CN101384578A - 5-ht1b受体的放射性配体 - Google Patents

5-ht1b受体的放射性配体 Download PDF

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CN101384578A CNA2007800055125A CN200780005512A CN101384578A CN 101384578 A CN101384578 A CN 101384578A CN A2007800055125 A CNA2007800055125 A CN A2007800055125A CN 200780005512 A CN200780005512 A CN 200780005512A CN 101384578 A CN101384578 A CN 101384578A
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Abstract

本发明提供了式I的5－HT1B受体的新放射性配体。

Description

5-HT1B受体的放射性配体
技术领域
本发明提供了5-HT1B受体的新放射性配体。
背景技术
对大脑中特异性受体(specific receptors)具有高亲和力和选择性的放射性配体在进行广泛的动物和人类试验时表现为有力的工具。例如，某些放射性配体与正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography，PET)或单光子发射计算断层扫描(Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT)联合可用于在动物包括人中测定受体密度、亲和力和药物诱发的受体占位(occupancy)。测定受体占位的能力已证明使中枢神经系统药物的疗效和副作用与成像相关特别有用，以及对药物开发中的剂量测定研究特别有用。
更近的几项研究显示，非侵入性神经受体成像也是测定神经递质浓度变化的有用方法。尽管PET和SPECT研究通常用于研究多巴胺能系统，但是它们还没有广泛用于研究5-HT系统。这种差异最可能的原因是:缺少对5-HT浓度变化敏感的适当放射性配体。用5-HT1A受体拮抗剂例如[11C]-WAY-100635和[3H]-NAD299进行的初始动物研究已表明了对5-羟色胺的浓度有一些敏感性，但难以在人类中复制。
尽管最近已经考虑了对5-HT1B自身受体的药物作用的治疗潜在性，但是仍然需要开发适合5-HT1B受体体内研究的放射性配体。本发明通过提供5-HT1B受体的新放射性配体满足了这种需要。
发明内容
本发明提供了同位素标记的式I化合物或其药用盐:
其中式I化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界发现的所述原子的原子质量或质量数的原子替代。
附图说明
图1表示同位素标记的化合物在猴脑中的区域性分布(regionaldistribution)。
具体实施方式
本申请提供的是同位素标记的式I化合物或其药用盐:
Figure A200780005512D00052
其中一个或多个原子独立被氢、碳、氮、氧的同位素替代，所述同位素的原子质量或质量数不同于通常在自然界发现的原子质量或质量数。同位素标记包括但不限于3H、11C、14C、13N和15O。
本发明提供了式I化合物，其中所述化合物包含选自3H、11C、13N和15O中的至少一个同位素标记。
本发明提供了式I化合物，其中所述化合物包含选自3H或11C中的至少一个同位素标记。
本发明提供了式I化合物，其中所述化合物包含14C作为同位素标记。
本发明提供了式I化合物，其中所述化合物为[3H]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺。
本发明提供了式I化合物，其中所述化合物为[11C]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺。
本发明提供了式II的化合物或其药用盐。
本发明提供了包含式I化合物和药用载体的药物组合物。
本发明提供了式I化合物在5-HT1B受体的正电子断层扫描(PET)成像中的用途。
本发明提供了制备药物组合物的方法，其包括将式I化合物与药用载体混合。
本发明提供了通过测量[11C]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺在人脑中的空间分布(spatial distribution)从而鉴定对5-HT1B调节剂有响应的人的方法。
本发明提供了通过测量[11C]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺在人脑中的空间分布从而诊断人类抑郁的方法。
本发明提供了通过测量[11C]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺在人脑中的空间分布从而监测人类抑郁的方法。
本发明提供了通过测量[11C]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺在人脑中的空间分布从而鉴定5-HT1B调节剂剂量的方法。
本发明提供了8-(1-哌嗪基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺或其药用盐，其作为制备式I化合物的中间体。
