CN101370547A - 药物分配器 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于从至少一个泡罩包装(400a，b)的打开的水疱眼小袋(404a，b)中递送药物粉末的药物分配器装置。该分配器装置包含具有空气进口(470)的外壳(420)；被外壳围绕的从打开的水疱眼小袋中分配药物粉末的分配机构(440，448a，b)；及与该分配机构相关联的并与空气进口连通的歧管(450)。该歧管包含管体，该管体限定了具有排气筒进口(453)和排气筒出口(454a，b)的排气筒(452)，以将气流(483)从所述排气筒进口导向所述排气筒出口；该管体进一步限定了具有室进口(473a，b)和室出口(474)的室(460)，其中该排气筒出口和所述室进口彼此并排排列，以便当所述泡罩包装的所述打开的水疱眼小袋与其相邻放置时，所述气流可以通过该打开的水疱眼小袋从该排气筒出口导向该室进口，以携带所述药物粉末并使其能够传送。在使用中，气流仅通过提供给外壳的空气进口吸进歧管的排气筒内。

Description

药物分配器

相关申请

本申请要求2005年12月12日递交的英国专利申请No.0525238.2和2006年11月23日递交的英国专利申请No.0623402.5的优先权，这两个专利的全部内容通过引用结合到本文中。

技术领域

本发明涉及药物分配器装置，该分配器装置结合有用于例如从泡罩包装形式的药物载体中分配干粉药物的歧管。歧管帮助药物粉末的有效释放，以便患者例如从打开的水疱眼小袋中吸入到分配器的接口，并因此被患者吸入。

发明背景

吸入装置在药物的给药，例如在支气管扩张治疗上的用途是众所周知的。此类装置一般包含药物载体位于其中的壳体或外壳。已知的吸入装置包括其中药物载体为泡罩包装的那些装置，该泡罩包装含有许多限制干粉形式药物的水疱眼小袋。此类装置通常含有通过打开一个或多个水疱眼小袋获取药物剂量的机构。该机构例如要么包含刺入工具要么包含剥离工具，以从泡罩包装的底片上剥去盖片。粉末状的药物于是从打开的水疱眼小袋中释放，以便患者吸入递送药物。

上述类型的吸入装置包含通常称为歧管的元件，用于将气流导向一个或多个打开的水疱眼小袋，使其中所含的粉末释出；随后将所释放的粉末导向接口供患者吸入。可认识到，歧管的特性对确保粉末的有效释放和随后将所释放的粉末导向接口均是重要的。

申请人现在意识到歧管的形式可以影响所释放的药物粉末的粒度特性，这些特性已知在药学上是重要的。特别是，申请人意识到细颗粒组分可受歧管形式的影响。如本领域所知的那样，“细颗粒组分”或FP组分一般指在特定的“可吸入”大小的雾化药物剂量内的颗粒百分比。最好是，歧管的形式起例如增加所释放粉末的FP组分的作用，该所释放的粉末使得患者能够在接口吸入。

一方面，申请人相信歧管的性能(例如所分配的药物粉末的FP组分)可以通过尽可能地将吸入使用时进入分配器装置的所有气流导向歧管来改善，该歧管与打开的水疱眼小袋连通，以便其中所含的药物粉末释放。特别是，申请人相信分配器装置的外壳按照提供空气进口的方式排列是有益的，吸入使用时，通过该进口进入分配器装置的所有气流通过其排气筒组件导进歧管。采用该空气进口仅将气流导进歧管的排气筒，对进入歧管的气流提供了良好的控制，并且由于被导向打开的水疱眼小袋，从而又允许良好的一致性和歧管性能的微调。

发明概述

根据本发明的一个方面，提供了适用于从至少一个泡罩包装的打开的水疱眼小袋中递送药物粉末的药物分配器装置，该分配器装置包含

(a)外壳；

(b)提供给所述外壳的空气进口；

(c)被所述外壳包围的分配机构，该分配机构用于从至少一个因此可接受的泡罩包装的打开的水疱眼小袋中分配药物粉末；及

(d)与所述分配机构相联系的并与所述空气进口连通的歧管，该歧管包含

(i)管体，

(ii)所述管体限定的排气筒，该排气筒具有排气筒进口和排气筒出口，用于将气流从所述排气筒进口导向所述排气筒出口；

(iii)该管体进一步限定的室，该室具有室进口和室出口，

(iv)其中排气筒出口和所述室进口相互并列排列，使得当所述泡罩包装的所述打开的水疱眼小袋与其相邻放置时，所述气流可以通过该打开的水疱眼小袋从排气筒出口导向室进口，以携带所述药物粉末并使其能够在气流中从室进口运送到所述室的出口，

其中在患者吸入使用分配器装置期间，气流仅通过提供给外壳的空气进口吸进歧管的排气筒。

提供了适用于从至少一个泡罩包装的打开的水疱眼小袋中递送药物粉末的药物分配器装置。

该药物分配器装置包含外壳，该外壳可以具有任何合适的形状或形式。一种优选的形式是由两半个贝壳状的配套组件形成的贝壳状外壳形式，这两半个贝壳状组件可以绞接在一起或者一半与另一半可完全分离。外壳由任何合适的材料形成，但是最典型的包含相对坚固但也易于通过大量制备方法制备的塑料聚合物材料。

外壳提供有空气进口。这通常采取在外壳的壁上提供的合适形状和大小的一个或多个孔的形式。将空气进口适当地放置，使得位于在其正常使用期间通常不会被使用者的手指和/或拇指盖住或阻断的位置。空气进口至少部分地通过保护性格栅，或其他起防止阻断和/或将不期望的泥土及其中的其他微粒状污染物的进入减少到最少作用的特征适当地覆盖。

提供了用外壳包围着的分配机构，该分配机构用于从至少一个由此可接受的泡罩包装的打开的水疱眼小袋中分配药物粉末。合适的分配机构的细节描述稍后提供。

提供了与分配机构相联系的并与空气进口连通(即流体/气流连通)的歧管。

歧管包含管体，该管体的大小和形状通常被药物分配器装置接受，其中它通常包含元件部分。歧管本身可以作为单个的、整体的元件或作为配件或相邻元件的零件构成，并且通常以模塑零件形成。

在各方面中，歧管与药物分配器装置的其他元件形成整体或者与其分离。在一方面，歧管作为可分离的搭扣安装的元件提供给药物分配器装置，并且该歧管和/或药物分配器装置提供有确保该安装方式的搭扣安装特征(例如位于分配器装置的装置体上)。

将歧管适当的排列成在一定位置由药物分配器装置接收，该位置为用于患者吸入形式的药物递送的接口与开放位置之间的中间位置，在所述开放位置泡罩包装的打开的水疱眼小袋提供给歧管(即在该处其药物内容物可以被获取及被携带)。合适的是歧管提供有搭扣安装特征，使其能够搭扣安装于接口，从而形成搭扣安装的歧管和接口配件。

歧管的管体限定了具有排气筒进口和排气筒出口的排气筒。在使用中，空气通过排气筒进口被吸入(例如由于患者的吸入)，从而在其中产生气流。排气筒起将气流从排气筒进口导向排气筒出口的作用。

歧管的管体也限定了具有室进口和室出口的室。其中携带的空气和药物粉末(参见下述)可通过室进口被吸入到室出口。接口一般位于与室出口相邻的位置。在一个特定的方面中，限定室出口和接口的管体的部分包含共同的元件。

排气筒出口和室进口相互并排(即相邻或靠近)排列，以便当所述泡罩包装的所述打开的水疱眼小袋与其相邻放置时，气流可以通过打开的水疱眼小袋从排气筒出口导向室进口，以携带其药物粉末内容物。如此携带的药物颗粒因此能够在气流中从室进口运送到室出口。

歧管可以限定超过一个排气筒出口和室进口，并且通常将在其中歧管设计成与药物分配器装置一起用于从超过一个打开的水疱眼小袋中每次分配药物时这样做。通常，将提供并排排列的一个排气筒出口和一个室进口从每个打开的水疱眼小袋中分配粉末。

在一方面，本文中的歧管适用于用在药物分配器装置中，以从许多泡罩包装中每一个的打开的水疱眼小袋中递送药物粉末，该歧管包含多对排气筒出口和排气筒进口，各所述对与所述多个泡罩包装之一的打开的水疱眼小袋相联系。因此，例如在本文优选的安排用于从一对打开的水疱眼小袋分配粉末的药物分配器装置中，该对中的每一个与单个伸长带形式的泡罩包装相联系，歧管将提供有一对排气筒出口和相联系的室进口，它们各自相互并排排列。

本文中提供气流仅通过提供给外壳的空气进口吸进歧管的排气筒的药物分配器。也就是说，所有流进歧管的空气通过空气进口和歧管的排气筒这样做。

因此，在如此使用期间患者通过接口吸入，这在歧管内产生负压，使得空气通过空气进口从分配器装置的外部被吸入并且进入歧管的排气筒。然后至少该气流的一部分通过打开的水疱眼小袋从排气筒出口导向室进口，以携带其中的药物粉末内容物。

优选，空气进口提供空气流入药物分配器装置的唯一(即独一无二的)进入点，并且特别是在患者吸入使用分配器装置期间流入至打开的水疱眼小袋。因此，合适的是不向外壳提供其他空气进口或其他空气进入点，并且外壳本身通过任何其他工具向其中的外部空气进口提供相对的气密性屏障。

在一方面，所有通过空气进口被吸入并且进入歧管排气筒的气流然后通过排气筒出口导向打开的水疱眼小袋。

然而在另一个优选的方面中，歧管的几何排列使得仅通过从空气进口到其排气筒进入歧管的气流的一部分，通过排气筒出口导向打开的水疱眼小袋。优选，在排气筒和室之间提供一个或多个排气孔，以使流出的气流可以被导进该室，从而破坏性地冲击运送所携带药物粉末的气流。

通过从空气进口到其排气筒进入歧管的总气流的3-50％，优选5-25％(例如约20％)，适宜通过排气筒出口导向打开的水疱眼小袋，并且因此通过室进口进入该室。也就是说，总气流的97-50％，优选95-75％(例如约80％)通过一个或多个排气孔导进该室。

本文中的歧管适合用于药物分配器装置，其中患者吸气通过该歧管产生气流和流出气流。本文中的歧管和药物分配器装置被设计成适用于具有相对差的呼吸能力的患者(例如哮喘患者)使用。典型的哮喘患者通过药物分配器装置可达到约30-100升/分钟的流速。

通常歧管对进入排气筒的60升/分钟的典型气流提供1-5kPa(例如2-3kPa)的气流阻力，在该流速下约10％的气流被引导通过打开的小袋。进入排气筒的气流也可以变化，通常在30-100升/分钟之间变化。

可认识到，在使用中，患者可获得的压降和流速取决于歧管和/或药物分配器装置的气流阻力水平和患者的呼吸能力(呼吸作用)。如从随后的描述中将认识到的那样，此外提供的一个或多个排气孔尤其可以用于控制歧管总的气流阻力。

特定歧管和/或药物分配器装置的气流比阻可以通过将压降(以kPa为单位)的平方根除以流速(以升/分钟为单位)得到。一般优选低的歧管和/或药物分配器装置的气流比阻，因为它使患者能够深呼吸，从而将药物颗粒运送(如从该分配器装置递送)到肺部。

提供给药物分配器装置外壳的空气进口的横截面面积适宜大于(例如至少一倍半，优选两倍)歧管任一部分的横截面面积，进入的空气将在歧管中经历这一点(下游)。因此，空气进口的横截面面积适当地大于排气筒的横截面面积、排气筒出口和一个或多个排气孔的总横截面面积和室的横截面面积中的任一个。它的原理是：空气进口不能因此例如用于妨害或影响通过分配器装置的气流的性质，因此所有气流(和空气压力等)的控制是由于歧管的几何和布置(包括任何歧管部分横截面面积的选择)导致。

可认识到，通过水疱眼小袋的形状和在导进小袋的气流中期望的药物粉末颗粒携带功能，在一定程度上将确定排气筒出口和室进口的准确方向。在一方面，打开的水疱眼小袋具有通常伸长的椭圆形侧面，并排排列的排气筒出口和室进口在使用中位于该伸长的椭圆形打开的小袋侧面的相对终端上方。

也可认识到，通过水疱眼小袋的形状和在通过该小袋的气流中期望的药物颗粒携带功能，在一定程度上将确定排气筒出口和室进口的形状和尺寸。在气流阻力增加的负担下，减小排气筒出口和室进口的横截面面积可以改善FP组分性能和小袋排空性能潜在性的降低。在一方面，排气筒出口和室进口限定了基本上圆形的侧面，并且直径为1-7mm，特别是2-5mm。也设想排气筒出口和室进口的其他侧面形状，包括椭圆形、长方形、带圆边的长方形和月牙形。

本文中的歧管的排气筒适宜安排成在打开的水疱眼小袋处产生气流湍流。也就是说，将排气筒安排成使得在使用中，在打开的水疱眼小袋处存在湍流的气流。该湍流的气流有助于打开的水疱眼小袋中药物粉末内容物的携带，因此有助于其药物粉末内容物小袋的排空。

在一方面，湍流由于剪切应力的产生而引起，这有助于气流携带药物粉末。剪切应力一般定义为表示垂直于气流方向的速度梯度。因此，高剪切应力(“高剪切”)的区域是其中相对于相对短的距离有相对大的速度梯度的区域。

