CN101405282A - 极光激酶调节剂和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有通式I的化学化合物，其中A¹、A²、C¹、C²、D、L¹、L²、Z和 R^1－8按本文定义，以及合成中间体，所述化合物能够调节各种蛋白激酶受体酶并由此影响与这些激酶活性相关的各种疾病状态和病症。例如，所述化合物能够调节极光激酶，因此影响细胞循环和细胞增殖过程，用以治疗癌症和与癌症相关的疾病。本发明还包括所述化合物的药用组合物以及治疗与蛋白激酶的活性相关的疾病状态的方法。

Description

极光激酶调节剂和使用方法

本申请要求2006年1月23日提交的美国临时申请No.60/761,675的权益，该申请全文结合到本发明中作为参考。

发明领域

本发明涉及药物领域，更具体地讲，涉及用于调节极光(Aurora)激酶的化合物和组合物以及控制细胞增殖和治疗癌症的的用途和方法。

发明背景

癌症是影响人类最广泛的疾病之一并且是世界范围内人类死亡的一个主要原因。在努力寻找有效治疗或治愈很多不同类型中的一或多种癌症的方法中，在最近的二十年中，众多团体投入了大量的时间、努力和财政资源。但是，迄今为止，在现有的癌症治疗和疗法中，仅有很少的能够提供任何值得考虑的程度的成功。

癌症的一般特征在于细胞增殖的失调。对负责一或多种细胞途径的基因的破坏(所述基因通过细胞周期控制增殖过程)一般引起细胞增殖正常调节的丧失。这些基因将参与级联事件(包括蛋白磷酸化)的各种的蛋白质编码，导致细胞周期进行和细胞增殖。已鉴定出各种激酶蛋白，其在细胞周期级联中发挥作用，尤其是在蛋白磷酸化中发挥作用。

发现在细胞周期并由此在细胞增殖中扮演角色的一类蛋白质是蛋白质的极光激酶家族。极光激酶是蛋白质的丝氨酸/苏氨酸激酶家族的酶，其在细胞周期的有丝分裂期间在蛋白磷酸化中发挥重要作用。在极光激酶家族中有三个已知的成员，极光A、极光B和极光C，一般也分别称作极光2、极光1和极光3。

对哺乳动物细胞周期中各极光激酶成员的特殊功能已进行了研究。极光-A局限于分裂期间的中心体，并对中间体成熟以及在纺锤体集合过程中保持分离十分重要。极光-B局限于细胞周期的G2期直至中期的着丝点中，并在分裂后期再定位于中间体上。原认为极光-C仅在减数分裂中发挥作用，但最近已发现其更接近于极光-B，表明有某些重叠作用并且在有丝分裂中有类似的定位方式。各极光激酶显示共享一种共同的结构，包括一种高度保守的催化域和一非常短的在尺寸上能变化的N-末端域(参见R.Giet和C.Prigent，J.Cell.Sci.，112：3591-3601(1999))。

极光激酶对癌症的治疗呈现出有活力的靶标。极光激酶过度表达在多种类型的癌症中，包括结肠、乳房、肺、胰腺、前列腺、头、颈、宫颈和卵巢癌。极光-A基因是发现在乳房、结肠、卵巢、肝、胃和胰腺肿瘤的亚群中的一种扩增子的部分。也已发现极光-B过度表达在大多数主要的肿瘤类型中。啮齿目动物成纤维细胞中极光-B的过度表达诱发转化，表明极光-B具有致瘤作用。最近发现极光-B mRNA表达与人乳腺癌中染色体的不稳定表达关联(Y.Miyoshi et al.，Int.J.Cancer，92：370-373(2001))。

另外，已表明经数种方法抑制一或多种极光激酶能在多种肿瘤细胞系中抑制细胞增殖和触发细胞凋亡。特别是已发现极光的抑制能阻止细胞循环并通过细胞凋亡促进编程性细胞死亡。因此，目前对发现极光激酶蛋白质的抑制剂存在强烈兴趣。

因此，抑制极光激酶已被视作为研制新的抗癌药的一种有前景的途径。例如WO 04/039774描述通过抑制极光激酶治疗癌症的氮杂-喹唑啉酮，WO 04/037814描述通过抑制极光-2激酶治疗癌症的吲唑酮，WO 04/016612描述通过抑制极光激酶治疗癌症的2，6，9-取代的嘌呤衍生物，WO 04/000833描述用于治疗极光-介导的疾病的三-和四-取代的嘧啶化合物，WO 04/092607描述用于筛选、设计和评估作为极光激酶激动剂或拮抗剂的化合物的晶体，以及美国专利No.6,919,338和WO 03/055491各自描述作为极光-2激酶抑制剂的取代的喹唑啉衍生物。

发明概述

本发明提供用于调节一或多种极光激酶酶并治疗极光激酶-介导的病症和/或疾病(包括癌症)的一类新的化合物。在本发明的一实施方案中，所述化合物，包括其药学上可接受的盐，一般通过式I定义

其中A¹、A²、C¹、C²、D、L¹、L²、Z和R^3-8按本文定义。

在另一实施方案中，本发明提供结构与以上式I类似的式II和III化合物。

本发明还提供制备式I-III化合物的方法以及用于此类方法中的中间体。

本发明提供的化合物具有激酶调节活性，尤其是抑制活性，包括但不限于极光激酶抑制活性。

最后，本发明还提供这些化合物及其药学上可接受的盐在制备和制造用于治疗、预防、急性和慢性治疗癌症的药物中的用途。因此，这些化合物可用于制造抗癌药物。更具体地讲，这些化合物用于制造通过抑制极光激酶活性而减弱或预防病症的药物。例如，在一实施方案中，本发明提供一种药用组合物(在此也称为药物)，其包含治疗有效量的式I、II或III化合物以及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或稀释剂。

发明详述

在本发明的一实施方案中，用于治疗极光激酶及其相关的疾病(包括癌症和炎症)的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药通过式I定义：

其中A¹和A²各自独立是N或CR⁹，前提是A¹和A²至少一个是N；

C¹是N或CR¹⁰；

C²是N或CH；

D是

其中D¹是N或CR¹¹；

D²是N或CR¹²；

D³是N或CR²；

D⁴是NR^1a、O、S或CR¹²；

D⁵是N或CR²；

R¹是H、OR¹⁴、SR¹⁴、OR¹⁵、SR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、(CHR¹⁵)_nR¹⁴、(CHR¹⁵)_nR¹⁵或R¹⁵；

R^1a是H、CN或C_1-10烷基；

或者，R¹与R¹¹和R^1a之一以及与它们连接的碳或氮原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个以下取代基取代：氧代、R¹⁵、SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、OC(O)R¹⁵、COOR¹⁵、C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵R¹⁵；和

R²是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵或R¹⁵；

L¹是NR³、O、S、C(O)、S(O)、SO₂或CR³R³；

L²是NR³、O、S、C(O)、S(O)、SO₂或CR³R³；

Z是完全不饱和的5-6元第一个单环，由碳原子形成的所述第一个环(1)任选包括1-3选自O、N或S的杂原子，(2)任选与部分或完全饱和或完全不饱和的5-6元、由碳原子形成的第二个单环稠合，该环任选包括1-3选自O、N或S的杂原子，和(3)其中所述第一个和第二个环的各自的0、1、2或3原子任选独立地被1-3个R⁵的取代基取代；

R³和R⁴各自为SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵或R¹⁵；

或者，R³或R⁴之一独立与R¹⁰和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R¹³、R¹⁴或R¹⁵取代基取代；

R⁵各自独立是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵或R¹⁵；

R⁶、R⁷和R⁸各自独立是R¹³、R¹⁴或R¹⁵；

或者，R⁶或R⁸之一独立与R⁷和它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R¹³、R¹⁴或R¹⁵取代基取代；

R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵或R¹⁵；

R¹³是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、OC(O)R¹⁴、OC(O)R¹⁵、COOR¹⁴、COOR¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁴)、NR¹⁵(COOR¹⁵)、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵；

R¹⁴是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-5个R¹⁵取代基取代；

R¹⁵是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO₂、NH₂、乙酰基、C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基或者饱和或部分或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基以及该环系的环各自任选独立地被选自下列的1-5个取代基取代：卤代、卤代烷基、CN、NO₂、NH₂、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；和

n是0、1、2、3或4；

前提是(1)D¹和D²之中不超过一个是N，以及(2)L¹和L²各自独立与Z的第一个环键合。

因此，本发明的以上实施方案包括吡啶和嘧啶D环化合物，但不包含三嗪D-环化合物(其中D¹和D²分别都是N)。三嗪D-环化合物(式III)在以下另一实施方案中描述。或者，以上实施方案包括其中L¹和L²连接基团都与Z的第一个环连接的化合物，并且不是L¹和L²其中一个取代在第一环上而L¹和L²另外一个取代在Z的第二环上(例如其中Z是稠和环系统)。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中A¹和A²各自独立是N或CR⁹的化合物，前提是A¹和A²至少一个是N。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中A¹是N的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中A¹是CR⁹的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中A²是N的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中A¹和A²各自独立是N的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中A²是CR⁹的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中D为

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中D为

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中D¹是N，且D²是CR¹²的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中D²是N，且D¹是CR¹¹的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中D¹是CR¹¹，且D²是CR¹²的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中D是

其中D¹是N，D²是CR¹²和D³是CH。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中D是

其中D¹是CR¹¹，D²是N和D³是CH。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中C¹是N或CR¹⁰的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中C¹是CR¹⁰的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中C²是N或CH的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中C²是N的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中C¹是CR¹⁰，C²是N，以及R²是H、卤素、NO₂、CN、C_1-10烷基或C_1-10烷氧基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中C¹是CR¹⁰，和R¹⁰是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、OH、SH、NO₂、NH₂、乙酰基、C_1-10-烷基或C_1-10-烷氧基，C²是N，和R²是H、卤代、NO₂、CN、C_1-10烷基或C_1-10-烷氧基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中L¹是NR³、O、S、C(O)、S(O)、SO₂或CR³R³。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L¹是O或S的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L¹是NR³的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L¹是NR¹⁵的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L¹是NH的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L¹是C(O)、S(O)或SO₂的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L¹是CR³R³的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L²是NR³、O、S、C(O)、S(O)、SO₂或CR³R³的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L²是O或S的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L²是NR³的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L²是NR¹⁵的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L²是NH的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L²是C(O)、S(O)或SO₂的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L²是CR³R³的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中L¹是NR¹³、O、CHR¹³、S、C(O)、S(O)或SO₂和R²是H、卤代、NO₂、CN、C_1-10烷基或C_1-10烷氧基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中Z的第一个单环是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基或异噻唑基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中Z的第一个单环是完全不饱和的6-元环，且L¹和L₂在Z的第一个单环上互为对位方向。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中L²是NR¹⁵、O或S；R³、R⁴和R⁹独立是H；C¹是CR¹⁰；和Z是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩并-吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基或异噻唑基，其中L¹和L²一起在Z环上互为对位方向，其中环Z任选被1-5个R¹⁵取代基取代。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中L¹和L²各自独立是CHR¹⁵、NR¹⁵、O、S或C(O)，R²是H、卤代、NO₂、CN、C_1-10烷基或C_1-10烷氧基，R³、R⁴和R⁹独立是H，以及C¹是CR¹⁰。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R¹是H、OR¹⁴、SR¹⁴、OR¹⁵、SR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、(CHR¹⁵)_nR¹⁴、(CHR¹⁵)_nR¹⁵或R¹⁵。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R¹是H的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R¹是OR¹⁴、SR¹⁴、OR¹⁵或SR¹⁵的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R¹是NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵R¹⁵的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R¹是R¹⁵的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R¹是C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_1-10烷基-氨基-、芳基-氨基-、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基-氨基-、芳基-烷基-氨基-、杂环基-烷基-氨基或杂芳基-烷基-氨基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R¹与R¹¹一起与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个以下取代基取代：R¹⁵、SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、OC(O)R¹⁵、COOR¹⁵、C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵R¹⁵。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R²是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵或R¹⁵；

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R²是H的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R²是OR¹⁴、SR¹⁴、OR¹⁵、SR¹⁵、C(O)R¹⁴或C(O)R¹⁵的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R²是NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵R¹⁵的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R²是C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_1-10烷基-氨基-、芳基-氨基-、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基-氨基-、芳基-烷基-氨基-、杂环基-烷基-氨基或杂芳基-烷基-氨基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R³和R⁴各自为SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁵、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵或R¹⁵。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R³和R⁴各自独立为H的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R³和R⁴各自独立为R¹⁵的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R³和R⁴各自独立为C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_1-10烷基-氨基-、芳基-氨基-、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基-氨基-、芳基-烷基-氨基-、杂环基-烷基-氨基-或杂芳基-烷基-氨基-。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R³和R⁴之一独立与R¹⁰和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R¹³、R¹⁴或R¹⁵取代基取代。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R⁵各自独立是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵或R¹⁵；

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R⁵各自独立为H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO₂、NH₂、乙酰基、C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基或C_1-10-硫代烷氧基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R⁵各自独立为H、卤代、卤代烷基、CN、OH、SH、NO₂、NH₂、乙酰基、C_1-10-烷基、C_3-10-环烷基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基或C_1-10-硫代烷氧基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R⁵各自独立为H、Cl、Br、F、I、CF₃、CF₂CF₃、NO₂、CN、乙酰基、氧代、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、OH、SH、NO₂、NH₂、乙酰基、C_1-10-烷基氨基-、苄基或苯基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R⁶是R¹³的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R⁶是R¹⁴的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、2，3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡啶基、嘌呤基、苯并三唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二噁嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被1-5个R¹⁵取代基取代。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R⁶是R¹⁵的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R⁷是R¹³的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R⁷是R¹⁴的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R⁷是R¹⁵的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R⁷是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、OH、NO₂、NH₂、SH、乙酰基、C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基或C_1-10-硫代烷氧基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R⁷是H、卤代、卤代烷基、C_1-10-烷基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-或C_1-10-烷氧基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R⁸是R¹³的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R⁸是R¹⁴的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R⁸是R¹⁵的化合物。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R⁸是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、OH、NO₂、NH₂、SH、乙酰基、C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基或C_1-10-硫代烷氧基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R⁸是H、卤代、卤代烷基、C_1-10-烷基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-或C_1-10-烷氧基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R⁶或R⁸之一独立与R⁷和它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-4个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R¹³、R¹⁴或R¹⁵取代基取代。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R⁷和R⁸和它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R¹³、R¹⁴或R¹⁵取代基取代。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R⁷和R⁸和它们连接的碳原子一起形成苯基、吡啶或嘧啶环，该环任选独立地被1-4个R¹³、R¹⁴或R¹⁵取代基取代。

在另一实施方案中，刚刚前述实施方案包括式I化合物，其中A¹和A²各自独立是N；和R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩并-吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、2，3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡啶基、嘌呤基、苯并三唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二噁嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被1-5个R¹⁵取代基取代。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵或R¹⁵。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I这样的包括化合物，其中R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立是H、卤代、卤代烷基、CN、OH、SH、NO₂、NH₂、乙酰基、C_1-10-烷基、C_3-10-环烷基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基或C_1-10-硫代烷氧基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立是H。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R¹⁴是苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、2，3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡啶基、嘌呤基、苯并三唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二噁嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基、吡喃基和萘基，其各自独立任选被1-3个R¹⁵取代基取代。

在另一实施方案中，本发明提供一般由式II定义的化合物：

或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药，其中

A¹和A²各自独立是N或CR⁹，前提是A¹和A²至少一个是N；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立是N或CR⁵，前提是B¹、B²、B³和B⁴中不超过两个是N；

C¹是N或CR¹⁰；

D¹是N或CR¹¹；

D²是N或CR¹²；

L¹是NR³、O、S或CR³R³；

L²是NR³、O、S或CR³R³；

R¹是OR¹⁴、SR¹⁴、OR¹⁵、SR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、(CHR¹⁵)_nR¹⁴、(CHR¹⁵)_nR¹⁵或R¹⁵；或者，R¹与R¹¹与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个以下取代基取代：氧代、R¹⁵、SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、OC(O)R¹⁵、COOR¹⁵、C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵R¹⁵；

R²是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵或R¹⁵；

R³和R⁴各自为SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵或R¹⁵；

或者，R³或R⁴之一独立与R¹⁰和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R¹³、R¹⁴或R¹⁵取代基取代；

R⁵各自独立是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵或R¹⁵；

R⁶是R¹³或R¹⁴；

R⁷和R⁸各自独立是R¹³、R¹⁴或R¹⁵；

或者，R⁷和R⁸之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-4个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R¹³、R¹⁴或R¹⁵取代基取代；

R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵或R¹⁵；

R¹³是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、OC(O)R¹⁴、OC(O)R¹⁵、COOR¹⁴、COOR¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁴)、NR¹⁵(COOR¹⁵)、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵；

R¹⁴是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-5个R¹⁵取代基取代；

R¹⁵是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO₂、NH₂、乙酰基、C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基或者饱和的或部分或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基以及该环系的环各自任选独立地被选自下列的1-5个取代基取代：卤代、卤代烷基、CN、NO₂、NH₂、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；和

n是0、1、2、3或4；

前提是D¹和D²之中不超过一个是N。

在另一实施方案中，式II包括其中A¹和A²各自独立是N的化合物；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立是N或CR⁵，前提是B¹、B²、B³和B⁴中不超过一个是N；

C¹是CR¹⁰；

D¹是N或CR¹¹；

D²是N或CR¹²；

L¹是NH、O或S；

L²是NH、O或S；

R¹是H、卤代、卤代烷基、NO₂、NH₂、乙酰基、C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基、NHR¹⁴、NHR¹⁵、OR¹⁵、SR¹⁵或CH₂R¹⁵；

R²是H、卤代、NO₂、CN、C_1-10-烷基或C_1-10-烷氧基；

R³和R⁴各自独立为SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵或R¹⁵；

R⁵各自独立是SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵或R¹⁵；

R⁶是R¹⁴；

R⁷和R⁸各自独立是R¹⁵；

或者，R⁷和R⁸之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R¹³或R¹⁵取代基取代；

R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立是R¹⁵。

在另一实施方案中，式II包括这样的化合物，其中R¹是NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、(CHR¹⁵)_nR¹⁴、(CHR¹⁵)_nR¹⁵或R¹⁵；或者，R¹与R¹¹与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R¹⁵取代基取代；

R²是H、卤代、卤代烷基、CN、NO₂、NH₂、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；

R³和R⁴各自独立为H、卤代、卤代烷基、CN、NO₂、NH₂、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；

R⁵各自独立为H、卤代、卤代烷基、CN、NO₂、NH₂、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基或二异丙氨基；

R⁶是R¹³或R¹⁴；

R⁷和R⁸各自独立是R¹⁵；

或者，R⁷和R⁸之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R¹³、R¹⁴或R¹⁵取代基取代；和

R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立是H、卤代、卤代烷基、CN、NO₂、NH₂、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基或二异丙氨基。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式II包括这样的化合物，其中A¹和A²各自独立是N；和

R⁷和R⁸与它们连接的碳原子一起形成完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R¹³、R¹⁴或R¹⁵取代基取代。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式II包括这样的化合物，其中R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩并-吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、2，3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡啶基、嘌呤基、苯并三唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二噁嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被1-5个R¹⁵取代基取代。

在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式II包括这样的化合物，其中C¹是CH；

D¹是N；

D²是CR¹²，其中R¹²是H、卤代、NO₂、CN、C_1-10-烷基或C_1-10-烷氧基；

L¹是NH、O或S；

L²是NH；

R¹是H、卤代、卤代烷基、乙酰基、C_1-10-烷基或NHR¹⁵；

R²、R³和R⁴各自独立为H、卤代、C_1-10-烷基或C_1-10-烷氧基；

R⁶是R¹⁴；和

R⁷和R⁸与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R¹³或R¹⁵取代基取代。

当适合时，本领域技术人员将清楚，以上所述的有关式I化合物的各单元的实施方案也可用于式II化合物。

在另一实施方案中，本发明提供一般由式III定义的化合物

或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药，其中

A¹和A²各自独立是N或CR⁹，前提是A¹和A²至少一个是N；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立是N或CR⁵，前提是B¹、B²、B³和B⁴中不超过两个是N；

C¹是N或CR¹⁰；

L¹是O、S、C(O)、S(O)、SO₂或CR³R³；

L²是NR³、O、S或CR³R³；

R¹是OR¹⁴、SR¹⁴、OR¹⁵、SR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、(CHR¹⁵)_nR¹⁴、(CHR¹⁵)_nR¹⁵或R¹⁵；或者，R¹与R¹¹与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个以下取代基取代：R¹⁵、SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、OC(O)R¹⁵、COOR¹⁵、C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵R¹⁵；

R²是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵或R¹⁵；

R³和R⁴各自为SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵或R¹⁵；

或者，R³或R⁴之一独立与R¹⁰和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R¹³、R¹⁴或R¹⁵取代基取代；

R⁵各自独立是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵或R¹⁵；

R⁶是R¹³或R¹⁴；

R⁷和R⁸各自独立是R¹³、R¹⁴或R¹⁵；

或者，R⁷和R⁸之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R¹³、R¹⁴或R¹⁵的取代基取代；

R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵或R¹⁵；

R¹³是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、OC(O)R¹⁴、OC(O)R¹⁵、COOR¹⁴、COOR¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁴)、NR¹⁵(COOR¹⁵)、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵；

R¹⁴是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-5个R15取代基取代；

R¹⁵是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO₂、NH₂、乙酰基、C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基或者饱和或部分或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基以及该环系的环各自任选独立地被选自下列的1-5个取代基取代：卤代、卤代烷基、CN、NO₂、NH₂、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；和

n是0、1、2、3或4。

当适合时，本领域技术人员将清楚，以上所述的有关式I化合物的各要素的实施方案也可用于式III化合物。

在另一实施方案中，式I、II和III包括所述各示例性化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐形式、在本文实施例中描述的其相关的中间体。

定义

下列定义应该进一步有助于理解本文所述的本发明的范围。

本文中所用的术语“癌症”和“癌性的”指或描述其典型特征为细胞生长失调的哺乳动物中的生理疾病。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、肉瘤、胚细胞瘤和白血球过多症。这些癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌。虽然本文所用的术语“癌症”不限定于任何一种特定类型的疾病，但相信本发明的方法对发现在哺乳动物中伴随极光激酶水平失调的癌症特别有效。

本文中所用的术语“治疗”、“处理”和“医疗”指医疗，包括但不限于治愈性治疗、预防性治疗和防治性治疗。预防性治疗一般包括阻止疾病的发生或者延迟个体疾病临床前明显阶段的发生。

本文中所用的术语“哺乳动物”指作为哺乳类动物的任何哺乳动物，包括人、牛、马、狗和猫。在本发明一实施方案中，所述哺乳动物是人。

“药学上可接受的衍生物”指特征在于能够抑制极光激酶的本发明化合物的任何盐(也称为“药学上可接受的盐”)、任何前药，如本发明化合物的磷酸酯或酯、或者在给予患者时能提供(直接或间接)本发明化合物或其代谢物或残基的任何其它化合物。

短语“治疗有效的”指量化各药物的量，该量能在各药物本身治疗期间，在疾病的严重性和发病频率上达到改善的目标，同时避免一般与选择性疗法相关的有害副作用。

术语“环”和“环系”指一或多个环，当超过一个环时，一般稠和在一起，其包括所描述的原子数，该原子是碳或者指明时是诸如氮、氧或硫的杂原子。该环本身及其其上的任何取代基可连在能形成稳定化合物的任何原子之上。术语“非芳族”环或环系指至少一个，但不必是全部，双环或三环系统内的各环不是完全不饱和的。

“离去基团”一般指被亲核基团置换的基团。这种离去基团在本领域是已知的。离去基团的实例包括但不限于卤化物(如I、Br、F、Cl)、磺酸酯(如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)、硫化物(如SCH₃)、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑等。亲核试剂是能够进攻离去基团连接点处的分子，引起置换离去基团的物质。亲核试剂是本领域已知的。亲核基团的实例包括但不限于胺、硫醇、醇、格氏(Grignard)试剂、阴离子化合物(如醇盐、酰胺、碳负离子)等。

术语“H”指单个氢原子。该基团连接在例如氧原子上，形成羟基。

当使用术语“烷基”时，无论单独使用或在其它术语，如“卤代烷基”和“烷基氨基”中，其包括优选具有α-β数目的碳原子的直或支链基团。例如C₁-C₁₀烷基是包含1-10个碳原子的烷基。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。应注意的是，当指明时，烷基可被各种取代基任选取代。

术语“链烯基”单独或联合使用时，指具有至少一个碳-碳双键并且具有两或更多个碳原子的直或支链基团。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。本领域普通技术人员了解，术语“链烯基”包括具有“顺”和“反”式取向，或者“E”和“Z”取向的基团。应注意的是，当指明时，链烯基可被各种取代基任选取代。

术语“炔基”单独或联合使用时，指具有至少一个碳-碳三键并且具有两或更多个碳原子的直或支链基团。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基(炔丙基)、丁炔基等。应注意的是，当指明时，炔基可被各种取代基任选取代。

术语“卤素”单独或联合使用时，指卤素，如氟、氯、溴或碘原子。

术语“卤代烷基”单独或联合使用时，包括其中任何一或多个烷基碳原子被以上定义的卤素取代的基团。例如，该术语包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基，如全氟烷基。单卤代烷基例如可在该基团之中具有碘代、溴代、氯代或氟代原子。二卤代和多氟代烷基可具有两或更多个相同的卤原子或不同的卤代基的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。此处所用的“全氟烷基”指所有氢原子都被氟原子取代的烷基。实例包括三氟甲基和五氟乙基。

术语“羟基烷基”单独或联合使用时，包括具有其中任何一或多个碳原子可被一或多个羟基取代的直或支链烷基基团。这些基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。

术语“烷氧基”单独或联合使用时，包括各自具有α-β数目的碳原子的烷基部分的直或支链含氧基团。例如，C_1-10烷氧基指排列为直或支链形式的、与氧原子连接的具有1-10个碳原子的烷氧化物。这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可进一步被一或多个卤原子取代，如氟代、氯代或溴代，得到“卤代烷氧基”基团。这类基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。

此处所用术语“部分或完全饱和的”指基团，其本质为直链、支链或环状的，如本领域技术人员理解的那样，其不具有原子-原子双键或三键(全饱和)，或者具有一或多个原子-原子双键或三键，所述双键或三键的排列使得当该结构部分为环状时，该环不是完全不饱和(非芳族)的。

此处所用术语“完全不饱和”指具有双键或三键的基团，其排列使得该结构在性质上是本领域技术人员所理解的芳族的。

术语“芳基”单独或联合使用时，指含有一、二或者甚至三个环的碳环芳族基团，其中这些环可以以稠和方式连接在一起。因此，术语“芳基”包括芳族基团，如苯基、萘基、茚基、四氢化萘基、蒽基和茚满基。该“芳基”可具有一或多个取代基，如低级烷基、羟基、卤代、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基和低级烷基氨基等。被O-CH₂-O取代的苯基形成芳基苯并间二氧杂环戊烯即取代基。此处所用的芳基指完全不饱和的环。

术语“杂环”或“杂环基”单独或联合使用时，包括饱和、部分饱和和部分不饱和的含杂原子的环基团，其中杂原子选自氮、硫和氧。该术语不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。所述“杂环基”可具有一或多个取代基，如羟基、Boc、卤代、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代、低级烷氧基、氨基和低级烷基氨基。

饱和杂环基的实例包括包含1-4个氮原子的饱和3-6元杂单环基团[例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；包含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团[例如吗啉基]；包含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团[例如，噻唑烷基]。部分饱和的(或部分不饱和的)杂环基的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。

术语“杂芳基”单独或联合使用时，指完全不饱和的含杂原子的环基团，其中杂原子可选自氮、硫和氧。杂芳基的实例包括含有1-4个氮原子的不饱和的5-6元杂单环，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基]；含有氧原子的不饱和的5-6元杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和的5-6元杂单环基，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的5-6元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的5-6元杂单环基，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基]。

术语“杂环”和“杂芳基”还包括与芳基稠和/缩合的基团：含1-5个氮原子的不饱和稠合的杂环基或杂芳基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如四唑并[1，5-b]哒嗪基]；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合的杂环基[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合的杂环基[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；和含有1-2个氧或硫原子的饱和的、部分不饱和的和不饱和的稠合杂环基[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁嗪基和二氢苯并呋喃基]。杂环基的实例包括5-10元稠和的或不稠和的基团。杂芳基的其它实例包括喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基。杂芳基的其它实例是含有1或2个选自硫、氮和氧的杂原子的5-或6-元杂芳基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲唑基、吡唑基、噁唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哌啶基和吡嗪基。

不含氮的杂芳基的实例包括但不限于吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。

部分和全饱和杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异色满基、色满基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并[1，4]二氧六环基、2，3-二氢-1H-1λ′-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基等。