此外，本发明提供了在哺乳动物中对一种或多种5-HT1B受体进行正电子断层扫描(PET)成像的非侵入性方法，其包括用图像生成量(imagegenerating amount)的一种或多种同位素标记的式I化合物标记一种或多种5-HT1B受体，以及通过PET测量所述化合物在哺乳动物中的空间分布。
正电子断层扫描(PET)是在组织内测量正电子发射同位素浓度的技术。这些测量方法通常使用PET照相设备在活的受试者体外进行。PET可分为几步，包括但不限于，合成包含正电子发射同位素的化合物；将同位素标记的化合物给药于哺乳动物；以及通过发射断层术以时间为函数对正电子活性的分布进行成像。例如，Alavi等人在Positron Emission Tomography(AlanR.Liss，Inc.出版，1985)中描述了PET。
单光子发射计算断层扫描(SPECT)采集有关哺乳动物体内引入的同位素标记化合物浓度的信息。一般而言，SPECT要求同位素通过电子俘获和/或γ发射而衰变。对受试者注入放射性标记物，通常以示踪剂量注入。核衰变导致单γ射线的发射，其经过组织并用SPECT照相机进行外部测定。由计算机重建的放射性吸收作为断层照片，显示切面显像中的组织分布。
取决于预期的给药模式，本发明化合物可为药物组合物，为固态、半固态形式或液体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、液剂(liquid)、混悬剂、洗剂、乳剂(cream)、凝胶剂等等。组合物可为适于以精确剂量单次给药的单位剂型。在一些实施方式中，化合物可为液体形式。在一些实施方式中，化合物经HPLC纯化，经无菌过滤器过滤并静脉给药于个体。
组合物可包括治疗有效量的化合物以及结合有药用载体；此外，组合物可包括其它医药试剂、药物、载体、辅料、稀释剂等等。“药用”是指物质不是生物学上或其它方面不期望的，即，该物质可与所述化合物一起给药于个体，而不引起任何不期望的生物效应或与含有它的药物组合物中的任何其它组分以一种有害的方式相互作用。
为了使此处披露的发明可以被更有效地理解，下文中提供实施例。应当理解的是，这些实施例仅用于说明的目的，而不应理解为以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1:放射性配体前体(8-(1-哌嗪基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺)的合成
Figure A200780005512D00071
将一份12.82g(89.9mmol)的2-氯-5-甲基苯酚溶于75mL乙醚中。一边搅拌，一边滴加一份10.9g(107.9mmol)的三乙胺，随后滴加14.04g(98.9mmol)乙炔二羧酸二甲酯，引起了缓和升温。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后使用醚和少量THF冲洗以溶解一些残余物，转移至分液漏斗中。混合物用200mL 1N NaOH洗涤两次，用水洗涤一次，然后用饱和NaCl洗两次，最后经MgSO4干燥。过滤并经旋转蒸发除去溶剂，得到浅黄色透明油状物，其直接进行下一步反应。
Figure A200780005512D00081
将由前面步骤得到的油状物吸收至50mL EtOH中，在室温将生成的溶液一边搅拌一边缓慢加至NaOH(14.4g，360mmol)于50mL水中的溶液中。将得到的透明琥珀黄色溶液加热到80-90℃，保持两小时，然后回流30分钟。将反应混合物应冷却至室温，用200mL水稀释，用150mL乙醚萃取两次，然后伴随搅拌缓慢加入浓盐酸进行酸化。得到的乳状混悬液用乙醚和乙酸乙酯萃取几次，加入更多的浓盐酸以完成酸性产物的质子化。将乙醚和乙酸乙酯萃取物用饱和NaCl分别洗涤两次，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，分别得到5.44g和13.41g的O-(1，2-二羧基乙烯基)-2-氯-5-甲基苯酚，其为浅黄色固体(两步收率82％)。
Figure A200780005512D00082
将一份4.989g(标称量为19.4mmol)的O-(1，2-二羧基乙烯基)-2-氯-5-甲基苯酚加热溶于9mL浓硫酸中，然后保持在80-90℃ 10分钟。将得到的深色粘稠混合物滴加至保持在约80℃和回流温度之间的55mL无水乙醇中。滴加结束后，将乙醇溶液回流几分钟，然后用温和的氮气流将体积减至约三分之一体积。然后将溶液冷却至-20℃并使其静置过夜。得到的晶状固体经过滤收集，然后用冷的1:1乙醇/水洗涤，并真空干燥得到2.568g(50％)的8-氯-2-乙氧羰基-5-甲基色-2-烯-4-酮，其为银色片状物。
Figure A200780005512D00083
在惰性气氛下，在10mL反应容器中装入300mg(1.12mmol)8-氯-2-乙氧羰基-5-甲基色-2-烯-4-酮、312mg(1.69mmol)1-叔丁氧羰基哌嗪、41mg(0.042mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、53mg(0.108mmol)二环己基[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]膦和510mg(1.57mmol)无水碳酸铯。注入一份8mL的无水甲苯，并将反应混合物于惰性气氛下在100-110℃浴中搅拌加热约16小时。将反应混合物冷却至室温，然后分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到655mg带有固体的橙色油状物。使用甲醇/二氯甲烷进行硅胶色谱纯化，分离出期望的组分，得到301mg带有固体的橙色油状物，用乙醚研磨后可从其中分离得到160mg(34％)8-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-乙氧羰基-5-甲基色-2-烯-4-酮。