当药物粉末包含非粘合性粉末成分时(例如非粘性或仅松散联系的成分例如非聚结的成分)，该湍流的存在可能特别有益。众所周知的卡尔指数可用于定量本文中的歧管和药物分配器装置递送的特定粉末的粘结性。测定卡尔指数的方法在下列参考文献中有描述：Carr，R L(1965)Chem Eng 72(1)第162页；Carr，R L(1965)Chem Eng 72(2)第69页；及Pharmaceutics：The Science of Dosage Form(1988)Ed.Aulton，ME，Churchill Livingstone，New York。

在本文的一个方面中，通过向排气筒提供多于一个的排气筒出口在打开的水疱眼小袋处产生湍流，这些出口的每一个在打开的水疱眼小袋处引导气流。在一个特定的方面中，将多于一个的排气筒出口放置成使得在使用中，多于一个的气流喷射器(jets)彼此相对产生湍流(例如高剪切)相互作用。适当地将多于一个的排气筒出口(并且因此多于一个的气流喷射器)以一定的角度(θ)彼此相对放置，其中θ通常在150°-30°，优选120°-60°。

在本文的另一个方面中，通过将排气筒和/或排气筒出口成型产生非线性气流，在打开的水疱眼小袋处产生湍流。在一个特定的方面中，将排气筒和/或排气筒出口成型产生内在湍动的螺旋状(例如旋涡状)气流。

在本文的再一个方面中，将障碍物放置在排气筒中和/或放置在排气筒出口处以破坏性地产生非线性气流。在一个特定的方面中，将横档或分隔器(例如刃状物形式)放置在排气筒中和/或放置在排气筒出口处，将气流阻挡并产生高剪切应力的湍流区域。

适宜将本文的歧管排气筒排列成在打开的水疱眼小袋处产生气流的加速或减速区域。也就是说，将排气筒排列成使得在使用中，在打开的水疱眼小袋处存在加速气流或减速气流。该加速气流或减速气流(不管是否是湍流)有助于打开的水疱眼小袋中药物粉末内容物的携带，并且因此有助于其药物粉末内容物小袋的排空。

排气筒出口和室进口可各自包含一个或多个简单的开口(即小孔)，或者在各方面中，另外可提供某些特征，包括在其一个或两个开口处提供“横档”(例如十字形形状的)。

适宜将歧管的排气筒和室安排成相互并排或者一个在另一个上面，从而有助于以下要求：(i)排气筒出口和室进口彼此并排排列，及(ii)在排气筒和室之间提供一个或多个泻放孔，如现在更详细描述的那样。

本文中提供了歧管，该歧管将携带的药物粉末通过室由气流从室进口传送到室出口。在排气筒和室之间优选提供一个或多个排气孔(或通路/通道)，以便流出的气流可以被导进该室，以破坏性地冲击携载携带的药物粉末的气流。如此设置的一个或多个排气孔的存在改善了歧管的整体性能(例如FP组分性能)。

特别是，对流出的气流而言促进携带的药物粉末在室中的破碎(例如解聚集或解聚结)是有利的。特别是，将所携带的药物粉末暴露于由于从排气筒到室的流出气流的导入引起的差动力区域，有助于促进所期望的粉末在室中的破碎。当药物粉末包含粘合性粉末成分时(例如包含倾向于相互缔合的颗粒的成分或者颗粒在其中聚结的成分)，该破碎的促进可能特别有益。

当提供一个或多个排气孔时，可认识到，在使用中将进入歧管的排气筒的总气流“分”成导向打开的水疱眼小袋以携带药物粉末的部分，和作为流出空气被引导通过一个或多个排气孔的部分。可以微调歧管来确定组成这些“分开”的部分中的每一部分的总气流百分比，从而允许对歧管的性能进行微调。

虽然已经描述了包含室的排气孔或接口元件的先有技术歧管(包括较早的专利出版物WO98/30262、WO98/11929、WO 02/102,444、US-A-2,587,215、US-A-5,383,850、EP-A-1,106,196、WO 94/08552、WO 94/11044、US-A5,590,645和US-A-5,113,855所描述的那些)，但是所有这些先有技术歧管均被设计成在使用中，通过直接与外部环境(即从外面)连通的空气进口吸进流出的空气。相反，本文中的在排气筒和室之间提供有一个或多个排气孔的歧管要求所有气流通过排气筒进入歧管，然后它开始将总气流“分”成“打开的水疱眼引导的”空气部分(通过排气筒出口和室进口)和“流出”空气部分(通过室的一个或多个排气孔)。对流出空气的量及其百分比(相对于进入排气筒的总气流)的良好控制因此是可能的。

适宜向排气筒和室共同(并起之间的分隔器作用)的壁提供一个或多个排气孔。排气筒和室适宜分享共同的壁，并且向所述共同的壁提供一个或多个排气孔中的至少一个，更优选全部。

所述一个或多个排气孔的总横截面面积(即所有加到一起的排气孔的横截面面积)通常为1-35mm²，优选10-30mm²，最优选15-25mm²。所述一个或多个排气孔可以限定任何合适的侧面，包括椭圆形、圆形、D-形和伸长的槽。

在一个方面，所述一个或多个排气孔是圆形或椭圆形的，并且各排气孔的直径为1-7mm，优选2-5mm。在另一个方面，所述一个或多个排气孔是D-形的，并且各自的最大直径为1-10mm，优选3-7mm。在另一个方面，所述一个或多个排气孔包含或由伸长的槽组成，并且每个的长度为1-20mm，优选3-10mm，及宽度为0.5-3mm，优选0.7-2mm。

在一个特定的方面中，在排气筒和室之间提供以平行方式排列的两个伸长的槽形排气孔。优选，平行的伸长槽形排气孔排列成与室中的气流平行。

在一个方面，在与排气筒出口和/或室进口相邻处(即邻近)提供一个或多个排气孔。

在另一个方面，一个或多个排气孔与排气筒出口和/或室进口间隔开。一个或多个排气孔与室进口的间距的数量典型的是从室进口到室出口测量的室长度的至少10％，优选至少20％，更优选至少30％。

在一个方面，一个或多个排气孔朝向室的壁，从而产生了接近该壁的高剪切区域，并引起颗粒与所述壁的碰撞。优选，将室的整体几何安排成可将气流导进这些高剪切区域和/或引起与该壁的碰撞。在歧管壁引导流出的空气的另一个优势是防止药物颗粒在其上的沉积。

当提供多于一个的排气孔时，这些排气孔适当地彼此相向，以便所产生的流出喷射流相互作用产生高剪切区域。优选，将室的整体几何安排成可将气流导进这些高剪切区域。

在使用中，所述一个或多个排气孔适宜引导一股或多股空气喷射流冲击到室的至少一个内表面上，在该处产生至少一个高剪切区域，在进入排气筒的空气的气流速度为60升/分钟时大于3Pa。

在使用中，适宜将小袋中的药物粉末导进所述室中的至少一个高剪切区域，使其中的任何聚结颗粒成分破碎。

在使用中，所述至少一个高剪切区域适宜起减少粉末在所述至少一个室的内表面上沉积的作用。

可认识到，提供这样的一个或多个排气孔也导致气流阻力的减少，因为气流的一部分(最初吸进排气筒的)未被吸入穿过打开的水疱眼小袋。排气孔的提供因此可以潜在地影响打开的水疱眼小袋排空其药物内容物的有效性。因此，必须在通过提供一个或多个排气孔产生加速气流的区域(对粉末在室中破碎有好处)和减少气流阻力(及潜在地影响小袋的排空)之间达成妥协。作为一般的规则，歧管的气流阻力不应被减少到其中小袋的排空被折衷到进入排气筒的空气的最小流速为30升/分钟的水平以下。

本文中的歧管被典型的安排成使进入排气筒的气流的3-50％，优选5-25％(例如约20％)通过排气筒出口被导向打开的水疱眼小袋。剩余的气流因此未导向打开的水疱眼小袋，反而穿过一个或多个排气孔到达室。一般来说，与用于强粘合性粉末相比，对弱粘合性粉末而言，期望通过小袋导入更少的气流。

在本文的各方面中，在使用中，调节歧管的任何进口、出口和/或一个或多个排气孔的大小和/或位置，以达到所期望的通过小袋的气流水平和/或气流阻力和/或歧管内的剪切。可认识到，该调节可以考虑待通过歧管递送的药物粉末的粘结性或其反面。

另外，如果自行安排室的几何和形状以产生高差动力(例如高剪切)的区域，可以进一步促进粉末在室中的破碎。如果室的直径和/或形状沿其长度(即沿它限定的气流路径)适当地变化，可产生合适的高剪切区域，使得气流和通过其流动的携带粉末倾向于与室的壁相遇。这样的与壁相遇区域总是高剪切的区域(即高速度或紧接低速度气流的气流)，因为在壁本身上气流速度实际上为零。

在另一个方面，如果室被安排成使加速或减速气流的区域在其中产生，可以再进一步在室中促进粉末的破碎。也就是说，如果气道和被携带的粉末在通过室流动时经历了加速或减速气流的区域，可促进粉末的破碎。优选，将室的整体几何安排成使得运载被携带颗粒的气流导入这些加速气流区域。

可认识到，在使用中，加速或减速气流在本文的歧管中的存在与否可取决于患者的吸入特性或歧管的几何学。因此，涉及从缓慢吸入到迅速吸入变化的患者的吸入特性将导致“患者产生的”加速气流区域。在另一方面，(对任何患者的吸入特性而言)导致邻近于快速运动的气流区域产生缓慢运动的气流区域的歧管几何学，产生所期望的加速气流区域。或者，可以提供给歧管像挡板(flaps)或阀那样的特征，它们响应特定的气流压力而打开，从而产生从零流量(即挡板或阀关闭)到允许的流量(即挡板或阀打开)的“加速”。

在使用中，歧管适宜安排成改变使用者的吸入特性的作用，使在水疱眼小袋中雾化时粉末经历的加速增加。

在使用中，歧管适宜安排成改变使用者的吸入特性的作用，使通过室从水疱眼小袋运行到患者时粉末经历的加速增加。

如果室的横截面面积(例如直径)在流动方向上减少，对于特定患者的吸入特性，可以适当地产生导致加速气流的区域的倾向增加。可认识到，更小的横截面面积将意味着对特定的流速而言空气具有更高的速度。特定吸入特性的加速将因此成比例的增大。

如果室的横截面面积(例如直径)被安排成在直径上变化，例如沿其长度(即沿它限定的气流路径)变窄，合适的加速或减速气流区域也可以在歧管处产生，使得气流和流经那里的被携带的粉末与更窄的横截面相遇，或者沿其长度(即沿它限定的气流路径)变宽，使得气流和流经那里的被携带的粉末与更宽的横截面相遇。

可认识到，任何这样的室横截面面积的减少也将导致气流阻力的增加，因此可能潜在地影响打开的水疱眼小袋排空其药物内容物的有效性。因此，必须在通过减少室横截面面积产生加速气流的区域(对粉末破碎有好处)和增加气流阻力(及潜在地影响小袋的排空)之间达成妥协。

在一个方面，圆形侧面室的直径从室进口终端处的约14-16mm变窄到室出口终端处的约5-8mm。

在另一个方面，穿过其整个长度室的直径为约5-7mm(与约14-16mm的常规直径相反)。

在再一个方面，如果室被安排成使机械障碍物在其中产生，可以再进一步在室中促进粉末的破碎。也就是说，如果气流/被携带的粉末在通过室流动时经历了机械障碍物，可促进粉末的破碎。

可向室提供的合适的机械障碍物包含或由挡板(baffles)、螺旋桨、桨、叶片和文丘里管形式组成。或者，室本身可以成型具有提供机械障碍物的特征(例如具有规定的表面压痕或突出物)。

如果歧管被安排成延迟排空水疱眼小袋中的药物粉末内容物，本文中的歧管性能可进一步提高。

在一个方面，该延迟通过减少流动穿过打开的水疱眼小袋的空气的量实现。然而该减少不必太明显，因为通过小袋的不足的气流可防止打开的水疱眼小袋中的药物内容物的完全排空。该通过打开的水疱眼小袋的气流的减少通过提供具有一个或多个排气孔的歧管实现，该排气孔置于使气流“偏离”打开的小袋的位置。

当歧管安排成延迟排空水疱眼小袋中的药物粉末内容物，直到能够使粉末破碎的差动力(例如高剪切/加速空气)区域在室中产生，本文中的歧管性能可以提高。如果小袋排空太早，待破碎的粉末将在高差动力区域完全建立之前已经通过它们，所以延迟小袋的排空将通过确保更多的粉末经历高剪切区域而改善歧管的性能。

适宜将本文中的歧管安排成延迟排空水疱眼小袋中的药物粉末内容物，直到吸入的患者达到通过歧管室(即不只是通过水疱眼小袋)的预定流速。虽然可以微调预定流速的值，一般而言期望其值在5-45升/分钟之间，优选20-30升/分钟。

期望本文中的歧管总体起提高由此递送的药物剂量均匀性的作用。

期望本文中的歧管总体起增加使得患者在室出口/接口能够吸入的药物粉末喷射剂量(ED)的作用。ED一般通过收集从分配器装置喷射的药物粉末的总量测定，例如采用剂量取样仪如剂量均匀性取样仪(DUSA)。ED也可以以包含在特定水疱眼内的测定剂量(MD)的百分比(％ ED)表示，药物粉末从所述特定水疱眼内释放。因此，在该情形中，％ ED以(ED/MD)×100％计算。期望％ ED为至少95％重量，优选超过98％重量。

