例如10-20个)电极导联组成，用以长时程记录癫痫灶附近的皮层脑电图信号。研究证据表明，癫痫的发作经历了数分钟到数小时的发作前期过渡阶段，癫痫发作前某一时间段内，大多患者的皮层脑电图会呈现突然爆发的特异性的同步活动，这一特异性同步状态局限在致病癫痫灶附近。前端记录模块对记录的皮层脑电图信号进行采集、滤波、隔离和放大处理，然后将处理后的信号传送至控制模块。控制模块对输入信号进行同步信号活动模式阈值检测。当患者可能产生癫痫发作前，癫痫灶附近的多导脑电图在某一时刻特异性爆发同步化活动，控制模块完成对输入各脑电图间同步信号活动模式的计算与阈值判别。当同步信号活动模式阈值超过预设值时，控制模块输出激励信号。光源模块根据激励信号产生特定波长的激光，开始对病灶部位进行照射。控制模块同时将激励信号传送至报警装置。
报警装置根据接收的激励信号产生相应的报警信号，以无线发射的方式传送至外界电子设备(例如手机、电脑、报警器等)。这样可以及时通知患者的家属和医生注意潜在的癫痫发作危险，起到了对癫痫活动的预警作用以及使病人得到及时护理。
上述癫痫病治疗系统及癫痫病治疗方法中的编码光敏感离子通道蛋白基因只对特定波长的光敏感，导入了编码光敏感离子通道蛋白基因的细胞相应也只对特定波长的光敏感，因此，上述癫痫病治疗系统及癫痫病治疗方法具有细胞特异性，可用于人或动物癫痫病治疗及研究。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出至少两变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种癫痫病治疗系统，其特征在于：包括含有重组慢病毒载体的药用载体、定位装置、注射装置和光照装置，所述重组慢病毒载体携带有特异细胞启动子调控的编码光敏感离子通道蛋白基因，所述定位装置用于确定癫痫灶的位置，所述注射装置用于将所述含有重组慢病毒载体的药用载体注射至癫痫灶内，所述光照装置用于对癫痫灶进行照射。
2.根据权利要求1所述的癫痫病治疗系统，其特征在于：所述编码光敏感离子通道蛋白基因是编码兴奋型通道蛋白基因或与编码兴奋型通道蛋白基因具有相同功能的基因。
3.根据权利要求1所述的癫痫病治疗系统，其特征在于：所述编码光敏感离子通道蛋白基因是编码抑制型通道蛋白基因或与编码抑制型通道蛋白基因具有相同功能的基因。
4.根据权利要求1所述的癫痫病治疗系统，其特征在于：所述慢病毒载体是由人体免疫缺损病毒、乳多空病毒、腺病毒、牛痘病毒、腺相关病毒、疱疹病毒和逆转录病毒组成的物质组中选择的一种。
5.根据权利要求1所述的癫痫病治疗系统，其特征在于：所述药用载体是由水性溶剂、非水性溶剂、悬液和乳剂组成的物质组中选择的一种。
6.根据权利要求1所述的癫痫病治疗系统，其特征在于：所述定位装置是由放射性核素计算机断层扫描装置、磁共振成像装置、脑电图装置、皮层电极装置、偶极子定位装置、磁共振波谱扫描装置、单光子发射计算机体层扫描装置、正电子发射体层扫描装置和脑磁图装置组成的物质组中选择的一种。
7.根据权利要求1所述的癫痫病治疗系统，其特征在于：所述注射装置是立体定位注射装置。
8.根据权利要求1所述的癫痫病治疗系统，其特征在于：所述光照装置包括皮层脑电图记录模块、前端记录模块、控制模块和光源模块，所述皮层脑电图记录模块用于记录癫痫灶附近的皮层脑电图信号，所述前端记录模块对记录的皮层脑电图信号进行处理，所述控制模块对前端记录模块处理后的信号进行同步信号活动模式阈值检测，当同步信号活动模式阈值超过预设值时，控制模块输出激励信号；所述光源模块根据激励信号产生激光。
9.根据权利要求8所述的癫痫病治疗系统，其特征在于：还包括报警装置和外界电子设备，所述报警装置接收控制模块输出的激励信号，产生相应的报警信号，并以无线发射的方式将报警信号传送至外界电子设备。
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