术语“磺酰基”，无论单独使用或与其它术语连用，如烷基磺酰基，分别指二价-SO₂-。

术语“羰基”，无论单独使用或与其它术语连用，如“氨基羰基”，指-(C＝O)-。

术语“烷硫基”包括包含连有二价硫原子的1-10个碳原子的直或支链烷基的基团。“烷硫基”的实例是甲硫基(CH₃S-)。

术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基分别独立被一个烷基和二个烷基取代。“烷基氨基”的实例包括具有连接于氮原子的一或两个1-6个碳原子的烷基的“低级烷基氨基”。适合的烷基氨基可以是一或二烷基氨基，如N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基等。

术语“C_1-10烷基-氨基-”指被一或二个烷基取代的氨基，如N-甲基氨基。所述烷基氨基可在该基团的烷基部分被进一步取代。

术语“芳基-烷基-氨基-”或“芳烷氨基”指被一或二个芳基取代的-烷基取代的氨基，如苄基-氨基。所述芳烷基-氨基可在该基团的芳基或烷基部分被进一步取代。

术语“杂环基-烷基-氨基-”指被一或二个杂环基取代的-烷基取代的氨基，如哌啶基-甲基-氨基。所述杂环基-烷基-氨基可在该基团的杂环或烷基部分被进一步取代。

术语“杂芳基-烷基-氨基-”或“杂芳烷基氨基”指被一或二个杂芳基取代的-烷基取代的氨基，如嘧啶基-氨基。所述杂芳烷基-氨基可在该基团的杂芳基或烷基部分被进一步取代。

术语“芳基氨基”指被一或二个芳基取代的氨基，如N-苯基氨基。所述芳基氨基可在该基团的芳基环部分被进一步取代。

术语“杂芳基氨基”指被一或二个杂芳基取代的氨基，如N-噻吩基氨基。所述“杂芳基氨基”可在该基团的杂芳基环部分被进一步取代。

术语“环烷基”包括饱和碳环基团。环烷基的实例包括C₃-C₆环，如包括环戊基、环丙基和环己基的化合物。

术语“环烯基”包括具有一或多个碳-碳双键的碳环基团，包括“环烷基二烯基”化合物。环烯基的实例包括C₃-C₆环，如包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环庚二烯基的化合物。

术语“包括”指开放的两端，包括指定的成份，但不排除其它成份。

术语“式I”、“式II”和“式III”包括任何亚式。

本发明包括制备式I和II化合物的方法。

式I-III化合物的家族中还包括其药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包括常规用于形成游离酸或游离碱的碱金属盐和酸加成盐的盐。盐的性质并不关键，只要是药学上可接受的即可。式I-III化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。这样的无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。有机酸的实例包括但不限于有机酸的脂肪族、环脂肪族、芳族、芳基脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类，其实例为甲酸、乙酸、脂肪酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、藻酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡萄糖酸、环戊基丙酸、十二烷基磺酸、葡庚糖酸、甘油膦酸、庚酸、己酸、2-羟基-乙磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酯酸、过硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一烷酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、粘酸和半乳糖醛酸。

式I-III化合物的适合的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于金属盐，如由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的盐，或者由有机碱制成的盐，有机碱包括伯、仲、叔胺和取代的胺，包括环胺，如咖啡因、精氨酸、二乙胺、N-乙基哌啶、aistidine、葡萄糖胺、异丙基胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺。在此提及的所有的盐都可通过常规的方法，由对应的化合物通过使例如适当的酸或碱与式I-III化合物反应来制备。当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，式I-III化合物也可形成内盐。

通用合成步骤

本发明的化合物可根据以下流程1-8的步骤制备，其中除另有进一步注释外，各取代基按以上式I-III中的定义。以下描述的合成方法仅为示例性的，并且如本领域普通技术人员所理解的，本发明的所述化合物可通过其它可选择的路线合成。

以下给出本说明书中使用的下列缩写：

CAN、AcCN、MeCN -    乙腈

BSA             -    牛血清白蛋白

Cs₂CO₃          -    碳酸铯

CHCl₃           -    氯仿

CH₂Cl₂、DCM     -    二氯甲烷

DIBAL           -    二异丁基氢化铝

DIEA、(iPr₂Net) -    二异丙基乙胺

DME             -    二甲氧基乙烷

DMF             -    二甲基甲酰胺

DMAP            -    4-二甲氨基吡啶

DMSO            -    二甲亚砜

dppa            -    二苯基磷酰基叠氮化物

EDC             -    1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚

                     胺盐酸盐

Et₂O            -    乙醚

EtOAc        -    乙酸乙酯

FBS          -    胎牛血清

g、gm        -    克

h、hr        -    小时

HBr          -    氢溴酸

HCl          -    盐酸

HOBt         -    1-羟基苯并三唑水合物

H₂           -    氢气

H₂O₂         -    过氧化氢

HATU         -    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-

                  四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HPLC         -    高效液相色谱

IPA、IpOH    -    异丙醇

K₂CO₃        -    碳酸钾

MCPBA        -    间氯过苯甲酸

MgSO₄        -    硫酸镁

MeOH         -    甲醇

N₂           -    氮气

NaHCO₃       -    碳酸氢钠

NaOH         -    氢氧化钠

NaH          -    氢化钠

Na₂SO₄       -    硫酸钠

NH₄Cl        -    氯化铵

NH₄OH        -    氢氧化铵

NMP          -    N-甲基吡咯烷酮

P(t-bu)₃     -    三(叔丁基)膦

PBS          -    磷酸盐缓冲液

Pd/C         -    披钯碳

Pd(PPh₃)₄         -    四(三苯膦)钯

Pd(PhCN)₂Cl₂      -    二氰基苯基二氯化钯

Pd(OAc)₂          -    醋酸钯

Pd₂(dba)₃         -    二(二亚苄基丙酮)钯

PyBop             -    苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷子基-

                       鏻六氟磷酸盐

RT、rt            -    室温

RBF               -    圆底烧瓶

rac-BINAP         -    2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-联萘

TBTU              -    O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基

                       脲鎓四氟硼酸盐

TEA、Et₃N         -    三乙胺

TFA               -    三乙酸

THF               -    四氢呋喃

流程1

联芳基环系统(3)，包括取代的或未取代的吡啶基-吡啶(其中环C和D都是吡啶)、吡啶基-嘧啶(其中环C和D之一是吡啶，另一个是嘧啶)、吡啶基三嗪(其中D是三嗪)、嘧啶基-嘧啶和嘧啶基-三嗪(其中D是三嗪)和5-元D环-C环，在此一般指式I-III化合物的C-D环部分，通常可根据流程1中所述方法制备。如图所示，可使用Suzuki偶合法，利用芳基卤化物(1)，其中X是卤化物如碘化物、溴化物或氯化物，和芳基硼酸酯(2)在诸如Pd(PPh₃)₄的钯和诸如Na₂CO₃、K₂CO₃或NaHCO₃的弱碱存在下，在诸如DME的极性溶剂中，合成化合物(3)。LG是已知的离去基团，如F、Br、I或Cl。类似地，其它已知的芳基偶合方法，如使用锡烷、锌酸盐和铜偶合技术，也适用于制备化合物(3)。

按类似的方式，式I-III化合物的苯基-吡啶、苯基-嘧啶和苯基-三嗪C-D环也可根据Suzuki或其它金属化学方法制备，其中芳基硼酸酯(2)适合被苯基硼酸酯代替，如流程1中所述。

或者，氨基取代的吡啶基嘧啶C-D环系统(8)可根据流程2中所示的方法制备。

流程2

在适当的碱和MgCl存在下，可将氯-烟酰氯(4)用丙二酸二甲酯处理，形成中间体(5)。在适当的碱和醋酸甲脒存在下，将化合物(5)环合，形成羟基-取代的嘧啶基-吡啶化合物。可只需通过将化合物(7)用具有理想取代的伯或仲胺在加热下，在比置换化合物(6)的吡啶基氯所要求的更温和的条件下，将所要求的氨基-R¹基团安装在4，6-嘧啶D环的3-位上。或者，将化合物(6)用对甲苯磺酰氯或其它类似的活化试剂处理，致使嘧啶羟基进入适当的离去基团(LG)，以用所要求的、足够活性的亲核试剂，包括胺、硫和氧亲核试剂来置换。还可将化合物(6)用足够强的碱处理，以将羟基质子去质子化，而使羟基烷基化，由此形成醚、烷氧基部分等。或者，利用本领域已知的反应和技术，可将化合物(6)转化为对应的硫醇。然后将硫醇(未示出)转化为对应的硫代-连接的R¹基团。或者，可将化合物(7)用氨处理，得到氨基加成物，然后将其烷基化、酰基化，或者用所要求的基团取代。这些方法对于本领域技术人员是已知的，并在全文结合到本发明中作为参考的第4版的Jerry March’s Advanced Organic Chemistry(1992)中描述。

还可采用以下流程3制备以上吡啶基-嘧啶的2，4-区域异构体。

流程3

化合物(10)可通过处理化合物的酰氯(9a)(环C)，并将其转化为对应的甲基酮(9b)，接着用二甲基甲酰胺缩二甲醇处理，得到对应的烯胺酮(enaminone)(9c)来制备。然后将取代的盐酸胍用适当的碱(如甲醇钠)处理一段时间，然后将该胍混合物暴露于烯胺酮(9c)，形成吡啶基嘧啶(10)。该方法在闭环前允许安装所要求的R¹基团。在该方法中，如本领域普通技术人员了解的那样，小心限制R¹基团，使其不干扰或在形成中间体9a-9c中以及在闭环中反应，以形成化合物(10)。

或者，在NaOH存在下，在异丙醇中，可将化合物(9c)用盐酸胍处理，得到相应的3-氨基-嘧啶D环(未示出，其中R¹是NH₂)。可使用与对应的醛的还原烷基化方法，酰基化方法和其它基团，通过本领域普通技术人员了解的方法，将该中间体的R¹位置修饰，将所要求的基团安装在式I-III的化合物的D环上。或者，可使用叔丁基硝酸酯和HF-吡啶，将3-氨基嘧啶转化为3-氟嘧啶，然后将氟用所要求的R¹基团(例如NH₂R、OR和SR)置换。还可使用该后一技术将氨基-三嗪转化为对应的氟代-三嗪。

类似地，可使用流程4中的方法制备吡啶基-三嗪C-D双芳基环系统。

流程4

按流程2中所示和描述的类似方法，可通过将化合物(15)用具有理想取代的伯或仲胺在加热下，在低于置换化合物(15)的吡啶基氯所要求的条件下处理，将所需的氨基-R¹基团安装在三嗪D环的3-位上。

可通过一系列本领域已知的常规方法，如在March中公开的方法，将式I-III化合物的C-D环部分连接在化合物(17-见以下流程5)的B环上。适合的方法在以下流程5和6中说明。

流程5

如流程5中所示，包含联芳基醚和硫醇(其中L₁分别为O和S)的化合物(18或18a)可通过使化合物(16)(其中LG是离去基团，如卤化物，如氯或溴)与足以置换化合物(16)的C环中的氯的亲核性苯基化合物(17)反应制备，其中L₁是适合的亲核试剂，如NHR或NH₂(流程6)、OH、SH或碳亲核试剂。例如，可在升高温度下，如约70℃至约130℃的温度范围内，使用诸如TEA的弱碱或诸如Cs₂CO₃的无机碱，在DMSO中，使苯酚(L₁＝O)和硫醇(L₁＝S)与活性芳基氯化物偶合，形成联芳基醚和硫醇(化合物18)。类似地，该转化还可在微波中，在约200℃下，在NMP中进行。

流程6

使用Pd催化剂或NEt₃·TFA，在适当的条件下，可以或不必需要加热，可将苯胺(化合物17或17a)与活化的芳基氯化物(化合物16)偶合，形成联芳基苯胺(化合物18或18a)。

可选择性地，参考流程2，其中某些R¹和/或R²基团妨碍或限制通过以上描述的亲核置换方法将环B与环C偶合的能力，B-C环偶合可按流程7所述，由流程2中的中间体化合物(6)完成。

流程7

如图所示，先使化合物(16)与所要求的B环亲核试剂反应，然后将D-环羟基转化为对应的氯化物，接着与胺或其它所要求的R¹⁵基团置换。

其中D为CR¹²的本发明化合物(式I-III)可根据流程8中所示的通法制备。

其中C¹为CR¹⁰的本发明化合物(式I-III)可根据流程8中所示的通法制备。

流程8

如图所示，可将市售提供的2-羟基烟酸碘化，然后根据Elworthy等在J.Med.Chem，40(17)：2674-2687(1997)中公开的方法(其公开内容结合到本发明中作为参考)与亚硫酰氯反应。按以上流程2中所述，进行所述碘化的中间体(化合物22)向对应的嘧啶(化合物23)的转化。用苯胺(化合物17)替代该吡啶基氯化物(化合物23)形成化合物(24)之后，在甲苯中，在温和碱，如钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐存在下，与芳基硼酸酯进行Pd(0)介导的偶合，得到化合物(25)，一种芳基吡啶基嘧啶。化合物(25)还可通过本领域已知的方法，用对应的锡酸盐或锌酸盐制备。或者，可采用如本领域技术人员了解的常规方法(未示出)，通过碘化，将所要求的R¹⁰基团安装在C-环上。

或者，甚至可在构建式I-III化合物的D-C环片段之前，将所要求的芳基安装在C环上(化合物20)。例如，Church等在全文结合到本发明中作为参考的J.Org.Chem.，60：3750-3758(1995)中描述了由苯乙酸合成5-芳基-2-氯吡啶的方法。

以下所述的实施例代表合成和制备所要求的式I-III化合物、其中间体和起始构建片段，包括示例性的A环、B环、A-B环、C-D环、B-C-D环及其片段的示例性方法。应理解的是这些方法仅是代表性的实例，并还可利用其它常规的、已知的或研制的可选择的方法。还应清楚的是所述示例性的化合物仅用于示例性说明的目的，并不以任何方式构成对本发明范围的限制。

分析方法：

除另外指明，所有的HPLC分析都在Agilent Model 1100系统中进行，采用Agilent Technologies Zorbax SB-C₈(5μ)反相柱(4.6x 150mm；Part no.883975-906)在30℃下运行，流速约为1.50mL/min。流动相使用溶剂A(H₂O/0.1％TFA)和溶剂B(AcCN/0.1％TFA)，梯度11分钟从5％至100％AcCN。梯度在2分钟后返回至5％AcCN，约2.5分钟再平衡(冲洗)。

LC-MS方法：

采用Agilent model-1100 LC-MSD系统，用Agilent TechnologiesXDB-C₈(3.5μ)反相柱(4.6x75mm)，在30℃下测定样品。流速恒定，范围约0.75mL/min-1.0mL/min。

流动相使用溶剂A(H₂O/0.1％HOAc)和溶剂B(AcCN/0.1％HOAc)的混合物，9分钟内梯度从10％至90％溶剂B。梯度在0.5分钟后返回10％溶剂B，2.5分钟10％溶剂B柱的再平衡(冲洗)。

制备HPLC方法：

当指明时，关键化合物可通过反相HPLC纯化，采用Gilson工作站，20x 50mm柱，流速20ml/min。流动相使用溶剂A(H₂O/0.1％TFA)和溶剂B(AcCN/0.1％TFA)的混合物，10分钟内梯度从5％至100％溶剂B。梯度在2分钟后返回5％AcCN。

NMR质谱：

除另外指明，所有的¹HNMR光谱均采用Varian系列Mercury 300MHz或Bruker 400MHz仪器进行。当具有此类特征时，所有观测到的质子均以在适当的溶剂中，从四甲基硅烷(TMS)或者其它内标物起始的每百万分几(ppm)的低场报告。

实施例1

2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，3，5]三嗪的合成

步骤1.2-氯-烟脒的制备

在0℃下，将2-氯-3-氰基吡啶(5.0g，36mmol)溶解于无水EtOH(100mL)中。向该混合物中鼓泡通入HCl计3h，将混合物密封，离心(约8℃)过夜。浓缩后，将残留物与醋酸铵(5.5g)在100mL IpOH中搅拌。12h后，用浓NH₄OH溶液，将pH调节至9(从4)，继续搅拌2日以上。将混合物浓缩，经快速层析(10∶1∶0.1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH)纯化。在热tBuOMe/IpOH中研磨除去某些残留的酰胺副产物，得到为白色固体的产物。

步骤2：氨基-(2-氯-吡啶-3-基)-甲基氨基氰

使2-氯-烟脒(nicotinamidine)混悬于带有500mg固体氨基氰的10mL IpOH中，将该搅拌的固体通过加入5％NaHCO₃水溶液(30mL)溶解。搅拌2日后，通过EtOAc提取反应混合物的水溶液，接着经快速层析，用95∶5∶0.5 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH洗脱，分离到所述氨基-(2-氯-吡啶-3-基)-甲基氨基氰。MS m/z＝181[M+H]⁺。C₇H₆N₄Cl计算值：181.03。

步骤3：2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，3，5]三嗪的制备

将为固体的氨基-(2-氯-吡啶-3-基)-甲基氨基氰(3.5g)加入到搅拌的、0℃下的POCl₃(2.3ml，25mmol)和DMF(1.9mL，25mmol)在100mL AcCN的溶液中。在室温下将该澄清的溶液搅拌1小时。加入甲苯(40mL)，将混合物浓缩。立即将残留物通过一个200g硅胶垫过滤(以10∶1CH₂Cl₂/IpOH装载，用10∶1-＞4∶1己烷/t-BuOMe洗脱)。浓缩得到2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，3，5]三嗪，为白色固体。MS m/z＝227[M+H]+.C₈H₄Cl₂N₄计算值：225.98。

实施例2

[4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基的合成

在0℃下，向2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，3，5]三嗪(10.0g，44.0mmol)的55ml二氯甲烷溶液中加入甲胺(45ml，88.0mmol)的2.0MTHF溶液。室温下搅拌18h小时后，将混合物用丙酮稀释，经硅胶垫过滤，浓缩得到所要求的产物。MS m/z＝222[M+H]⁺。C₉H₈ClN₅计算值：221.65。

实施例3

4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶的合成

步骤1.1-(2-氯-吡啶-3-基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制备

在85℃下的干燥管中，将1-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酮(21.7g，139mmol)在46mL N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(42g，350mmol)中加热1.5h，然后浓缩。残留物经抽气过滤层析纯化(使用在布氏漏斗中的150g硅胶，快速收集流分，用10∶1，然后用5∶1 CH₂Cl₂/IpOH洗脱)，得到黄色固体产物。MS m/z＝211[M+H]⁺。C₁₀H₁₁ClN₂O计算值：210.66。

步骤2.4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶的制备

使用室温下500mL IpOH浴作为冷源，在室温、N₂下，通过间断加入小块金属钠(共8.3g，360mmol)至400mL无水甲醇中，经1.5小时生成甲醇钠。加入乙酸甲脒(42.7g，410mmol)，10分钟后加入烯胺酮(30.6g，146mmol)。在内温40℃下，在填充N₂气球下，将反应物搅拌过夜。20小时后，将反应物在48℃下搅拌4h。再加入乙酸甲脒(7.0g)，将混合物在44℃下搅拌过夜。将混合物经旋转蒸发器浓缩，溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO₃水溶液提取。将水层用EtOAc回提取。将合并的有机层(1.2L)经Na₂SO₄干燥，浓缩。残留物经快速真空过滤层析纯化(300g硅胶)，用3∶1-2∶1己烷/EtOAc洗脱)，得到白色固体产物。MS m/z＝192[M+H]⁺。C₉H₆ClN₃计算值：191.62。

实施例4

4-(2-氯吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺的合成

步骤1.1-(2-氯-吡啶-3-基)-3-二甲氨基-丙烯酮的制备

标题化合物根据实施例3步骤1的方法制备。

步骤2.4-(2-氯-吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺的制备

在室温下，用10分钟，将金属钠(3.40g，148mmol)加入到180mL的MeOH中，然后再搅拌30分钟，生成甲醇钠。加入盐酸甲基胍(20.0g，182mmol)，将得到的混合物搅拌30分钟，然后加入1-(2-氯-吡啶-3-基)-3-二甲氨基-丙烯酮(12.0g，57mmol)。接上空气冷凝器，将混合物加热至50℃23小时。通过旋转蒸发除去部分MeOH，将得到的固体过滤，用饱和碳酸氢钠和水洗涤。干燥后得到所需产物，为松散的白色固体。MS m/z＝221[M+H]⁺。C₁₀H₉ClN₄计算值：220.66。

实施例5

4-(2，5-二氯吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺

标题化合物可按类似于实施例4中所述的方法制备。MS m/z＝255，257[M+H]⁺，C₁₀H₈Cl₂N₄计算值：255.11。

实施例6

4-(2-氯吡啶-3-基)-5-氟-N-甲基嘧啶-2-胺

标题化合物可按类似于实施例4中所述的方法制备。MS m/z＝238[M+H]⁺，C₁₀H₈ClFN₄计算值：238.65。

实施例7

4-(2-氯吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶的合成

将5L反应器用氩气清洁，然后使用4-氯-2-甲基-硫代嘧啶(111mL，953mmol)和2-氯吡啶-3-硼酸(100g，635mmol)。将反应器置于真空下，填充氩气。该步骤重复两次以上。向该混合物中加入乙二醇二甲醚(500mL)，接着加入Pd(PPh₃)₄(58.7g，50.8mmol)。将反应器置于真空下，填充氩气。该步骤重复两次以上，然后再加入乙二醇二甲醚(1500mL)。将碳酸氢钠溶液(1M soln，1300mL)加入到搅拌的反应混合物中。发现有少量放热。将反应混合物搅拌并回流2.75h，然后逐步冷却至25℃。将混合物用乙酸乙酯(1500mL)稀释，然后剧烈搅拌。分层，移出水相。将有机相用水(1000mL)和盐水(1000mL)依次洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。真空除去溶剂，得到粗产物，为浅黄色固体。粗产物经柱层析分离，用乙醇和二氯甲烷的混合液洗脱。得到为白色固体的产物，将其在乙酸乙酯中搅浆以除去痕迹量的杂质。得到为白色松散固体的标题化合物。MS m/z＝238[M+H]⁺。C₁₀H₈ClN₃S计算值：237.71.

实施例8

2-氯-4-(2-氯吡啶-3-基)嘧啶的合成

向2，4-二氯嘧啶(2.00g，13.4mmol)、2-氯吡啶-3-硼酸(3.16g，20.1mmol)和Pd(PPh₃)₄(1.55g，1.30mmol)中加入DME(30.0mL)和1MNaHCO₃(13.0mL)。将得到的混合物加热至90℃17小时，然后用EtOAc稀释，用饱和碳酸钠、水和盐水提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的固体用乙醚研磨，干燥得到所要求的产物。MSm/z＝226[M+H]⁺。C₉H₅Cl₂N₄计算值：225.12。

实施例9

4-(2-氯吡啶-3-基)-N-(3-吗啉代丙基)嘧啶-2-胺的合成

向2-氯-4-(2-氯吡啶-3-基)嘧啶(100mg，0.44mmol)和碳酸钾(122mg，0.88mmol)中加入DMSO(1.0mL)和3-吗啉代丙基-1-胺(77mg，0.53mmol)。将得到的混合物在80℃下加热15小时。将冷却的反映物用EtOAc稀释，用水提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到所要求的产物，为黄色油状物。MS m/z＝334[M+H]⁺。C₁₆H₂₀ClN₅O计算值：333.84。

实施例10

合成4-(2-氯吡啶-3-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶

步骤1.4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

在氩气气氛下，将氢化钠(880mg，22mmol，1.1equiv，60％矿油中)用15mL干燥的己烷洗涤。除去己烷，用40mL THF代替。向该氢化钠混悬液中分次加入4-氯-7-氮杂吲哚。将混悬液搅拌至排气停止。通过注射器加入三异丙基氯代硅烷(3g，20mmol，1equiv)。将反应物置于在80℃预热的油浴中，通过LC-MS和TLC监测。3小时后，将反应物冷却至室温。将反应物用饱和的NH₄Cl慢慢猝灭。将产物用己烷和Et₂O提取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩。将残留物在己烷的帮助下通过硅胶柱，以除去基线污点。将滤液浓缩得到4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为粘稠的无色油状物。¹H NMR(Varian，300MHz，CDCl₃)ppm：8.14(d，J＝5Hz，1H)，7.32(d，J＝3.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝5，0.8Hz，1H)，6.64(dd，J＝3.5，0.8Hz，1H)，1.87(sept，J＝7.3Hz，3H)，1.10(d，J＝7.3Hz，18H)。

步骤2.4-(2-氯吡啶-3-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3，b]吡 啶的制备

将4-氯-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.03g，16.3mmol，1equiv)、2-氯吡啶-3-硼酸(4.36g，27.7mmol，1.7equiv)、乙酸钯(183mg，0.815mmol，5mol％)、2-(二环己基膦基)联苯(571mg，1.63mmol，10mol％)和精细研磨的无水K₃PO₄(10.4g，48.9mmol，3equiv)加入到密封管中。将该管用氩气净化5分钟。在正压氩气气流下，通过注射器加入二氧六环(30mL)。将管密封，将反应物在室温下搅拌5分钟。然后将管放入110℃预热的油浴中2小时。将反应物冷却至室温。在乙醚的帮助下，通过硅藻土垫过滤内容物。将滤液减压浓缩。产物经柱层析纯化，用95∶5 Hex∶Et₂O的混合物作为洗脱液。得到为浅黄色固体的产物4-(2-氯吡啶-3-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3，b]吡啶。¹H NMR(Varian，300MHz，CDCl₃)ppm：8.35(d，J＝4.7Hz，1H)，8.30-8.28(m，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.15(dd，J＝4.3，1.7Hz，1H)，6.54(dd，J＝3.6，1.9Hz，1H)，1.89(sept，J＝7.4Hz，3H)，1.15(d，J＝7.4Hz，18H)。

实施例11

2-氯-2’-氟-[3，4’]联吡啶的合成

向2-氟-4-碘吡啶(9.45g，42.4mmol)、2-氯吡啶-3-硼酸(10.0g，63.5mmol)、Na₂CO₃(13.5g，127mmol)、Pd(OAc)₂(480mg，2.12mmol)和P(tBu)₃·HBF₄(1.23g，4.24mmol)中加入二氧六环(125mL)和水(45mL)。将混合物在密封管中在100℃下加热过夜。将得到的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。将得到的固体用正己烷研磨，干燥得到2-氯-2’-氟-[3，4’]联吡啶。MS m/z＝209[M+1]⁺。C₁₀H₆ClFN₂计算值：208.62。

实施例12

(2-氯-[3，4′]联吡啶-2’-基)-甲基-胺的合成

向2-氯-2’-氟-[3，4’]联吡啶(5.30g，25.4mmol)、盐酸甲胺(9.00g，133mmol)和K₂CO₃(28.1g，203mmol)中加入DMSO(70mL)。在80℃下，将混合物密封管中加热过夜。将冷却的混合物用水(300mL)稀释，将得到的固体过滤，用水洗涤，干燥得到(2-氯-[3，4’]联吡啶-2’-基)-甲基-胺。MS m/z＝220[M+1]⁺。C₁₁H₁₀ClN₃计算值：219.68。

实施例13

4-(2-氟吡啶-3-基)吡啶-2-胺的合成

向一压力容器内加入6.35mL水，用氮气脱气0.5h。向该容器内加入乙酸钾(231g，23.5mmol)、2-氟吡啶-3-硼酸(2.48g，17.6mmol)、4-氯吡啶-2-胺(1.51g，11.7mmol)、二氯-双(二叔丁基苯基膦)Pd(II)(0.146g，0.235mmol)和58.5mL CH₃CN。将混合物通过在氮气下再净化数分钟，将该压力瓶密封。将反应混合物加热至85℃下15h。待冷却分离各层后，将有机部分用Na₂SO₄干燥并浓缩。将得到的固体用乙酸乙酯/乙醚研磨，得到4-(2-氟吡啶-3-基)吡啶-2-胺，为黄褐色固体。MS m/z＝190[M+H]⁺。C₁₀H₈FN₃计算值：189.19。

实施例14

4-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

步骤1.4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备

向2-氟-4-碘烟醛(nicotinaldehyde)(11.33g，45.1mmol)的THF(200mL)溶液中滴加入肼(5.67ml，181mmol)。在氮气氛下，将得到的混合物在RT下搅拌5小时。将反应物浓缩，用10∶1丙酮/MeOH稀释，通过硅胶垫过滤。真空除去大部分溶剂，然后用一些己烷稀释，过滤得到固体。干燥得到4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，为灰白色固体。MS m/z＝246[M+1]⁺。C₆H₄IN₃计算值：245.02。