期望本文中的歧管也起增加使得患者在室出口/接口能够吸入的药物粉末FP组分的作用。

术语“喷射剂量的细颗粒组分”或FP组分(ED)指与总喷射剂量相比，在为“可吸入”大小的雾化药物的特定喷射剂量内的颗粒百分比。1-6μm的粒度范围一般认为是“可吸入”的大小。FP组分(ED)可以因此以喷射剂量(ED)的百分比计算。因此，在该情形中，FP组分(ED)以(FPF/ED)×100％计算。期望FP组分(ED)是在室出口/接口可获得的颗粒喷射剂量的至少25％重量，优选超过30％重量。

FP组分也可以定义为包含在特定水疱眼内的测定剂量(MD)的百分比，药物粉末从所述特定水疱眼中释放。因此，在该情形中，FP组分(MD)以(FPF/MD)×100％计算。期望FP组分(MD)为至少25％重量，优选超过30％重量。

本文中的歧管通常提供(作为其组件部分)给安排接受泡罩包装的药物分配器装置，该泡罩包装具有一个或多个含有干粉形式药物的水疱眼小袋。

在一个方面，泡罩包装包含多个容纳干粉形式药物产品的水疱眼。水疱眼通常以易于从中释放药物的规则方式排列。水疱眼可具有任何合适的形状，包括具有正方形、圆形、椭圆形或长方形侧面的那些形状。

包括水疱眼小袋的形状和横截面面积的特定形式影响气流的性质，并且特别是当患者通过本文的歧管吸入时在打开的小袋处经历了气流阻力和压降。

作为实例：水疱眼小袋中药物粉末的典型剂量为17μl。如果小袋采取球的形式，为了适应该剂量，它的半径将为1.7mm，横截面面积将为8.0mm²。

以601/min通过8mm²面积的流动等于平均速度为125m/s。由于该流动的压降将约等于：

ΔP＝Kρv²/2

(其中ρ＝空气的密度＝1.3kg/m³，V＝平均速度＝125m/s及K＝几何学因素)。

因为从大的横截面到8.0mm²、K＝0.5(大约)的突然收缩，所以压降将为5.1kP。因为从8.0mm²到大的横截面面积K＝1(大约)的突然膨胀，所以压降将为10.2kPa。因此，具有8.0mm²进口和8.0mm²出口的小袋几何学在60升/分钟时阻力将为15.3kPa。

小袋的比阻(resistivity)＝√(15.3)/60＝0.065(kPa)^0.5分钟/升，所以对压降为2kPa而言，流量将＝√(2)/0.065＝221/min，这约为总流量的1/3。

在适用于与GlaxoSmithKline PIc销售的并在下文中更详细描述的熟知Diskus(商标)装置一起使用的水疱眼小袋的情形中，药物粉末在4mm²区域的小袋横截面上更加展开(不是成球状)，所以60升/分钟的平均速度将为250m/s。

对简单的进口-出口系统(如上)而言，60升/分钟的压降将为61.2kPa，比阻将为0.130(kPa)^0.5分钟/升，而压降2kPa的流量将为11升/分钟(18％的流量)。对适用于与熟知的Diskus(商标)装置一起使用的水疱眼小袋而言，比阻将为约0.15(kPa)^0.5分钟/升，而压降2kPa的流量将为9.4升/分钟(16％的60升/分钟的流量)。

在一个方面，多剂量泡罩包装包含在圆盘形泡罩包装上以通常圆形方式排列的多于一个的水疱眼。适用于从这样的圆盘形泡罩包装中分配药物粉末的药物分配器装置的实例是GlaxoSmithKline PIc销售的熟知的Diskhaler(商标)装置。

在另一个方面，泡罩包装在形式上是伸长的，例如包含条或带。优选，泡罩包装限定在相互可剥离固定的两个成员之间。申请人名称为Glaxo Group Ltd的美国专利No.5,860,419、5,873,360和5,590,645描述了该一般类型的药物包装。在该方面中，装置通常提供有包含剥离工具的开启站，该剥离工具用于将成员剥离开来获取各药物剂量。

在可剥离的成员是限定多个沿其长度间隔的药物容器的伸长片时，药物分配器装置适当的适合使用，该装置提供有标引(indexing)工具用于依次标引各容器。更优选，药物分配器装置适应于在这些片之一是具有多个本文中的小袋的底片，而其他片是盖片时使用，各小袋和盖片的相邻部分限定相应的容器之一，药物分配器装置包含驱动工具用于将盖片和底片在开启站处拉开。该类型的药物分配器装置的实例是GlaxoSmithKline PIc销售的熟知的Diskus(商标)装置。

在一个方面，水疱眼形式的药物包装包含

(a)底片，水疱眼在其中形成以限定本文的小袋，该小袋含有可吸入干粉药物制剂；

(b)盖片，该盖片可与除了在水疱眼的区域之外的底片密封及可与底片机械剥离，使所述可吸入干粉药物制剂能够释放，

其中所述底片和/或所述盖片具有层压结构，该结构包含(a)第一铝箔层；及(b)厚度为10-60微米的第二聚合物材料层。

除了它们通常根本不相互密封的前向终端部分外，底片和盖片通常在其整个宽度上相互密封。因此，分开的底片和盖片前向终端部分存在于条的终端。

聚合物材料适宜在25℃具有小于0.6g/(100英寸²)(24小时)(mil)的透水蒸汽率。透水蒸汽率适当地通过ASTM测试法No.ASTME96-635(E)测定。

聚合物材料适宜包含选自以下的材料：聚丙烯(例如定向或流延形式的；标准的或金属茂)；聚乙烯(例如高、低或中等密度形式的)；聚氯乙烯(PVC)；聚偏二氯乙烯(PVDC)；聚氯三氟乙烯(PCTFE)；环烯烃共聚物(COC)；及环烯烃聚合物(COP)。

盖片适宜包含至少下列连续的层：(a)纸；粘合至(b)塑料膜；粘合至(c)铝箔。

铝箔通常涂覆层(例如热封漆；膜或挤出涂层)，以与底片材料粘合。

盖片各层的厚度可根据所期望的性质选择，但是通常大约为5-200微米，特别是10-50微米。

在一个方面，塑料层适当地选自聚酯(非定向的、单轴或双轴定向的)、聚酰胺、聚丙烯或PVC。在另一个方面，塑料膜是定向塑料膜，适当地选自定向聚酰胺(OPA)；定向聚酯(OPET)；和定向聚丙烯(OPP)。塑料层的厚度通常为5-40μm，特别是10-30μm。

铝层的厚度通常为10-60μm，特别是15-50μm例如20-30μm。

在各方面中，纸层包含纸/挤出层，最好层压至铝上。

在一个特定的方面中，盖片包含至少下列连续的层：(a)纸；粘合至(b)聚酯；粘合至(c)铝箔；它用热封漆涂覆以与底片粘合。各层的厚度可根据所期望的性质选择，但是通常大约为5-200微米，特别是10-50微米。

在各方面中，粘合可以粘合剂粘合(例如溶剂基粘合剂，其中溶剂为有机的，或水基粘合剂)；无溶剂粘合剂粘合；挤出层压粘合；或热压延提供。

底片适宜包含至少下列连续的层：(a)定向聚酰胺(OPA)；用粘合剂粘合至(b)铝箔；用粘合剂粘合至(c)，即包含聚合物材料的厚度为10-60微米的第三层。聚合物材料优选在25℃具有小于0.6g/(100英寸²)(24小时)(mil)的透水蒸汽率。第三层将与盖片粘合，该盖片一般用热封漆处理。

底片的各非聚合物层的厚度可根据所期望的性质选择，但是通常大约为5-200微米，特别是20-60微米。按照本发明，选择聚合物层的厚度以减少湿气的侵入，并且该厚度为10-60微米，特别是25-45微米，优选30-40微米。

聚合物材料适宜选自：聚丙烯(定向的或流延形式的；标准的或金属茂)；聚氯乙烯(PVC)；聚乙烯(高、低或中等密度形式的)；聚偏二氯乙烯(PVDC)；聚氯三氟乙烯(PCTFE)；环烯烃共聚物(COC)；及环烯烃聚合物(COP)。任选其他材料层也存在。

可采用各种已知的技术将盖片和底片结合，从而将水疱眼密封。此类方法包括粘合剂粘合、射频焊接、超声焊接和热条密封。

本文中的底片特别适用于由“冷形成”方法形成，这些方法在比常规方法(例如在接近室温下)更低的温度下进行。在用于包含在水疱眼内的药物或药物制剂是热敏感的时(例如加热分解或变性)，此类“冷形成”方法特别有用。

泡罩包装可适当地由药物分配器接受，该药物分配器包含本文中的歧管，也包含接受包装的外壳。在一个方面，药物分配器具有单一的形式，外壳与其形成整体。在另一个方面，将药物分配器装配成接受再装满的盒子，而外壳形成该再装满的盒子的一部分。

外壳的内部适宜制成一定的形状，或者提供有具体的引导特征，以引导水疱眼形式的药物包装恰当地进入外壳。特别是，该引导应确保泡罩包装被适当地定位，以与外壳的内部机构(例如标引和开启机构)相互作用。

药物分配器装置适宜具有内部机构，该内部机构用于分配泡罩包装中水疱眼携载的不同干粉药物剂量，以向患者给药(例如通过吸入)。该机构适宜包含，

a)用于接受泡罩包装的接受站；

b)释放站，其用于在泡罩包装由所述接受站接受后，将不同药物剂量从该泡罩包装的水疱眼中释放；及

c)用于逐个标引泡罩包装中不同药物剂量的标引站，

其中将本文中的歧管放置成与可通过所述释放站释放的药物剂量连通。

该机构包含接受工具(例如接受站)，以接受泡罩包装。

该机构还包含释放工具，以在泡罩包装通过接受站接受后，将不同药物剂量从该泡罩包装的水疱眼中释放。释放工具通常包含机械地将水疱眼条剥离开的工具。

将本文中的歧管放置成与可通过所述释放工具释放的不同药物粉末剂量连通。如此释放供患者吸入的药物的递送，优选经过与歧管连通或与其形成整体部分的单一出口。该出口可具有任何合适的形式。在一个方面，它具有接口的形式供插入患者的嘴；在另一个方面，它具有喷嘴的形式，供插入患者的鼻腔。

该机构也包含标引工具，供逐个标引水疱眼形式药物包装中的含有不同的药物剂量的水疱眼。所述标引通常以顺序的方式发生，例如按顺序沿水疱眼形式药物包装的长度安排的访问剂量部分。任选药物分配器也包括计数工具，以计数水疱眼形式药物包装中的不同药物剂量由所述标引工具标引的每一次。

在一个方面，将计数工具安排成计数药物载体中的不同药物剂量由所述标引工具标引的每一次。标引工具和计数工具适宜直接地或间接地(例如通过联结)彼此啮合，以确保每次标引的计数。

计数工具适宜提供有(或与其连通)显示器，以向患者显示剩下待服用的不同剂量的数目或已服用剂量的数目。

在一个优选的方面中，药物分配器采取与本文的水疱眼形式药物包装一起使用的分配器形式，该水疱眼形式药物包装具有多个含有可吸入药物剂量的不同小袋，其中所述小袋沿两个彼此固定可剥离的片之间限定的长度间隔，所述分配器具有分配包含在所述药物包装内的药物剂量的内部机构，所述机构包含，

a)接受药物包装的小袋的开启站；

b)剥离器，该剥离器放置成与已在所述开启站中被接受的小袋的底片和盖片啮合(engage)，以将该底片和盖片剥离开，打开该小袋，所述剥离工具包括将已在所述开启站接受的小袋的盖片和底片拉开的盖驱动器；及

c)逐个标引药物包装中的不同小袋的标引站，

其中将本文中的歧管放置成与打开的小袋连通，药物剂量可通过它从该打开的小袋递送。

标引工具适宜包含其中具有凹口的可转动分度轮，所述分度轮可与所述药物分配器一起使用的药物包装相啮合，使得所述凹口各自接受与所述药物分配器一起使用的水疱眼条的底片中相应的小袋。

根据本发明的另一个方面，提供了包含(例如负载)至少一个本文的含干粉药物的泡罩包装的药物分配器。

以上已按照其与适用于从泡罩包装的打开的小袋中分配药物的药物分配器装置的使用，描述了本文中的歧管。可认识到，歧管也可用于与适用于从打开的腔中分配药物的任何药物分配器装置一起使用，其中该腔可以例如通过胶囊形式包装的打开的胶囊提供。

因此，也提供了适用于从至少一个包装的开放腔中递送药物粉末的药物分配器装置，该分配器装置包含

(a)外壳；

(b)提供给所述外壳的空气进口；

(c)被所述外壳包围的分配机构，该分配机构用于从至少一个因此可接受的包装的开放腔中分配药物粉末；及

(d)与所述分配机构相联系并与所述空气进口连通的歧管，所述歧管包含

(i)管体，

(ii)所述管体限定的具有排气筒进口和排气筒出口的排气筒，以将气流从所述排气筒进口导向所述排气筒出口；

(iii)该管体进一步限定的具有室进口和室出口的室，

(iv)其中该排气筒出口和所述室进口彼此并排排列，以便当所述包装的所述开放腔与其相邻放置时，所述气流可以通过该开放腔从该排气筒出口导向该室进口，以携带所述药物粉末，并能够将其在气流中从该室进口运送到所述室出口，