将一份150mg(0.373mmol)的8-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-乙氧羰基-5-甲基色-2-烯-4-酮溶于15mL 3:1:1(v/v/v)THF/MeOH/H2O中。加入一份31mg(0.75mmol)的LiOH·H2O并将混合物搅拌均匀，然后使其室温静置约16小时。大部分有机溶剂用氮气流蒸发，剩余溶液通过加入1N HCl酸化至pH为约3。用乙酸乙酯萃取，并将萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并蒸发，得到141mg(97％)8-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-羧酸，其为黄色固体。
Figure A200780005512D00092
在10mL反应容器中装入141mg(0.363mmol)8-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-羧酸、65mg(0.363mmol)4-吗啉代苯胺、151mg(0.472mmol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基
Figure A200780005512D0009155745QIETU
六氟硼酸盐、64mg(0.472mmol)1-羟基苯并三唑水合物和约1mg(约0.009mmol)4-二甲基氨基吡啶。向该混合物中快速连续加入4mL无水二甲基甲酰胺和101μL(73mg，0.726mmol)三乙胺，混合物在室温搅拌约16小时。真空蒸发大部分溶剂，残余物分配于氯仿和饱和碳酸氢钠溶液之间。分离的有机相先后用水、饱和盐水洗涤三次，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到274mg深琥珀棕色玻璃状物。使用甲醇/二氯甲烷进行硅胶柱色谱纯化，得到209mg带有晶体的深琥珀棕色玻璃状物。从乙醇/二氯甲烷中重结晶，得到111mg(56％)8-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺。第二批操作又得到了69mg产物。
将一份129mg(0.235mmol)的8-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺溶于6mL 1:1(v/v)三氟乙酸/二氯甲烷中，使其在室温静置30分钟。将深色混合物用二氯甲烷稀释，然后缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液酸化。分离有机层，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到71mg黄色固体。由二氯甲烷/己烷重结晶，得到61mg(58％)式II的8-(1-哌嗪基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺，其为蓬松的黄绿色针状物。
实施例2:氚标记的放射性配体[3H]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺的合成
向1.6mg(3.57μmol)前体8-哌嗪-1-基-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺于0.3ml DMF中的溶液中，加入100mCi的C3H3I(100μl DMF溶液，Amersham)，最后使用100μl DMF作为洗液，得到0.5mL总反应体积。将反应混合物密封并置于100-110℃油浴中，搅拌加热50分钟。将反应混合物冷却并加入6mg Boc酸酐(Boc anhydride)，密封加热60分钟。除去挥发物，将产物溶于乙腈和0.1％ TFA/水50/50中。将产物在HPLC C18Phenomex Luna柱(10x50cm；梯度20-60％乙腈(0.1％ TFA)，10分钟(保留时间＝8.1分)分离。合并分离流出的主要级份，蒸发并再溶于EtOH(6.3mL)中，以80Ci/mmol得到26.8mCi(4.25mCi/mL)，其具有99％的放射化学纯度。
实施例3:11C放射性配体:[11C]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺的合成
[11C]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺如下制备:使用三氟甲磺酸[11C]甲基酯，对相应去甲基化的前体8-哌嗪-1-基-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺进行甲基化，并经HPLC纯化来制备。对由HPLC收集的级份进行蒸发，将残余物再溶于8mL无菌生理磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中。过滤除菌之后，对配制的产物溶液进行杀菌，并使其不含致热原。
生物学试验
将短尾猴(Cynomolgus monkey)用于测量[11C]标记的放射性配体的适应性，所述配体为用于PET-测定5HT1B-受体结合与占位的放射性配体。对每次测量期间，反复肌内注射氯胺酮(3-4mg/kg每小时Ketalar，Parke-Davis)和盐酸赛拉嗪(1-2mg/kg每小时Rompun