步骤2.4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

向4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.110g，4.53mmol)、二碳酸二叔丁基酯(1.09g，4.98mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.277g，2.27mmol)中加入二氯甲烷(15mL)。在室温、氮气氛下，将得到的混合物搅拌15h，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠提取。有机层经硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤，用1∶1 EtOAc/CH₂Cl₂洗脱，浓缩得到为浅黄色固体的4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯。¹HNMR(Bruker，400MHz，DMSO-d6)ppm：8.42(m，2H)，7.98(m，1H)，1.72(s，9H)。

步骤3：4-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备

向4-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(1.00g，2.90mmol)、2-氯吡啶-3-基硼酸(1.14g，7.24mmol)和碳酸钠(1.23g，11.6mmol)中加入二氧六环(10mL)和水(4mL)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.084g，0.290mmol)和醋酸钯(II)(0.033g，0.145mmol)，在密封管中将混合物加热至100℃下23小时。然后，将反应物用EtOAc稀释，用1N碳酸氢钠提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经ISCO硅胶层析纯化(10-90％EtOAc/己烷；80g柱)，浓缩产物部分，得到为白色固体的4-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。MS m/z＝231[M+1]⁺。C₁₁H₇ClN₄计算值：230.66。

实施例15

4-(2-氯吡啶-3-基)嘧唑-2-胺的合成

在一置于异丙醇浴中的用氩气清空的500mL圆底烧瓶中，将金属钠(3.40g，148mmol)慢慢加入到甲醇(180mL)中。将混合物在室温下搅拌约30分钟。向其中加入盐酸胍(12.0mL，182mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟，接着加入(E)-1-(2-氯吡啶-3-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(12.0g，57.0mmol)，连接空气冷凝器，将反应物移至油浴中，加热至约50℃下24h。减压蒸发大约一半的甲醇，将固体真空过滤，然后用饱和NaHCO₃和H₂O洗涤，空气干燥得到4-(2-氯吡啶-3-基)嘧唑-2-胺，为灰白色固体。MS m/z＝207[M+1]⁺。C₉H₇ClN₄计算值206.63。

实施例16

4-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺的合成

步骤1：(2-氯吡啶-3-基)甲醇的制备

在0℃、氮气下，向2-氯烟酸(8.00g，51.0mmol)的THF(120mL)搅拌溶液中，用5分钟慢慢加入四氢铝酸锂(lithium tetrahydroaluminate)(51mL，51mmol)。用2小时将反应物慢慢温热至室温，通过TLC监测。将反应物通过顺次加入少量冰和水猝灭。将产物提取至EtOAc中，用2XH₂O、1XNaCl洗涤，经MgSO₄干燥，通过熔融漏斗过滤，将溶液浓缩，得到(2-氯吡啶-3-基)甲醇，为橙色油状物。无需进一步纯化而使用。

步骤2：3-(溴甲基)-2-氯吡啶的制备

在一250mL圆底烧瓶中，将(2-氯吡啶-3-基)甲醇(6.7g，47mmol)溶解于CH₂Cl₂(100mL)中。将反应物冷却至0℃，向其中慢慢加入三溴化磷(4.8mL，51mmol)，慢慢温热至室温过夜。将反应物通过加入冰猝灭，提取至CH₂Cl₂中，用1XNaHCO₃、2XH₂O洗涤，经MgSO₄干燥，通过熔融漏斗过滤，将溶液浓缩。粗品经硅胶层析纯化，用15-45％EtOAc/Hex洗脱。浓缩含产物流分，得到3-(溴甲基)-2-氯吡啶，为灰白色固体。MS m/z＝206，208[M+1]⁺。C₆H₅BrClN计算值：206.47。

步骤3：2-(2-氯吡啶-3-基)乙腈的制备

在一250mL圆底烧瓶中，将3-(溴甲基)-2-氯吡啶(7.2g，35mmol)溶解于MeOH(70mL)中。向该溶液中加入氰化钠(3.4g，70mmol)，然后连接回流冷凝器，将混合物在80℃下搅拌，通过LCMS监测反应。约1.5小时后，将反应冷却至室温，浓缩，用EtOAc稀释，将白色固体粉碎。过滤固体，用EtOAc清洗。将有机滤液浓缩，得到粗品红棕色固体。将该固体溶解于EtOAc中，经硅胶层析纯化，用40-70％EtOAc/己烷洗脱。浓缩含产物流分，得到2-(2-氯吡啶-3-基)乙腈，为灰白色固体。MS m/z＝153[M+1]⁺。C₇H₅ClN₂计算值：152.58。

步骤4：2-(2-氯吡啶-3-基)-3-氧代丙腈的制备

将2-(2-氯吡啶-3-基)乙腈(2.0g，13mmol)的THF(5mL)溶液慢慢加入到0℃下的氢化钠、60％矿油(1.31g，33.0mmol)在THF(10mL)的混悬液中。将混合物搅拌15分钟，慢慢加入甲酸乙酯(1.1mL，13mmol)。将混合物在室温下搅拌，通过LCMS监测。完成后，将反应物提取至EtOAc中，用2XH₂O洗涤有机相，经MgSO₄干燥，通过熔融漏斗过滤，冷冻干燥得到2-(2-氯吡啶-3-基)-3-氧代丙腈，为红棕色固体。粗产物不进行进一步纯化而使用。MS m/z＝181[M+1]⁺。C₈H₅ClN₂O计算值：180.59。

步骤5：4-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺的制备

在一150mL密封管中，加入2-(2-氯吡啶-3-基)-3-氧代丙腈(2.5g，14mmol)、水(2.0mL，14mmol)、乙酸(14mL，14mmol)、乙醇(28mL，14mmol)、1，4-二氧六环(14mL)和无水肼(0.40ml，14mmol)。将混合物在70℃搅拌20分钟。将反应物冷却至室温，浓缩。将浓缩物提取至EtOAc中，用1XNaHCO₃、1XH₂O洗涤，经MgSO₄干燥，通过熔融漏斗过滤，浓缩。粗品采用反相层析纯化。将产物提取至CH₂Cl₂中，用1XNaHCO₃、1XH₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，通过熔融漏斗过滤，浓缩得到4-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺，为黄褐色固体。MS m/z＝195[M+1]⁺。C₈H₇ClN₄计算值：194.62。

实施例17

1，4-二氯-5，8-二氟酞嗪的合成

步骤1：5，8-二氟-2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮的制备

向4，7-二氟异苯并呋喃-1，3-二酮(1.00g，5.43mmol)和乙酸钠(0.535g，6.52mmol)中，加入水(14mL)、乙酸(7.15ml，125mmol)和肼(0.205ml，6.52mmol)(慢慢)。连接水冷凝器，将混合物加热至回流20小时。冷却至室温后，过滤得到的固体。用水洗涤，干燥得到5，8-二氟-2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮，为白色固体。MS m/z＝199[M+1]⁺。C₈H₄F₂N₂O₂计算值：198.13.

步骤2：1，4-二氯-5，8-二氟酞嗪的制备

向5，8-二氟-2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮(0.860g，4.34mmol)中加入三氯氧磷(4.05ml，43.4mmol)。连接水冷凝器，将得到的混合物加热回流15.5小时。冷却反应物，真空浓缩。将反应物用二氯甲烷和冰水稀释，然后用固体碳酸氢钠猝灭至pH为碱性。分离各层，有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1，4-二氯-5，8-二氟酞嗪，为浅黄色固体。MS m/z＝235、237[M+1]⁺。C₈H₂Cl₂F₂N₂计算值：235.02。

下列中间体根据以上实施例17中所描述的类似方法制备。

实施例18：1，4-二氯-6，7-二氟酞嗪

MS m/z＝235，237[M+1]⁺。C₈H₂Cl₂F₂N₂计算值：235.02。

实施例19：5，8-二氯吡啶并[3，2-d]哒嗪

MS m/z＝200，202[M+1]⁺。C₇H₃Cl₂N₃计算值：200.03。

实施例20：1，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪

MS m/z＝189，191[M+1]⁺。C₇H₆Cl₂N₂计算值：189.05。

实施例21：1，4-二氯-5，6，7，8-四氢酞嗪

MS m/z＝203，205[M+1]⁺。C₈H₈Cl₂N₂计算值：203.07。

实施例22：3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪

MS m/z＝177，179[M+1]⁺。C₆H₆Cl₂N₂计算值：177.03。

实施例23

5，8-二氯吡嗪并[2，3-d]哒嗪的合成

步骤1：6，7-二氢吡嗪并[2，3-d]哒嗪-5，8-二酮的制备

根据文献方法制备标题化合物(Paul，D.B.Aust.J.Chem.1974，27，1331)。如此中所述，在室温下，将2，3-吡嗪二羧酸酐(5.00g，33.3mmol)、水合肼(2.8g，56mmol)和乙酸(40.4ml，33.3mmol)混合。粉碎白色沉淀。将反应物在回流下加热约20min。将反应物冷却至室温，将固体过滤，用水洗涤，真空干燥。得到为白色固体的产物6，7-二氢吡嗪并[2，3-d]哒嗪-5，8-二酮。¹H NMR(Bruker，400MHz，D₂O)ppm：8.87(s，2H)。

步骤2：5，8-二氯吡嗪并[2，3-d]哒嗪的制备

根据文献方法制备标题化合物(Patel，N.R.；Castle，R.N.J.Heterocyclic Chem.1966，3，512)。将6，7-二氢吡嗪并[2，3-d]哒嗪-5，8-二酮(2.50g，15.2mmol)、五氯化磷(6.98g，33.5mmol)和三氯氧磷(39.8ml，42.7mmol)的混合物加入到装配有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中。将一干燥管连接到冷凝器顶部。将反应物加热至回流8h。形成橙色混悬液。将反应物冷却至室温。将溶剂减压下共沸(甲苯)以除去过量的POCl₃。将得到的黑色残留物用冰处理，用固体Na₂CO₃慢慢碱化。将该水溶液用氯仿提取数次，将合并的提取液经MgSO₄干燥，过滤，浓缩得到产物5，8-二氯吡嗪并[2，3-d]哒嗪。¹H NMR(Bruker，400MHz，CDCl₃)ppm：9.24(s，2H)。

实施例24

3，6-二氯-4，5-双(甲氧基甲基)哒嗪的合成

根据下列参考文献制备标题化合物：Samaritoni，J G，Org.Prep.Proced.Int.20，117-121，1988。于70℃下，向甲氧基乙酸(3.6ml，47mmol)、硝酸银(0.57g，3.4mmol)、3，6-二氯哒嗪(2.0g，13mmol)和浓硫酸(1.7ml，20mmol)在30mL水中的轻微非均质混合液中，用约10分钟滴加入过硫酸铵(7.7g，34mmol)在15mL水中的溶液。将该非均质混合液搅拌30min，然后倒入冰中。出现树胶状灰色固体。将该物质的水溶液过滤，将冷却的滤液用浓氢氧化铵碱化。在pH 10处，该溶液变成黑黄色。将该物质的水溶液用二氯甲烷提取三次，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的黄色油状物经硅胶层析纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到3，6-二氯-4，5-双(甲氧基甲基)哒嗪，为白色固体。MS m/z＝237[M+H]⁺。C₈H₁₀Cl₂N₂O₂计算值：237.1。

实施例25

1-氯-4-(4-甲基噻吩-2-基)酞嗪的合成

将1，4-二氯酞嗪(1.40g，7.03mmol)、4-甲基噻吩-2-基硼酸(999mg，7.03mmol)和PdCl₂(DPPF)(721mg，985μmol)加入到密封管中。将管用氩气清洗。然后加入碳酸钠(2.0M水溶液)(7.74ml，15.5mmol)和1，4-二氧六环(35.2ml，7.03mmol)。将管密封，在室温下搅拌5min，然后置于预热110℃的油浴中。1h后，LC-MS显示产物和副产物(双偶合)以及SM二氯酞嗪。将反应物冷却至室温，在EtOAc帮助下通过硅藻土垫过滤，浓缩，装载于柱上。产物经柱层析纯化，用Hex除去顶端斑点，然后用80∶20 Hex∶EtOAc收集产物。得到为黄色固体的产物1-氯-4-(4-甲基噻吩-2-基)酞嗪。LC-MS表明产物被少量SM二氯酞嗪和双偶合副产物污染。MS m/z＝261[M+1]⁺。C₁₃H₉ClN₂S计算值：260.12。

实施例26

1-氯-4-苯基-5，6，7，8-四氢酞嗪的合成

在氩气下，在150mL可密封的容器中，将1，1’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.270g，0.369mmol)、苯基硼酸(0.900g，7.38mmol)和1，4-二氯-5，6，7，8-四氢酞嗪(2.25g，11.1mmol)混合。加入15mL二氧六环和2.0M碳酸钠水溶液(7.38ml，14.8mmol)。将该容器密封并加热至80℃，得到均相棕色反应物。30min后，将反应物冷却至室温，用EtOAc、水和盐水稀释。分离各层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到红色固体。将其吸收于二氯甲烷中，经硅胶层析纯化(0-60％EtOAc的己烷溶液)，得到1-氯-4-苯基-5，6，7，8-四氢酞嗪，为灰白色固体。MS m/z＝245[M+H]⁺。C₁₄H₁₃ClN₂计算值：244.7。

实施例27

4-((4-苯基酞嗪-1-基)甲基)苯酚的合成

步骤1.2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰基)-N-甲基苯甲酰胺的制备

在0℃下，将(4-甲氧基苄基)氯化镁(0.25M的THF溶液)(37ml，9.3mmol)加入到2-甲基异二氢吲哚-1，3-二酮(1.00g，6.2mmol)的THF(3.0mL)中(参考：Synthetic Comm.2004，34(7)，1301-1308)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后用10mL水猝灭。将反应物温热至室温，浓缩得到2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰基)-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体(粗品)。产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。MS m/z＝284[M+1]⁺。C₁₇H₁₇NO₃计算值：283.33。

步骤2：4-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮

向2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰基)-N-甲基苯甲酰胺(1.76g，6.20mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入肼(3.50ml，112mmol)。连接水冷凝器，在氮气氛下，将混合物加热至回流5日。浓缩后，将反应物用EtOAc稀释，用水提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经将得到的固体用乙醚洗涤纯化，过滤得到4-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮，为白色固体。MS m/z＝267[M+1]⁺。C₁₆H₁₄N₂O₂计算值：266.30。

步骤3：1-(4-甲氧基苄基)-4-氯酞嗪的制备

向4-(4-甲氧基苄基)酞嗪-1(2H)-酮(1.18g，4.43mmol)中加入三氯氧磷(4.13ml，44.3mmol)。连接水冷凝器，在氮气氛下，将混合物加热至回流15小时。将反应物真空浓缩，用二氯甲烷和冰水稀释，然后用固体碳酸氢钠猝灭至pH为碱性，并且气体停止放出。分离各层，有机层经硫酸钠干燥，通过硅胶垫用EtOAc过滤，浓缩得到为浅橙色固体的1-(4-甲氧基苄基)-4-氯酞嗪。MS m/z＝285[M+1]⁺。C₁₆H₁₃ClN₂O计算值：284.75。

步骤4：1-(4-甲氧基苄基)-4-苯基酞嗪的制备

向1，1’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.046g，0.063mmol)、1-(4-甲氧基苄基)-4-氯酞嗪(0.360g，1.3mmol)和苯基硼酸(0.39g，3.2mmol)中加入二氧六环(4.0mL)和碳酸钠(2.0M，aq)(1.9ml，3.8mmol)。将得到的混合物在密封管中加热至100℃下1小时。将反应物用EtOAc稀释，用水和盐水提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经ISCO硅胶层析纯化(10-100％EtOAc/己烷溶液，40g柱)。浓缩含产物的流分，得到1-(4-甲氧基苄基)-4-苯基酞嗪，为浅黄色固体。MS m/z＝327[M+1]⁺。C₂₂H₁₈N₂O计算值：326.40。

步骤5：4-((4-苯基酞嗪-1-基)甲基)苯酚的制备

向1-(4-甲氧基苄基)-4-苯基酞嗪(0.240g，0.735mmol)中顺次加入乙酸(1.5mL)和氢溴酸48％(1.50ml，27.6mmol)。连接水冷凝器，将混合物加热至回流3小时。将反应物用水稀释，用6N NaOH中和至pH～6。过滤得到的固体，用水洗涤，干燥得到4-((4-苯基酞嗪-1-基)甲基)苯酚，为灰白色固体。MS m/z＝313[M+1]⁺。C₂₁H₁₆N₂O计算值：312.37。

实施例28

7-氯-4-苯基噻吩并[3，2-d]哒嗪

步骤1：4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮的制备

向3-苯甲酰基噻吩-2-羧酸(1.00g，4.31mmol)和EtOH(15mL)中加入肼(1.35ml，43.1mmol)。将水冷凝器连接到反应瓶上，在氮气氛下将混合物加热至回流3.5小时。将反应物冷却至RT，将得到的固体过滤，用水洗涤，干燥得到4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮，为白色固体。MS m/z＝229[M+1]⁺。C₁₂H₈N₂OS计算值：228.27。

步骤2：7-氯-4-苯基噻吩并[3，2-d]哒嗪

向4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮(0.714g，3.13mmol)中加入POCl₃(2.92ml，31.3mmol)。将水冷凝器连接到反应瓶上，将混合物加热至回流15.5小时。将反应物浓缩，用CH₂Cl₂和冰水稀释。将混合物用固体碳酸氢钠碱化。分离有机层，经硫酸钠干燥。浓缩后，向残留物中加入50％EtOAc，通过硅胶垫过滤溶液。将含产物的流分浓缩，得到7-氯-4-苯基噻吩并[3，2-d]哒嗪，为浅黄色固体。MS m/z＝247[M+1]⁺。C₁₂H₇N₂S计算值：246.71。

实施例29

1-氯-4-苯基酞嗪的合成

在接有回流冷凝器和干燥管的情况下，在130℃浴中，将三氯氧磷(28.4ml，310mmol)和4-苯基酞嗪-1(2H)-酮(13.8g，62.0mmol)的混合物加热过夜。将浅橙色的、均相溶液冷却至室温，然后放置数日。将反应物小心倾入搅拌的冰中。通过小心加入6N NaOH，将得到的混合物调至pH 8，同时加入冰控制温度。过滤收集得到的灰白色固体，空气干燥，然后真空干燥得到浅黄色固体，1-氯-4-苯基酞嗪。MS m/z＝241[M+H]⁺。C₁₄H₉ClN₂计算值：240.7。

实施例30

4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的合成

向可密封的管中加入4-氨基苯酚(1.3g，12mmol)、碳酸铯(7.8g，24mmol)和DMSO(16ml，0.75M)。将混合物加热至100℃下5分钟，然后加入4-(2-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(2.5g，12mmol)，将混合物加热至130℃过夜。完成时，通过LCMS监测，将反应混合物冷却至室温，用水稀释。过滤得到的沉淀，将固体用水和乙醚洗涤。将固体吸收至9∶1 CH₂Cl₂∶MeOH中，通过硅胶垫，用9∶1 CH₂Cl₂∶MeOH作为洗脱剂。真空浓缩溶剂，得到所要求的产物，4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。MS m/z＝280[M+1]⁺。C₁₅H₁₃N₅O计算值：279.30。

实施例31

4-(2-((4-氨基苯基)硫烷基)-3-吡啶基)-N-甲基-2-嘧啶胺的合成

向4-氨基噻吩(1.70g，13.6mmol)和Cs₂CO₃(8.90g，27.2mmol)中加入DMSO(18mL)。将混合物在100℃下搅拌5分钟，然后加入4-(2-氯吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(3.00g，13.6mmol)。将得到的混合物在130℃下搅拌16小时，然后用水稀释，将得到的固体过滤。将固体用水和乙醚洗涤后，真空干燥得到所要求的产物，为黄褐色固体。MS m/z＝310[M+1]⁺。C₁₆H₁₅N₃S计算值：309.40。

实施例32

4-(3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺的合成

步骤1.4-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑的制备

在75mL密封管中，加入4-溴吡唑(1.0g，6.8mmol)、吡啶(21.0mL，258mmol)、三苯基甲基氯(2.1g，7.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.17g，1.4mmol)。将混合物在80℃下搅拌24小时。将混合物用水稀释，过滤粉碎的固体，用水清洗，空气干燥得到4-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑，为白色固体。

步骤2.2-氯-3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶的制备

向一用氩气净化的48mL密封压力瓶中加入1，4-二氧六环(2.6mL)、4-溴-1-三苯甲基-1H-吡唑(1.00g，2.60mmol)、氟化钾(0.492g，8.48mmol)、2-氯吡啶-3-硼酸(0.808g，5.14mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.176g，0.193mmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.168g，0.578mmol)。将管用氩气清洁，加热至100℃下5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc通过硅胶垫过滤，浓缩。粗品使用正相硅胶层析纯化，用15-70％EtOAc/己烷洗脱。浓缩含产物的流分，得到2-氯-3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶，为灰白色固体。MS m/z＝422[M+1]⁺。C₂₇H₂₀ClN₃计算值：421.92。

步骤3.4-(3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺的制备

在4个单独的微波管中加入等量(总量/4)的：在1-甲基-2-吡咯烷酮(4.7mL)中溶解的4-氨基苯酚(0.054g，0.498mmol)，加入碳酸铯(0.309g，0.948mmol)。将各混合物在20℃下搅拌5分钟，然后加入2-氯-3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(0.200g，0.474mmol)，在微波中加热至200℃6分钟。将溶液合并，用EtOAc提取，用1XH₂O、1XNaCl洗涤，经MgSO4干燥，通过熔融漏斗过滤，浓缩。粗残留物经硅胶层析纯化，用25-70％EtOAc/己烷洗脱。浓缩产物流分，得到4-(3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺，为棕色油状物。MS m/z＝495[M+1]⁺。C₃₃H₂₆N₄O计算值：494.59。

步骤4.4-(3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺的制备

在25mL密封管中，加入4-(3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(0.150g，0.303mmol)、三氟乙酸(0.23mL，3.0mmol)和甲醇(1.0mL)。将混合物在80℃下搅拌36小时。将混合物浓缩。将残留物提取至EtOAc中，用1XNaHCO₃、1XNaCl洗涤，合并有机层，经MgSO₄干燥，通过熔融漏斗过滤，浓缩得到4-(3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺，为深棕色蜡状固体。MS m/z＝253[M+1]⁺。C₁₄H₁₂N₄O计算值：252.27。

实施例33

4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯的合成

步骤1.4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯的制备

向4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.00g，19.7mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(1.20g，9.83mmol)、二氯甲烷(67.8mL)的溶液中，加入二叔丁基二碳酸酯(4.72g，21.6mmol)。在室温、氮气下，将得到的混合物搅拌。18h后，LC-MS显示仅有产物存在(m/z＝527，[M+Na]⁺)。将反应混合物用CH₂Cl₂稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品在硅胶上用ISCO柱层析纯化，用90∶10己烷∶EtOAc洗脱。收集产物流分，浓缩，将该油状物置于真空箱中过夜以除去EtOAc。在真空中慢慢形成白色固体，4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z＝527[二聚物+Na]⁺。C₁₂H₁₃ClN₂O₂计算值：252.07.

步骤2.4-(3-溴吡啶-2-基氧基)苯胺的制备

将3-溴-2-氯吡啶(10.3g，53.4mmol)、4-氨基苯酚(7.00g，64.1mmol)、碳酸铯(34.8g，107mmol)和DMSO(53ml，53.4mmol)加入到密封管中。将管盖上盖子，置于预热至130℃的油浴中。16h后，LC-MS表明主要为产物。将反应混合物搅拌并在冰水中冷却的同时，加入水以诱发产物从溶液中沉淀出来。得到灰色固体，用水洗涤，室温下真空干燥。MS m/z＝265[M+1]⁺。C₁₁H₉BrN₂O计算值：263.99.

步骤3.4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基) 苯胺的制备

向密封管中加入4-(3-溴吡啶-2-基氧基)苯胺(5.38g，20.0mmol)、1，4-二氧六环(101ml，20.0mmol)和乙酸钾(6.00g，61.0mmol)。将管用氩气清洁。然后加入PdCl₂(DPPF)(0.700g，1.00mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1，3，2-二氧杂硼戊环(dioxaborolane)(13.0g，53.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，直至形成深棕色溶液。然后将反应管置于预热至85℃的油浴中。18h后，LC-MS确定反应完成。将反应物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗脱，除去黑色杂质。浓缩滤液得到棕色油状物，将其置于真空中度过周末。该油状物变成固体产物4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺。MS m/z＝313[M+1]⁺。C₁₇H₂₁BN₂O₃计算值：312.16。

步骤4.4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔 丁基酯的制备

在氩气清空的密封管中，加入4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(2.77g，11.0mmol)、4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(5.14g，16.5mmol)、碳酸铯(3.49g，32.9mmol)、1，4-二氧六环(32.3mL)、水(11.7mL)。将反应物在室温下搅拌5min。然后加入醋酸钯(0.246g，1.10mmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.637g，2.19mmol)。将管密封，加热至100℃。1小时45分钟后，监测反应，发现反应完成。将反应物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。滤液经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物在120g硅胶柱上经柱层析纯化，用DCM和95∶05 DCM∶(90∶10∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)冲洗非极性斑点，然后用80∶20 DCM∶(90∶10∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)收集Boc-产物。得到粘性棕色油状物。将该油状物置于室温下数小时后，形成少量结晶簇。将油状物冷却至0℃，除用刮勺刮器壁外，加入少量己烷和少量乙醚，形成浅黄色固体沉淀。将该浅黄色固体过滤，用冷己烷洗涤，真空干燥。得到固体4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯。MSm/z＝403[M+1]⁺。C₂₃H₂₂N₄O₃计算值：402.17。

实施例34

4-(2-(5-氨基吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺的合成

在一微波管中，将5-氨基吡啶-2-醇(125mg，1.14mmol)溶解于DMSO(0.910mL，0.228mmol)中，加入碳酸铯(445mg，1.37mmol)。将管用隔膜盖上，将反应物在室温下搅拌25分钟，直至形成糊状物。然后加入4-(2-氯吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺(50mg，0.23mmol)，将管密封，在Personal Chemistry微波中加热至180℃下15分钟。将混合物用EtOAc提取，将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用60∶40 DCM∶(90∶10∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)吸取顶层斑点，然后用50∶50 DCM∶(90∶10∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)收集产物。得到绿色固体4-(2-(5-氨基吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺。MS m/z＝294[M+1]⁺。C₁₆H₁₅N₅O计算值：293.13。

实施例35

4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲酰基(picollnoyl)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯的合成

步骤1.4-氯吡啶甲酰基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备

标题化合物按照以下参考文献中公开的方法制备：(a)Marino，J.P；Rubio，M.B；Cao，G；de Dios，A.J.Am.Chem.Soc.2002，124，13398.(b)Diaz，D.D；Finn，M.G.Org.Lett.2004，6，43.(c)Padwa，A.；Brodney，M.A.；Lynch，S.M.；Rashatasakhon，P.；Wang，Q.；Zhang，H.J.Org.Chem.2004，69，3735)。如其中所述，将4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺(1.00g，5.86mmol)的THF(11.7ml，5.86mmol)溶液冷却至-78℃。然后在-78℃下滴加入n-BuLi(2.36mL，5.86mmol)的THF溶液。将得到的稠厚的黄色混悬液在-78℃下搅拌30min，然后温热至0℃，在该温度下搅拌10min，再冷却回至-78℃。滴加入在5mL THF中的二碳酸二叔丁基酯(2.30mg，10.6mmol)。将反应物在-78℃下搅拌0.5h，在0℃下搅拌20min，温热至室温10min。2日后，LC-MS表明1∶1 Prod∶SM。将反应物用EtOAc提取，将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用80∶20 Hex∶EtOAc洗脱。收集为浅黄色固体的4-氯吡啶甲酰基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯。MS m/z＝563[二聚物+Na]⁺。C₁₂H₁₅ClN₂O₃计算值：270.08。

步骤2.4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲酰基(甲基)氨基甲酸叔丁 基酯的制备

在一氩气清空的密封管中，加入4-氯吡啶甲酰基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(50mg，0.19mmol)、4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(173mg，0.554mmol)、碳酸铯(59mg，0.55mmol)、醋酸钯(4.0mg，0.018mmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(11mg，0.037mmol)，接着加入1，4-二氧六环(0.543mL，0.185mmol)和水(0.196mL，0.185mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，然后将管密封，置于预热至100℃的油浴中。2.5h后，将产物用EtOAc提取，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩。粗产物在ISCO柱上经硅胶层析纯化，用80∶20 DCM∶(90∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH₄OH)洗脱。得到为主产物的棕色油状物4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲酰基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯。MS m/z＝421[M+1]⁺。C₂₃H₂₄N₄O₄计算值：420.18。

实施例36

4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲腈的合成

在一氩气清空的密封管中，加入4-溴吡啶甲腈(500mg，2.73mmol)、4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(2.56g，8.20mmol)、碳酸钠(869mg，8.20mmol)、醋酸钯(61mg，273μmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(159mg，546μmol)，接着加入1，4-二氧六环(8.04ml，2.73mmol)和水(2.90ml，2.73mmol)。将反应物在室温下搅拌5min。将管密封，置于预热至100℃的油浴中。2h后，LC-MS表明产物在1.321min。将产物用EtOAc提取，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩。标题化合物在ISCO柱上经硅胶层析纯化，用80∶20 DCM∶(90∶10∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)洗脱，得到灰白色固体。MS m/z＝289[M+1]⁺。C₁₇H₁₂N₄O计算值：288.10。

实施例37

4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲酰胺的合成

标题化合物根据以下参考文献制备：Katritzky，A.R.；Pilarski，B.；Urogdi，L.Synthesis 1989，949。如其中所述，将4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲腈(764mg，2.65mmol)的DMSO(0.883mL，2.65mmol)溶液冷却至0℃。顺次加入2.7mL的30％过氧化氢和碳酸钾(37mg，0.27mmol)。溶液变成稠厚、奶状白色混悬液。将混合物温热至室温。10min后，加入1mL的H₂O₂和20mg的K₂CO₃。20min后，LC-MS表明反应完成。过滤白色固体，用水洗涤。产物在真空下干燥，得到4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲酰胺。MS m/z＝307[M+1]⁺。C₁₇H₁₄N₄O₂计算值：306.11.