其中在患者吸入使用该分配器装置期间，气流仅通过提供给外壳的空气进口吸进歧管的排气筒。

本文中的药物分配器装置适宜包装在包含包装材料的包装中(即外包装，例如以外包裹的形式)，该包装材料被设计成减少环境湿气侵入因此包装的分配器(及其药物包装)。

包装适当地用湿气不能透过或基本上不能透过的任何材料形成。包装材料优选挥发物可渗透性的，这些挥发物可以从形成吸入器和/或水疱眼形式药物包装的主体的塑料中，通过扩散或其他方式逃逸，从而防止了压力的积累。

在权利要求和下列示范性实施方案结合附图的详细描述中，公开了本发明的其他方面和特征。

附图简述

图1显示适用于与按照本发明的药物分配器装置一起使用的伸长条形式的泡罩包装形式药物载体的透视图；

图2显示包含图1的药物载体的药物分配器装置的截面侧视图，该分配器装置适用于与本发明相适应；

图3a显示第二种药物分配器装置底部单元高度图解的截面侧视图，其包含一对图1中的药物载体并适用于按照本发明使用；

图3b显示图3a底部单元的细节的高度图解透视图；

图4a-4c以透视图显示使第三种药物分配器装置准备用于患者分配使用的顺序步骤，该装置含有一对图1中的药物载体；

图5a-5c以侧视图显示使第三种药物分配器装置准备使用的相应顺序步骤，其中显示该分配器装置无其外部外壳的一部分；

图6以分解透视图显示第三种药物分配器装置的齿轮机构；

图7a-7c以侧视图显示当准备用于相应于图4a-4c和5a-5c的那些步骤的连续步骤时，齿轮机构的细节；

图8以透视侧视图显示第三种药物分配器装置的棘轮“防返回(anti return)”机构的细节；

图9以透视侧视图显示第三种药物分配器装置的分配机构和药物载体；

图10显示第三种药物分配器装置、无其接口的部分分解图；

图11显示向其提供有歧管的第三种药物分配器装置的贝壳状外壳一半的侧视图；

图12显示第三种药物分配器装置的剖面图；

图13显示第三种药物分配器装置的接口和第一个歧管装配的剖面图；

图14a显示图13中的第一个歧管的侧视图；

图14b是沿图15b中的线XIVb取的第一个歧管的横截面侧视图，该图显示其“在使用中”与第三种药物分配器装置的药物载体的关系；

图15a和15b是沿图14a中的线XVa和XVb取的第一个歧管的横截面平面图，这两个图分别显示当患者在第三种药物分配器装置的接口吸气时其中通过的主空气和流出空气的流动；

图15c是沿图14b中的线XVc取的第一个歧管的图解横截面侧视图，该图显示当患者在第三种药物分配器装置的接口吸气时其中通过的主空气和流出空气的流动；

图16a显示适用于图13中的接口和歧管装配的备用歧管侧视图；

图16b是沿图17b中的线XVIb取的备用歧管的横截面侧视图，该图显示其“在使用中”与第三种药物分配器装置的药物载体的关系；

图17a显示第三种药物分配器装置的接口和备用歧管的装配剖面图；及

图17b和17c是沿图16b中的线XVIIb和XVIIc取的备用歧管横截面平面图，这两个图分别显示当患者在第三种药物分配器装置的接口吸气时其中通过的主空气和流出空气的流动。

附图详述

图1显示具有伸长的水疱眼条形式的药物载体100。该药物载体100是用于Glaxo SmithKline PIc的

 干粉吸入器的类型，包含限定多个小袋104的柔顺条102，各小袋含有可吸入的药物粉末的剂量(或其部分)。条102足够柔顺到能缠绕成卷，如图1所示。

条102包含底片110，其中水疱眼106通过冷形成或深度引长形成以限定小袋104，和盖片112，除了在水疱眼106的区域中外，该盖片密封至底片110，以气密性地覆盖小袋104。底片和盖片110、112的气密性密封使底片和盖片110、112能够剥离开打开小袋104，获取药物粉末。除了它们优选根本不相互密封的前端部分114、116外，片110、112在其整个宽度上相互密封。

盖片112和底片110各自由塑料/铝层压材料形成，并通过热封相互粘合。盖片112包含至少下列连续的层：(a)纸；用粘合剂粘合至(b)聚酯；用粘合剂粘合至(c)铝箔；该铝箔用热封漆涂覆以与底片粘合。底片110包含至少下列连续的层：(a)定向聚酰胺(OPA)；用粘合剂粘合至(b)铝箔；用粘合剂粘合至(c)包含聚合物材料(例如聚氯乙烯)的第三层。

或者，盖片112可以按2006年9月26日递交的国际专利申请No.PCT/US06/37438的描述构造，该国际申请及其美国国家阶段申请的副本的全部内容通过引用结合到本文中。

小袋104彼此相同，并且除了在条102的前端处的试验小袋108外，沿该条的长度相等间隔。小袋104相对于条102的长度伸长和横向延伸。因为它能够使许多小袋104以特定的条长度提供，因此这是方便的。条102可以例如提供有三十、六十或一百个小袋104，但是可理解的是条102可以具有任何合适数目的小袋104。

条102的更多的细节可以在美国专利No.5,590,645中找到，该专利的全部内容因此通过引用结合到本文中。

在本发明的实施方案中，在本文中将随后介绍其实例，许多此类条102用于单一的药物分配器装置，其中各条提供组合药物产品的组成药物剂量部分。每个这样的条102可以是相同大小的和/或含有相同剂量的量(例如体积或质量)，或者在备用实施方案中，不同大小和/或含有不同剂量的量的条可用于组合中。

图2显示干粉吸入器形式的第一种手持式手动药物分配器装置，该吸入器可以适应于包含按照本发明的歧管。吸入器220是GlaxoSmithKline PIc以商标销售的一般类型，其细节在同上的美国专利No.5,590,645中公开，特别是参考其图13-16。吸入器220含有图1中的药物载体，本文称为202，其他条特征被赋予类似的数字。

更详细的讲，吸入器220被安排用于从伸长的水疱眼条202的小袋204中分配单位剂量的药物粉末。该吸入器由外套管221组成，该外套管将药物条202包围在管体222内。患者通过抓住装置220插进他的嘴中，压杠杆224并通过接口226吸入使用该吸入器。压杠杆224激活了吸入器的内部机构，使得在分度轮228处，卷曲的药物水疱眼条202的盖片212和底片210，通过由于盖片提升轮230的牵拉作用剥离开而分离。可认识到，一旦剥离开，盖片212围绕提升轮230盘绕。被分离的底片210又围绕底片提升轮232盘绕。打开的水疱眼小袋204’内的粉末状药物的单位剂量在开启站238处释放，并且可由患者通过歧管腔240和最后通过接口226吸入。将提供给歧管腔240的歧管的精确形式在图2中是不可见的，但是将具有与本发明一致的形式并如本文中稍后的图所示。

图3a和3b是按照本发明的第二种手持式手动药物分配器装置的高度示意图，该装置是干粉吸入器形式并且是US-A-2005/0154491(Anderson等)中所公开的类型，该专利的全部内容通过引用结合到本文中。也就是说，第二种药物分配器装置提供有两个参照上述图1描述的柔顺水疱眼条302a、302b形式的药物载体300a、300b(类似的参考数字用于命名其特征)。柔顺水疱眼条302a、302b是相同的，其中的小袋是相同形状和大小的，并且沿条的长度相等间隔。

条中第一个302a在其每个小袋中含有相同的药物粉末，在该条的各小袋中活性成分的量也相同。另一个条302b在其每个小袋中类似地含有共同的药物粉末，每个这样的小袋又在其中含有相同量的活性成分。各条中的药物粉末可含有单一活性成分或活性成分的混合物。然而，一个条中的药物粉末含有至少一种活性成分不在另一个条中。如在下文中将进一步详述的，当操作第二种药物分配器装置时，各水疱眼条302a、302b中的小袋被剥离开，使其中不同的药物粉末暴露。患者然后在接口吸气，同时从条300a、300b的打开的小袋304a、304b中吸入粉末。患者因此接受了固定计量剂量的药物粉末，其中各打开的小袋304a、304b中的不同药物粉末组成相应的剂量部分。

图3a显示了第二种药物分配器装置的底部单元319。第一和第二个含药物水疱眼条302a、302b分别放置在底部单元319相应的左和右室323a、323b内。各水疱眼条302a、302b分别啮合多小袋分度轮328a、328b，连续的小袋因此被导向共同设置的开启站333。分度轮328a、328b的转动是联结的。在开启站333处，在各自的喙(beak)336a、336b周围，各条302a、302b的盖箔312a、312b和底箔310a、310b部分可剥离地分开。所得空底箔310a、310b分别在底部提升室332a、332b中盘绕。所用的盖箔312a、312b分别送近其喙336a、336b，并在盖提升室331a、331b中盘绕在盖提升轴330a、330b上。

从第一个条302a和第二个条302b的打开的小袋304a、304b中释放的粉末形式的药物可通过歧管350获得，该歧管仅在图3b中图解显示，但是它在该实施方案中采取图14a或图16a中所示的歧管450、550之一的形式，并参考图4-17中的第三种药物分配器装置详细描述。歧管350位于歧管接受站341。

在使用中，所释放的粉末从歧管350传送到与其流体连通的接口(未显示)供患者吸入。歧管350限定了所释放的粉末通过它传送以将其在接口递送之前混合的特定几何学。图3a的底部单元319使不同的药物类型能够在条302a、302b的每一个中分开贮藏，但是同时将其以“混合的”多活性成分组合吸入产品释放并递送给患者。

图3b更详细地显示药物从打开的小袋304a、304b(图3a)中的释放。患者通过接口(未显示)吸气产生负压，该负压通过歧管350传送到开启站333处条302a、302b的打开的小袋304a、304b(图3a)。这通常导致文丘里效应的产生，该效应导致包含在各打开的小袋302a、302b内的粉末通过歧管350被吸出，并因此到达接口供患者吸入。

图4-15提供了按照本发明的第三种手持式手动药物分配器装置的各种视图。第三种药物分配器装置是干粉吸入器的形式，正如熟练的读者可理解的那样，在其功能和一般操作原则方面与上面的第二种药物分配器装置类似。

也就是说，第三种药物分配器装置提供有两个柔顺水疱眼条402a、402b形式的药物载体400a、400b，正如参照上述图1所描述的那样，类似的参考数字用于命名其特征。然而，在条402a、402b中，试验小袋形成小袋404a、404b的相等间隔系列的一部分，而不是间隔得更远。各条402a、402b中的小袋404a、404b的数目是相同的，精确编号取决于治疗预计多少天及给药方案。作为实例，对一天一次、30天的治疗方案而言，条402a、402b将各自具有31个小袋。额外的小袋是试验小袋。

柔顺水疱眼条402a、402b是相同的，各条中的小袋404a、404b是相同形状和大小的，并且沿条的长度相等间隔。第一个条402a在其每个小袋中含有相同的药物粉末，在该条的各小袋中活性成分的量也相同。另一个条402b在其每个小袋中类似地含有共同的药物粉末，每个这样的小袋又在其中含有相同量的活性成分。各条中的药物粉末可含有单一活性成分或活性成分的混合物。然而，一个条中的药物粉末含有至少一种活性成分不在另一个条中。正如在下文中将进一步详述的那样，当该装置已准备使用并且患者在该装置的接口426吸气时，患者同时吸入了各条400a、400b的单一打开的小袋404a、404b中的粉末，接受了固定计量剂量的药物粉末，其中各打开的小袋中的不同药物粉末组成相应的剂量部分。

图4a-4c和图5a-5c各自显示为使用而准备第三种药物分配器装置的相应连续步骤。如图所示，该第三种药物分配器装置包含提供有接口426和覆盖接口426的接口盖438的外壳420。也向外壳420提供通过它观察剂量计数器(未显示)的剂量计数标记425的窗424。正如在下文中将更详细描述的那样，及如从图6和9-15中可理解的那样，接口426与位于开启站427的歧管450相互作用，在使用中，安排歧管450引导开启站427处的各条400a、400b的单个打开的小袋中的药物粉末供患者吸入。

如在图5a中可见，接口盖438具有提供有用于安装的安装孔436的臂434，以与复杂齿轮机构440的棘轮446相互作用。在使用中，接口盖438可围绕棘轮446的旋转轴限定的轴旋转运动。

在图4a和5a中，接口盖438处于其中接口426因此覆盖的第一位置。

在图4b和5b中，接口盖438被转到第二位置，在该位置接口426和空气进口格栅470部分未覆盖，但是在该位置齿轮机构440和相关的分配机构，如下更详细描述的那样，未驱动因此无药物剂量可以供吸入。另外，无剂量计数器(未显示)的驱动发生，因此计数标记425保持相同。该特定实施方案中的计数标记425指示各条402a、402b上剩下的未打开的小袋404a、404b的数目。

在图4c和5c中，接口盖438被进一步转到第三位置以完全未覆盖或打开接口426和空气进口格栅470。在该位置盖438的一部分几乎延伸到外壳420的底部421。由于从第二位置到第三位置的进一步运动，齿轮机构(下面参照图6和7a-7c更详细地描述)和分配机构(下面参照图9更详细地描述)在该分配器装置中被驱动，使得药物剂量可以被吸入。换句话说，药物分配器装置现在启动以便使用。该运动也导致药物分配器装置的剂量计数器(机构不可见)的驱动，使得剂量计数标记425减少一个单位到新读数“29”。

使用后，将接口盖438转回到第一位置(即如图4a和5a所示)。这相应于分配器装置的存放(“接口保护的”)位置。

现在参见图6，显示了齿轮机构440的各方面。更详细的讲，可见外壳420提供有供齿轮机构440的零件外部接受的内部底盘428。在底盘428内，且通过参照图9更清楚地可见，为分配药物提供了镜像(“左”和“右”手)分配机构448a、448b。可以认为齿轮机构440形成了分配机构448a、448b的一部分。