Figure A200780005512D0011155829QIETU
 Vet.，Bayer，Sweden)来诱发并保持麻醉。在PET-测定过程中，用固定装置定位猴的头部。通过Bair Hugger-模型505(Arizant Healthcare Inc，MN)控制体温。
PET图像采集
脑中的放射性用Siemens ECAT Exact HR47系统测量，该系统可用于三维模型中。该系统覆盖了15cm的轴向距离。重建图像的经轴分辨率(transaxial resolution)为约3.8mm半高宽(full width at half-maximum，FWHM)以及轴向分辨率4.0mm FWHM。透射扫描可用三旋转68Ge-68Ga源获得，并用于校正穿过组织和头托的511keV光子射线衰减的发射扫描。
猴中的PET测量
在每次PET-测量中，将含有约1.4mCi(50MBq)[11C]标记的化合物的无菌生理磷酸盐缓冲(pH＝7.4)溶液在2秒内推注至腓肠静脉中，同时开始PET-数据采集。在静脉注射[11C]标记的化合物之后立即开始15帧(frame)的预编程序系列，由此连续测量脑中放射性93分钟。三个初始帧为每帧1分钟，之后的三个可为每帧3分钟，其余的帧为6分钟。
对于每只猴，可于上午进行基线测量，并于同一天下午进行预处置测定。在所有预处置测定中，对照配体可于放射性配体注入30分钟之前经静脉注入。所有的对照配体可在3至5分的时帧缓慢地推注。
在所有PET测量中，于4个时间点(在约4、15、30和45分钟时)取静脉血样，在井式计数器中确定血浆放射性浓度，用照相机相互校正(cross-calibrated)。静脉血样也可用于通过HPLC测定血浆中未变化的放射性配体。
兴趣区(ROIs)
ROIs可在PET总和影像(summation images)上绘制，其表示从静脉注射后的9分钟到测定结束时所测定的放射性。纹状体、黑质、脑桥、丘脑、下丘脑、苍白球、额皮质、小脑和全脑轮廓根据冷冻切片(cryosected)的短尾猴头部图谱原位确定。计算时帧序列的放射性，并对放射性衰变校正，按时间标绘。对每个区域，生成时间-活性曲线，放射性的单位表达为nCi/ml。
为计算最大放射性时，脑中存在的注射的放射性化合物的百分数，将全脑ROI中放射性浓度与重量为4kg的短尾猴的估计脑容积65mL相乘。然后将脑中总放射性的计算值除以注射的放射性，乘以100得到百分数。
定量分析
小脑是具有可忽略密度的5-HT1B的区域，并且用作不可置换的放射性配体结合的参照区域。因此，小脑皮质中的放射性用作脑中游离的和非特异结合放射性配体的浓度的近似值。
在高密度区域与5-HT1B结合的特异放射性配体的时间曲线确定为ROI和小脑中总放射性浓度之间的差别。峰平衡的时间确定为特异性结合曲线到达顶峰的时刻。
当峰平衡出现时，计算猴中ROI与小脑中的结合比例。该比例对应于结合潜能(BP)，并可看作可得的受体的密度指数。所有计算是基于脑中放射性表示无变化放射性配体的假设。
实施例3中的化合物快速进入灵长类脑中，并以足够高的特异性对非特异性比例(非特异是对小脑而定义的)特异性结合兴趣区域，从而成为有用的灵长类PET配体。

Claims (13)

1.同位素标记的式I化合物或其药用盐:
其中所述化合物包含选自3H、11C、13N或15O中的至少一个同位素标记。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物包含选自3H或11C中的至少一个同位素标记。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物包含14C作为同位素标记。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物为[3H]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物为[11C]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺。
6.式II的化合物或其药用盐。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任一项的化合物和药用载体。
8.权利要求1-6任一项的化合物在5-HT1B受体的正电子断层扫描(PET)成像中的用途。
9.制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-4任一项的化合物与药用载体混合。
10.鉴定对5-HT1B调节剂有响应的人的方法，所述方法包括测量[11C]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺在所述人的脑中的空间分布。
11.诊断人类抑郁的方法，所述方法包括测量[11C]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺在所述人的脑中的空间分布。
12.监测人类抑郁的方法，所述方法包括测量[11C]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺在所述人的脑中的空间分布。
13.鉴定5-HT1B调节剂剂量的方法，所述方法包括测量[11C]8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基色-2-烯-4-酮-2-(4-吗啉代苯基)甲酰胺在人脑中的空间分布。
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