实施例38

5-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成

在20mL密封管中，加入二氧六环(1.0mL)，用氮气清洗溶剂5分钟，然后将管密封。加入4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(0.144g，0.462mmol)、5-溴噻唑-2-胺氢溴酸盐(0.100g，0.385mmol)、2.0M碳酸钠水溶液(0.385mL)，将管用氮气清洗瓶，再密封。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.026g，0.029mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.025g，0.087mmol)，将管通过氮气清洗，密封，加热至100℃，同时搅拌5小时。将混合物冷却至室温，通过硅胶垫，用90∶10∶1(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₄OH)洗涤。浓缩洗脱液，产物经硅胶层析纯化，用0-100％CH₂Cl₂∶MeOH(90∶10)/CH₂Cl₂洗脱。浓缩含有产物的流分，得到5-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)噻唑-2-胺，为棕褐色固体。MS m/z＝285[M+1]⁺。C₁₄H₁₂N₄OS计算值：284.34。

实施例39

4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-胺的合成

在一20mL密封管中加入二氧六环(1.0mL)，用氮气净化5分钟，将管密封。向其中加入3-氨基-4-溴-5-甲基异噁唑(0.100g，0.565mmol)、4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(0.265g，0.847mmol)、2.0M碳酸钠水溶液(0.565mL，1.13mmol)，将管用氮气净化，密封。向该混合物中加入三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.037g，0.13mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.039g，0.042mmol)，将管用氮气净化，密封，加热至100℃，同时搅拌5小时。将混合物冷却至室温，通过硅胶垫，用100％CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₄OH(90∶10∶1)/CH₂Cl₂洗涤。浓缩洗脱液，在Gilson反相层析系统上纯化。将产物流分提取至CH₂Cl₂中，用1X饱和NaHCO₃、1XH₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，通过垂熔漏斗过滤，得到为浅黄色固体的4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-3-胺。MS m/z＝283[M+1]⁺。C₁₅H₁₄N₄O₂计算值：282.30。

以下中间体和化合物使用通过以上实施例中描述的方法制备的中间体制备。

实施例40

4-氯-5，8-二氟-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺的合成

向4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(0.100g，0.34mmol)和1，4-二氯-5，8-二氟酞嗪(0.096g，0.41mmol)中加入tBuOH(1.0mL)。在密封管中，将得到的混合物加热至100℃下45min。将反应物用乙醚稀释，将得到的固体过滤，用EtOAc研磨。将固体干燥，得到为深灰色固体的4-氯-5，8-二氟-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺。MS m/z＝492[M+H]⁺。C₂₄H₁₆ClF₂N₇O计算值：491.89.

实施例41

4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1-胺的合成

在密封压力管中，将1，4-二氯-5，6，7，8-四氢酞嗪(1.66g，8.18mmol)和4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(2.00g，6.82mmol)在14mL 2-BuOH中的浆状物加热至110℃。反应物变成稠厚的物质，经约30分钟最终变成搅拌的混悬液。4h后，将反应物冷却至室温，将该物质在2N NaOH和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc提取一次。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到棕色固体。将该固体溶解于MeOH/MC中，吸收至10g硅胶上，经层析纯化(0-100％EtOAc/DCM)得到为灰白色固体的4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1-胺。MS m/z＝460[M+H]⁺。C₂₄H₂₂ClN₇O计算值：459.9.

实施例41-A

4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1-胺的合成

向一可密封的反应瓶中加入1，4-二氯-5，6，7，8-四氢酞嗪(0.050g，0.246mmol)、4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(0.072g，0.246mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.011g，0.012mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(0.020g，0.049mmol)和叔丁醇钠(0.033g，0.345mmol)。将瓶用氮气净化数分钟，接着加入0.50mL甲苯。将瓶封盖，加热至150℃下16h。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷漂洗。浓缩滤液，粗产物经反相层析纯化，Gilson，5-95％乙腈/H₂O/0.1％TFA进行14min。合并含产物的流分，通过加入2M Na₂CO₃使pH成碱性，用二氯甲烷提取。有机部分经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到4-氯N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1-胺，为浅棕色固体。MS m/z＝460[M+H]⁺。C₂₄H₂₂ClN₇O计算值：459.93。

实施例方法A1

N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的合成

向4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(0.070g，0.24mmol)和1-氯-4-苯基酞嗪(0.048g，0.20mmol)中加入tBuOH(1.0mL)。在密封管中，将得到的混合物加热至100℃下16小时。将反应物用乙醚和饱和碳酸钠稀释，并剧烈震荡。将得到的固体过滤，用水、乙醚洗涤，风干燥得到为灰白色固体的N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺。MS m/z＝497[M+H]⁺。C₃₁H₂₄N₆O计算值：496.58。

实施例方法A2

N-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺的合成

在密封管中，将4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(0.15g，0.54mmol)、1-氯-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪(0.113g，0.49mmol)、2，2，2-三氟乙酸(0.11ml，1.5mmol)在2mL 2-BuOH中的浆状液加热至110℃。反应物变成稠厚的橙色混合物。2-3h后，将反应物冷却，然后在EtOAc和2N NaOH之间分配。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用MeOH/DCM将固体吸收至硅胶上，干燥，经硅胶层析纯化(0-80％90/10DCM/MeOH在DCM中)，得到80mg不纯的产物。经反相HPLC进一步纯化(ACN/H₂O+0.1％TFA)，得到N-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺，为白色固体。MS m/z＝474[M+H]⁺。C₂₈H₂₃N₇O计算值：473.5。

实施例方法A3

N-(4-(3-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺的合成

向一可密封的反应瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.012g，0.013mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(0.021g，0.051mmol)、4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺(0.075g，0.257mmol)、1-氯-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪(0.059g，0.257mmol)和叔丁醇钠(0.035g，0.359mmol)。将混合物用氮气净化数分钟，接着加入0.780mL甲苯。将瓶封盖，加热至100℃下1.5h。冷却后，加入乙酸乙酯，形成沉淀。过滤后，用EtOAc洗涤，粗物质经ISCO硅胶层析纯化(90/10/1DCM/MeOH/NH₄OH，12g柱)，得到为黄褐色固体的N-(4-(3-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺。MS m/z＝487[M+H]⁺。C₃₀H₂₆N₆O计算值：486.57。

实施例方法B1

5，8-二氟-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的合成

向苯基硼酸(0.030g，0.24mmol)、1，1’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.0060g，0.0081mmol)和4-氯-5，8-二氟-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(0.080g，0.16mmol)中加入二氧六环(0.35mL)和碳酸钠(2.0M，aq)(0.16ml，0.33mmol)。将得到的混合物在密封管中加热至85℃下60分钟。将反应物用EtOAc和水稀释，分离各层，有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经ISCO硅胶层析纯化(20-100％EtOAc/己烷，40g柱)。浓缩含产物的流分得到为灰白色固体的5，8-二氟-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺。MS m/z＝534[M+H]⁺。C₃₀H₂₁F₂N₇O计算值：533.54。

实施例方法B2

N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(噻唑-2-基)酞嗪-1-胺的合成

在一用氩气净化的可密封的压力管中，加入4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(150mg，0.329mmol)、四(三苯膦)钯(38mg，0.033mmol)和2-(三丁基锡烷基)噻唑(0.207mL，0.658mmol)。将混合物用氩气净化10分钟，接着加入甲苯(1.6ml，0.2M)。将管密封，将混合物加热至110℃过夜。次日，LC/MS表明反应完成。将反应终止，冷却至室温，减压浓缩得到棕色残留物。残留物经Gilson反相层析纯化(10％-90％CH₃CN/H₂O/0.1％TFA)。合并含有产物的流分，通过加入NaHCO₃水溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机部分经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩得到纯品N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(噻唑-2-基)酞嗪-1-胺，为黄色固体。MSm/z＝505[M+H]⁺。C₂₇H₂₀N₈OS计算值：504.57。

实施例方法B3

4-(3，3-二甲基-1-炔基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺的合成

在一用氩气净化的可密封的压力管中，加入4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(150mg，0.329mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(14mg，0.020mmol)、碘化铜(I)(3.8mg，0.020mmol)和3，3-二甲基-1-丁炔(0.101mL，0.823mmol)。将混合物用氩气净化10分钟，接着加入乙腈(3.3ml，0.1M)。将管密封，将混合物加热至90℃下16小时。次日，将反应终止，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，经硅藻土层过滤。浓缩滤液得到棕色残留物，经Gilson反相层析纯化(10％-90％CH₃CN/H₂O/0.1％TFA)。合并含有产物的流分，通过加入NaHCO₃水溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机部分经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩得到纯品4-(3，3-二甲基-1-炔基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺，为黄色固体。MS m/z＝502[M+H]⁺。C₃₀H₂₇N₇O计算值：501.58。

实施例方法B4

N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-吗啉代酞嗪-1-胺的合成

在一可密封的管中，加入4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(120mg，0.263mmol)和DMSO(0.526mL，0.5M)。向该溶液中加入吗啉(0.689mL，7.89mmol)和TEA(0.037mL，0.26mmol)，将反应混合物加热至100℃下48h。将反应物冷却，减压浓缩。将粗品残留物溶解于二氯甲烷中，在硅胶上经Biotage柱层析纯化(1％-5％MeOH/二氯甲烷)，得到为黄色固体的纯品

N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-吗啉代酞嗪-1-胺。MS m/z＝507[M+H]⁺。C₂₈H₂₆N₈O₂计算值：506.56。

实施例方法B5

N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺的合成

向4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺(0.200g，0.449mmol)和哌啶(0.310ml，3.14mmol)在2mL 2-丁醇的混合物中加入TFA(0.173ml，2.24mmol)。反应物稍微变成均相，然后变成固体。将该固体加热至125℃下24h，表明有少量转化。将反应物加热至135℃下3日。将该棕色、均相反应物冷却，用2N NaOH、水和EtOAc稀释。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的产物吸收至2g硅胶上，经层析纯化(0-100％90/10DCM/MeOH在DCM中)，得到为灰白色固体的N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺。MS m/z＝495[M+H]⁺。C₂₈H₃₀N₈O计算值：494.6。

实施例方法B6

N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-胺的合成

在氮气下，在一干燥25ml圆底烧瓶中，加入2.5M nBuLi的己烷液(0.420ml，1.06mmol)，将其用THF(1ml)稀释。冷却至-78℃，通过注射器慢慢加入溶解于2ml THF中的4-甲基噻唑(100mg，1.01mmol)。在-78℃下搅拌2小时，慢慢温热至-10℃，在该温度下搅拌0.5小时。将反应再冷却至-78℃，通过注射器加入0.5M氯化锌(II)的THF溶液(3.03ml，1.51mmol)。将反应物在-78℃搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌1小时。此时，加入4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(115mg，0.250mmol)和Pd(PPh₃)₄(58mg，0.05mmol)。将反应物在氮气氛下、在65℃搅拌48小时。反应终止，冷却至室温，用EDTA/NaHCO₃水溶液稀释。将其用乙酸乙酯提取。有机部分经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩得到浅棕色残留物。经Gilson反相层析纯化(10％-90％CH₃CN/H₂O/0.1％TFA)。合并含有产物的流分，通过加入NaHCO₃水溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机部分经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩得到纯品N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-胺，为黄色固体。MSm/z＝519[M+H]⁺。C₂₈H₂₂N₈OS计算值：518.59。

实施例方法B7

4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺的合成

在氮气下，在干燥可密封压力瓶中，加入4-甲基吡唑(0.086ml，1.05mmol)。向其中加入THF(1.3ml，0.2M)，将反应混合物冷却至0℃。慢慢加入60％wt氢化钠的矿油液(44.0mg，1.10mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后慢慢加入4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(120mg，0.260mmol)。将反应物保持在0℃下10分钟，然后慢慢温热至室温，置于油浴中。将反应物加热至65℃，在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用水稀释，用EtOAc提取。收集有机层，经Na₂SO₄干燥，浓缩得到橙色残留物，经Gilson反相层析纯化(10％-90％CH₃CN/H₂O/0.1％TFA)。合并含有产物的流分，通过加入NaHCO₃水溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机部分经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩得到纯品4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺，为黄色固体。MS m/z＝502[M+H]⁺。C₂₈H₂₃N₉O计算值：501.54。

实施例方法C

N-甲基-4-(2-(4-((4-苯基酞嗪-1-基)甲基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的合成

向4-(2-氯吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(0.0500g，0.23mmol)、4-((4-苯基酞嗪-1-基)甲基)苯酚(0.071g，0.23mmol)和碳酸铯(0.15g，0.45mmol)的混合物中加入DMSO(0.5mL)。在密封管中，将得到的混合物加热至130℃15分钟，然后用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品浓缩物经Gilson反相HPLC纯化(0.1％TFA的CAN液/水，15-95％ACN；40mL/min)。用DCM稀释产物，用饱和碳酸氢钠提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。冷冻干燥浓缩物得到位白色固体的N-甲基-4-(2-(4-((4-苯基酞嗪-1-基)甲基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。MS m/z＝497[M+H]⁺。C₃₁H₂₄N₆O计算值：496.58。

实施例方法D

N-(4-(3-(2-(3-(二甲氨基)-2，2-二甲基丙基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的合成

步骤1.4-(3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺的制备

向一可密封的压力瓶中加入4-(2-氯吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶(6.00g，25.2mmol)、4-氨基苯酚(2.89g，26.5mmol)和碳酸铯(16.4g，50.5mmol)。将这些试剂混悬于DMSO(50.5ml，0.50M)中。将瓶密封，加热至130℃下48小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc提取。收集有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩得到浅棕色残留物，经硅胶层析纯化(ISCO，10％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到为浅黄色固体的洁净物质。MS m/z＝311[M+H]⁺。C₁₆H₁₄N₄OS计算值：310.37。

步骤2.N-(4-(3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪 -1-胺的制备

向一可密封的压力瓶中加入4-(3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(1.78g，5.74mmol)、1-氯-4-苯基酞嗪(1.38g，5.74mmol)，然后在氮气下混悬于丁-2-醇(28.7ml，0.20M)中。将瓶密封，加热至100℃下6小时。将反应混合物冷却至室温，此时形成沉淀。过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤，收集，高真空下干燥，得到N-(4-(3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的HCl盐，为浅黄色固体。MS m/z＝515[M+H]⁺。C₃₀H₂₂N₆OS计算值：514.60。

步骤3.N-(4-(3-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞 嗪-1-胺的制备

向一100ml干燥的圆底烧瓶中加入N-(4-(3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺盐酸盐(1.25g，2.27mmol)，然后在甲醇(20.6ml，0.11M)中超声处理20分钟。向其中加入过硫酸氢钾制剂(4.18g，6.81mmol)，将混合物在室温下搅拌2日。将混合物冷却至0℃，用NaHCO₃水溶液碱化。将固体过滤，用水洗涤，高真空下干燥得到N-(4-(3-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺，为浅黄色固体。MS m/z＝547[M+H]⁺。C₃₀H₂₂N6O₃S计算值：546.60。

步骤4.N-(4-(3-(2-(3-(二甲氨基)-2，2-二甲基丙基氨基)嘧啶-4-基)吡啶 -2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的制备

向一可密封的压力管中加入N-(4-(3-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺(100mg，0.180mmol)和N1，N1，2，2-四甲基丙烷-1，3-二胺(0.12ml，0.73mmol)和DMSO(1.2ml，0.15M)。将反应瓶密封，将混合物在70℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温，用3ml DMSO稀释。将该溶液经Gilson反相层析纯化(10％-90％CH₃CN/H₂O/0.1％TFA)。合并含有产物的流分，通过加入NaHCO₃水溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机部分经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩得到纯的N-(4-(3-(2-(3-(二甲氨基)-2，2-二甲基丙基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺，为黄色固体。MS m/z＝597[M+H]⁺。C₃₆H₃₆N₈O计算值：596.72。

表1中的下列化合物(实施例42-240)如表1中所示，通过以上所述的示例性方法A1、A2、A3、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、C或D制备。MS数据代表实例中实测的质谱(M+H⁺)数据。

表1

实施例方法E

N-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)酞嗪-1-胺的合成

向氮气下的25ml RBF中加入4-(4-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基氨基)酞嗪-1-基)苯甲醛(90mg，0.18mmol)、吡咯烷(125mg，1.8mmol)和MeOH(3.5mL，0.05M)。加入HOAc(0.02mL，0.36mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(186mg，0.90mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后冷却至0℃，用碳酸氢钠水溶液碱化，将产物提取至DCM中。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色残留物。粗品残留物经Gilson反相液相色谱纯化(5％-85％CH₃CN/H₂O+0.1％TFA)。合并含有产物的流分，用碳酸氢钠水溶液碱化。用EtOAc提取，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，高真空下干燥得到N-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)酞嗪-1-胺，为浅黄色固体。MS m/z＝567[M+H]⁺。C₃₄H₃₀N₈O计算值：566.7。

实施例方法F

磷酸二氢3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯二盐酸盐的合成

步骤1：磷酸二叔丁酯3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3- 基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯的制备

向氮气下的15mL RBF中加入3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙-1-醇(130mg，0.24mmol)的DMA(1.2mL，0.24mmol)溶液。向其中加入二乙基氨基亚磷酸二叔丁基酯(0.14mL，0.57mmol)和1H-四唑(1.1mL，0.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至-5℃，通过注射器慢慢加入过氧化氢的30wt.％水溶液(0.05mL，0.51mmol)。将反应混和物温热至室温并搅拌2小时。将反应物再冷却至-5℃，用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应物。将产物提取至EtOAc中，收集有机层，经硫酸钠干燥，浓缩得到粗品黄色残留物。残留物经ISCO硅胶层析纯化

(2-5％MeOH/DCM)，该纯的流分进一步经Gilson RPLC系统纯化(15％-85％CH₃CN/H₂O/0.1％TFA)，得到磷酸二叔丁基酯3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯。MS m/z＝734[M+H]⁺。C₄₀H₄₄N₇O₅P计算值：733.8。

步骤2：磷酸二氢3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基) 嘧啶-2-基氨基)丙基酯二盐酸盐的制备

向氮气下的磷酸二叔丁基酯3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯(95mg，0.13mmol)的1，4-二氧六环(3.7ml，0.04M)溶液中加入4M HCl的二氧六环溶液(0.23mL，0.91mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。混合物出现非均相，过滤固体，用二氧六环和乙醚洗涤，减压干燥得到位黄色固体的磷酸二氢3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯二盐酸盐。得到为游离碱的标题化合物：MS m/z＝622[M+H]⁺。C₃₂H₃₀Cl₂N₇O₅P计算值：621.6。

下列附加的示例性化合物应能进一步帮助理解本发明的范围。

实施例241

4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成

步骤1.4-溴-3-氰基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯的制备

在20mL密封管中，将4-溴-1H-吡唑-3-甲腈(1.0g，5.8mmol)溶解于THF(10mL)中。将混合物冷却至0℃，加入NaH(60％矿油液；0.42g，12mmol)，然后搅拌5分钟。向该混合物中加入二碳酸二叔丁基酯(2.5g，12mmol)，将混合物在0℃下搅拌3h，然后用水猝灭，提取至EtOAc中，将有机层用1XH₂O、1X饱和NaCl洗涤，经Na₂SO₄干燥，通过垂熔漏斗过滤，浓缩。粗物质经正相硅胶层析纯化，用10-100％EtOAc/己烷洗脱。浓缩产物得到为浅黄色固体的4-溴-3-氰基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯。

步骤2.4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈的制备

将二氧六环(2.0mL)加入到20mL密封管中。将管用氮气净化5分钟。向其中加入4-溴-3-氰基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯(0.100g，0.368mmol)、4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(0.229g，0.735mmol)和碳酸钠(2.0M水溶液)(0.667mL)。加入乙酸钯(II)(0.008g，0.037mmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.021g，0.074mmol)，将管用氮气净化，密封，加热至100℃下17小时。将反应物冷却至室温，浓缩，在90∶10∶1(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₄OH)帮助下通过硅胶垫过滤。浓缩洗脱液，得到4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈，为浅棕色固体。MS m/z＝278[M+1]⁺。C₁₅H₁₁N₅O计算值：277.28。

步骤3.4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲 腈的制备

在20-mL密封管中，将4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈(0.120g，0.433mmol)溶解于t-BuOH(1.0mL)中。然后加入1-氯-4-苯基酞嗪(0.104g，0.433mmol)，将混合物在100℃下搅拌3日。将反应物冷却至RT，浓缩，经Gilson反相层析系统纯化。将标题化合物提取至CH₂Cl₂中，用1X饱和NaHCO₃、1XH₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，通过垂熔漏斗过滤，浓缩。标题化合物经硅胶层析进一步纯化，用10-100％EtOAc/己烷洗脱得到4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈，为浅黄色固体。MS m/z＝482[M+1]⁺。C₂₉H₁₉N₇O计算值：481.51。

步骤4.4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲 酰胺的制备

在20-mL密封管中，将4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲腈(0.070g，0.145mmol)溶解于DMSO(1.0mL)中。向其中加入碳酸钾(0.024g，0.174mmol)和过氧化氢(0.445mL，14.5mmol)，将混合物在20℃搅拌3日，然后用水猝灭。将产物提取至EtOAc中，用1X饱和NaHCO₃、1XH₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，通过垂熔漏斗过滤，浓缩。标题化合物采用Gilson反相液相系统纯化。将产物流分提取至CH₂Cl₂中。将有机层用1X饱和NaHCO₃、1XH₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，通过垂熔漏斗过滤，浓缩得到4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，为浅黄色固体。MS m/z＝500[M+1]⁺。C₂₉H₂₁N₇O₂计算值：499.52。

实施例242

N-4-(3-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的合成

步骤1.4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯酚的制备

向压力瓶中加入4-氨基苯酚(0.453g，0.416mmol)、1-氯-4-苯基酞嗪(1.00g，0.416mmol)和16.8mL苯。将瓶密封，加热至100℃下25h。将反应混合物浓缩。将粗产物溶于甲醇中，经Gilson反相液相层析纯化，用5-75％ACN/H₂O/0.1％TFA经14分钟洗脱。合并含有产物的流分，通过加入1M NaHCO₃将pH调至碱性，用二氯甲烷提取。有机部分经MgSO₄干燥，过滤，浓缩得到4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯酚，为黄色固体。MS m/z＝314[M+H]⁺。C₂₀H₁₅N₃O计算值：313.35。

步骤2.N-(4-(3-溴吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的制备

向可密封的反应管中加入碳酸铯(0.873g，0.268mmol)、3-溴-4-氯吡啶盐酸盐(0.205g，0.894mmol)和4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯酚(0.280g，0.894mmol)，用氮气净化数分钟。加入1.8mL的DMSO，将管密封，将反应混合物加热至130℃下3h。冷却，将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将水部分用EtOAc提取，合并的有机部分经MgSO₄干燥，浓缩。分离得到为橙色固体的N-(4-(3-溴吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺。MS m/z＝470[M+H]⁺。C₂₅H₁₇BrN₄O计算值：469.33。

步骤3.N-(4-(3-(2-氟吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1- 胺的制备

向可密封的反应管中加入三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.024g，0.082mmol)、醋酸钯(II)(0.009g，0.041mmol)、2-氟吡啶-4-硼酸(0.086g，0.614mmol)和N-(4-(3-溴吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺(0.192mg，0.409mmol)，用氮气净化数分钟。加入1.2mL二氧六环和2.0M碳酸钠水溶液(0.614mL，0.123mmol)，将管密封，将反应混合物加热至100℃下48h。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。有机部分经MgSO₄干燥，浓缩。经Gilson反相液相系统纯化(5-70％ACN/水/0.1％TFA，14分钟)，得到N-(4-(3-(2-氟吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺，为带有N-(4-(3-溴吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的加氢脱卤化(hydrodehalogenation)产物的混合物。

步骤4.N-4-(3-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪 -1-胺的制备

向高压钢瓶中加入N-(4-(3-(2-氟吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺(0.115g，0.237mmol)、碳酸钾(0.049g，0.355mol)和3.0mL的THF。将钢瓶密封，冷却至0℃，用甲胺气加压。将反应混和物温热至室温，加热至80℃下45h。冷却后，将反应混和物通过垂熔漏斗过滤，用MeOH洗涤，浓缩。混和物经硅胶层析纯化(ISCO，40g柱，0-10％MeOH/二氯甲烷)，得到N-4-(3-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺，为浅黄色固体。MS m/z＝497[M+H]⁺。C₃₁H₂₄N₆O计算值：496.56。

实施例243

4-苯基-N-(4-(5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-酞嗪-1-胺的合成

步骤1.5-碘嘧啶-4-醇的制备

标题化合物根据以下参考文献制备：Chem.Pharm.Bull.1986，34，2719-2714。如其中所示，向嘧啶-4-醇(10.0g，104mmol)的氢化钠6.0M(23.1ml，139mmol)和水(77mL)的浅黄色溶液中加入碘(26.4g，104mmol)。将混合物加热至80℃，借助空气冷凝器，5分钟后变得非常稠厚。30min后，混合物很易搅拌，并变成红/紫色。将反应物加热过夜，然后冷却，通过少量AcOH中和。过滤收集沉淀，用100mL水漂洗，真空干燥得到为黄褐色固体的5-碘嘧啶-4-醇。MS m/z＝223[M+H]⁺。C₄H₃IN₂O计算值：222.0。

步骤2.4-氯-5-碘嘧啶的制备

用安装有干燥管的水冷却回流冷凝器，将5-碘嘧啶-4-醇(14.9g，67.1mmol)在三氯氧磷(25.0ml，268mmol)中的混合物在135℃浴中加热至回流3h。将该紫色的溶液冷却至温热，然后在回荡下倒在冰上。将该冰冷的混合物用6N NaOH碱化，其间加入冰以保持冷却的温度。过滤收集得到的棕色沉淀，用水漂洗，真空干燥，得到为橙色固体的4-氯-5-碘嘧啶。MS m/z＝241[M+H]⁺。C₄H₂IClN₂计算值：240.4。

步骤3.N-(4-(5-碘嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的制备

向碳酸铯(2.79g，8.58mmol)和4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯酚盐酸盐(1.00g，2.86mmol)在10mL DMSO的棕色混合液中，加入4-氯-5-碘嘧啶(0.687g，2.86mmol)。将反应物在室温下搅拌1h。将反应物加热并保持在70℃过夜。将反应物冷却，用水稀释。过滤固体，真空干燥，得到N-(4-(5-碘嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺，为灰色固体。MS m/z＝518[M+H]⁺。C₂₄H₁₆IN₅O计算值：517.3。

步骤4.4-苯基-N-(4-(5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺的制 备

将4-吡啶基硼酸(0.0950g，0.773mmol)、1，1’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.0141g，0.0193mmol)、N-(4-(5-碘嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺(.200g，0.387mmol)和碳酸钠2.0M的水溶液(0.387ml，0.773mmol)在1.5mL二氧六环中的浆状物用氮气吹洗，密封，然后加热至80℃。反应物变成深色，1小时后固体溶解。3h后，判断反应完成。将反应物冷却，用DCM和水稀释。将得到的水性乳液提取4x DCM。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将该物质吸收至1.8g硅胶上，用MeOH/DCM洗脱，干燥，经硅胶层析纯化(0-60-100％90/10DCM/MeOH在DCM中)，得到4-苯基N-(4-(5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-酞嗪-1-胺，为黄褐色固体。MS m/z＝469[M+H]⁺。C₂₉H₂₀N₆O计算值：468.5。