更详细地参见图9，第一个和第二个含药物的水疱眼条400a、400b分别放置在底盘428的左室403a和右室403b内。各水疱眼条400a、400b各自啮合在GlaxoSmithKline的

吸入器所采用的类型的多小袋分度轮430a、430b中，如US-A-2005/0126568(Davies等)-参见图16，分度轮416-及US-A-2005/0154491(Anderson等)的“孪生条”吸入装置中所描述和显示，连续的小袋因此被导向中心开启站427。在开启站427处，各条400a、400b的盖箔412a、412b和底箔410a、410b零件可剥离地在喙409a、409b周围分离。所得的空底箔410a、410b分别在底部提升室415a、415b中盘绕。可转动的底部提升轴413a、413b将各相应的底箔410a、410b的终端414a、414b分别固定在其室415a、415b中。各相应的底部提升轴413a、413b的渐进转动导致“废的”底箔410a、410b围绕其缠绕成紧密的线圈。各底部轴413a、413b的转动分别与相应的分度轮430a、430b的转动联结。

所使用的盖箔412a、412b输送进其各自的喙409a、409b并分别围绕相应的盖提升轮417a、417b盘绕，这些轮也转动将盖箔412a、412b缠绕在其上。各盖提升轮417a、417b包含盖箔412a、412b的终端416a、416b分别与其附接，并且围绕其缠绕的中心插座(hub)、该插座可围绕其转动并在其上安装扭转弹簧(不可见)的中心轴(未显示)。这详细地在WO-A-2006/018261(Glaxo Group Limited)中有所描述，特别是本文中的实施方案参照图1-4描述，该国际申请以及由其衍生的美国国家阶段专利申请通过引用结合到本文中。扭转弹簧的功能是确保大概恒定的驱动张力在各整个条长度的过程中通过其盖提升轮417a、417b提供给各条400a、400b。特别是，各扭转弹簧用于补偿当所采用的盖箔412a、412b逐渐在其周围缠绕时，与各盖提升轮417a、417b的有效缠绕直径的增加相关的驱动张力的变化。因此，可以在整个条长度上维持各条400a、400b的统一标引。

在使用中，该分配器装置如图4a-4c和5a-5c所示通过盖438从第二位置(如图4b和5b所示)移动到第三位置(如图4c和5c所示)启动，可驱动地转动分度轮430a、430b和盖提升轮417a、417b，使各水疱眼条400a、400b前进，从而导致其前面的未打开的小袋被剥离开。为了获取打开的小袋中的内容物，患者于是通过接口426吸气。正如将参照图10-15更详细地描述的那样，这导致负压通过歧管450传送到开启站427处的各条400a、400b的打开的小袋中。这又导致包含在各打开的小袋中的药物粉末，以吸入的组合药物剂量同时通过总的歧管450吸出并进入接口426，并且因此吸入到患者。

再参见图6，可见齿轮机构440包含安装在驱动轴431上的棘轮装置442。该棘轮装置442，像其他齿轮一样，是具有相对的内面441和外面443(相对于该分配器装置的外部)及它们之间的外圆周表面445a的轮形。外面443凹进以限定与外圆周表面445a相对的内圆周表面445b。正如将要见到的那样，外和内圆周表面445a、445b提供有阶梯式侧面以分别给出与棘轮446棘轮相互作用的外和内棘轮特征444a、444b，该相互作用将参照图7a-7c更详细地描述。棘轮特征444a、444b是相等角形间隔开的棘轮齿；在该实施方案中，在各圆周表面445a、445b上有5个齿。外圆周表面445a上的齿444a(“外齿444a”)与内圆周表面445b上的齿444b(“内齿444b”)相错位。换句话说，内齿444b无一位于与外齿444a相同的齿轮442转动轴的半径上。

如将从图7a中见到的那样，内圆周表面445b包含连接各相邻内齿444b对的表面片段449。各表面片段449由从相对的片段449的终端向内延伸的第一和第二区段449a、449b组成，第一区段449a从一个内齿444b向内延伸到第二区段449b，而第二区段449b从下一个相邻的内齿444b向内延伸到第一区段449a。第一区段449a的曲率半径大于第二区段449b，因此第二区段449b形成了相对于第一区段449a的斜坡区段。

参见图6，可认识到，底部提升轴413a、413b和盖提升轮417a、417b的轴(未显示)分别与底部提升齿轮462a、462b和盖提升齿轮461a、461b连接。分度轮430a、430b也提供有齿轮。棘轮装置442的内面441提供有用于驱动相互作用(啮合)的驱动齿轮齿447，该齿轮齿与(i)第一个分度轮430a的齿轮，及(ii)第一个空转轮464相啮合。第一个分度轮430a的齿轮与第一个盖提升轮的齿轮461a和第二个分度轮430b的齿轮相啮合，它又与第二个盖提升齿轮461b相啮合。第一个空转轮464与第一个底部提升轴齿轮462b和第二个空转轮465相啮合，它又与第二个底部提升轴齿轮462a相啮合。该齿轮列车排列提供了药物载体400a、400b的标引，及在接口盖438从其第二位置移动到其第三位置时底片和盖片410a，b、412a，b的缠绕。

WO-A-2005/079727(Glaxo Group Limited)中提供了用于分配器装置的合适的计数器机构的更详细的描述，该专利与由其衍生的美国国家阶段专利申请No.10/597,551通过引用结合到本文中。底部提升轴413b可用于通过与其驱动轮/提升齿轮的轮啮合驱动该计数器机构。

如图6-8所示，棘轮446包含从其外圆周依靠许多相等角度间隔开的、沿圆周取向的回弹腿446b的中心插座446a。棘轮插座446a还包含突起部(boss)446c，如图5a所示，它插在接口盖臂434的装配孔436中以建立接口盖438与棘轮446之间的直接驱动连接，从而在其第一到第三位置之间的接口盖438的转动运动产生棘轮装置442中的棘轮446的转动运动，如下文中不久将更详细地描述的那样。在该特定的实施方案中，从棘轮插座446a垂下5个棘齿腿446b。换句话说，为了与棘轮装置442的内齿444b数目相匹配而选择棘齿腿446b的数目。

参照图7a-7c可以更好地理解棘轮装置442与棘轮446的相互作用，这些图显示了当准备用于相应于图4a-4c中的那些连续步骤中时，第三种药物分配器装置的齿轮机构440的零件的运动。

在图7a的静止位置(即接口盖438关闭)，棘轮446在棘轮装置442中成角形放置，使得棘轮装置442的内齿444b与棘齿腿446b的自由终端沿圆周间隔。在图7b的第二位置(即接口盖438部分打开)，棘轮446在棘轮装置442中围绕转动，使棘齿腿446b在内圆周表面445b的相邻表面片段449上滑动，以啮合内齿444b。因此可认识到，在该第二位置上，棘轮装置442已准备好运动但是还未运动，因此整个齿轮机构440和分配机构448a、448b还未前进。在图7c的第三位置(即接口盖438完全打开)，棘轮446和棘轮装置442通过棘齿腿446b和内齿444b的相互啮合一起转动(如图所示以72°)，使整个齿轮机构440和分配机构448a、448b前进，以致标引和使各药物载体400a、400b前进，以打开各独立小袋，并且因此使得包含在各打开的小袋中的药物粉末在开启站427处的歧管450得到，以便同时由患者通过打开的接口426吸入。

参见图8，分配器装置还包含覆盖齿轮机构440的内部维持板481。维持板481提供有位于棘轮装置442和棘轮446之上的弓形架483。架483的一个终端装配成其中提供凹口485的回弹指484。棘轮446包括前突446d，当棘轮(及因此接口盖438)处于图7a中的第一、静止位置时，该前突啮合在凹口中，如图8所示。棘轮前突446d和维持板凹口485的相互啮合起阻止图4a、5a、7a和8的“接口关闭的”或静止位置中的接口盖438的制动器作用。

维持板481还包括一种固定的、能反弹的棘爪腿(pawlleg)487，其用于与棘轮装置442的外齿444a相互作用，形成棘轮装置442的“防-返回”特征。当接口盖438被打开时，一经棘齿腿446b啮合内齿444b，即引起棘轮446和随后的棘轮装置442旋转，当棘爪腿487骑上外齿444a时，棘爪腿487并不妨碍棘轮装置442的旋传运动，原因是棘爪腿487的取向和弹性。但是，当接口盖438返回到其关闭的位置时，其又顺次将棘轮446旋转回其静止位置，通过棘爪腿487与其中一外齿444a的啮合，保持棘轮装置442防止回转。因此，不将在接口盖438闭合中的棘轮446的可逆旋转传递给齿轮机构440。所以，在接口盖438完全开启和关闭的各种情况下，棘轮装置442仅在一个旋转方向上增加。

当接口盖438恢复到其第一个覆盖位置(图4a)以将棘轮装置442中的棘轮446旋转回到其静止位置(图7a)时，回弹腿446b在内圆周表面445b上滑回到不同内齿444b后的空间内，以备下一次开启接口盖438。

在图7a中，可见显示分度轮430a其中一个齿轮齿的侧面的放大视图。该齿轮机构中的所有齿轮的齿轮齿都为这种侧面。

总之，通过患者手动，将接口盖438从其关闭接口426(如图4a)的第一个位置移动到其完全打开接口426(如图4c)的第三个位置，导致棘轮446驱动齿轮和分配机构440、448a、448b，使得标引所述分配器装置中的各水疱眼条402a、402b，以引起各条402a、402b的单个水疱眼小袋404a、404b打开，并呈现在开启站427的岐管450上，以备患者同时吸入各新打开的小袋404a、404b内的粉末内容物，并因此接受固定剂量的不同活性药物的组合。患者吸入各新打开的小袋内的粉末内容物后，患者手动将接口盖438转回到其第一个位置以备下次使用。下一次使用时，将打开各条402a、402b上的下一个关闭的小袋404a、404b，并标引到岐管450处以使患者能吸入下一个固定剂量的所述药物组合。然后根据所述药物组合的处方方案(例如每日一次、每日两次等)，继续进行该打开和关闭循环，直至所有小袋404a、404b都排空，如计数器标记425所显示的。如上所述，接口盖438从其第一个位置移动到中间的第二个位置(例如图4b)并不使水疱眼小袋404a、404b的标引/打开。

现结合图10-15对第三种药物分配器装置的岐管450进行更详细地描述。

图10显示不存在接口426的第三种药物分配器装置。更详细地讲，外壳420包括将第一个420a和第二个420b贝壳状盖零件相匹配，其组合发挥将其分配器装置机构罩起来的作用。岐管450被第一个贝壳状盖零件420a接收，使得将进口453限定到排气筒452处的盖被接收到限定空气进口格栅470的第一个贝壳状盖零件420a的内壁472中。

如上所述以及如图4a-4c中所示，第一种贝壳状盖零件420a中的空气进口格栅470当其处于第一或关闭位置(图4a)时，被接口盖438覆盖，当接口盖438处于第二或部分打开位置(图4b)时，部分未覆盖，当接口盖438处于第三或打开位置(图4c)时，被完全暴露。

如图12中箭头483的图示，在使用中，在应答患者通过接口426吸入时，空气进口格栅470使空气通过排气筒进口453至排气筒452，从所述第三种药物分配器装置的外部进入岐管450。值得注意的是，当患者在接口426吸入时，这种空气进口格栅470提供了空气从外部进入所述药物分配器装置内的唯一预定的进入点。更具体地讲，当患者在接口426吸入时，空气进口格栅470提供了空气从分配器装置外部进入岐管450的唯一进入点。

岐管450还通过第二个贝壳状盖零件420b接收，使得其前突足455位于接收岐管的腔475之内。岐管450中提供了一对翼456a、456b，其具有能将岐管450推进到接口426上的装配特征。

从图12-15中还可看到，岐管450具有一种特定的内部结构，其中排气筒452位于室460之上，并部分共享一共有的壁459，共有的壁459形成了排气筒452的底部壁和室460的顶部壁的部分。术语“之上”、“底部”和“顶部”仅用于描述在图12和13中所示的岐管450的取向中在岐管450内的相对位置特征。

排气筒452具有排气筒进口453和一对排气筒出口454a、454b。在使用中，排气筒452将内部气流(当患者在接口426处吸入，通过空气进口格栅470单独接收时)从排气筒进口453导向一对排气筒出口454a、454b。室460具有一对室进口473a、473b和室出口474。一对排气筒出口454a、454b和一对室进口473a、473b都通过一对在该具体的实施方案中直径约为3mm的圆孔限定，各孔分别以十字形451、461提供。通过将它们彼此邻近定位，各排气筒出口454a、454b与其中一个室进口473a、473b配对。将接口426安装在室出口474上，并通过搭扣安装特征476搭扣安装(snap-mounts)。

如上详述，当将接口盖438完全开放于其第三个位置时，开动齿轮和分配机构440、448a、448b以引起各水疱眼条400a、400b向前进，并将要剥离的各条的单小袋404a、404b打开。如图14b和15c中所了解的那样，各条400a、400b的被剥离的打开的水疱眼小袋404a、404b处于分别邻近其中之一对的排气筒出口454a、454b和室进口473a、473b处。

具体地讲，第一水疱眼条402a的打开的水疱眼小袋404a位于邻近第一排气筒出口454a和第一室进口473a处(如图15c所示)，而第二水疱眼条402b的打开的水疱眼小袋404b同样位于邻近另一排气筒出口454b和室进口473b处。如参考以上图1中所述，水疱眼小袋404a、404b相对于条402a、402b的纵轴是伸长、侧向延伸的。因此，可将各小袋404a、404b认为在条纵轴的对侧具有第一和第二个侧面。当打开的小袋404a、404b呈现于开启站427的歧管450上时，将各小袋404a、404b取向，使得将其侧向定向校准到各排气筒出口454a、b和室进口473a、b之间的方向上。因此，如图15c中所示，排气筒出口454a、b和室出口473a、473b位于小袋404a、404b的不同侧面之上，因此在使用中，空气流过其侧向中的各小袋404a、404b，即相对于条402a、402b的纵轴(或长度方向)的侧面。

如图12、13和15中所示，当患者在接口426处吸气时，气流483从分配器装置的外部仅通过空气进口格栅470通过排气筒进口453进入排气筒452，流进歧管450内，排气筒进口与空气进口格栅470处于彼此邻近的关系。如图13、15a和15c中所示，该气流483的第一(或初级)部分485通过各排气筒出口454a、454b流进开启站427上的各条400a、400b的打开的水疱眼小袋404a、404b中，因此在气流中携带各小袋中包含的药物粉末，从而带出各小袋404a、404b，通过室进口473a、473b进入室460。然后带有携带的药物粉末的气流流出接口426，进入患者呼吸道。

如图12-15中所示，在将排气筒452从室460中分隔开的壁459上，提供单个D-形排气孔480。该D-形排气孔480的位置邻近于排气筒出口454a、454b和室进口473a、473b。如图13、15b和15c中所示，在使用中，排气孔480的作用是引导来自排气筒452中的气流483的第二部分486(“排气部分”)直接进入室460，以破裂性撞击将所携带的药物粉末转送到室460中的气流483的第一部分485，从而粉碎其任何粉末附聚成分。

应注意的是，为易于说明，图15a和15b仅选择性地表示气流483的第一部分485和第二部分486的流动途径。技术人员将清楚，当患者在接口426处吸入时，第一和第二部分485、486在歧管450中同时产生，如图13和15c所示。

图16和图17显示第三种药物分配器装置的第二种歧管550，其是带有“D-孔”型排气孔480的歧管450的一个变体(和另一选择)。参考类似的编号命名对应于第一种歧管450中的特征的第二种歧管550中的那些特征。

应理解第二种歧管550的整体形状和形式对应于“D-孔”型歧管450，使得在第三种药物分配器装置中一个很容易代替另一个。但是，取代“D-孔”型排气孔480，第二种歧管550在将排气筒552与室560分离的壁559处，具有两个长槽形排气孔580a、580b。

更详细地讲，第二种歧管550具有一种内部结构，其中排气筒552位于室560之上，并且部分共享壁559，壁559形成排气筒552的底部壁和室560的部分顶部壁。术语“以上”、“底部”和“顶部”仅用于说明歧管550中定向的相对位置特征，歧管550如图17a中所示。在如前所示的歧管上提供翼556a、556b。

排气筒552具有排气筒进口553和两个排气筒出口554a、554b。在使用中，排气筒552引导内部气流583(再一次当通过空气进口格栅470单独接收时，如图17a中所示)从排气筒进口553至排气筒出口554a、554b。室560具有两个室进口573a、573b和室出口564。排气筒出口554a、554b和室进口573a、573b都通过直径约为3mm的圆孔限定，各自分别以十字形特征551、561提供。

如图17a和17b中所示，排气筒出口554a、554b和室进口573a、573b彼此位于临近位置，使得当打开的水疱眼小袋404a、404b(见图16b和17a)处于临近于开启站427(例如图11)时，内部气流583的第一部分585通过打开的小袋404a、404b，从排气筒出口554a、554b被导向室进口573a、573b，进入室560。打开的水疱眼小袋404a、404b处这种气流携带各小袋404a、404b的粉末内容物，并使得在吸入的气流583中进行从室进口573a、573b到室出口564的运载，从而通过接口426到达正在吸入的患者中。

向壁559上提供长条槽形排气孔580a、580b，壁559将排气筒552和室560隔开。所述长条槽形排气孔580a、580b位于远离排气筒出口554a、554b和室进口573a、573b处。如图17a和17c图中呈现的，在使用中，排气孔580a、580b作用是将气流583的第二部分586(“排出部分”)从排气筒552直接引导到室560中，以破坏性撞击传递所携带的药物粉末的气流583的第一部分585，由此打碎其任何粉末聚集组分。

参见图16a，各排气孔580a、580b在其第一端最近室出口574处的宽度为1.32mm(±0.15mm)，在最近排气筒出口554a、554b的相对第二端宽度为1.11mm(±0.15mm)，第一端至第二端的长度为6.465mm(±0.1mm)。各排气孔580a、580b的横截面面积是7.8mm²。因此，排气孔580a、580b具有一种逐渐变细的形状，从第一端至第二端变窄。当然，根据从水疱眼条402a、402b中所传递的药物，可改变这些尺寸。

应了解的是由于接口426处患者的吸入，气流583的第一和第二部分585、586同时在岐管550内产生。

如从图17c中还将观察到的，配置和安排排气孔580a、580b，使得气流583的第二部分586又在室560的边界表面591周围流动，在临近界面591处形成一种护套样空气覆盖层。当粉末被带到接口426处时，这帮助缓和在界面591上药物粉末的沉积。

应观察到歧管450；550的内部结构是从排气筒进口453；553延伸到隔离壁459；559上的排气筒452；552的纵轴，垂直或基本垂直于从室进口473a、b；573a、b延伸到室出口474；574的室460；560的纵轴。因此，吸入气流483；583的排气部分486；586碰撞其中直角或者通常为直角处的室460；560内运载药物的第一部分485；585。

还将观察到歧管450；550需要所有的气流通过排气筒进口453；553进入到歧管中，然后将总气流483；583“分离”成“打开的水疱眼导向的”空气部分485；585(通过排气筒出口454a、b；554a、b和室进口473a、b；573a、b)以及室460；560的“排出”空气部分486；586(通过一或多个排气孔480；580a、b)。因此，对排出空气486；586的量，尤其是其百分比(相对于通过排气筒进口453；553进入歧管450；550的总气流)的良好控制可能使用具有这种排列的歧管。对于具有一对药物载体(carriers)400a、400b的第三种药物分配器装置，总气流483；583的排出空气部分486；586理想为80％；或者基本上是80％，余下的通过打开的小袋404a、404b。

应理解当患者在接口426处吸入时，可能存在一些空气泄漏到歧管450；550，尤其是通过排气筒出口454a、b；554a、b，并且可能更尤其是通过排气筒进口473a、b；573a、b，原因是水疱眼条402a、402b在这些开口处不形成对歧管450；550的完全密封。尽管如此，与通过空气进口格栅470，穿过排气筒进口453；553被吸入歧管450；550的预期的总吸入气流483；583相比，任何此类空气泄漏都是可以忽略的。

在上述各实施方案中，歧管450；550是单片、注射模压的塑料元件。更具体地讲，歧管450；550由高密度聚乙烯(HDPE)制成，原因是这种材料适合于注塑歧管450；550，尤其是高速注塑，同时具有足够低的表面能量，以最小化或抑制药粉在其上的沉积。但是，可使用其它材料和制造或模塑过程。作为其它可能的材料，可以提及的有氟聚合物，例如氟化的乙烯-丙烯(FEP)以及其它非氟聚合物，例如聚丙烯(PP)。

可以理解的是与药物接触的设备的任何部分或其任何组件可由能降低药物与其粘附倾向的诸如氟聚合物(如PTFE或FEP)等的材料组成或涂布。也可向任何可移动的部件上涂布，增加其所要求的移动特性。因此，可应用摩擦涂层增强摩擦接触和必要时用于降低摩擦接触的润滑剂(例如硅酮油)。

详细地讲，歧管本身可全部或部分由能降低药物向其上粘附趋向的材料组成或者涂布。这样的材料可以例如降低有关歧管表面的表面能量。适合使用氟聚合物材料。高密度聚乙烯(HDPE)和/或改性的缩醛材料也适合使用。

适合的氟聚合物材料包括选自下列的一或多种单体单元的多种的那些材料：四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、全氟烷氧基烷烃(PFA)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、1，1-二氟乙烯(PVDF)和氯化乙烯四氟乙烯。特别适合的是氟化聚合物，其具有相对高的氟碳比率，如全氟化碳聚合物，如PTFE、PFA和FEP。特别在用作涂层时，任选将氟聚合物与诸如下列的非氟化聚合物混合，如聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺亚胺、聚醚砜、聚苯硫醚和胺-甲醛热固性树脂。所加入的这些聚合物一般改善聚合物涂层对基体的粘附。优选的聚合物混合物是PTFE/FEP/聚酰胺亚胺、PTFE/聚醚砜(PES)和FEP-苯并胍胺。

还应清楚的是“发明概述”部分公开了对于有关附图描述的示例性药物分配器装置、药物载体和歧管的另外的细节、变更或改变。

当未做声明时，本发明的药物分配器装置的元件可由常规的工程材料制造，尤其是常规的工程塑料材料，更优选那些允许元件铸造的材料。

本文的药物分配器装置用于分配粉末状药物制剂，特别是用于治疗呼吸疾病例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎和胸部感染。

特别是，该装置可用于基于一种或多种下文中所列举的药物的药物粉末制剂的递送。当该装置要与刚好一个泡罩包装一起使用时，该包装中的药物制剂可以包含刚好一种所列举的药物(单一疗法)或多种所列举的药物(联合疗法)。当该装置要与多个(特别是两个)泡罩包装一起使用时，各包装可含有包含一种或多种所列举药物的药物粉末制剂，一个包装含有至少一种药物未在其他包装或至少其他包装之一中发现。当该装置要与两个泡罩包装一起使用时，一个包装中的药物粉末制剂包含未在另一个包装中发现的药物。典型的是，各包装将具有与另一个包装不同的药物。

因此，适合的药物可选自，例如镇痛药，如可待因、双氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛药，如地尔硫；抗过敏药，如色甘酸盐(例如钠盐)、酮替芬或萘多罗米(例如其钠盐)；抗感染药，如头孢菌素类、青霉素类、链霉素、磺胺类、四环素类和喷他眯；抗组胺药，如美沙吡林；抗炎药，如倍氯米松(例如其二丙酸酯)、氟地松(例如其丙酸酯)、氟尼缩松、布地奈德、罗氟奈德、莫米松(例如其糠酸酯)、环索奈德、去炎松(例如其丙酮化合物)或者6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)酯；镇咳药，如那可丁；支气管扩张剂，如沙丁胺醇(例如作为游离碱或硫酸盐)、沙美特罗(例如作为昔萘酸酯)、麻黄素、肾上腺素、酚丙喘宁(例如作为氢溴酸盐)、沙甲胺醇、脲喘宁、马布特罗、依坦特罗、那明特罗、克仑特罗、氟丁特罗、班布特罗、茚达特罗(indacaterol)、福莫特罗(例如作为延胡索酸酯)、异丙肾上腺素、二羟苯基异丙氨基乙醇(metaproterenol)、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗(例如作为醋酸酯)、茶丙喘宁(例如作为盐酸盐)、哌喘定、叔丁喘宁(例如作为硫酸盐)、异他林、妥洛特罗或4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基-2(3H)-苯并噻唑酮；腺苷2a激动剂，例如(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟基甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇(例如作为马来酸酯)；α4整合素抑制剂，如(2S)-3-[4-({[4-(氨基羰基)-1-哌啶基]羰基}氧基)苯基]-2-[((2S)-4-甲基-2-{[2-(2-甲基苯氧基)乙酰基]氨基}戊酰基)氨基]丙酸(例如作为游离酸或钾盐)、利尿剂，如阿米洛利；抗胆碱能药，如异丙基阿托品(如其溴化物)、噻托铵、阿托品或氧托溴铵；激素，如可的松、氢化可的松或氢化泼尼松；黄嘌呤，如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；治疗性蛋白和肽类，例如胰岛素或高血糖素；疫苗、诊断剂和基因疗法。本领域技术人员很清楚，在适合时，为优化药物的活性和/或稳定性，可使用药物的盐(例如碱金属盐或胺盐或酸加成盐)或者酯(例如低级烷基酯)或溶剂化物(如水合物)的形式。

所述药物制剂产品一方面可以是单一疗法(即含有一种活性药物)产品，或者可以是联合疗法(即含多种活性药物)产品。

联合疗法产品的适合药物或药物组分一般选自抗炎剂(例如皮质类固醇或NSAID)、抗胆碱能药物(例如M₁、M₂、M₁/M₂或M₃受体拮抗剂)、其它β₂-肾上腺素受体激动剂、抗感染药(例如抗生素或抗病毒药)和抗组胺剂。包括所有适合的组合。

适合的抗炎剂包括皮质类固醇和NSAID。可用于与本发明化合物联合使用的适合的皮质类固醇是那些具有抗炎活性的口服和吸入皮质类固醇及其前药。实例包括甲基氢化泼尼松、氢化泼尼松、地塞米松、丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯(例如其17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(如糠酸酯)、曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德、丙酸布替可特、RPR-106541和ST-126。优选的皮质类固醇包括丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯以及9α，21-二氯-11β，17α-二甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮-17-[2′]糠酸酯(莫米松糠酸酯)。