实施例244

N-甲基-4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氧基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的合成

步骤1.N-甲基-4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧 基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备

在密封管中，在氮气下，将1，1’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.0453g，0.0618mmol)、二硼酸二频哪醇酯(0.330g，1.30mmol)、4-(2-(4-碘苯氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(0.500g，1.24mmol)和乙酸钾(0.243g，2.47mmol)混合。加入5mL二氧六环，将该橙色混合物密封，加热并保持在75℃。5h后，LCMS证实存在痕迹量的所要求的产物。将反应物加热至100℃过夜。将温度升至120℃。16h后，将反应物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗，真空浓缩得到深色油状物，经硅胶层析纯化(50-100％EtOAc/己烷)，得到N-甲基-4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。MS m/z＝405[M+H]⁺。C₂₂H₂₅BN₄O₃计算值：404.3。

步骤2.4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯酚的制备

向0℃下的N-甲基-4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(0.414g，1.02mmol)在2mL EtOH的溶液中加入过氧化氢，30wt.％水溶液(0.984ml，10.2mmol)。将反应物温热至室温。1h后，将反应物用DCM稀释，分离各层。将水层用5％MeOH/DCM提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(EtOAc/己烷)，得到4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯酚，为白色固体。MS m/z＝295[M+H]⁺。C₁₆H₁₄N₄O₂计算值：294.3。

步骤3.N-甲基-4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氧基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶 -2-胺的制备

在密封管中，将1-氯-4-苯基酞嗪(0.0900g，0.374mmol)、4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯酚(0.110g，0.374mmol)和碳酸钾(0.129g，0.934mmol)在1mL DMSO中的混合物加热1h。冷却后，形成白色沉淀。将该物质在水和DCM之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到粗品固体，将其悬浮于MeOH中，超声，过滤，干燥得到N-甲基-4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氧基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，为白色固体。MS m/z＝499[M+H]⁺。C₃₀H₂₂N₆O₂计算值：498.5。

实施例245

4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺的合成

步骤1.(3-氯噻吩-2-基)三甲基硅烷的制备

标题化合物根据WO9412505中所述的方法制备。向氮气下的3-氯噻吩(7.00g，59.0mmol)的60mL无水THF溶液中，用15分钟通过塑料注射器滴加入正丁基锂2.5M的己烷液(23.6ml，59.0mmol)。反应物变成带有白色沉淀的混浊液。将反应物搅拌40min，此时用5分钟通过注射器滴加入三甲基甲硅烷基氯(8.24ml，64.9mmol)。将混合物搅拌10min，然后温热至0℃10min，加入7mL水和35mL盐水。将混合物用EtOAc稀释，分离各层。将水层用EtOAc提取1次。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到(3-氯噻吩-2-基)三甲基硅烷，为黄色油状物。

步骤2.4-氯-5-(三甲基甲硅烷基)噻吩-2-基硼酸的制备

在氮气下，向0℃下的二异丙基胺(1.8ml，13mmol)的50mL无水THF溶液中加入丁基锂的2.5M己烷溶液(4.6ml，12mmol)。将该溶液搅拌5min，然后冷却至-78℃。用约10分钟，通过插管慢慢滴加入室温下的(3-氯噻吩-2-基)三甲基硅烷(2.0g，10mmol)的5mL THF溶液。将得到的溶液搅拌30min，此时滴加入硼酸三甲基酯(2.4ml，21mmol)。将该溶液搅拌1h，然后温热至0℃，通过加入25mL的2N HCl猝灭反应物，搅拌下温热至室温。将混合物用DCM提取三次，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到一种半固体。经硅胶层析纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到4-氯-5-(三甲基甲硅烷基)噻吩-2-基硼酸，为灰白色固体。

步骤3.4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基) 苯基)酞嗪-1-胺的制备

在密封管中，将1，1’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.0401g，0.0548mmol)、4-氯-5-(三甲基甲硅烷基)噻吩-2-基硼酸(0.161g，0.685mmol)、4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(0.250g，0.548mmol)、碳酸钠2M的水溶液(0.548ml，1.10mmol)在3mL二氧六环中加热至90℃。3h后，加入0.75当量的硼酸，将反应物加热16h。将反应物冷却至室温，在EtOAc和1N NaOH之间分配。将水层用EtOAc提取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到的油状物经硅胶层析纯化(0-100％EtOAc/DCM)得到4-(4-氯-5-(三甲基甲硅烷基)噻吩-2-基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺和4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺的混合物，为黄色油状物。将该物质溶于2.5mL THF中，顺次加入水(0.061ml，3.4mmol)和氟化四丁基铵1.0M的THF液(0.45ml，0.45mmol)。将反应物搅拌16h，然后用EtOAc/盐水稀释。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。加入4mL MeOH，产生黄色溶液，将其超声处理数分钟直至形成稠厚的沉淀物。再加入甲醇，过滤混合物。将沉淀物用2x MeOH漂洗，真空干燥得到4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺，为黄色固体。MS m/z＝538[M+H]⁺。C₂₈H₂₀ClN₇OS计算值：538.0。

表II中的下列化合物(实施例246-460)，如表I中所注释，通过上述示例性方法A1、A2、A3、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、C或D之一制备。MS数据代表所述实施例的实测质谱数据(M+H⁺)。

表II

实施例号	名称	AurA/TPX2_IC50_IP(Avg)	AurB__IC50_IP(Avg)	pHH3EC50_IP(Avg)	MS数据	方法
							246	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4，6-二苯基-3-哒嗪胺	+	+++	+	510	A2
247	2-(4-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)乙醇	0.0198	0.0042	0.3348	528	A1
							248	N-(5-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-2-吡啶基)-4-苯基-1-酞嗪胺	0.1488	0.0110	0.4647	499	A4

249	(4-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)甲醇	+++	+++	++	514	A1
							250	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基呋喃并[2，3-d]哒嗪-7-胺	0.0303	0.0199	0.175	474	A2
251	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(3-甲基-5-异噻唑基)-1-酞嗪胺	0.0160	0.0004		505	A1
							252	4-苯基-N-(4-((2-(4-吡啶基)苯基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	0.1663	0.6600		467	A1
253	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(2，6-二(甲基氧基)苯基)-1-酞嗪胺	2.3246	0.4724		544	A1
							254	N-(4-((2-(2-氨基-4-嘧啶基)苯基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	+++	+++		483	A1
255	N-(3-(6-(甲基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)-N’-(4-苯基-1-酞嗪基)-1，4-苯二胺	++	+++		497	C
							256	(1R)-1-(4-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)乙醇	0.1493	0.0018		528	A2
257	(1S)-1-(4-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)乙醇	+++	+++		528	A2
							258	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1-酞嗪胺	+	++		518	A2
259	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4，5-二甲基-6-(4-甲基-2-噻吩基)-3-哒嗪胺	0.0059	0.0028	0.0417	482	B1
							260	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-异喹啉胺	0.0330	0.0148	0.2281	483	B1

261	4-苯基-N-(4-((3-(4-吡啶基)-2-吡嗪基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	++	++	+	469	A1
							262	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-异喹啉胺	0.0348	0.0158	0.3339	503	B1
263	3-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-6-苯基-4-哒嗪醇(pyridazinol)	+	+	+	450	A2
							264	N-(4-(3，4’-联吡啶-2-基氧基)苯基)-5-溴-3-甲基-2-吡啶胺		+	+	434	A2
265	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-氯苯基)-1-异喹啉胺	+++	+++		517	B1
							266	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-苯基-1-异喹啉胺	+++	+++		484	B1
267	4-苯基-N-(6-((3-(2-((3-(1-哌啶基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-1-酞嗪胺	0.0964	0.0104		610	D
							268	N-(4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	+	+		457	A1
269	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(1-甲基乙基)-1-酞嗪胺	++	+++		451	A1
							270	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(6-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺	+++	+++		500	A1
271	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(6-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺	0.0243	0.0010		499	A1
							272	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-环己基-1-酞嗪胺	0.0197	0.0055		490	A1

273	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(1-甲基乙基)-1-酞嗪胺	++	+++		450	A1
							274	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-环己基-1-酞嗪胺	+++	+++	+++	491	A1
275	N-(4-((3-(2-((3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(6-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺	0.0949	0.0134		639	D
							276	4-(6-甲基-2-吡啶基)-N-(4-((3-(2-((3-(1-哌啶基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	++	+++		624	D
277	4-(6-甲基-2-吡啶基)-N-(4-((3-(2-((3-(1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	0.1258	0.0027		625	D
							278	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(3-氟-1-哌啶基)-1-酞嗪胺	0.0299	0.0074	0.2822	509	B4
279	N-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)-2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4’-联吡啶-2’-胺	++	+++	++	624	A1
							280	4-甲基-N-(6-((3-(2-((3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-6-苯基-3-哒嗪胺	+++	+++	++	590	D
281	4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮	0.0204	0.0061	0.1704	523	A1
							282	4-(2-((4-((4-甲基-6-苯基-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮	+++	+++	++	487	A2
283	4-苯基-N-(4-((3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+	++		523	A1

284	4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-(4-((3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	0.1670	0.1906		544	A1
							285	4-甲基-6-苯基-N-(4-((3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-3-哒嗪胺	+	++		487	A2
286	4-甲基-6-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-(4-((3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-3-哒嗪胺		+		508	A2
							287	N-(4-((3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	0.0833	0.0103		509	A1
288	N-(4-((3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1-酞嗪胺	+++	+		530	A2
							289	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(5-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺	0.0241	0.0019		500	A1
290	N-(2-((2-(2-(((4-(甲基氧基)苯基)甲基)氨基)-4-吡啶基)苯基)氧基)-5-嘧啶基)-4-苯基-1-酞嗪胺		+		604	D
							291	N-(4-((3-(5-氟-2-((3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	0.0157	0.0030		642	D
292	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(6-(甲基氧基)-2-吡啶基)-1-酞嗪胺	+++	+++		515	A1
							293	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(6-(甲基氧基)-2-吡啶基)-1-酞嗪胺	+++	+++		516	A1
294	N-(4-((3-(2-(1-氮杂环丁烷基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺		+++		524	D

295	N-(4-((3-(2-((3-(1-氮杂环丁烷基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	++	+++		581	D
							296	(6-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)-2-吡啶基)甲基乙酸酯	+++	+++		557	A1
297	(6-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)-2-吡啶基)甲醇	+++	+++		515	A1
							298	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(6-((甲基氧基)甲基)-2-吡啶基)-1-酞嗪胺	+++	+++		530	A1
299	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-酞嗪胺	++	+++	+	541	A2
							300	N-(4-((3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	++	++	++	471	A1
301	N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基苯基)-1-酞嗪胺	0.0055	0.0031	0.1664	486	A1
							302	N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-甲基-6-苯基-3-哒嗪胺	+++	+++	+	436	A2
303	N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(苯基甲基)-1-酞嗪胺	0.0032	0.0166	0.7287	486	A1
							304	N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-7-胺	0.0164	0.0687	0.7884	478	A1
305	(3-(4-((4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)甲醇	+++	+++	+	502	A1

306	N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-氯苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++	++	506	A1
							307	N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺	+++	+++	++	492	A1
308	N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-5，6，7，8-四氢-1-酞嗪胺	+++	+++	+	476	A2
							309	N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1-酞嗪胺	+++	+++	+	493	A1
310	N-(4-((3-(2-(羟基氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	+++	+++		500	A1
							311	N-(5-(3，4’-联吡啶-2-基氧基)-2-嘧啶基)-4-苯基-1-酞嗪胺	+	+		470	A3
312	N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)-3-氟苯基)-4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1-酞嗪胺	+++	+++		511	A1
							313	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-7-胺	+++	+++		491	A1
314	N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)-3-氟苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	0.0045	0.0024		490	A1
							315	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		519	A1
316	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		562	A1
							317	N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(3-(甲基氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		502	A1

318	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-酞嗪胺	0.0238	0.0056		563	A1
							319	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(4-(甲基氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		515	A1
320	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-(甲基氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		514	A1
							321	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-(乙基氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		528	A1
322	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(2-(乙基氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		528	A1
							323	N-(4-((3-(2-((3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(2-吡啶基)-1-酞嗪胺	++	+++		625	D
324	N-(4-((3-(2-((3-(3-(二甲氨基)-1-吡咯烷基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	+++	+++		638	D
							325	4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶醇	+			485	D
326	N-(4-((3-(2-((3-(2，6-二甲基-4-吗啉基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	+++	+++		639	D
							327	N-(4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)-β-苯胺	++	+		556	D
328	N-(4-((3-(2-((3-((2S，5S)-2，5-二甲基-4-吗啉基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	0.0650	0.0043		639	D

329	1-(3-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)乙酮				526	A1
							330	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1-酞嗪胺	+++	+++	+++	505	A1
331	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺	+++	+++	+++	504	A1
							332	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺	0.0052	0.0016	0.0033	505	B1
333	N-(4-((3-(2-((3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	+++	+++	+++	624	D
							334	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-甲基-6-(1-哌啶基)-3-哒嗪胺	++	+++	+	455	A2
335	4-苯基-N-(4-((3-(2-((4-哌啶基甲基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+	++	+	581	D
							336	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-酞嗪胺	+	++	+	541	E
337	3-((4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-1，2-丙二醇	+++	+++	++	558	D
							338	N，N-二甲基-N’-(4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)-1，4-丁二胺	+++	+++	+++	583	D
339	3-((4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-1-丙醇	+++	+++	++	542	D

340	4-苯基-N-(4-((3-(2-((3-(1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++	++	610	D
							341	2，2′-((3-((4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)丙基)亚氨基)二乙醇	++	+++	++	629	D
342	(3-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)甲醇	+++	+++	++	514	A1
							343	3-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯酚	+++	+++	+++	500	A1
344	3-(3-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)-1-丙醇	+++	+++	+++	542	A1
							345	2-((4-((4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4’-联吡啶-2’-胺	+++	+++	++	504	A1
346	1-(3-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)乙醇	+++	+++	++	528	A1
							347	2-(乙基(4-((4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)丁基)氨基)乙醇	+++	+++	+++	627	D
348	2-(乙基(4-((4-(2-((4-((4-甲基-6-苯基-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)丁基)氨基)乙醇	+++	+++	++	591	D
							349	2-(乙基(3-((4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)丙基)氨基)乙醇	++	+++	++	613	D
350	2-(乙基(3-((4-(2-((4-((4-甲基-6-苯基-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)丙基)氨基)乙醇	+++	+++	++	577	D

351	磷酸二氢(3-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)甲基酯	++	+++		594	F
							352	(1-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)-3-哌啶基)甲醇	+++	+++		521	A2
353	(1-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)-4-哌啶基)甲醇		+++		521	A2
							354	1-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)-3-哌啶醇	0.0874	0.0259		507	A2
355	2-(3-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)乙醇	+++	+++		528	A1
							356	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(2-吡啶基)-1-酞嗪胺	+++	+++		485	A1
357	2-(3-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)-2-丙醇	+++	+++		542	A1
							358	1-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)-4-哌啶醇	+	+++		507	A1
359	3-((4-(2-((4-((4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-1-丙醇	+++	+++		563	A1
							360	(1S)-1-(3-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)乙醇	+++	+++		528	A2
361	(1R)-1-(3-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)乙醇	+++	+++		528	A1

362	磷酸二氢3-(3-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)丙基酯	+++	+++		622	F
							363	3-(4-((6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)氨基)-1-酞嗪基)苯酚	+++	+++		501	A1
364	2-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯酚	++	+++		500	A1
							365	2-(4-((6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)氨基)-1-酞嗪基)苯酚	0.0276	0.0113		501	A1
366	磷酸二氢3-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基酯	++	++		580	F
							367	3-((4-(2-((5-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-1-丙醇	+++	+++		543	A1
368	磷酸二氢2-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基酯	+	+		580	F
							369	(1S)-1-(3-(4-((6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)乙醇	+++	+++		529	A2
370	(3-(6-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡定基)氧基)苯基)氨基)-5-甲基-3-哒嗪基)苯基)甲醇	+++	+++		478	A2
							371	2-(4-((4-((2’-氨基-3，4’-联吡啶-2-基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯酚	++	+++		499	A1
372	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(2-氟-5-(甲基氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		532	A1

373	3-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)-4-氟苯酚	+++	+++		518	A1
							374	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(3-((3-(二甲氨基)丙基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		585	A2
375	(3-(4-((6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)甲醇	+++	+++		515	A1
							376	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(2-氟-5-(甲基氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		533	A1
377	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(3-((三氟甲基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		568	A1
							378	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(3-((三氟甲基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		569	A1
379	3-(4-((6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)氨基)-1-酞嗪基)-4-氟苯酚	+++	+++		519	A1
							380	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(5-氟-2-(甲基氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		532	A1
381	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(5-氟-2-(甲基氧基)苯基)-1-酞嗪胺	++	+++		533	A1
							382	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(2-((三氟甲基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	++	+++		568	A1
383	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(2-((三氟甲基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+	+++		569	A1

384	(2-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)甲醇	+++	+++		514	A1
							385	(2-(4-((6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)甲醇	++	+++		515	A1
386	2-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)-4-氟苯酚	+++	+++		518	A1
							387	2-(4-((6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)氨基)-1-酞嗪基)-4-氟苯酚	+++	+++		519	A1
388	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(3-((3-(二甲氨基)丙基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	++	+++		586	A2
							389	N-(6-((3-(2-((3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-苯基-1-酞嗪胺	+++	+++		625	D
390	4-苯基-N-(6-((3-(2-((3-(1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-1-酞嗪胺	+++	+++		611	D
							391	磷酸二氢2-(4-((6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)氨基)-1-酞嗪基)苯基酯	1.5953	0.6409		581	F
392	磷酸二氢3-(4-((6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)氨基)-1-酞嗪基)苯基酯	+	+		581	F
							393	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-酞嗪胺	+	++		492	B4
394	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-酞嗪胺	+++	+++		532	B4

395	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)-1-酞嗪胺	+++	+++		520	B4
							396	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(5-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺	0.0047	0.0008		499	A1
397	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-酞嗪胺	+++	+++		533	B4
							398	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-((3S)-3-甲基-1-哌嗪基)-1-酞嗪胺		++		506	B4
399	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-((3R)-3-甲基-1-哌嗪基)-1-酞嗪胺	+	++		506	B4
							400	N-(4-((3-(5-氟-2-((3-(1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	++	+++		628	D
401	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-((8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-酞嗪胺	+++	+++		532	B4
							402	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-((8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-酞嗪胺	+++	+++		533	B4
403	N-(4-((3-(5-氟-2-((3-(1-哌啶基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	+++	+++		627	D
							404	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺	++	+++		499	A1
405	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(4-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺	++	+++		500	A1

406	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哒嗪-2-基)-1-酞嗪胺	+++	+++		546	B4
							407	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-酞嗪胺	+++	+++		488	B7
408	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-酞嗪胺	+++	+++		488	B7
							409	N-(4-((3-(2-((3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺	++	+++		639	D
410	4-(6-(甲基氧基)-2-吡啶基)-N-(4-((3-(2-((3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		655	D
							411	N-(4-((3-(2-((3-((3S)-3-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	+++	+++		624	D
412	4-(4-甲基-2-吡啶基)-N-(4-((3-(2-((3-(4-吗啉基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	++	+++		626	D
							413	2-(((3-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)甲基)氨基)乙醇		+++		557	A2
414	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(3-甲基-5-异噻唑基)-1-酞嗪胺				506	A1
							415	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-苯基-1-酞嗪胺	+++	+++	+++	486	A1
416	2-((4-((4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4’-联吡啶-2’-胺	0.0541	0.0145	0.1338	504	A1

417	N-(4-(3，4’-联吡啶-2-基氧基)苯基)-4-甲基-6-苯基-3-哒嗪胺	+++	+++	+	432	A2
							418	2-((4-((4-甲基-6-苯基-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4’-联吡啶-2’-胺	+++	+++	++	448	A2
419	2-((4-((4-甲基-6-(4-甲基-2-噻吩基)-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4’-联吡啶-2’-胺	+++	+++	++	468	A2
							420	2-((4-((4-乙基-6-苯基-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4’-联吡啶-2’-胺	0.0568	0.0071	0.3140	462	A2
421	3-((4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-1-丙磺酸	++	++	+	607	D
							422	4-甲基-N-(4-((3-(2-((3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-6-苯基-3-哒嗪胺	+++	+++	++	589	D
423	N，N-二甲基-N′-(4-(2-((4-((4-甲基-6-苯基-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)-1，4-丁二胺	+++	+++	++	548	D
							424	4-甲基-6-苯基-N-(4-((3-(2-((3-(1-哌啶基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-3-哒嗪胺	+++	+++	++	574	D
425	4-甲基-6-苯基-N-(4-((3-(2-((3-(1-吡咯烷基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-3-哒嗪胺	+++	+++	++	560	D
							426	N，N-二乙基-N’-(4-(2-((4-((4-甲基-6-苯基-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺	+++	+++	++	562	D
427	4-((4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)丁酸	+++	+++	+	571	D
							428	N-(4-(3，4’-联吡啶-2-基氧基)苯基)-4-甲基-6-(4-甲基-2-噻吩基)-3-哒嗪胺	+++	+++	+	453	A2

429	3-((4-(2-((4-((4-甲基-6-苯基-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-1-丙醇	+++	+++	++	507	D
							430	4-((4-(2-((4-((4-甲基-6-苯基-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)丁酸	+++	+++	+	535	D
431	2-((5-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)-2-吡啶基)氧基)-3，4’-联吡啶-2’-胺	+++	+++	+++	485	A1
							432	2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4’-联吡啶-2’(1’H)-酮		+	+	485	A1
433	3-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-6-苯基-4-哒嗪甲酸	+	+	+	478	A1
							434	2-((4-((4-甲基-6-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4’-联吡啶-2’-胺	0.0986	0.0095	1.000	469	A2
435	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-乙基-6-苯基-3-哒嗪胺	+++	+++		463	C
							436	2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-(4-吡啶基)苯甲腈	++	+++		493	A1
437	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(2-(甲基氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		515	A1
							438	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(3-(甲基氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		515	A1
439	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-乙基-6-苯基-3-哒嗪胺	+++	+++		464	C
							440	N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(2-(甲基氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		516	A1

441	2-((4-((4-(3-(甲基氧基)苯基)-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4’-联吡啶-2’-胺	++	++		514	A1
							442	2-((4-((4-(2-(甲基氧基)苯基)-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4’-联吡啶-2’-胺	0.3748	0.0330		514	A1
443	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-甲基-6-(3-(甲基氧基)苯基)-3-哒嗪胺	+++	+++		479	A2
							444	2-((5-((4-乙基-6-苯基-3-哒嗪基)氨基)-2-吡啶基)氧基)-3，4’-联吡啶-2’-胺	++	+++		463	C
445	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-6-苯基-4-丙基-3-哒嗪胺	0.0235	0.0031		477	A2
							446	N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-((甲基氧基)甲基)-6-苯基-3-哒嗪胺	+++	+++		479	A2
447	2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-(4-吡啶基)苯酚		+		484	A1
							448	N-(4-((2-(甲基氧基)-6-(4-吡啶基)苯基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	0.1101	0.0096		498	A1
449	4-乙基-N-(6-((3-(2-((3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-6-苯基-3-哒嗪胺	+++	+++		604	D
							450	4-乙基-6-苯基-N-(6-((3-(2-((3-(1-哌啶基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-3-哒嗪胺	+	+++		589	D
451	4-乙基-6-苯基-N-(6-((3-(2-((3-(1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-3-哒嗪胺	++	+++		590	D

452	N-(4-((3-(2-((3-(3-氟-1-哌啶基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	+++	+++		628	D
							453	N-(4-((3-(2-((3-(3，3-二氟-1-哌啶基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺	+++	+++		646	D
454	4-(6-(甲基氧基)-2-吡啶基)-N-(4-((3-(2-((3-(1-哌啶基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		641	D
							455	4-(6-(甲基氧基)-2-吡啶基)-N-(4-((3-(2-((3-(1-吡咯烷基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		627	D
456	4-乙基-N-(4-((3-(2-((3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-6-苯基-3-哒嗪胺	+++	+++		603	D
							457	4-乙基-6-苯基-N-(4-((3-(2-((3-(1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-3-哒嗪胺	+++	+++		589	D
458	4-乙基-6-苯基-N-(4-((3-(2-((3-(1-哌啶基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-3-哒嗪胺	+++	+++		588	D
							459	4-乙基-6-苯基-N-(4-((3-(2-((3-(1-吡咯烷基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-3-哒嗪胺	++	+++		574	D
460	4-(6-(甲基氧基)-2-吡啶基)-N-(4-((3-(2-((3-(1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺	+++	+++		642	D

下列其它的中间体和式I-III化合物的制备应进一步有助于理解本发明的范围。

实施例461

4-(2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺的合成

步骤1.4-(2-(6溴吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺的制备

向碳酸铯(8.9g，27mmol)和6-溴吡啶-3-醇(2.6g，15mmol)的浆状液中加入4-(2-氯吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(3.0g，14mmol)。将反应混合物密封，加热至125℃下16h。将反应物冷却，用水稀释，将水溶液用DCM(3x75mL)提取。将合并的有机相经无水流酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到棕色油状物，将其加入到少量DCM中，经ISCO120g柱纯化，用0-100％EtOAc/DCM梯度洗脱，得到4-(2-(6溴吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺，为灰白色固体。MS m/z＝295[M+H]⁺。C₁₅H₁₂BrN₅O计算值：358.2。

步骤2.4-(2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺的制备

标题化合物按照Tet.Let.2001 42，3251-3254中描述的方法制备。将在带有搅拌棒的不锈钢压力瓶中的4-(2-(6溴吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(2.42g，6.76mmol)和氧化亚铜(I)(0.145g，1.01mmol)在35mL乙二醇中的浆状物冷却至0℃，通入无水氨15分钟。将该非均相的红色混合物密封，在油浴中加热至100℃过夜。将反应物冷却至室温，排气。将反应物在水和DCM之间分配。将水层用DCM提取4次。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到2g的浅黄色固体。通过用MeOH/MC将其吸收至10g硅胶上纯化并经硅胶层析进一步纯化，ISCO，120g，运行40min，0-70％90/10MC/MeOH的MC液，得到4-(2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺，为白色固体。MS m/z＝295[M+H]⁺。C₁₅H₁₄N₆O计算值：294.3。

实施例462

4-(2-(4-氨基苯氧基)苯基)嘧啶-2-胺的合成

步骤1.4，4，5，5-四甲基-2-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼戊环 的制备

向2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯酚(2.00g，9.09mmol)的DMF溶液中加入碳酸钾(2.51g，18.2mmol)和1-氟-4-硝基苯(0.964ml，9.09mmol)。将反应混合物用氮气清洗，密封，加热至120℃。18h后，加入水，将混合物用EtOAc提取2次。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，粗产物经硅胶层析纯化，用0-15％EtOAc/己烷洗脱得到4，4，5，5-四甲基-2-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼戊环，为白色固体。MS m/z＝342[M+1]⁺。C₁₈H₂₀BNO₅计算值：341.17。

步骤2.4-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)嘧啶2-胺的制备

在密封管中，在氮气下，将步骤1的化合物(0.034g，0.054mmol)、醋酸钾(0.26g，2.7mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼戊环(.460g，1.3mmol)和4-氯嘧啶-2-胺(0.17g，1.3mmol)混合，向其中加入7mL CAN和水(0.73ml，40mmol)。将反应物密封，加热至85℃过夜。将反应物用DCM和水稀释，用DCM提取2次。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的物质经硅胶层析纯化(MeOH/DCM)，得到4-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)嘧啶2-胺，为白色固体。MS m/z＝309[M+H]⁺。C₁₆H₁₂N₄O₃计算值：308.3。

步骤3.4-(2-(4-氨基苯氧基)苯基)嘧啶-2-胺的制备

在氮气下，将4-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)嘧啶2-胺(0.280g，0.908mmol)和钯，10wt.％(干重)在含水量50％的活性炭上(0.193g，0.182mmol)混合，用5mL MeOH稀释。将气氛用氢气代替，将混合物快速搅拌过夜。将反应物用氮气清洗，通过硅藻土过滤，用MeOH漂洗。真空浓缩得到4-(2-(4-氨基苯氧基)苯基)嘧啶-2-胺。MS m/z＝279[M+H]⁺。C₁₆H₁₄N₄O计算值：278.3。

实施例463

4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯的合成

在氩气清洗的密封管中，加入4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(2.77g，11.0mmol)、4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(5.14g，16.5mmol)、碳酸钠(3.49g，32.9mmol)、1，4-二氧六环(32.3ml，11.0mmol)和水(11.7ml，11.0mmol)。将管密封，将反应物在室温下搅拌5min。加入醋酸钯(0.246g，1.10mmol)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.637g，2.19mmol)，将管密封并加热至100℃。约105min后，停止加热，将反应混合物冷却至室温，在EtOAc帮助下通过硅藻土垫过滤。滤液经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物在120g硅胶上经柱层析纯化，用DCM和95∶05 DCM∶(90∶10∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)洗脱非极性斑点，然后用80∶20 DCM∶(90∶10∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)收集Boc-产物。得到粘性棕色油状物。将该油状物置于室温下数小时后，形成结晶。将油状物冷却至0℃，除用刮勺刮器壁外，加入少量己烷和少量乙醚后，浅黄色固体沉淀出来。将该浅黄色固体过滤，用冷己烷洗涤，真空干燥。根据¹H NMR确定固体4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯为主要产物。MS C₂₃H₂₂N₄O₃计算值：[M]⁺＝402。实测值：[M+H]⁺＝403。

实施例464

3-(4-氯酞嗪-1-基)-N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺的合成

在可密封压力瓶中，加入二氯双(三苯基-膦)钯(II)(106mg，0.15mmol)、N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.13ml，1.5mmol)、1，4-二氯酞嗪(300mg，1.5mmol)、碘化亚铜(I)(29mg，0.15mmol)、TEA(4.2mL，30.1mmol)和ACN(15.0mL，0.1M)。将溶液密封，将混合物在90℃下搅拌过夜。次日，将反应物冷却至室温，经硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到棕色残留物，经ISCO硅胶层析纯化(5％-7％的90/10/1DCM/MeOH/NH₄OH)，得到3-(4-氯酞嗪-1-基)-N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺。MSm/z＝246[M+1]⁺。C₁₃H₁₂ClN₃计算值：245.7。

实施例465

1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-3-醇的合成

在可密封压力瓶中，加入碳酸钾(273mg，2.0mmol)、1，4-二氯酞嗪(590mg，3.0mmol)、哌啶-3-醇(200mg，2.0mmol)和甲基亚磺酰基甲烷(10mL，0.2M)。将容器密封，将混合物在90℃下搅拌24小时。次日，将反应物冷却至室温，用5ml DMSO稀释。溶液经Gilson反相液相色谱纯化(10％-90％CH₃CN/H₂O/0.1％TFA)，得到1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-3-醇。MS m/z＝264[M+1]⁺。C₁₃H₁₄ClN₃O计算值：263.7。

实施例466

1-氯-4-(4-甲基噻唑-2基)酞嗪的合成

步骤1：2-(4-甲基噻唑-2-羰基)苯甲酸的制备

在氮气下的干燥250mL RBF中加入THF(35.3mL，0.4M)，然后通过在丙酮中的干冰浴冷却至-78℃。通过注射器加入正丁基锂(6.3mL，15.8mmol)。在保持反应混合物在-78℃下，用15分钟通过加液漏斗加入4-甲基噻唑(1.4g，15.1mmol)在40mL THF中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后用半小时温热至0℃，然后再冷却至-78℃，快速加入在25ml THF中的异苯并呋喃-1，3-二酮(3.4g，22.7mmol)。将反应物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物浓缩至30mL，用60mL水稀释，冷却至0℃，用6N HCl酸化至pH4，用，DCM(3X100mL)提取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，减压浓缩至干燥。将得到的残留物用DCM研磨，得到2-(4-甲基噻唑-2-羰基)苯甲酸。MS m/z＝248[M+H]⁺。C₁₂H₉NO₃S计算值：247.3。

步骤2：4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1(2H)-酮的制备

在安装有搅拌棒和回流冷凝器的干燥RBF中加入2-(4-甲基噻唑-2-羰基)苯甲酸(1.9g，7.7mmol)、肼(1.3mL，226.9mmol)和乙醇(40mL，0.2M)，同时保持在氮气气氛下。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后冷却至室温。过滤得到的沉淀，用DCM洗涤，得到4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1(2H)-酮。MS m/z＝244[M+H]⁺。C₁₂H₉N₃OS计算值：243.2。

步骤3：1-氯-4-(4-甲基噻唑-2基)酞嗪的制备

在安装有搅拌棒和回流冷凝器的干燥50mL RBF中加入4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(1.6g，6.6mmol)和三氯氧磷(7.4ml，78.9mmol)。将混合物在回流下搅拌18小时，然后在剧烈搅拌下倒入冰中。向该冰混合物中加入6N NaOH至pH＝9。继续剧烈搅拌直至形成固体。过滤固体，用水洗涤，烘箱中干燥得到1-氯-4-(4-甲基噻唑-2基)酞嗪。MS m/z＝262[M+H]⁺。C₁₂H₈ClN₃S计算值：261.7。

实施例467

4-(2-(4-(4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基磷酸二氢碘酸盐的合成

步骤1.向在0℃、氮气下的N-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-胺(.335g，0.664mmol)和四苄基焦磷酸酯(0.501g，0.930mmol)在6.6mL THF的黄色浆状物中，用3分钟滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钠1M的THF溶液(2.32ml，2.32mmol)，得到深红色溶液。将该反应用饱和NaHCO₃水溶液猝灭，用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤3次NaHCO₃、盐水洗涤1次，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。产物经硅胶层析纯化，ISCO，40g，运行50min，0-60％90/10DCM/MeOH的DCM液，得到4-(2-(4-(4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基磷酸二苄基酯，为黄色固体。MS m/z＝765[M+H]⁺。C₄₁H₃₃N₈O₄PS计算值：764.8。

步骤2.在室温、氮气下，向4-(2-(4-(4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基磷酸二苄基酯(.086g，0.11mmol)在3mL 5∶1 ACN/DCM中的稍混浊混合物中，通过注射器滴加入碘代三甲基硅烷(0.16ml，1.1mmol)。5min后，加入0.6mL MeOH，移去搅拌棒。将反应物真空浓缩，然后悬浮于DCM中，过滤。收集得到的橙色固体，真空干燥得到4-(2-(4-(4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基磷酸二氢碘酸盐，为橙色固体。MS m/z＝585[M+H]⁺。C₂₇H₂₁N₈O₄PS计算值：584.6。

实施例468

步骤1.2-(2-溴苯氧基)-5-硝基嘧啶

在氩气气氛下，将KH(6.29g，47.0mmol，30％矿油液)用己烷洗涤。将己烷用THF(62.7ml，18.8mmol)代替。将溶液冷却至0℃。在0℃下，分次加入2-溴苯酚(2.00mL，18.8mmol)。将反应物温热至室温，形成白色混悬液。15min后，鼓泡停止，在室温下分次加入2-氯-5-硝基嘧啶(3.00g，18.8mmol)，形成褐色混合物。15min后，TLC表明反应完成，形成一种新的极性产物。在处理反应物期间，使用极少量的水和/或醇性溶剂。将粗品反应物质通过硅藻土垫过滤，在氮气覆盖下用THF冲洗。推荐小心操作以避免硅藻土垫干燥，原因是KH具有易燃性，可引发着火。立即将该湿硅藻土饼转移至含THF的RBF中。在氩气气氛下，将过量的KH用水慢慢猝灭。浓缩滤液，得到黄色固体。¹H NMR表明主产物为2-(2-溴苯氧基)-5-硝基嘧啶。MSC₁₀H₆BrN₃O₃计算值：[M]⁺＝295；实测值：[M+H]⁺＝296，[M+2H]⁺＝297。

步骤2.2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-胺

向2-(2-溴苯氧基)-5-硝基嘧啶(5.30g，17.9mmol)的DMF(35.8ml，17.9mmol)溶液中加入氯化锡(II)(17.0g，89.5mmol)和水(4.48ml，17.9mmol)。将反应物超声15min，变成深红色，自然放热。将反应物在室温下搅拌。4h后，将反应物用EtOAc稀释，冷却至0℃，用10％NaOH中和。残留物从溶液中沉淀出来。将反应物用EtOAc稀释。将混悬液放置。将有机层倾出，通过垂溶漏斗。将该步骤重复两次以上，以将产物提取至有机层中。将含有产物的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用90∶10 DCM∶(90∶10∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)洗脱。浓缩含产物的流分，将得到的棕色固体溶解/混悬于DCM中，用水洗涤以除去DMF，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。得到黄色固体2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-胺。MS C₁₀H₈BrN₃O计算值：[M]⁺＝265。实测值：[M+H]⁺＝266，[M+2H]⁺＝267。

步骤3.N-(2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-基)-4-苯基酞嗪-1-胺

将2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-胺(3.01g，11.3mmol)、1-氯-4-苯基酞嗪(2.72g，11.3mmol)和丁-2-醇(56.6ml，11.3mmol)置于密封管中。将反应容器密封，将混合物加热至120℃。1.5后，LCMS表明主产物为[M+H]⁺＝470以及少量的溴代原料。加入200mg酞嗪。再经3.5h后，将反应物冷却至室温。加入己烷使得黄色固体沉淀。将黄色固体过滤，用DCM和己烷重结晶。将得到的深棕色固体真空干燥过夜，得到产物N-(2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-基)-4-苯基酞嗪-1-胺。

将滤液浓缩，得到的残留物经硅胶柱层析纯化，用90∶10DCM∶(90∶10∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)洗脱。浓缩含产物的部分，得到第二批标题化合物，为棕色固体。MS C₂₄H₁₆BrN₅O计算值：[M]⁺＝469；实测值：[M+H]⁺＝470，[M+2H]⁺＝471。

步骤4.4-苯基-N-(2-(2-(吡啶-4-基)苯氧基)嘧啶-5-基)酞嗪-1-胺

在氩气清洗的密封管中，加入N-(2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-基)-4-苯基酞嗪-1-胺(150mg，319μmol)、吡啶-4-基硼酸(157mg，1.27μmol)、Pd(DPPF)Cl₂(47mg，64μmol)、碳酸钠(239μl，478μmol)和1，4-二氧六环(1.60ml，319μmol)。将反应物在室温下搅拌5min。将管密封并加热至100℃下18h。16h后，将反应物冷却至室温，用EtOAc和10mL水稀释。将产物提取至EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用60∶40 DCM∶(90∶10∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)洗脱。将得到的浅棕色固体溶解于15mL DCM中，真空除去溶剂，真空除去溶剂，得到为浅棕色固体的标题化合物。MS C₂₉H₂₀N₆O计算值：[M]⁺＝468。实测值：[M+H]⁺＝469。

实施例469

N-(4-(3-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的合成

步骤1.N-(4-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪 -1-胺

在旋转盖试验管中，在氩气气氛下，将2，4-二氯-5-氟嘧啶(390mg，2.34mmol)和2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基硼酸(1.01g，2.34mmol)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(15.6ml，2.34mmol)中。顺此加入碳酸钠(4.67ml，9.34mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.270g，0.234mmol)。将管用氩气清洗，密封，加热至85℃。3h后，LCMS表明有大量产物和少量残留的原料。加入100mg二氯氟嘧啶，将反应物搅拌过夜。22h后，LCMS表明完全转化为产物。加入水，将产物用DCM提取。有机相经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。将己烷加入到残留物中。在己烷的帮助下，将沉淀的黄褐色固体过滤。产物使用ISCO硅胶柱层析纯化，用80∶20 DCM∶(90∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH₄OH)洗脱，得到为黄色固体的N-(4-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺(1.13g，93％yield).MS C₂₉H₁₈ClFN₆O计算值：[M]⁺＝520。实测值：[M+1]⁺＝521。

步骤2.5-氟-4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2- 基氨基甲酸叔丁基酯

标题化合物根据以下文献中描述的方法制备：Garnier，E.；Andoux，J.；Pasquinet，E.；Suzenet，F.；Poullain，D.；Lebret，B.；Guillaumet，G.J.Org.Chem.2004，69，7809.Xantphos(281mg，486μmol)，向密封管中加入1，4-二氧六环(12151μl，2430μmol)。将管用氩气清洗，然后加入醋酸钯(II)(55.0mg，243μmol)。将混合物在氩气下搅拌10min。在另一密封管中，加入N-(4-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺(1.27mg，2.43mmol)、氨基甲酸叔丁基酯(712mg，6.08mmol)、碳酸钾(10.1g，72.9mmol)和1，4-二氧六环(12.2ml，2.43mmol)。通过注射器加入Pd(OAc)₂/Xantphos溶液。在氩气下，在剧烈搅拌下，将得到的混合物加热至110℃。3.5h后，LCMS显示主产物在1.793min，为[M+H]⁺＝602，脱Boc产物在1.602min，为[M+H]⁺＝502。将反应物冷却至室温，用DCM稀释，在DCM和极少量MeOH帮助下，通过硅藻土和硅胶垫(各1cm厚)过滤。浓缩滤液得到5-氟-4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯，不需进一步纯化进行下一步。MS C₃₄H₂₈FN₇O₃计算值：[M]⁺＝601。实测值：[M+1]⁺＝602。

步骤3.N-(4-(3-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞 嗪-1-胺

在RBF中，将5-氟-4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯(1.46g，2.43mmol)溶解于DCM(4.86ml，2.43mmol)中。室温下，加入TFA(749μl，9.72mmol)。将反应物在室温下搅拌。20min后，LCMS表明主要为原料。加入1mL的TFA，将反应物在室温下搅拌过夜。16h后，浓缩反应物，将残留物溶解于DCM中。将溶液冷却至0℃，用2N NaOH中和。在pH＝5-7，产物以白色固体沉淀出。在pH＞7，将产物溶解于DCM中。在DCM帮助下过滤沉淀。将固体产物放置一边，同时浓缩滤液。将残留物用少量DCM稀释。加入水。加入乙醚，将全部溶液研磨，沉淀出额外的产物。在乙醚帮助下过滤固体。将该批产物与第一批产物合并。产物经120g硅胶柱层析纯化，用70∶30 DCM∶(90∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH₄OH)洗脱。合并含有产物的流分，浓缩，得到灰白色固体，将其在Et₂O中研磨。在Et₂O帮助下过滤得到的黄色固体，空气干燥。将该固体在酸性Gilson上通过RPLC进一步纯化。仅合并含有产物的流分，用DCM稀释，用饱和NaHCO₃洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到N-(4-(3-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺。MS C₂₉H₂₀FN₇O计算值：[M]⁺＝501。实测值：[M+1]⁺＝502。

实施例470

3-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-6-苯基-4-哒嗪羧酸甲酯的合成

在RBF中加入4-(二甲氨基)吡啶(5.4mg，44μmol)、3-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基氨基)-6-苯基哒嗪-4-羧酸(210mg，440μmol)、甲醇(53μl，1319μmol)和1.3mL DCM。将混合物冷却至0℃，加入溶解于1.3mL DCM中的1，3-二环己基碳二亚胺(100mg，484μmol)。将该非均相混和物温热至室温，搅拌4h。加入1.3mL的DMF，将反应物在室温下搅拌72h。将混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤。将滤液从甲苯中浓缩2次，以除去过量的DMF。粗产物经硅胶层析纯化，0-10％MeOH/dDCM。经Gilson反相色谱进一步纯化，用14min 5-75％乙腈/0.1％TFA洗脱，得到为亮黄色固体的清洁的3-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-6-苯基-4-哒嗪羧酸甲酯。MS m/z＝492[M+H]⁺。C₂₇H₂₁N₇O₃计算值：491.50。

实施例471

3-氯-4-甲氧基-6-苯基哒嗪的合成

根据Sircar(Sircar，I.J.Het.Chem.1983，20，1473-1476.)方法，用-氧代苯丁酸和1-(苯甲基)肼两步法合成3，4-二氯-6-苯基哒嗪。将3，4-二氯-6-苯基哒嗪(100mg，0.44mmol)与甲醇钠(1.1mL的0.50M甲醇溶液，0.55mmol，1.25equiv.)和甲醇(296μl，1.5M)在可密封管中混合，加热至65℃下1小时。真空蒸发甲醇，向残留物中加入水。将混合物用DCM提取，经K₂CO₃干燥，过滤，真空浓缩，得到3，4-二甲氧基-6-苯基哒嗪和为固体的标题化合物3-甲氧基-4-氯-6-苯基哒嗪。

实施例472

7-氯-4-苯基呋喃并[3，2-d]哒嗪的合成

步骤1.N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺

用5分钟，向氮气、0℃下的呋喃-2-羧酸(10.0g，89mmol)的100mL DCM浆状液中，分小部分慢慢加入DMF(0.069ml，0.89mmol)和草酰氯(9.9ml，112mmol)。将反应物温热至室温。3h后，将该澄清的溶液真空浓缩，将得到的油状物溶解于75mL THF中，冷却至0℃。用1小时滴加入叔丁基胺(28ml，268mmol)的25mL THF溶液。停止外浴，将浆状物搅拌过周末。真空浓缩反应物，在1N NaOH和DCM之间分配。将水层用DCM提取2次。将合并的有机层真空浓缩，得到为白色固体的N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺。MS m/z＝168[M+H]⁺。C₉H₁₃NO₂计算值：167.2。

步骤2.3-苯甲酰基-N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺

向-78℃、氩气下的N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺(1.8ml，12mmol)在100mL DME的搅拌溶液中，用5分钟慢慢滴加入叔丁基锂，1.7M的戊烷溶液(14ml，24mmol)。将该非均相反应混合物搅拌1小时，此时用5分钟滴加N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺(1.8ml，12mmol)在10mL DME中的溶液。15min后，移去外浴，将反应物温热至室温。将反应物通过加入饱和氯化铵水溶液、水和EtOAc猝灭。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的产物经硅胶层析纯化，ISCO，80g，0-40％EtOAc/己烷，运行33min，得到半固体。将该产物用己烷研磨三次，得到3-苯甲酰基-N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺，为白色晶体。MS m/z＝272[M+H]⁺。C₁₆H₁₇NO₃计算值：271.3。

步骤3.3-苯甲酰基呋喃-2-羧酸

向3-苯甲酰基-N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺(.863g，3.18mmol)在4mL二氧六环和3mL水的浆状液中，加入硫酸(1.02ml，19.1mmol)。将混合物密封，加热至120℃下共计48h。再加入3.0当量的H₂SO₄，将反应物加热8h。将反应物冷却，在水和DCM之间分配。将水层用DCM(4x)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到3-苯甲酰基呋喃-2-羧酸，为棕色半固体。该物质无需进一步纯化而使用。MS m/z＝217[M+H]⁺。C₁₂H₈O₄计算值：216.2。

步骤4.4-苯基呋喃并[3，2-d]哒嗪-7-醇

在密封管中，将3-苯甲酰基呋喃-2-羧酸(.770g，3.56mmol)和无水肼(0.568ml，17.8mmol)的棕色溶液加热至100℃约72h。将反应物冷却，用饱和NH₄Cl水溶液和EtOAc稀释。将有机层用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到4-苯基呋喃并[3，2-d]哒嗪-7-醇。该物质无需进一步而纯化使用。MS m/z＝213[M+H]⁺。C₁₂H₈N₂O₂计算值：212.2。

步骤5.氯-4-苯基呋喃并[3，2-d]哒嗪

在装有带干燥管的水冷却回流冷凝管装置中，将4-苯基呋喃并[3，2-d]哒嗪-7-醇(.327g，1.5mmol)和吡啶(0.38ml，4.6mmol)在5mLPOCl₃中的浆状液加热至130℃下3h。将该棕色溶液冷却，反应通过LCMS判断完成。搅拌下，将反应物倒入冰上。将该溶液用6N NaOH中和，用冰控制温度。将得到的混合物提取至DCM(3x)中。合并的有机提取液经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用DCM/MeOH将该固体加入到2g硅胶中，干燥。产物经硅胶层析纯化，用0-20％EtOAc/DCM洗脱，得到7-氯-4-苯基呋喃并[3，2-d]哒嗪，为灰白色固体。MS m/z＝231[M+H]⁺。C₁₂H₇ClN₂O计算值：230.7。

实施例473

N1-(4-苯基酞嗪-1-基)苯-1，4-二胺的合成

在密封管中，将苯-1，4-二胺(0.337g，3.12mmol)和1-氯-4-苯基酞嗪(0.500g，2.08mmol)用7.5mL 2-BuOH处理并加热至110℃。将该反应物快速变成固体，黄色物质。数小时后，将反应物冷却，用水稀释。然后将该浆状物在DCM和1N NaOH之间分配。将水层提取至DCM(2x)中。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的产物经硅胶层析纯化，ISCO，40g，0-10％MeOH/MC，得到N1-(4-苯基酞嗪-1-基)苯-1，4-二胺，为橙棕色固体。MS m/z＝313[M+H]⁺。C₂₀H₁₆N₄计算值：312.4。

实施例474

4-(3-溴吡啶-2-基氧基)苯胺的合成

将3-溴-2-氯吡啶(10.3g，53.4mmol)、4-氨基苯酚(7.00g，64.1mmol)、碳酸铯(34.8g，107mmol)和DMSO(53ml，53.4mmol)加入到压力管中。将管封盖，置于预热至130℃的油浴中。16h后，将反应混合物搅拌并在冰水中冷却。将水慢慢加入到混合物中，产物以灰色固体沉淀出。将该固体用水洗涤，室温下真空干燥，得到4-(3-溴吡啶-2-基氧基)苯胺。MS C₁₁H₉BrN₂O计算值：[M]⁺＝264。实测值：[M+H]⁺＝265。

实施例475

4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺的合成

向密封管中加入4-(3-溴吡啶-2-基氧基)苯胺(5.38g，20.0mmol)、1，4-二氧六环(101ml，20.0mmol)和醋酸钾(6.00g，61.0mmol)。将管用氩气净化。然后加入PdCl₂(DPPF)(0.700g，1.00mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1，3，2-二氧杂硼戊环(13.0g，53.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，直至形成深棕色溶液。然后将反应管置于预热至85℃的油浴中。18h后，将反应物冷却至室温，在EtOAc的帮助下通过硅藻土垫，以除去黑色杂质。浓缩滤液得到棕色油状物。将该油状物置于真空下度过周末，变成固体4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺。MS C₁₇H₂₁BN₂O₃计算值：[M]⁺＝312。实测值：[M+H]⁺＝313。

实施例476

1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成

标题化合物根据WO2003082289A1中描述的方法制备：将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10.0g，84.6mmol)的EtOAc(846ml，84.6mmol)溶液冷却至0℃。用1.5小时时间，向该冷却的溶液中加入mCPBA(103mmol，23.1g，77％pure)的53mL EtOAc溶液。再加入100mL EtOAc稀释反应液。通过加入部分EtOAc(25mL)，将残留的mCPBA洗脱到反应混合物中。大量固体从溶液中沉淀出。将得到的溶液温热至室温，在室温下搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，将得到的浆状物过滤，收集所述N-氧化物，为间氯苯甲酸盐。将固体再用EtOAc洗涤，真空干燥。得到为浅黄色固体的产物1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1-氧化物的mCBA盐。在氘代MeOH中的¹H NMR表明主要为所述N-氧化物的mCBA盐。

将该mCBA盐用碱水溶液处理以释放所述N-氧化物。在15℃下，将所述N-氧化物mCBA盐(35.5g，265mmol)在149mL去离子水中的浆状液用含有30％重量的碳酸钾(11.0g，79.4mmol)的足量水溶液处理，以将该浆状液的pH提升至9.5-10.5。再向混合物中加入额外的水(74mL)，同时将温度保持在15℃至室温下2小时。将该浆状液冷却至0℃下5h，然后过滤得到沉淀。将沉淀用水洗涤，干燥得到白色N-氧化物产物，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1-氧化物。¹H NMR(Bruker，400MHz，CD₃OD)：8.23(d，J＝6.3Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝3.3Hz，1H)，7.22(m，1H)，6.71(d，J＝3.3Hz，1H)。

实施例477

4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成

标题化合物根据WO2003082289A1中描述的方法制备：将氮杂吲哚N-氧化物(6.82g，51.0mmol)的DMF(36.0ml，470mmol)溶液加热至50℃。向该加热的溶液中加入甲磺酰氯(11.0ml，137mmol)，控制加入速率以保持反应温度在65-75℃之间。将得到的混合物在68-77℃加热，直至通过RPLC判断反应完成。整个反应时间为4小时。将反应物冷却至室温，用水(10mL)猝灭。将混合物冷却至5℃。加入10N NaOH溶液，以将溶液的pH升至7。将得到的浆状液温热至室温，搅动1h，然后过滤收集产物。将产物用另外的水洗涤，真空干燥。收集到铁锈色固体，4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。¹H NMR(Bruker，400MHz，DMSO-d₆)12.0(br s，1H)，8.19(d，J＝5.4Hz，1H)，7.60(t，J＝3.0Hz，1H)，7.20(d，J＝5.0Hz，1H)，6.52(d，J＝3.0Hz，1H)。

实施例478

4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯的合成

向4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.00g，19.7mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(1.20g，9.83mmol)、二氯甲烷(67.8ml，19.7mmol)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(4.72g，21.6mmol)。将得到的混合物在室温、氮气下搅拌。18h后，将反应混合物用CH₂Cl₂稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。进行硅胶ISCO柱层析，使用90∶10 Hex∶EtOAc洗脱，得到为无色油状物的产物。将该油状物置于真空箱中过夜以除去EtOAc。真空下慢慢形成白色固体4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯。MS C₁₂H₁₃ClN₂O₂计算值：[M]⁺＝252。实测值：[2M+Na]⁺＝527。

实施例479

3，3-二溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮的合成

标题化合物根据WO2001046196A1中描述的方法制备：向搅拌的4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.00g，13.1mmol)在t-BuOH(131ml，13.1mmol)的混悬液中，分多次小份量加入三溴化吡啶鎓(14.1g，44.2mmol)。将该溶液在室温下搅拌2h。3h后，LCMS显示有产物和单溴化产物。加入5.00g三溴化吡啶鎓。1.5h后，LCMS显示主要为产物和过量的三溴化吡啶鎓。再经0.5h后，加入水，将全部溶液用EtOAc稀释直至所有固体溶解。将产物用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物用己烷研磨，得到橙色固体。¹H NMR确定为产物，3，3-二溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(4.07g，95％收率)。该产物不溶于DCM和CHCl₃中。MS C₇H₃Br₂ClN₂O计算值：[M]⁺＝324。实测值：[M+H]⁺＝325，[M+3H]+＝327。

实施例480

4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮的合成

标题化合物根据WO2001046196A1中描述的方法制备：将3，3-二溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(4.07g，12.5mmol)、锌粉(8.15g，125mmol)、AcOH(54.2ml，12.5mmol)和MeOH(54.2ml，12.5mmol)的混合物于室温下搅拌。3h后，在EtOAc帮助下，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。然后将滤液用盐水稀释。将全部溶液用EtOAc提取。将有机层用盐水进一步洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，使用70∶30 DCM∶(90∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH₄OH)洗脱。浓缩含有产物的流分。得到白色棉花状固体，4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮。MS C₇H₅ClN₂O计算值：[M]⁺＝168。实测值：[M+H]⁺＝169。

实施例481

6-(3-溴吡啶-2-基氧基)吡啶-3-胺的合成

将3-溴-2-氯吡啶(7.27g，37.8mmol)、5-氨基吡啶-2-醇(4.99g，45.3mmol)、新研磨的碳酸铯(36.9g，113mmol)和DMSO(37.8ml，37.8mmol)加入到带有搅拌棒的玻璃圆底压力瓶中。将容器密封，置于预热至130℃的油浴中。18h后，将反应物用EtOAc(4x250mL)稀释，将全部溶液进行超声处理。待固体沉积后，将顶部液体通过硅藻土和硅胶层(各层为1cm)倾出。重复该步骤，为使盐残留物留在烧瓶中，以使产物和DMSO从盐中移出。浓缩滤液得到包括产物和DMSO的油状物。将产物用EtOAc(3x300mL)和DCM(1x100mL)提取。将EtOAc和DCM层分别用极少量的盐水洗涤。有机相分别经少量MgSO₄干燥。滤掉MgSO₄，合并滤液并浓缩。得到湿性浅绿色固体。将该固体用己烷研磨。过滤固体，收集，真空干燥。收集为黄褐色固体的产物，6-(3-溴吡啶-2-基氧基)吡啶-3-胺。从滤液中得到第二批产物。浓缩滤液得到油状物。该油状物经ISCO柱层析纯化，用90∶10DCM∶(90∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH₄OH)洗脱。真空下干燥得到浅黄色固体，并得到一种样品ID：得到湿性、绿色固体，真空干燥。MSC₁₀H₈BrN₃O计算值：[M]⁺＝265。实测值：[M+1]⁺＝266。

实施例482

4-氯吡啶甲酰基(picolinoyl)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯的合成

标题化合物根据以下文献中描述的方法制备：Marino，J.P.；Rubio，M.B.；Cao，G.；de Dios，A.J.Am.Chem.Soc.2002，124，13398.(b)Diaz，D.D.；Finn，M.G.Org.Lett.2004，6，43.(c)Padwa，A.；Brodney，M.A.；Lynch，S.M.；Rashatasakhon，P.；Wang，Q.；Zhang，H.J.Org.Chem.2004，69，3735)。