其它皮质类固醇见WO02/088167、WO02/100879、WO02/12265、WO02/12266、WO05/005451、WO05/005452、WO06/072599和WO06/072600中所述。

对转移活化可具有选择性反式阻抑作用并且可通过本文所述歧管在联合疗法中可用的具有糖皮质类固醇激动作用的非甾体化合物在下列专利中公开：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277、WO06/000401、WO06/000398和WO06/015870。

适合的NSAID包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(如茶碱、PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂)、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如趋化因子拮抗剂)、细胞因子合成抑制剂或5-脂肪氧化酶抑制剂。iNOS抑制剂的实例包括所有在WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534和WO99/62875中所公开的那些。CCR3抑制剂的实例包括在WO02/26722中所公开的那些。

适合的支气管扩张药是β₂-肾上腺素受体激动剂，包括沙美特罗(其可以是外消旋体或单一对映体，如R-对映体)，例如沙美特罗昔萘酸酯、沙丁胺醇(其可以是外消旋体或单一对映体，如R-对映体)，例如硫酸沙丁胺醇或其游离碱、福莫特罗(其可以是外消旋体或单一非对映体，如R，R-非对映体)，例如富马酸福莫特罗或叔丁喘宁及其盐类。其它适合的β₂-肾上腺素受体激动剂是3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚、4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚、N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺、N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙胺以及5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。β₂-肾上腺素受体激动剂优选是长效的β₂-肾上腺素受体激动剂(LABA)，例如提供有效支气管扩张约12小时或以上的化合物。

其它β₂-肾上腺素受体激动剂包括在以下专利中公开的那些：WO02/066422、WO02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO03/072539、WO 03/091204、WO 04/016578、WO 2004/022547、WO2004/037807、WO 2004/037773、WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766、WO01/42193和WO03/042160。

适合的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂包括已知能抑制PDE4酶或者发现作用为PDE4抑制剂的化合物，并且它们仅为PDE4抑制剂，并不是抑制PDE家族其它成员以及PDE4的化合物。通常优选使用具有IC₅₀比率为约0.1或以上的PDE4抑制剂，该比率被认为是高亲和性结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC₅₀除以低亲和性结合咯利普兰的形式的IC₅₀。对于本公开的目的，低亲和性结合R和S咯利普兰的cAMP催化位点被称为“低亲和性”结合位点(LPDE 4)，而高亲和性结合咯利普兰的该催化位点的其它形式被称为“高亲和性”结合位点(HPDE 4)。不应将术语“HPDE4”与用于表示人PDE4的术语“hPDE4”相混淆。

测定IC₅₀比值的方法在美国专利5,998,428中给出，该专利通过引用全文结合到本发明中作为参考。对于该测试法的另一描述，还可参见PCT申请WO 00/51599。

适合的PDE4抑制剂包括那些具有有益治疗比的化合物，即优先抑制cAMP催化活性的化合物，其中该酶是低亲和力结合咯利普兰的形式，因此降低明显与抑制高亲和力结合咯利普兰的形式相关联的副作用。另一种将那些化合物称为优选化合物的方法是所述化合物具有约0.1或以上的IC₅₀比率，该比率被认为是高亲和性结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC₅₀除以低亲和性结合咯利普兰的形式的IC₅₀。

该标准的另一精致的改进是其中PDE4抑制剂具有约0.1或以上的IC₅₀比率；所述比率是采用1μM[³H]-cAMP为底物，与1nM[³H]R-咯利普兰竞争结合，形成高亲和性结合咯利普兰的PDE4形式与抑制低亲和性结合咯利普兰形式的PDE4催化活性的IC₅₀值相比的IC₅₀比值。

最适合的是那些具有IC₅₀比率大于0.5的PDE4抑制剂，尤其是具有大于1.0比率的那些化合物。优选的化合物是顺式4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸、2-羰基甲氧基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；这些是优先结合低亲和力结合位点的化合物的实例，其具有0.1或以上的IC₅₀比率。

其它适合的药物化合物包括：在美国专利5,552,438中公开的顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(也称为西洛司特)及其盐、酯、前药或物理形式；elbion的AWD-12-281(Hofgen，N.et al.15th EFMC lnt Symp Med Chem(Sept 6-10，Edinburgh)1998，Abst P.98；CAS reference No.247584020-9)；名为NCS-613(INSERM)的一种9-苄基腺嘌呤衍生物；Chiroscience和Schering-Plough的D-4418；苯并二氮类PDE4抑制剂，属于Pfizer的CI-1018(PD-168787)；Kyowa Hakko在WO99/16766中公开的一种苯并间二氧杂环戊烯衍生物；Kyowa Hakko的K-34；Napp的V-11294A(Landells，L.J.et al.Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppl.28)：Abst P2393)；罗氟司特(CAS检索号162401-32-3)和Byk-Gulden的酞嗪酮(WO99/47505，该公开内容结合到本发明中作为参考)；普马芬群，(-)-p-[(4aR^*，10bS^*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺，其是混合的PDE3/PDE4抑制剂，已由Byk-Gulden，现Altana制备和公开；Almirall-Prodesfarma研发的阿罗茶碱；Vernalis的VM554/UM565；或者T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.et al.JPharmacol Exp Ther，1998，284(1)：162)和T2585。

其它化合物在WO04/024728、WO04/056823和WO04/103998中公开，均为Glaxo Group Limited的申请。

适合的抗胆碱能药物是那些用作毒蕈碱受体拮抗剂的化合物，尤其是那些为M₁或M₃受体的拮抗剂、M₁/M₃或M₂/M₃受体的双重拮抗剂、M₁/M₂/M₃受体的泛拮抗剂。示例性化合物包括颠茄植物的生物碱类，例如阿托品、东莨菪碱、后马托品、莨菪碱；这些化合物作为叔胺一般以盐的形式给药。

其它适合的抗胆碱能药物是毒蕈碱拮抗剂，如(3-内)-3-(2，2-二-2-噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮阳离子(azonia)双环[3.2.1]辛烷碘化物、(3-内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基乙基)-8，8-二甲基-8-氮阳离子双环[3.2.1]辛烷溴化物、4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物、(1R，5S)-3-(2-氰基-2，2-二苯基乙基)-8-甲基-8-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-8-氮阳离子双环[3.2.1]辛烷溴化物、(内)-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮阳离子双环[3.2.1]辛烷碘化物、(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮阳离子双环[3.2.1]辛烷碘化物、(内)-3-(2-氨基甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮阳离子双环[3.2.1]辛烷碘化物、(内)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮阳离子双环[3.2.1]辛烷碘化物和(内)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮阳离子双环[3.2.1]辛烷溴化物。

特别适合的抗胆碱能药物包括异丙托铵(例如作为其溴化物)，商品名爱全乐(Atrovent)(溴化异丙阿托品)、氧托溴铵(oxitropium)(例如作为其溴化物)和噻托铵(例如作为其溴化物)(CAS-139404-48-1)。还有：乙胺太林(CAS-53-46-3)、丙胺太林(CAS-50-34-9)、辛托品甲基溴化物或Valpin 50(CAS-80-50-2)、溴奎环二苯酯(Quarzan，CAS-3485-62-9)、copyrrolate(Robinul)、碘化异丙酰铵(CAS-71-81-8)、溴化甲哌佐酯(美国专利2,918,408)、氯化三乙己苯铵(巴替朗，CAS-4310-35-4)和环苯甲哌甲硫酸盐(Tral，CAS-115-63-9)。还可参见盐酸环戊通(CAS-5870-29-1)、托品酰胺(CAS-1508-75-4)、盐酸苯海索(CAS-144-11-6)、哌仑西平(CAS-29868-97-1)、替伦折平(CAS-80880-90-9)、AF-DX 116或美索曲明以及在WO01/04118中公开的那些化合物。还有瑞伐托酯(例如其氢溴酸盐，CAS 262586-79-8)和WO01/04118中公开的LAS-34273、达非那新(CAS 133099-04-4或CAS 133099-07-7，商品名为Enablex，为其氢溴酸盐)、奥昔布宁(CAS5633-20-5，商品名为Ditropan(氯化奥昔布宁制剂))、特罗地林(CAS15793-40-5)、托特罗定(CAS 124937-51-5或CAS 124937-52-6，为酒石酸盐，商品名Detrol)、奥替溴铵(otilonium)(例如其溴化物，CAS26095-59-0，商品名为Spasmomen(斯巴敏))、氯化托螺吡咯(CAS10405-02-4)和索非那新(solifenacin)(CAS 242478-37-1或CAS242478-38-2，为琥珀酸盐，也称为YM-905，商品名Vesicare)。

其它抗胆碱能药物包括在USSN 60/487,981和USSN 60/511,009中公开的那些。

适合的抗组胺药(也称为H₁-受体拮抗剂)包括任何一或多种已知抑制H₁-受体并对人使用安全的众多拮抗剂。所有都是组胺与H₁-受体相互作用的可逆的、竞争性抑制剂。实例包括乙醇胺类、乙二胺类和烷基胺类。另外，其它第一代抗组胺药包括那些特征为基于哌嗪和酚噻嗪的化合物。作为非镇静性的第二代拮抗剂具有类似的构效关系，因为它们保留母核亚乙基(烷基胺)或与哌嗪或哌啶拟似的叔胺基团。

H₁拮抗剂的实例包括但不限于amelexanox、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯吡胺、西替立嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪、氯苯那敏、克立马丁、赛克利嗪、卡瑞巴斯汀、赛庚啶、氯苯吡醇胺、地洛他定、多西拉敏、二甲茚啶、依巴斯汀、依匹那丁、乙氟利嗪、非索非那定、安他乐、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺拉斯丁、氯苯甲嗪、诺阿斯米唑、奥洛他定、匹库马特、新安替根、普鲁本近、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利马嗪和曲普利啶，尤其是西替立嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪和非索非那定。

示例性H₁拮抗剂如下：

乙醇胺类：马来酸卡比沙明、富马酸氯苯苄咯、盐酸二苯胺明和茶苯海明。

乙二胺类：马来酸吡拉明、盐酸曲吡那敏和枸橼酸苄吡二胺。

烷基胺类：氯苯那敏及其盐类，如马来酸盐，以及新敏乐。

哌嗪类：盐酸羟嗪、双羟萘酸羟嗪、盐酸吗嗪、乳酸赛克利嗪、盐酸氯苯甲嗪和盐酸仙特敏。

哌啶类：阿司咪唑、盐酸左卡巴司汀、氯雷他定或其脱羰基乙氧基类似物，以及特非那定和盐酸非索那定或另一药学上可接受的盐。

然而，盐酸氮斯丁是另一个H₁受体拮抗剂，其可用于与PDE4抑制剂联合用药。

所述药物或其中一种药物可以是H₃拮抗剂(和/或反向激动剂)。H₃拮抗剂的实例包括例如那些在WO2004/035556和WO2006/045416中公开的化合物。

可使用的其它组胺受体拮抗剂包括H4受体拮抗剂(和/或反向激动剂)，例如Jablonowski等在J.Med.Chem.46：3957-3960(2003)中所公开的化合物。

在组合药品方面，一般通过已知方法根据实验基础确定共制剂(co-formulation)配伍性，并取决于所选择的药物分配器装置作用的类型。

组合药品的药物成分适合选自抗炎剂(例如皮质类固醇或NSAID)、抗胆碱能药物(例如M₁、M₂、M₁/M₂或M₃受体拮抗剂)、其它β₂-肾上腺素受体激动剂、抗感染药(例如抗生素或抗病毒药)和抗组胺剂。包括所有适合的组合。

所述共制剂配伍组分适合包括β₂-肾上腺素受体激动剂和皮质类固醇；而所述共制剂的不配伍组分包括PDE-4抑制剂、抗胆碱能药物或其混合物。β₂-肾上腺素受体激动剂可以是例如沙丁胺醇(例如其游离碱或硫酸盐)或沙美特罗(例如其昔萘酸盐)或者福莫特罗(例如其富马酸盐)。皮质类固醇可以是例如一种倍氯米松酯(例如二丙酸酯)或氟地松酯(例如丙酸酯)或布地奈德。

在一实例中，所述共制剂配伍组分包括丙酸氟替卡松和沙美特罗或其盐(尤其是昔萘酸盐)，而所述共制剂不配伍组分包括PDE-4抑制剂、抗胆碱能药物(例如异丙托溴铵或噻托溴铵)或其混合物。

在另一实例中，所述共制剂适配的组分包含布地奈德和福莫特罗(例如其延胡索酸盐)，而所述共制剂不适配的组分包含PDE-4抑制剂、抗胆碱能药(例如异丙托溴铵或噻托溴铵)或其混合物。

适合传递至支气管或肺的肺泡区域的粉末性药物粒子一般具有小于10微米的空气动力学直径，优选1-6微米。如果需要传递到呼吸道的其它部分，如鼻腔、口或咽喉，可使用其它大小的粒子。所述药物可以以纯药物形式传递，但是更适当地优选将药物与适合吸入的赋形剂(载体)一起传递。适合的赋形剂包括有机赋形剂，如多糖(即淀粉、纤维素等)、乳糖、葡萄糖、甘露醇、氨基酸和麦芽糖糊精，以及无机赋形剂，如碳酸钙或氯化钠。乳糖是优选的赋形剂。

粉末性药物和/或赋形剂的颗粒可通过常规技术生产，例如通过微粉化、碾磨或过筛。另外，可将药物和/或赋形剂粉末设计加工具有特别的密度、尺寸范围或特性。颗粒可包含活性药物、表面活性剂、壁形成物质或本领域一般技术人员认为需要的其它成分。