将4-氯-N-甲基吡啶酰胺(1.00g，5.86mmol)在THF(11.7ml，5.86mmol)中的溶液冷却至-78℃。然后在78℃下滴加入在THF中的n-BuLi(2345μl，5862μmol)。5分钟内形成稠厚的黄色混悬液。将该混悬液在-78℃下搅拌30min，然后温热至0℃，在该温度下搅拌10分钟，再冷却至-78℃。滴加在5mL THF中的二碳酸二叔丁基酯(2.30mg，10.6mmol)。将反应物在-78℃下搅拌0.5h，然后在0℃下搅拌20min，温热至室温10min。LCMS表明产物在2.231min，由[M]⁺、[M+Na]⁺、[2M+Na]⁺组成；原料在1.631min，比率为1∶3。20min后，LCMS表明有更多产物生成。将反应物在室温下搅拌2日。2日后，LCMS表明1∶1 Prod∶SM。将反应终止。将全部溶液用EtOAc提取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，使用80∶20 Hex∶EtOAc洗脱。¹H NMR表明为主产物。收集为浅黄色固体的的产物，4-氯吡啶甲酰基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(849mg，54％产率)。MS C₁₂H₁₅ClN₂O₃计算值：[M]⁺＝270。实测值[2M+Na]⁺＝563。

实施例483

3-(3-氯丙基)-2-氟-4-碘吡啶的合成

向-78℃下2-氟-3-碘吡啶(186mg，834μmol)在四氢呋喃(4171μl，834μmol)的溶液中加入-78℃下的2M LDA(500μl，1.00mol)在庚烷/THF中的溶液，在-78℃下，向该阴离子溶液中慢慢加入1-氯-3-碘丙烷(512mg，2.50mmol)的0.5mL THF溶液。在-78℃下30min后，将反应物温热至室温并搅拌过夜。将反应物用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用95∶05Hex∶EtOAc洗脱。浓缩含有产物的流分。¹H NMR表明为产物，3-(3-氯丙基)-2-氟-4-碘吡啶。收集浅黄色液体/固体混合物。MS C₈H₈ClFIN计算值：[M]⁺＝299。实测值：[M+H]⁺＝300。HRMS C₈H₈ClFIN计算值：[M]⁺＝298.9447实测值：[M+H]⁺＝299.9752。mp＝24-25℃。

实施例484

5-碘-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶的合成

将3-(3-氯丙基)-2-氟-4-碘吡啶(3.31g，11mmol)、氢氧化铵(71mL，20ml，553mmol，28.0-30.0％)、乙酸铵(12g，155mmol)、碘化钾(3.9g，23mmol)、碳酸钾(7.6g，55mmol)和DMF(22ml，11mmol)加入到密封管中。将管密封，置于60℃油浴中。7h后，将反应物冷却至室温。形成无色结晶。将反应物用EtOAc稀释。将有机层用EtOAc提取，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用Hex和70∶30 Hex∶EtOAc洗脱。得到混悬液。将该混悬液用DCM稀释，用水洗涤以除去DMF，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到灰白色固体。¹H NMR表明为主产物，5-碘-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶。产物直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.46(d，J＝5.3Hz，1H)，7.01(d，J＝5.3Hz，1H)，4.90(br s，1H)，3.39.mp＝117-118℃。

实施例485

2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯的合成

向-78℃下的2-氟-3-碘吡啶(7.61g，34.1mmol)的四氢呋喃(171ml，34.1mmol)溶液中加入-78℃下的2M LDA(20.5ml，41.0mmol)的庚烷/THF溶液。在-78℃下1h 20min后，用10分钟，向-78℃下的阴离子溶液中加入氨基磺酸酯(sulfamidate)(9.90g，44.4mmol)的80mL THF溶液。30min后，将反应物温热至室温，将反应物搅拌过夜。蒸发溶剂，将残留物用70mL水稀释，用6N HCl处理至pH＝1。1.5h后，移出一等份，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃中和。有机层的LCMS表明在2.250min处为2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯，[M+H]⁺＝367。2h后，将反应物冷却至0℃，加入100mL DCM，将全部溶液用饱和NaHCO₃和固体NaHCO₃慢慢中和至pH＝7。将产物用DCM提取(3x100mL)。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用80∶20 Hex∶EtOAc收集产物。粘性黄色油状物变成浅黄褐色固体。¹H NMR表明为主产物，2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯C₁₂H₁₆FIN₂O₂计算值：[M]⁺＝366。实测值：[M+H]⁺＝367。HRMS C₁₂H₁₆FIN₂O₂计算值：[M]⁺＝366.0313。实测值：[M+H]⁺＝367.0324。

实施例486

2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙胺的合成

将TFA(0.677ml，8.79mmol)加入到2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.61g，4.40mmol)的DCM(6.28ml，4.40mmol)溶液中。4h后，LCMS表明主要为原料。加入1mL TFA。16h后，将反应物用DCM稀释，用饱和NaHCO₃中和。将产物用DCM提取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩得到乳色固体，2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙胺。MS C₇H₈FIN₂计算值：[M]⁺＝266。实测值：[M+H]⁺＝267。HRMS C₇H₈FIN₂计算值：[M+H]⁺＝266.9789。实测值：[M+H]⁺＝266.9802。

实施例487

4-碘-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成

将2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙胺(666mg，2503μmol)、碳酸钾(727mg，5.26mmol)和DMF(5.00ml，2.50mmol)加入到密封管中。将管密封，置于60℃的油浴中。23h后，将反应物用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。将残留物溶解于50mL的DCM中，用水(3x30mL)洗涤除去DMF。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。得到深橙色固体(半固体)。¹H NMR表明主要的所需结晶产物，4-碘-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。MS C₇H₇IN₂计算值：[M]⁺＝246。实测值：[M+H]⁺＝247。

实施例488

2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基硼酸的合成

在密封管中，加入2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基硼酸(478mg，2.08mmol)、1-氯-4-苯基酞嗪(500mg，2.08mmol)和丁-2-醇(4.16ml，2.08mmol)。将反应容器密封，将混合物加热至100℃。1h 45min后，将反应物冷却至室温。加入己烷，用己烷过滤沉淀的黄褐色固体。固体的LCMS表明为产物，2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基硼酸。MS C₂₅H₁₉BN₄O计算值：[M]⁺＝434。实测值：[M+1]⁺＝435。

实施例489

3-氯-4-乙基-6-苯基哒嗪的合成

在氮气下，向RBF中加入3-氯-4-甲基-6-苯基哒嗪(5.0g，24mmol)和120mL THF，将该溶液冷却至-78℃。加入二异丙基氨化锂，2.0M的庚烷/THF/乙基苯溶液(15ml，29mmol)，将混合物在-78℃下搅拌5min，接着在室温下搅拌1h。将混合物冷却至-78℃，滴加入碘甲烷(1.8ml，29mmol)，碘甲烷在使用前已通过碱性氧化铝柱过滤。在-78℃下搅拌5min后，将反应物在室温下搅拌0.5h。加入水猝灭反应，将混合物浓缩，在二氯甲烷和水之间分配。分离各层，将水相用另外的DCM提取。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化(100％DCM-95/5DCM/MeOH)，得到3-氯-4-乙基-6-苯基哒嗪，为黄褐色固体。MS m/z＝219[M+H]⁺。C₁₂H₁₁ClN₂计算值：218.68。

实施例490

4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-6-苯基哒嗪-3-胺的合成

在一压力瓶中加入3-氯-4-乙基-6-苯基哒嗪(1.00g，4.57mmol)、1，4-甲氧基苯胺(0.526ml，4.57mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.105g，0.114mmol)，S-Phos(0.188g，0.457mmol)、叔丁醇钠(0.615g，6.40mmol)和13.8mL甲苯。将瓶密封，将反应混合物加热至100℃下1h。冷却后，将混合物用DCM稀释，用水洗涤。有机部分经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用5％MeOH/DCM洗脱得到4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-6-苯基哒嗪-3-胺，为黄褐色固体。MS m/z＝306[M+H]⁺。C₁₉H₁₉N₃O计算值：305.37。

实施例491

4-(4-乙基-6-苯基哒嗪-3-基氨基)苯酚的合成

在RBF中加入13.9mL的1∶1 AcOH∶HBr和4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-6-苯基哒嗪-3-胺(1.27g，4.16mmol)。将瓶上安装回流冷凝器，加热至140℃下4h。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，通过小心加入2M Na₂CO₃水溶液，将pH调至中性。过滤得到的沉淀，用水洗涤，真空干燥得到4-(4-乙基-6-苯基哒嗪-3-基氨基)苯酚，为黄褐色固体。MS m/z＝292[M+H]⁺。C₁₈H₁₇N₃O计算值：291.35。

实施例492

3-氯-6-苯基哒嗪-4-羧酸的合成

在250mL RBF中加入56mL无水THF，冷却至-78℃，保持在氮气气氛下。顺次加入丁基锂(2.5M，5770μl，14426μmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶(2656μl，15737μmol)。将混合物温热至0℃，在该温度下搅拌0.5h，然后再冷却至-78℃。在另一罐中，将3-氯-6-苯基哒嗪(2.5g，13114μmol)溶解于温热的THF(～20mL)中，然后通过注射器分次快速加入以避免沉淀。加入时，混合物变成深红色，在-78℃下搅拌0.5h。向安装有干燥管的一单独罐中加入二氧化碳，然后通过另一管道连接至反应混合物中。暴露于二氧化碳(g)后，在-78℃下将反应混合物搅拌10min。将反应物通过加入25mL 25％浓HCl/THF猝灭，温热至室温。将混合物用DCM稀释，用水洗涤。将有机部分用1M NaHCO₃洗涤2次。将有机部分用浓HCl小心酸化，同时粉碎形成的产物。过滤固体，用水洗涤，干燥得到3-氯-6-苯基哒嗪-4-羧酸。MS m/z＝235[M+H]⁺。C₁₁H₇ClN₂O₂计算值：234.64。

本发明还提供制备式I-III化合物的方法。例如在一实施方案中，提供一种制备式I化合物的方法，该方法包括使式A化合物

与式B化合物反应的步骤

其中式A化合物的C¹、C²、D、L¹、Z和R^3-4以及式B化合物的A¹、A²和R^6-8按本文中的定义，X是卤素，来制备式I化合物。还可使用本方法制备式II和III化合物。

虽然以上所述的各实施例提供了合成式I-III化合物的方法，但可使用其它方法制备这些化合物。在本发明所述的方法中，所述各步骤可以以另一种顺序进行，必要时，可在步骤进行之前或之后进行额外的保护/脱保护步骤。

可使用涉及利用保护基团的方法。尤其是如果一或多个官能团，例如羧基、羟基、氨基或巯基，在制备本发明化合物中被保护或需要被保护时，原因是它们不能参与特定的反应或化学转化，那么可使用各种已知的常规的保护基。例如，可使用合成天然和合成化合物中一般利用的保护基，包括肽、核苷酸、其衍生物和糖，其具有多个活性中心、手性中心和其它潜在性易于受反应试剂和/或条件影响的位点。

保护基可能已出现在前体中，并应该保护有关官能团不进行不必要的继发反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似的反应。保护基的特性是它们易于借出(lend)本身，即不进行不必要的继发反应，移除一般通过溶剂分解、还原、光解或其它移除的方法实现，如在类似于生理条件的条件下通过酶活性移除。还应清楚的是保护基不应出现在终产物中。本领域一般技术人员了解或很容易确立适用于本发明所述反应的保护基。

保护基对官能团的保护、保护基本身以及其脱去的反应(通常称为“脱保护”)例如在诸如下列标准参考文献著作中描述：J.F.W.McOmie，有机化学的保护基团(Protective Groups in OrganicChemistry)，Plenum Press，London and New York(1973)，T.W.Greene，有机合成的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，Wiley，New York(1981)，The Peptides，Volume 3，E.Gross and J.Meienhofereditors，Academic Press，London and New York(1981)，Methoden derOrganischen Chemie(有机化学的方法)，Houben Weyl，第四版，Volume15/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)；H.-D.Jakubke and H.Jescheit，

Peptide，Proteine(Amino Acids，Peptides，Proteins)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel(1982)以及Jochen Lehmann，Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide undDerivate(烃化学：单糖及衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)。

所述各方法还可使用适当的反应条件，包括惰性试剂、另外的试剂，如碱(如LDA、DIEA、吡啶、K₂CO₃等)、催化剂以及以上的盐的形式。可将各中间体进行分离，或者在原位，在纯化或不纯化下进行。纯化方法在本领域是已知的，包括例如结晶、色谱(液相和气相等)、提取、蒸馏、研磨、反相HPLC等，很多这些方法在以上实施例中使用。诸如温度、反应时间、压力和气氛(惰性气体、环境大气)等反应条件是本领域已知的，并可根据反应适当地调节。

此处所述的所有合成步骤都可在溶剂或稀释剂的不存在或存在(通常)下进行。正如本领域普通技术人员理解的那样，对于原料和其它使用的试剂，所述溶剂应该是惰性的并应该是能够溶解的。在催化剂、缩合剂或中和剂不存在或存在下，例如离子交换剂，一般为阳离子交换剂，如H⁺形式，溶剂应能够部分或全部溶解反应物。溶剂允许和/或影响反应进程或速率的能力一般依据溶剂的类型和性质、反应条件和各反应物本身的浓度而定，反应条件包括温度、压力、气氛条件，如在氩气或氮气的惰性气氛下。

进行反应合成本发明化合物的适合的溶剂包括但不限于水；酯，包括低级烷基-低级烷基醇化物，如EtOAc；醚，包括脂肪醚，如Et₂O，和乙二醇二甲醚或环醚，如THF；液体芳烃，包括苯、甲苯和二甲苯；醇，包括MeOH、EtOH、1-丙醇、IPOH、正丁醇和叔丁醇；腈，包括CH₃CN；卤代烃包括CH₂Cl₂、CHCl₃和CCl₄；酰胺，包括DMF；亚砜，包括DMSO；碱，包括杂环氮碱，如吡啶；羧酸，包括低级烷烃羧酸，如AcOH；无机酸，包括HCl、HBr、HF、H₂SO₄等；羧酸酐，包括低级烷基羧酸酐，如乙酸酐；环状、直链或支链烃，包括环己烷、己烷、戊烷、异戊烷等；以及这些溶剂的混合物，如纯的有机溶剂组合，或者含有水的溶剂组合，如水溶液。这些溶剂和溶剂混合物还可用于“后处理”反应中以及用于处理反应中和/或分离反应产物中，如色谱中。

本发明还包括式I、II和III化合物的盐。具有形成盐基团的本发明化合物的盐可以根据常规方法和本领域技术人员已知的方法制备。例如，本发明化合物的酸加成盐可通过用酸或者用适合的阴离子交换剂处理获得。还可将两个酸分子的盐(例如二卤化物)转化为每个化合物带有一个酸分子的盐(例如单卤化物)；这可通过加热熔化实现，或者例如通过在升高温度下，如50℃-170℃下，在高真空下加热固体实现，将一分子酸从每个化合物分子中逐出。

酸性盐通常可被转化为游离碱化合物，例如通过将盐用适当的碱性试剂处理，例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物处理，一般为碳酸钾或氢氧化钠。适合的酸和碱加成盐在本文定义部分进一步描述。

本发明还包括式I、II和III化合物的前药。例如，磷酸酯基可以是醇基或胺基的前药衍生物，或者酯可以是羧酸官能团的前药。参见本文实施例476制备磷酸酯基。可将磷酸酯基结合到所要求的式I、II和III的化合物中，目的是改善化合物的体内生物利用度和/或其它药代动力学或药效学特性。

本发明还包括“中间体”化合物，包括在获得所要求的终产物之前，由所述合成步骤产生的无论分离与否的结构。由暂时原料进行各步骤得到的结构、在任何阶段中由于偏离所要求的方法得到的结构，以及在反应条件下原料形成的结构都包括在本发明的“中间体”内。另外，通过使用活性衍生物或盐形式的原料所产生的结构，或者通过根据本发明的的方法途径可获得的化合物所产生的结构，以及由在原位处理本发明化合物产生的结构也包括在本发明的范围之内。

本发明的原料或者是已知的、市售提供的或者可根据本领域的方法或类似方法合成。很多原料可根据已知的方法制备，并且特别是可采用实施例中所述的方法制备。在合成原料中，当必要时，可将官能团用适合的保护基保护。保护基、其引入和除去方法以上进行了描述。

本发明的化合物一般可具有一或多个不对称碳原子，因此能够存在光学异构体形式以及其外消旋或非外消旋混合物的形式。所述光学异构体可通过根据常规的方法拆分外消旋混合物获得，例如通过形成非对映体的盐、通过用光学活性酸或碱处理。适合的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸，然后通过结晶分离非对映体混合物，接着从这些盐中释放出光学活性碱。分离光学异构体的不同方法包括使用最佳选择的手性色谱法，以达到对映体的最大分离。还有其它可提供的方法涉及共价键非对映异构体分子的合成，其通过使本发明化合物与手性试剂反应，如活性形式的光学纯的酸或者光学纯的异氰酸酯。所合成的非对映异构体可通过常规的方法分离，如色谱、蒸馏、结晶或升华，然后水解释放对映体纯的化合物。本发明的光学活性化合物同样可通过使用光学活性原料获得。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。

本发明化合物还可以以多种互变异构体的形式呈现。本发明特别包括本文所述化合物的所有互变异构体形式。

所述化合物还可以以顺-或反-或者E-或Z-双键异构体形式存在。这些化合物的所有这些异构体形式都特别包括在本发明中。本发明所述的化合物的所有结晶形式都特别包括在本发明之内。

可将环部分(例如苯基、噻吩基等)上的取代基连接到特定的原子上，其目的是固定于该原子，或者将它们不连接地牵拉(drawn)特定的原子上，其目的是将其连接在没有已经被非H(氢)原子取代的任何可利用的原子上。

上述以及在合成本发明所述抑制剂化合物中使用的合成化学转化和保护基的方法学(保护和脱保护)是本领域已知的，包括例如在下列文献中描述的那些：R.Larock，有机转化大全(ComprehensiveOrganic Transformations)，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene andP.G.M.Wuts，有机合成的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，有机合成的Fieser和Fieser′s试剂(Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis)，John Wiley and Sons(1994)；A.Katritzky and A.Pozharski，杂环化学手册(Handbook of Heterocyclic Chemistry)，第二版(2001)；M.Bodanszky，A.Bodanszky，肽合成实践(The Practice ofPeptide Synthesis)，Springer-Verlag，Berlin Heidelberg(1984)；J.Seyden-Penne，有机合成中的硼氢化铝和硼氢化物还原(Reductions bythe Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis)，第2版，Wiley-VCH，(1997)；and L.Paquette，editor，有机合成试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)，John Wiley and Sons(1995)。

本发明化合物可通过添加适当的能增强选择性生物活性的官能团进行修饰。这些修饰在本领域是已知的，包括那些增加生物学渗透到指定的生物空间内(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)、增加口服生物利用度、增加溶解度以允许注射给药、改变代谢和改变排泄率的修饰。例如，可将本发明化合物进行修饰以结合疏水性基团或“脂样”基团，目的在于增强化合物通过疏水膜(如细胞壁)的能力。

生物学评价

虽然本发明化合物(式I-III)的药理学性质随结构变化而变化，但是一般来讲，式I-III化合物具有的活性可在体外和体内证实。已采用本发明化合物进行了以下示例性的药理学试验。简单地讲，发现本发明的代表性化合物在小于25μM的剂量下，能选择性或非选择性抑制极光激酶(Aurorakinase)的活性。该活性表明可将所述化合物用于预防和治疗细胞增殖性疾病，包括本文所述的癌症。

极光激酶HTRF试验

极光A-TPX2-均相时间分辨荧光(HTRF)激酶试验

极光-A HTRF试验在ATP磷酸化生物素化肽PLK存在下，由极光-A开始。将反应物培养约120min。加入检测试剂以猝灭反应。这些试剂通过稀释酶并螯合金属(因为存在EDTA)而终止反应。加入后，将试验物培养过夜以使得检测试剂平衡。

极光-A HTRF试验包含1μL溶于100％DMSO中的化合物、20μLATP和生物素化的PLK以及20μL极光A-TPX2KD GST，终体积为41μL。PLK的终浓度约为1μM。ATP的终浓度约为1μM(Km(app)＝1μM+/-0.1)，以及极光A的终浓度约为5nM。缓冲剂条件如下：60mMHEPES pH 7.5、25mM NaCl、10mM MgCl、2mM DTT、0.05％BSA。

将试验用160μL检测试剂猝灭并终止。检测试剂组成如下：由50mM Tris、pH 7.5制成的缓冲液、100mM NaCl、3mM EDTA、0.05％BSA、0.1％吐温20。读数前向该缓冲液中加入试验终浓度为0.0005mg/mL的抗生蛋白链菌素别藻蓝素(SA-APC)和终浓度为0.02nM的europilated抗磷酰化PLK Ab(Eu-抗-PLK)。

在Discovery或RubyStar上读取试验板。Eu-抗-PLK在320nm被激发，在615nm发射激发SA-APC，而SA-APC在655nm发射。655nm处SA-APC(被激发是由于与Eu-抗-PLK十分接近，原因是肽的磷酸化作用)与615nm处游离Eu-抗-PLK的比率将给出底物的磷酸化。

在极光激酶A HTRF试验中，下列示例性化合物42-45、48-58、60-64、67、68、70-84、87-152、155-162、164-214和216-238呈现出小于10μM(IC₅₀)的平均抑制活性。下列示例性化合物43-45、48-52、54-58、60、61、63-64、67、68、70-84、87-90、92-108、110-120、122-123、125143、145-152、155-156、158-162、164-191、193-214、216-229、231-233和235-238在极光激酶A HTRF试验中呈现出小于500nM(IC₅₀)的平均抑制活性。在极光激酶A HTRF试验中，很多这些实施例呈现出小于100nM(IC₅₀)的平均抑制活性。实施例方法F、242-244、468和469在极光激酶A HTRF试验中各自呈现出小于或等于100nM的平均抑制活性。方法E、实施例241、245和470在极光激酶A HTRF试验中呈现出小于或等于1.0uM的平均活性。所选择的实施例246-460在极光激酶A HTRF试验中呈现如下的平均活性：

“+”代表浓度范围为2.5uM-500nM的活性(IC₅₀)；

“++”代表浓度范围为500-100nM的活性(IC₅₀)；和

“+++”代表浓度小于等于100nM的活性(IC₅₀)。

极光B-均相时间分辨荧光(HTRF)激酶试验

极光B HTRF试验在ATP磷酸化生物素化肽组蛋白H3存在下，由极光B开始。将反应物培养约90min，加入检测试剂以猝灭反应物，其通过稀释酶并螯合金属(因为存在EDTA)而终止反应。加入后，将试验物培养约60min以使得检测试剂平衡。

极光B HTRF试验包含1μL溶于100％DMSO中的化合物、20μLATP和生物素化的组蛋白H3以及20μL极光B FL His，终体积为41μL。组蛋白H3的终浓度为0.1μM。ATP的终浓度为23μM(Km(app)＝23μM+/-2.6)，以及极光B的终浓度为400pM。缓冲剂条件如下：50mM HEPES pH 7.5、5mM NaCl、0.5mM MgCl、0.5mM MnCl、2mMDTT、0.05％BSA。

将试验用160μL检测试剂猝灭并终止。检测试剂组成如下：由50mM Tris、pH 7.5制成的缓冲液、100mM NaCl、3mM EDTA、0.05％BSA、0.1％吐温20。读数前向该缓冲液中加入试验终浓度为0.001mg/mL的抗生蛋白链菌素别藻蓝素(SA-APC)和终浓度为0.064nM的europilated抗磷酰化组蛋白H3Ab (Eu-anti-HisH3)。

在Discovery或RubyStar上读取试验板。Eu-抗-HisH3在320nm被激发，在615nm发射以激发SA-APC，而SA-APC在655nm发射。655nm处SA-APC(被激发是由于与Eu-抗-HisH3十分接近，原因是肽的磷酸化)与615nm处游离Eu-抗-HisH3的比率将产生底物的磷酸化作用。

在极光激酶B HTRF试验中，下列示例性化合物42-58、60-65、67-84、87-152、155-162、164-214和216-238呈现出小于10μM(Ki)的抑制活性。下列示例性化合物42-52、54-58、60-61、63-65、67-84、87-152、155-162、164-214、216-236和238在极光激酶B HTRF试验中，呈现出小于500nM(IC₅₀)的抑制活性。这些实施例的大多数在极光激酶B HTRF试验中，呈现出小于200nM(IC₅₀)的平均抑制活性。实施例方法F、242-244、468和469在极光激酶B HTRF试验中各自呈现出小于或等于100nM的平均活性。方法E、实施例241、245和470在极光激酶B HTRF试验中呈现出小于或等于1.0uM的平均活性。所选择的实施例246-460在极光激酶B HTRF试验中，呈现如下的平均活性：

“+”代表浓度范围为2.5uM-500nM的活性(IC₅₀)；

“++”代表浓度范围为500-100nM的活性(IC₅₀)；和

“+++”代表浓度小于等于100nM的活性(IC₅₀)。

极光激酶细胞基试验

HeLa细胞1-小时磷酰化-组蛋白试验

本试验的目的是检测化合物对于细胞内容物中组蛋白H3磷酸化的抑制作用。将HeLa细胞(9x10⁴/孔)置于黑色96-孔平底组织培养板中，孵育40小时，然后加入化合物。将化合物用DMSO系列稀释，接着稀释至含有10mM HEPES的MEM中；将10ul/孔稀释的化合物加入到各孔中(最终0.5％DMSO)。将细胞在37℃下在5％CO₂中孵育1小时。然后将细胞用3.7％甲醛固定10分钟，同洗涤缓冲液(1％山羊血清和0.1％吐温20的PBS溶液)洗涤，然后用0.5％Triton X的PBS溶液透化(permeabilized)处理15分钟。用洗涤缓冲液冲洗后，将细胞与10ug/ml的初级抗体(Upstate#06-507抗磷酰化组蛋白(Ser 10)抗体(pHH3))孵育1小时。用洗涤缓冲液冲洗2次后，将细胞与1ug/ml次级抗体(分子探针#A11034山羊抗兔Alexa-488)和1ug/ml的Hoechst33342核染料(分子探针)一起孵育1小时。将细胞用洗涤缓冲液洗涤2次，然后用PBS代替缓冲液。将各板在Cellomics阵列扫描器(6区域，～2000细胞/孔)上扫描，然后采用Cellomics运算法则计算为pHH3阳性的细胞％。在磷酰-组蛋白H3试验中，下列示例性化合物42-45、48-52、54-58、60-65、67-76、78-84、87-108、111-120、122、123、125-137、140-143、145-148、150-156、158-162、164-168、170-214、216-233和235-238呈现出小于10μM(EC₅₀)的抑制活性。下列示例性化合物42-45、49-52、54-58、60-61、63-64、67-68、70-76、78-84、87-88、90、92、94-101、105、107、108、111-117、119、120、122、123、125-128、130-132、134-137、140-143、147-148、150-151、153-156、158-159、161-162、164-168、170-171、173-176、178-188、190-191、193-214、216-228、232-233、235-236和238在磷酰-组蛋白H3试验中，呈现出小于1μM(EC₅₀)的抑制活性。很多这些实施例在磷酰-组蛋白H3试验中呈现出小于500nM(EC50)的抑制活性。所选择的实施例246-460在磷酰-组蛋白H3试验中呈现出下列平均活性：

“+”代表浓度范围为2.5uM-500nM的活性(IC₅₀)；

“++”代表浓度范围为500-100nM的活性(IC₅₀)；和

“+++”代表浓度小于等于100nM的活性(IC₅₀)。

适应症

本发明化合物一般具有极光激酶调节活性，尤其是具有抑制活性。在本发明一实施方案中，提供一种在患者中调节极光激酶的方法，该方法包括给予患者有效剂量的式I-III化合物。因此，本发明化合物可用于治疗细胞增殖性疾病，包括非控制性细胞生长和异常细胞周期调节。所述化合物还可用于治疗与正常组织中细胞高增殖有关的疾病，包括但非限定于不带有肿瘤和转移的组织。例如，一种用途可以是保护正常毛发性滤泡免除化疗诱发的秃顶。

另外，本发明化合物可用于，但不限于预防或治疗癌症和其它极光激酶介导的疾病或病症。例如，本发明化合物可用于治疗各种固体和血源性肿瘤，如癌，包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统的造血性肿瘤(包括白血病、急性淋巴性白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤)；骨髓系统的造血性肿瘤(包括急性和慢性骨髓内产生的白血病、骨髓增生异常综合征和促髓细胞白血病)；间质器官肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其它肉瘤，如软组织和骨)；中枢和外周神经系统的肿瘤(包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤)；和其它肿瘤(包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮病(keratoctanthoma)，甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤)。