通过熟知的方法，例如通过混合、共沉淀等，可将赋形剂包含在药物中。一般将赋形剂和药物的掺合物制成制剂以允许准确计量，并将掺合物分散到剂型中。一种标准的掺合物例如包含与50微克药物混合的13000微克乳糖，得到赋形剂与药物的比率为260:1。可使用100:1至1:1的赋形剂与药物比率的剂量掺合物。但是在赋形剂与药物比率极低下，药物剂量重现性可能很容易变化。

一方面，本文所述的药物分配器装置适合于分配治疗呼吸疾病的药物，例如肺病和支气管疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。在另一方面，本发明适合于分配用于治疗需要通过体循环药物治疗的病症(例如偏头痛、糖尿病、镇痛)的药物，例如吸入的吗啡。

因此，本发明提供药物分配器装置在治疗呼吸疾病，如哮喘和COPD中的用途。另外，本发明提供一种治疗呼吸疾病(如哮喘和COPD)的方法，该方法包括通过从本文药物分配器装置中吸入给予有效量的本文所述药物产品。

当然，要求达到治疗效果的任何具体药物化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其生理学上的功能衍生物的量将随特定的化合物、给药的途径、治疗的患者以及正在治疗的特定病症或疾病而改变。治疗呼吸病症的本发明药物可通过例如吸入给予，其剂量为0.0005mg-10mg，优选0.005mg-0.5mg。成人的剂量范围一般为每日0.0005mg-100mg，优选每日0.01mg-1.5mg。

应清楚的是所提出的公开内容仅用于说明之目的，本发明扩展到其变更、变化和改进。

可使用本说明书和权利要求书部分形成的本申请作为任何后来申请的优先权的基础。这些后来申请的权利要求可能涉及本文所述的任何特征或特征的组合。它们可以采取产品、方法或用途权利要求的形式，并可包括例如但不限定于一或多项下列权利要求。

Claims (54)

1.一种适用于从至少一个泡罩包装的打开的水疱眼小袋中递送药物粉末的药物分配器装置，所述分配器装置包含

(a)外壳；

(b)向所述外壳提供的空气进口；

(c)被所述外壳包围的分配机构，该分配机构用于从至少一个因此可接受的泡罩包装的打开的水疱眼小袋中分配药物粉末；及

(d)与所述分配机构相联系并与所述空气进口连通的歧管，该歧管包含

(i)管体，

(ii)所述管体限定的排气筒，该排气筒具有排气筒进口和排气筒出口，用于将气流从所述排气筒进口导向所述排气筒出口；

(iii)所述管体进一步限定的室，该室具有室进口和室出口，

(iv)其中所述排气筒出口和所述室进口相互并列排列，以便当所述泡罩包装的所述打开的水疱眼小袋与其相邻放置时，所述气流将通过该打开的水疱眼小袋从所述排气筒出口导向所述室进口，以携带所述药物粉末，并使该药物粉末能够在气流中从所述室进口运送到所述室出口，其中在患者吸入使用所述分配器装置期间，所述气流仅通过提供给所述外壳的空气进口吸进所述歧管的排气筒。

2.权利要求1的药物分配器装置，其中所述外壳包含两半个贝壳状的配套组件。

3.权利要求1或2的药物分配器装置，其中所述空气进口提供有保护性格栅。

4.权利要求1-3中任一项的药物分配器装置，其中所述空气进口在患者吸入使用所述分配器装置期间为空气流提供进入所述外壳的唯一进入点。

5.权利要求1-4中任一项的药物分配器装置，其中除了在所述空气进口处，所述外壳对进入其中的空气的进入提供相对气密性屏障。

6.任一前述权利要求的药物分配器装置，其中通过所述空气进口吸并进入所述歧管的排气筒的气流的至少一部分，通过所述排气筒出口导向所述打开的水疱眼小袋。

7.任一前述权利要求的药物分配器装置，其中仅通过所述空气进口吸并进入所述歧管的排气筒的气流的一部分，通过所述排气筒出口导向所述打开的水疱眼小袋。

8.权利要求6或7的药物分配器装置，其中在所述排气筒和所述室之间提供一个或多个排气孔，以便所述气流(流出气流)的一部分将通过所述一个或多个排气孔导入所述室，从而破坏性地冲击传送所携带的药物粉末的气流的一部分。

9.权利要求1-8中任一项的药物分配器装置，所述装置另外包含向所述歧管提供的接口。

10.权利要求9的药物分配器装置，其中所述歧管位于所述外壳内的所述接口和所述分配机构之间的中间位置。

11.权利要求1-10中任一项的药物分配器装置，其中所述分配机构用于从多于一个的因此可接受的泡罩包装的每一个中的打开的水疱眼小袋中分配药物粉末，并且所述歧管包含多于一个的成对排气筒出口和排气筒进口，各所述排气筒出口和排气筒进口对与所述多于一个的泡罩包装之一的打开的水疱眼小袋相联系。

12.权利要求8或当从属于权利要求8时权利要求9-11中任一项的药物分配器装置，其中安排所述歧管使得在使用中，通过所述空气进口吸并进入所述歧管排气筒的总气流的3-50％，通过所述或各排气筒出口导向打开的水疱眼小袋，并且所述总气流的97-50％通过所述一个或多个排气孔导进所述室。

13.权利要求12的药物分配器装置，其中安排所述歧管使得在使用中，通过所述空气进口吸并进入所述歧管排气筒的总气流的5-25％通过所述或各排气筒出口导向打开的水疱眼小袋，并且所述总气流的95-75％通过所述一个或多个排气孔导进所述室。

14.权利要求1-13中任一项的药物分配器装置，其中所述歧管向通过所述排气筒以60升/分钟的速度进入所述歧管的总气流提供1-5kPa的气流阻力。

15.权利要求1-14中任一项的药物分配器装置，其中所述空气进口的横截面面积大于所述歧管的任一部分的横截面面积，在吸入使用期间，所述气流通过该空气进口吸进所述歧管。

16.权利要求1-15中任一项的药物分配器装置，其中所述或各排气筒出口和/或室进口限定了基本上圆形的侧面，并且直径为1-7mm。

17.权利要求16的药物分配器装置，其中所述或各排气筒出口和/或室进口提供有跨越所述基本上圆形的侧面的横档。

18.权利要求17的药物分配器装置，其中所述横档的形状是十字形。

19.权利要求1-18中任一项的药物分配器装置，其中所述排气筒和所述室相互并排放置。

20.权利要求1-19中任一项的药物分配器装置，其中所述排气筒和所述室一个放置在另一个之上。

21.权利要求8或当从属于权利要求8时权利要求9-20中任一项的药物分配器装置，其中所述排气筒和所述室分享共同的壁，并且向所述共同的壁提供所述一个或多个排气孔中至少一个。

22.权利要求21的药物分配器装置，其中向所述共同的壁提供所有所述一个或多个排气孔。

23.权利要求8或当从属于权利要求8时权利要求9-22中任一项的药物分配器装置，其中所述一个或多个排气孔的总横截面面积为1-35mm²，优选10-30mm²。

24.权利要求8或当从属于权利要求8时权利要求9-23中任一项的药物分配器装置，其中所述一个或多个排气孔限定选自椭圆形、圆形、D-形和伸长槽侧面的侧面。

25.权利要求24的药物分配器装置，其中所述一个或多个排气孔限定圆形或椭圆形侧面，并且各自的直径为1-7mm，优选2-5mm。

26.权利要求24的药物分配器装置，其中所述一个或多个排气孔限定D-形侧面，并且各自的最大直径为1-10mm，优选3-7mm。

27.权利要求24的药物分配器装置，其中所述一个或多个排气孔限定伸长槽侧面，并且各自的长度为1-20mm，优选3-10mm，及宽度为0.5-3mm，优选0.7-2mm。.

28.权利要求8或当从属于权利要求8时权利要求9-27中任一项的药物分配器装置，所述装置包含相互平行排列的两个伸长槽形排气孔。

29.权利要求8或当从属于权利要求8时权利要求9-28中任一项的药物分配器装置，其中所述一个或多个排气孔与所述排气筒出口和/或室进口相邻提供。

30.权利要求8或当从属于权利要求8时权利要求9-28中任一项的药物分配器装置，其中所述一个或多个排气孔与所述排气筒出口和/或室进口间隔开。

31.权利要求30的药物分配器装置，其中所述一个或多个排气孔与所述室进口的间距是从所述室进口到所述室出口测量的室长度的至少10％，优选至少20％，更优选至少30％。

32.权利要求8或当从属于权利要求8时权利要求9-31中任一项的药物分配器装置，其中所述一个或多个排气孔中至少一个导向所述室的内壁。

33.权利要求1-32中任一项的药物分配器装置，其中所述歧管由高密度聚乙烯制备。

34.权利要求1-33中任一项的药物分配器装置，其中所述歧管全部或部分涂覆氟聚合物材料和/或由其组成。

35.权利要求34的药物分配器装置，其中所述氟聚合物材料包含一种或多种单体单元的多种，所述单体单元选自四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、全氟烷氧基烷烃(PFA)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、1，1-二氟乙烯(PVDF)、氯化乙烯四氟乙烯及其任何混合物。

36.权利要求1-35中任一项的药物分配器装置，其中所述分配机构包括，

a)用于接受所述至少一个泡罩包装的接受站；

b)释放站，其用于在所述接受站接受至少一个泡罩包装后，将不同药物剂量从该泡罩包装的水疱眼中释放；

c)用于依次标引所述至少一个泡罩包装中的不同药物剂量的标引站，

其中将所述歧管放置成与可通过所述释放站释放的药物剂量连通。

37.权利要求36的药物分配器装置，所述装置与至少一个具有多个含有不同药物剂量的不同小袋的泡罩包装一起使用，其中所述小袋沿两个彼此固定的可剥离片之间限定的长度间隔，其中所述释放站包含剥离器，该剥离器放置成与已在所述开启站中被接受的小袋的底片和盖片啮合，以将该底片和盖片剥离开，打开该小袋，所述剥离器包括盖驱动器，该驱动器用于将已在所述接受站被接受的小袋的盖片和底片拉开。

38.权利要求1-37中任一项的药物分配器装置，所述装置包含至少一个含有粉末形式的药物的泡罩包装。

39.权利要求38的药物分配器装置，所述装置包含两个含有粉末形式的药物的泡罩包装。

40.权利要求38或39的药物分配器装置，其中所述至少一个泡罩包装包含多于一个含药物粉末的水疱眼，该水疱眼以串联方式在伸长条形泡罩包装上排列。

41.权利要求40的药物分配器装置，其中所述伸长条形泡罩包装包含

(a)底片，其中水疱眼形成以限定其中的小袋，各小袋含有药物粉末；

(b)盖片，除了在所述水疱眼的区域中外，该盖片可密封至所述底片，并可与所述底片机械剥离，确保所述药物粉末释放。

42.权利要求1-41中任一项的药物分配器装置，所述分配器装置适用于从多于一个的泡罩包装的每一个的打开的水疱眼小袋中同时释放药物粉末。

43.权利要求38或当从属于权利要求38时权利要求40和41中任一项的药物分配器装置，所述装置包含单个泡罩包装，其中包含在其中的药物粉末包含支气管扩张剂和抗炎药两者作为其活性药物成分。

44.权利要求38-42中任一项的药物分配器装置，所述装置包含第一个和第二个泡罩包装，其中包含在所述第一个泡罩包装中的药物粉末包含支气管扩张剂作为活性药物成分，而包含在所述第二个泡罩包装中的药物粉末包含抗炎药作为活性药物成分。

45.权利要求43或44中任一项的药物分配器装置，其中所述支气管扩张剂为β-激动剂，且所述抗炎药为皮质类固醇。

46.权利要求1-35中任一项或当从属于权利要求1-35中任一项时权利要求38-45中任一项的药物分配器装置，其中所述分配机构适应于打开所述至少一个泡罩包装中的所述或各水疱眼小袋，及将所述或各打开的水疱眼小袋提供给所述歧管的所述排气筒出口和室进口。

47.权利要求46的药物分配器装置，其中所述分配机构包含用于每次一个将水疱眼小袋标引到所述歧管的标引器。

48.权利要求40或当从属于权利要求40时权利要求42-47中任一项的药物分配器装置，其中所述至少一个泡罩包装具有适应于用于与所述至少一个泡罩包装纵向分离以打开所述水疱眼的部分。

49.权利要求48的药物分配器装置，其中所述可分离部分是所述至少一个泡罩包装的第一部分，且所述至少一个泡罩包装还具有所述第一部分可与其分离的第二部分，所述水疱眼被限定在所述第一和第二部分之间。

50.权利要求49的药物分配器装置，其中所述第二部分沿其长度具有一系列所述药物粉末包含在其中的凹口形成，且所述第一部分为各所述凹口提供了盖子。

51.权利要求48、49或50的药物分配器装置，其中所述可分离部分具有彼此纵向间隔的第一和第二终端，并且可通过沿所述至少一个泡罩包装纵向将所述第一终端拉向所述第二终端，所述可分离部分与所述至少一个泡罩包装分离。

52.权利要求39或从属于该权利要求的任一项权利要求的药物分配器装置，各包装具有至少一个各自含有可吸入药物粉末的小袋，其中所述第一个包装中的所述至少一个小袋含有至少一种药物不在所述第二个包装中所述至少一个小袋中。

53.权利要求52的药物分配器装置，其中各包装中的所述可吸入药物粉末用于治疗呼吸疾病。

54.权利要求1-53中任一项的药物分配器装置在分配药物产品中的用途。

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