本发明化合物还可用于治疗癌症相关的适应症，如固体肿瘤、肉瘤(尤其是尤因氏(Ewing’s)肉瘤和骨肉瘤)、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤、造血性恶性肿瘤，包括白血病和淋巴瘤、肿瘤诱导的胸膜或心囊渗出液以及恶性腹水。

还可用本发明化合物治疗化疗诱发的血小板减少症，原因是所述化合物可通过增加巨核细胞成熟的速率而增加血小板数量。

所述化合物还可用于治疗眼科疾病，如角膜移植排斥、眼新血管化、视网膜新血管化，包括损伤或感染后新血管化，糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织化和新血管性青光眼；视网膜局部缺血；玻璃体出血；溃疡性疾病，如胃溃疡；病理性，但非恶性病症，如血管瘤，包括婴儿期血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨的非血管坏死；以及女性生殖系统疾病，如。子宫内膜异位。所述化合物还可用于治疗水肿和血管通透性过高的病症。

本发明化合物还可用于治疗其中不希望的血管发生、水肿或间质沉积出现在病毒感染中和某些疾病之后的病症，所述病毒感染有例如单纯性疱疹、带状疱疹、AIDS、卡波济氏肉瘤、原生动物感染和弓形体病、所述某些疾病为如外伤、辐射、中风、子宫内膜异位、卵巢刺激过多综合征、系统性狼疮、肉状瘤病、滑膜炎、克罗恩氏病、镰刀形细胞贫血、莱姆(Lyme)病、类天疱疮、佩吉氏(Paget’s)病、高粘度综合征、遗传性出血性毛细血管扩张、慢性炎症、慢性阻塞性肺病、哮喘和炎性类风湿和风湿性疾病。所述化合物还可用于减低皮下脂肪和用于治疗肥胖。

本发明化合物还可用于治疗眼部疾病，如除视网膜病和黄斑变性外，包括眼和黄斑水肿、眼新血管疾病、巩膜炎、放射性角膜切开术、眼色素层炎、玻璃体炎、近视、视窝、慢性视网膜脱离、激光后并发症、青光眼、结膜炎、施塔加特病病和伊尔斯病。

本发明化合物还用于治疗心血管病症，如动脉粥样硬化、再狭窄、血管硬化、血管阻塞和颈动脉闭塞性疾病。

根据调节激酶影响，用于血管发生能力，还可将本发明化合物用于处理和治疗增殖性疾病中。尤其是将这些化合物用于治疗炎性类风湿或风湿性疾病中，特别是运动器官中的病征，如各种炎性类风湿性病，特别是慢性多关节炎，包括类风湿性关节炎、青少年关节炎或牛皮癣性关节病、类肿瘤性综合征或肿瘤诱发的炎性疾病、混浊渗出液、胶原病，如系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎、全身性硬皮病或混合型胶原病；感染后关节炎(其中在身体的感染部位上或部位中没有发现生存的病原性有机体)、血清阴性的椎关节炎，如强直型脊椎炎；血管病、肉样瘤病或关节病；或者还包括其任何疾病的组合。

还可将本发明化合物用作对抗下列疾病的活性药物，诸如关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管瘤、心肌血管发生、冠状和大脑络脉、局部缺血性四肢血管发生、伤口愈合、消化性溃疡幽门螺杆菌相关疾病、骨折、猫抓热、潮红、新血管性青光眼和视网膜病，如那些与糖尿病性视网膜病或黄斑退化相关的疾病。另外，可将某些这些化合物用作对抗下列疾病的活性药物，固体肿瘤、恶性腹水、造血性癌症和高增殖性疾病，如甲状腺超常增生(尤其是Grave氏病)和囊肿(如卵巢间质的血管过度形成、多囊肝卵巢综合征(Stein-Leventhal综合征)的特征)，原因是这些疾病需要血管细胞增殖以供生长和/或转移。

还可将本发明化合物用作对抗下列疾病的活性药物，烧伤、慢性肺病、中风、鼻息肉、过敏症、慢性和过敏性炎症、卵巢刺激过多综合征、脑肿瘤相关的脑水肿、高纬度(high-altitude)、外伤或缺氧诱发的大脑和肺水肿、眼和黄斑水肿、腹水以及其中血管通透性过高、渗液、渗出物、蛋白外渗或水肿为疾病表现的其它疾病。所述化合物还可用于治疗其中蛋白外渗导致纤维蛋白和细胞外基质沉积，促进间质增殖的疾病(如纤维化、肝硬变和腕管综合征)。

除用于人的治疗外，这些化合物可用于陪伴动物、外来动物和农场动物的兽医治疗中，包括哺乳动物、啮齿类动物等。例如，可用本发明提供的化合物治疗包括马、狗和猫等动物。

制剂

本发明还包含一类药用组合物，也称为药物，其包括式I-III的活性化合物以及一或多种非毒性的、药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅剂(在此统称为“载体”物质)，以及如果要求还包括其它的活性成分。可根据制药的常规方法，将本发明的药学活性化合物处理制成给予患者(包括人和其它哺乳动物)的药物。

可将本发明化合物通过任何适合的途径，优选以适合该途径的药用组合物形式，并以所要求治疗的有效剂量给予患者。可将本发明的化合物和组合物以包含常规药学上可接受的载体、辅助剂和介质的剂量单位制剂，经例如口服、粘膜、局部、直肠、肺内(如通过吸入喷雾)或胃肠外给予，胃肠外包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术。

对于口服给药，药用组合物可以是例如片剂、胶囊、混悬剂或液体形式。优选将药用组合物制成含有特定量活性成分的剂量单位形式。这种剂量单位的实例是片剂或胶囊剂。例如，它们可含有约1-2000mg的活性成分的量，一般约为1-500mg。人或其它哺乳动物的适合的日剂量可依据患者的状况和其它因素变化很大，但是还是可使用常规的方法和实践来确定。

给予化合物的量以及用本发明化合物和/或组合物治疗病症的剂量方案取决于多种因素，包括患者的年龄、体重、性别和病症、疾病的类型、疾病的严重性、给药的途径和次数、以及所用的特定的化合物。因此，剂量方案可以有很大的变化，但是一般采用标准方法确定。日剂量为每kg体重约0.01-500mg，优选约0.01-50mg之间，更优选约0.01-30mg/kg体重可能是适合的。可将日剂量以每日1-4个剂量给予。

用于治疗目的，一般将本发明的活性化合物与适合指定给药途径的一或多种辅剂或“赋形剂”组合。如果以每个剂量主要成分给予，那么可将所述化合物与以下成分混合来形成最终的制剂：乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇。例如，通过用于常规给药的已知的和接受的方法，可将活性化合物和赋形剂制片或包囊。适合的制剂的实例包括但不限于丸剂、片剂、软和硬壳胶囊剂、锭剂、口服可溶化形式及其延迟释放和控制释放制剂。胶囊剂和片剂尤其可包含一或多种控释剂作为活性化合物的分散剂，如羟丙甲基纤维素。

在牛皮癣和其它皮肤病症情况下，可优选将本发明化合物的制剂每日2-4次局部应用于受影响的区域。

适于局部给药的制剂包括适用于渗透皮肤的液体或半液体制剂(例如搽剂、洗剂、软膏剂、霜剂、糊剂、混悬剂等)和适合于给予眼、耳或鼻的滴剂。本发明化合物活性成分的适合局部剂量是0.1mg-150mg，每日1-4次，优选1或2次给予。对于局部给药，活性成分可以包含制剂重量的0.001％-10％w/w，例如1％-2％重量，虽然可包含多至制剂重量的10％w/w，但优选不超过5％w/w，更优选为0.1％-1％。

在制备软膏剂时，可将活性组分与石蜡或水溶性软膏基质一起应用。另外，可用水包油膏类基质将活性成分配制成膏剂。如果要求，膏类基质的水相可包括例如至少30％w/w的多羟基醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。典型的制剂可理想地包括一种化合物，其能增加活性成分通过皮肤或其它的受影响区域的吸收或渗透。这些皮渗透增强剂包括DMSO和相关类似物。

本发明化合物还可通过经皮方法给予。经皮给药优选使用贮库和多孔膜类型的贴剂或者各种固体基质的贴剂实现。在任何种情况下，活性成分都从贮库或微囊中通过膜持续传递到活性药物可渗透的粘性物上，其与接受者的皮肤或粘膜接触。如果活性成分通过皮肤吸收，那么给予接受者受控制的和预定流量的活性药物。在为微囊的情况下，该包囊剂也可发挥膜的作用。

本发明乳化剂的油相可由已知方法中的已知成分组成。虽然该相可仅含有一种乳化剂，但其可包含带有脂肪或油类或者带有脂肪和油类两者的至少一种乳化剂的混合物。优选一起包括亲水性乳化剂和作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选包括脂肪和油类两者。带有或不带有稳定剂的乳化剂一起制成所谓的乳化蜡，而该蜡与油类和脂肪一起制成所谓的乳化软膏基质，其形成膏状制剂的油分散相。适用于本发明制剂中的适用的乳化剂和乳化稳定剂包括，例如吐温60、司盘80、十六与十八烷醇的混合物(cetostearyl alcohol)、十四烷醇、单硬脂酸甘油脂、十二烷基硫酸钠、二硬脂酸甘油酯本身或者带有蜡或本领域熟知的其它物质。

用于制剂的适合的油类或脂肪的选择基础在于达到所要求的美容特性，原因是所述活性化合物在大多数可能用于药用乳剂中的油类中的溶解度都非常低。因此，霜剂应优选具有非油腻性、未着色性，并且是具有适当稠度以避免从管或其它容器中溢出的可清洗产品。可使用直或支链、单-或双碱性烷基酯，如二-异己二酸酯(di-isoadipate)、硬脂酸异十六烷酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙基酯、油酸癸基酯、棕榈酸异丙基酯、硬脂酸丁基酯、棕榈酸2-乙基己基酯或者支链酯的混合物。根据所要求的性质，可将这些物质单独使用或组合使用。另外，可使用高熔点脂质，如白色软石蜡和/或液体石蜡，或者其它矿物油类。

适用于局部给予眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或混悬于适当的载体中，尤其是用于活性成分的水性溶剂。这些制剂中活性成分的存在的浓度优选为0.5-20％，更适于0.5-10％，尤其是约1.5％w/w。

用于胃肠外给药的制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬液的形式。这些溶液和混悬液可由无菌粉末或颗粒，用一或多种用于口服给药制剂中所提及的载体或稀释剂或者通过使用其它适合的分散剂或湿润剂和助悬剂来制备。可将化合物溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它辅剂和给药方式是制药领域熟知并广泛了解的。还可将活性成分作为与适合载体(盐水、葡萄糖或水)或者与环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即吐温80)的组合物形式通过注射给予。

无菌注射制剂还可以是在非毒性胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，如1，3-丁二醇的溶液。可使用的所述可接受的介质和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，一般可将无菌、不挥发性油用作溶剂或混悬介质。为此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单或双酯。另外，发现诸如油酸类的脂肪酸在制备注射剂中的用途。

对于肺内给药，可将药用组合物以气雾剂形式或者用包括干粉气雾剂的吸入器进行给药。

用于所述药物的直肠给药的栓剂可通过将药物与非刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂为例如可可脂或聚乙二醇，其在普通温度下为固体，但在直肠温度下为液体，因此可在直肠内融化并释放出药物。

所述药用组合物可进行常规制药操作，如灭菌，和/或可含有常规的赋形剂，如防腐剂、稳定剂、着湿剂、乳化剂、缓冲剂等。还可将片剂和丸剂制成肠衣片。这些组合物还可含有辅剂，如湿润剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。

联合用药

虽然可将本发明化合物以单一活性药物的形式服用或给药，但还可将它们与一或多种本发明的化合物或其它药物联合使用。当联合给予时，可将各治疗药物制成独立的组合物，可将它们在不同的时间同时或顺次给予，或者可将各治疗药物以单一组合物形式给予。

在定义本发明化合物与其它药物的使用中的术语“联合疗法”(或“组合疗法”)指包括在将提供药物联合的有益作用的给药方案中以顺次方式给予各药物、也指包括以几乎同时的方式共同给予这些药物，如以具有固定比率的这些活性药物的单一胶囊或者以各药物的多个、分开的胶囊形式给予。

特别是，在预防或治疗癌症中，可将本发明化合物的给药与本领域技术人员已知的其它疗法联合使用，如与放射疗法或与瘤或细胞毒剂联合使用。

如果制成固定剂量的制剂，这些组合产品使用可接受剂量范围内的本发明化合物。当组合制剂不适合时，还可将式I-III化合物与已知的抗癌剂或细胞毒剂顺次给药。本发明并不限定给药的顺序，可将本发明化合物在给予已知的抗癌剂或细胞毒剂之前、同时或之后给予。

目前在市售用途中、在临床评估中以及在临床前研究中有大量的抗肿瘤剂，其可被选择用于通过联合用药的化疗法治疗肿瘤。这些抗肿瘤剂主要归为几类，即抗菌素类药物、烷化剂、抗代谢剂、激素类药物、免疫剂、干扰素类药物以及各种类型的其它药物。

另外，还可将本发明化合物与其它抗肿瘤剂一起用于联合疗法中，如其它的激酶抑制剂，包括抗血管生成剂，如VEGFR抑制剂、p38抑制剂和CDK抑制剂，TNF抑制剂、间质金属蛋白酶抑制剂(MMP)、COX-2抑制剂，包括塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔和艾托考昔，NSAID、SOD拟似物或αvβ3抑制剂

以上内容仅用于示例性说明本发明，并不意欲将本发明限定于所公开的化合物。对本领域技术人员显而易见的变化和改变都包括在本发明的范围和特性之内，这些都被所附的权利要求书限定。所有提及的参考文献、专利、申请和出版物均全部结合到本发明中作为参考，如同写入本文一样。

Claims (24)

1.一种式I化合物：

或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药，其中A¹和A²各自独立是N或CR⁹，前提是A¹和A²至少一个是N；

C¹是N或CR¹⁰；

C²是N或CH；

D是

其中D¹是N或CR¹¹；

D²是N或CR¹²；

D³是N或CR²；

D⁴是NR^1a、O、S或CR¹²；

D⁵是N或CR²；

R¹是H、OR¹⁴、SR¹⁴、OR¹⁵、SR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、(CHR¹⁵)_nR¹⁴、(CHR¹⁵)_nR¹⁵或R¹⁵，其中n是0、1、2、3或4；

R^1a是H、CN或C_1-10烷基；

或者R¹与R¹¹和R^1a之一以及它们连接的碳或氮原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个以下取代基取代：氧代、R¹⁵、SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、OC(O)R¹⁵、COOR¹⁵、C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵R¹⁵；和

R²是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵或R¹⁵；

L¹是NR³、O、S、C(O)、S(O)、SO₂或CR³R³；

L²是NR³、O、S、C(O)、S(O)、SO₂或CR³R³；

Z是完全不饱和的5-6元第一个单环，由碳原子形成的所述第一个环(1)任选包括1-3选自O、N或S的杂原子，(2)任选与部分或完全饱和的或完全不饱和的5-6元由碳原子形成的第二个单环稠合，第二个单环任选包括1-3选自O、N或S的杂原子，和(3)其中所述第一个和第二个环的各自的0、1、2或3原子任选独立地被1-5个R⁵的取代基取代；

R³和R⁴各自独立为SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵或R¹⁵；

或者，R³或R⁴之一独立与R¹⁰和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R¹³、R¹⁴或R¹⁵取代基取代；

R⁵各自独立是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵或R¹⁵；

R⁶、R⁷和R⁸各自独立是R¹³、R¹⁴或R¹⁵；

或者，R⁶或R⁸之一独立与R⁷和它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R¹³、R¹⁴或R¹⁵取代基取代；

R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵或R¹⁵；

R¹³是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、OC(O)R¹⁴、OC(O)R¹⁵、COOR¹⁴、COOR¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁴、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁴)、NR¹⁵(COOR¹⁵)、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵；

R¹⁴是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-5个R¹⁵取代基取代；和

R¹⁵是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO₂、NH₂、乙酰基、C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基或者饱和或部分或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基以及该环系的环任选独立地被选自下列的1-5个取代基取代：卤代、卤代烷基、CN、NO₂、NH₂、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；

前提是(1)D¹，D²和D³之中不超过一个是N，以及(2)L¹和L²各自独立与Z的第一个环键合。

2.权利要求1的化合物，其中D是

其中D¹是N，D²是CR¹²，以及D³是CH。

3.权利要求1的化合物，其中D是

其中D¹是CR¹¹，D²是N，以及D³是CH。

4.权利要求1的化合物，其中

C¹是CR¹⁰，和R¹⁰是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、OH、SH、NO₂、NH₂、乙酰基、C_1-10-烷基或C_1-10-烷氧基；

C²是N；和

R²是H、卤代、NO₂、CN、C_1-10烷基或C_1-10-烷氧基。

5.权利要求1的化合物，其中

L¹是NR¹⁵、O、CHR¹⁵、S、C(O)、S(O)或SO₂；和

R²是H、卤代、NO₂、CN、C_1-10烷基或C_1-10烷氧基。

6.权利要求5的化合物，其中

L²是NR¹⁵、O或S；

R³、R⁴和R⁹各自独立是H；

C¹是CR¹⁰；和

Z是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩并-吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基或异噻唑基，其中L¹和L²一起在Z环上互为对位方向，其中环Z任选被1-5个R¹⁵取代基取代。

7.权利要求6的化合物，其中R⁷和R⁸和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R¹³、R¹⁴或R¹⁵的取代基取代。

8.权利要求6的化合物，其中

A¹和A²各自独立是N；和

R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩并-吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、2，3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡啶基、嘌呤基、苯并三唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二噁嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被1-5个R¹⁵取代基取代。

9.权利要求1的化合物，其中D是

10.具有式II的权利要求1的化合物：

或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药，其中

A¹和A²各自独立是N或CR⁹，前提是A¹和A²至少一个是N；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立是N或CR⁵，前提是B¹、B²、B³和B⁴中不超过两个是N；

C¹是N或CR¹⁰；

D¹是N或CR¹¹；

D²是N或CR¹²；

L¹是NR³、O、S或CR³R³；

L²是NR³、O、S或CR³R³；

R¹是OR¹⁴、SR¹⁴、OR¹⁵、SR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、(CHR¹⁵)_nR¹⁴、(CHR¹⁵)_nR¹⁵或R¹⁵；或者，R¹与R¹¹与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个以下取代基取代：氧代、R¹⁵、SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、OC(O)R¹⁵、COOR¹⁵、C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵R¹⁵；

R²是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵或R¹⁵；

R³和R⁴各自为SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵或R¹⁵；

或者，R³或R⁴之一独立与R¹⁰和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R¹³、R¹⁴或R¹⁵的取代基取代；

R⁵各自独立是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵或R¹⁵；

R⁶是R¹³或R¹⁴；

R⁷和R⁸各自独立是R¹³、R¹⁴或R¹⁵；

或者，R⁷和R⁸之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R¹³、R¹⁴或R¹⁵取代基取代；

R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵或R¹⁵；

R¹³是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、OC(O)R¹⁴、OC(O)R¹⁵、COOR¹⁴、COOR¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁴)、NR¹⁵(COOR¹⁵)、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵；

R¹⁴是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-5个R¹⁵取代基取代；

R¹⁵是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO₂、NH₂、乙酰基、C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基或者饱和或部分或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基以及该环系的环各自任选独立地被选自下列的1-5个取代基取代：卤代、卤代烷基、CN、NO₂、NH₂、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；和

n是0、1、2、3或4；

前提是D¹和D²之中不超过一个是N。

11.权利要求10的化合物，其中

A¹和A²各自独立是N；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立是N或CR⁵，前提是B¹、B²、B³和B⁴中不超过一个是N；

C¹是CR¹⁰；

D¹是N或CR¹¹；

D²是N或CR¹²；

L¹是NH、O或S；

L²是NH、O或S；前提是L¹和L²两者不都是O或S；

R¹是H、卤代、卤代烷基、NO₂、NH₂、乙酰基、C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基、NHR¹⁴、NHR¹⁵、OR¹⁵、SR¹⁵或CH₂R¹⁵；

R²是H、卤代、NO₂、CN、C_1-10-烷基或C_1-10-烷氧基；

R³和R⁴各自独立为SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵或R¹⁵；

R⁵各自独立是SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵或R¹⁵；

R⁶是R¹⁴；

R⁷和R⁸各自独立是R¹⁵；

另外，R⁷和R⁸之一与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R¹³或R¹⁵的取代基取代；

R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立是R¹⁵。

12.权利要求10的化合物，其中

R¹是NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、(CHR¹⁵)_nR¹⁴、(CHR¹⁵)_nR¹⁵或R¹⁵；或者，R¹与R¹¹与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R¹⁵取代基取代；

R²是H、卤代、卤代烷基、CN、NO₂、NH₂、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；

R³和R⁴各自独立为H、卤代、卤代烷基、CN、NO₂、NH₂、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；

R⁵各自独立为H、卤代、卤代烷基、CN、NO₂、NH₂、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基或二异丙氨基；

R⁶是R¹³或R¹⁴；

R⁷和R⁸各自独立是R¹⁵；

或者，R⁷和R⁸之一与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R¹³、R¹⁴或R¹⁵的取代基取代；和

R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立是H、卤代、卤代烷基、CN、NO₂、NH₂、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基或二异丙氨基。

13.权利要求10的化合物，其中

A¹和A²各自独立是N；和

R⁷和R⁸与它们连接的碳原子一起形成完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R¹³、R¹⁴或R¹⁵的取代基取代。

14.权利要求13的化合物，其中

R⁶是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩并-吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、2，3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡啶基、嘌呤基、苯并三唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二噁嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被1-5个R¹⁵取代基取代。

15.权利要求10的化合物，其中

C¹是CH；

D¹是N；

D²是CR¹²，其中R¹²是H、卤代、NO₂、CN、C_1-10-烷基或C_1-10-烷氧基；

L¹是NH、O或S；

L²是NH；

R¹是H、卤代、卤代烷基、乙酰基、C_1-10-烷基或NHR¹⁵；

R²、R³和R⁴各自独立为H、卤代、C_1-10-烷基或C_1-10-烷氧基；

R⁶是R¹⁴；和

R⁷和R⁸与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R¹³或R¹⁵的取代基取代。

16.式III化合物：

或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药，其中

A¹和A²各自独立是N或CR⁹，前提是A¹和A²的至少一个是N；

B¹、B²、B³和B⁴各自独立是N或CR⁵，前提是B¹、B²、B³和B⁴中不超过两个是N；

C¹是N或CR¹⁰；

L¹是O、S、C(O)、S(O)、SO₂或CR³R³；

L²是NR³、O、S或CR³R³；

R¹是OR¹⁴、SR¹⁴、OR¹⁵、SR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、(CHR¹⁵)_nR¹⁴、(CHR¹⁵)_nR¹⁵或R¹⁵；或者，R¹与R¹¹与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个以下取代基取代：R¹⁵、SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、OC(O)R¹⁵、COOR¹⁵、C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵R¹⁵；

R²是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵或R¹⁵；

R³和R⁴各自独立为SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵或R¹⁵；

或者，R³或R⁴之一独立与R¹⁰和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R¹³、R¹⁴或R¹⁵的取代基取代；

R⁵各自独立是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、COOR¹⁵、OC(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁵)、OC(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵或R¹⁵；

R⁶是R¹³或R¹⁴；

R⁷和R⁸各自独立是R¹³、R¹⁴或R¹⁵；

或者，R⁷和R⁸之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R¹³、R¹⁴或R¹⁵的取代基取代；

R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵或R¹⁵；

R¹³是SR¹⁴、OR¹⁴、SR¹⁵、OR¹⁵、NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵R¹⁵、C(O)R¹⁴、C(O)R¹⁵、OC(O)R¹⁴、OC(O)R¹⁵、COOR¹⁴、COOR¹⁵、C(O)NR¹⁴R¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁵、C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)R¹⁵、NR¹⁵(COOR¹⁴)、NR¹⁵(COOR¹⁵)、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁴R¹⁵、NR¹⁵C(O)C(O)NR¹⁵R¹⁵、S(O)₂R¹⁴、S(O)₂R¹⁵、S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、S(O)₂NR¹⁵R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂NR¹⁴R¹⁵或NR¹⁵S(O)₂NR¹⁵R¹⁵；

R¹⁴是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-3个R¹⁵取代基取代；

R¹⁵是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO₂、NH₂、乙酰基、C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基或者饱和或部分或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子：如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中C_1-10-烷基、C_2-10-链烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷基氨基-、C_1-10-二烷基氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基以及该环系的环任选独立地被选自下列的1-5个取代基取代：卤代、卤代烷基、CN、NO₂、NH₂、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；和

n是0、1、2、3或4。

17.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其选自：

(1)‘2-(4-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)乙醇；

(2)‘N-(5-((3-(2-(甲氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-2-吡啶基)-4-苯基-1-酞嗪胺；

(3)‘N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基呋喃并[2，3-d]哒嗪-7-胺；

(4)‘N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(3-甲基-5-异噻唑基)-1-酞嗪胺；

(5)‘4-苯基-N-(4-((2-(4-吡啶基)苯基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺；

(6)‘N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(2，6-双(甲氧基)苯基)-1-酞嗪胺；

(7)‘(1R)-1-(4-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)苯基)乙醇；

(8)‘N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4，5-二甲基-6-(4-甲基-2-噻吩基)-3-哒嗪胺；

(9)‘N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-异喹啉胺；

(10)‘N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-异喹啉胺；

(11)‘4-苯基-N-(6-((3-(2-((3-(1-哌啶基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-1-酞嗪胺；

(12)‘N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(6-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；

(13)‘N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-环己基-1-酞嗪胺；

(14)‘N-(4-((3-(2-((3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(6-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；

(15)‘4-(6-甲基-2-吡啶基)-N-(4-((3-(2-((3-(1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺；

(16)‘N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(3-氟-1-哌啶基)-1-酞嗪胺；

(17)‘4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮；

(18)‘4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N-(4-((3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺；

(19)‘N-(4-((3-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺；

(20)‘N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(5-甲基-2-哌啶基)-1-酞嗪胺；

(21)‘N-(4-((3-(5-氟-2-((3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺；

(22)‘N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基苯基)-1-酞嗪胺；

(23)‘N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(苯基甲基)-1-酞嗪胺；

(24)‘N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-7-胺；

(25)‘N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基)氧基)-3-氟苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺；

(26)‘N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(3-(甲磺酰基)苯基)-1-酞嗪胺；

(27)‘N-(4-((3-(2-((3-((2S，5S)-2，5-二甲基-4-吗啉基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺；

(28)‘N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺；

(29)‘1-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)-3-哌啶醇；

(30)‘2-(4-((6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)氨基)-1-酞嗪基)苯酚；

(31)N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺；

(32)‘2-(4-((6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)氨基)-1-酞嗪基)苯基二氢磷酸酯；

(33)‘N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(5-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；

(34)‘2-((4-((4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4’-二吡啶-2’-胺；

(35)‘2-((4-((4-乙基-6-苯基-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4’-二吡啶-2’-胺；

(36)‘2-((4-((4-甲基-6-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4’-二吡啶-2’-胺；

(37)‘2-((4-((4-(2-(甲氧基)苯基)-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4’-二吡啶-2’-胺；

(38)‘N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-6-苯基-4-丙基-3-哒嗪胺；和

(39)‘N-(4-((2-(甲氧基)-6-(4-吡啶基)苯基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺。

18.一种药物，其包括有效剂量的根据权利要求1-17中任一项的化合物和药学上可接受的载体。

19.权利要求18的药物的用途，其用于治疗患者的癌症。

20.权利要求18的药物的用途，其用于在患者中减少实体瘤的体积或治疗血癌。

21.权利要求18的药物的用途，其用于在患者中治疗与极光激酶活性相关的疾病。

22.权利要求18的药物的用途，其用于在患者中治疗细胞增殖性疾病。

23.权利要求18的药物的用途，其用于治疗以下的一或多种疾病：(a)选自以下的实体瘤或血液衍生的肿瘤：膀胱癌、乳房癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，(b)选自下列的淋巴谱系的造血性肿瘤：白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤，(c)选自下列的骨髓谱系的造血性肿瘤：急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病，(d)选自下列的间质源的肿瘤：纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，(e)选自下列的中枢和周围神经系统肿瘤：星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤，或者(f)黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮病、甲状腺滤泡癌或卡波济氏肉瘤。

24.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括使式A化合物：

与式B化合物反应的步骤

其中式A化合物的C¹、C²、D、L¹、Z和R^3-4以及式B化合物的A¹、A²和R^6-8如权利要求1中定义，且X是卤素，制备式I化合物。