CN101351215A - 治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明通常涉及治疗方法，特别是治疗显现肾衰竭症状或处于发展相同病症风险中的患者的方法。更特别地，本发明提供治疗患者中肾衰竭或降低发展肾衰竭风险的方法，如在脓毒症或相关状况包括严重脓毒症、脓毒性休克和全身性炎症反应综合症或任何肾衰竭相关的具有低血压和高心输出量特点的全身性或肾脏血管舒张的状态，如伴随肾衰竭的肝病或病人心肺分流术后的肾衰竭，在该病人中，在这样的心肺分流术后发生的全身性炎症综合症与高心输出量和全身性或肾脏血管舒张相关，或在其他导致具有全身性或肾脏血管舒张的全身性炎症反应综合症的状况如大创伤、大外科和相似的能诱导前述全身性炎症反应综合症的状态之后、之中或之前。

Description

治疗方法
技术领域
本发明通常涉及治疗方法，特别是治疗显现肾衰竭症状或处于发展相同病症风险中的患者的方法。更特别地，本发明提供治疗患者中肾衰竭或降低发展肾衰竭风险的方法，如在脓毒症或相关状况包括严重脓毒症、脓毒性休克和全身性炎症反应综合症或任何肾衰竭相关的具有低血压和高心输出量特点的全身性或肾脏血管舒张的状态，如伴随肾衰竭的肝病或病人心肺分流术后的肾衰竭，在该病人中，在这样的心肺分流术后发生的全身性炎症综合症与高心输出量和全身性或肾脏血管舒张相关，或在其他导致具有全身性或肾脏血管舒张的全身性炎症反应综合症的状况如大创伤、大外科和相似的能诱导前述全身性炎症反应综合症的状态之后、之中或之前。
背景技术
现有技术描述
本说明书中针对任何现有技术的参考不是而且不应做为承认或以任何形式暗示该现有技术形成任何国家中公知知识的部分。
脓毒症是美国加强监护病房中的最常见死亡原因(Parillo et al.AnnIntern Med 113(3)：227-242，1990)。由于侵入性操作、免疫抑制疗法使用和新出现的抗生素和杀病毒剂抗性的增多，脓毒症发病率似乎在上升。脓毒症是对感染的全身性反应(American College of Chest Physicians，Society of Critical Care Medicine Consensus Conference，Critical CareMedicine 20(6)：864-874，1992)。在没有感染时，将其称为全身性炎症反应综合症。通过可能的或证明的感染和至少两项下述因素的存在可定义严重脓毒症：温度超过38℃或低于36℃；心率大于每分钟90次；呼吸率大于20/分钟或部分CO2压力小于32毫米汞柱；和/或白细胞计数改变(如＞12,000/mm3或＜4,000/mm3)以及生命器官衰竭的迹象(Fitch and Gossage Postgrad Med 111(3)：53-66，2002)。
脓毒性休克是严重脓毒症的亚类，有时指脓毒症-诱导的低血压，其在流体复苏后仍然保持并与生命器官机能障碍相关。
脓毒性休克起因于细胞因子级联或至少被细胞因子级联恶化。通常，局部炎症和源自病原生物和病毒或与病原生物和病毒相关的物质如内毒素，活化中性白细胞、单核细胞和组织巨噬细胞。这导致炎症前细胞因子和其他效应分子如IL-1、IL-8、IL-10、TNFα、前列腺素E1、内源性皮质激素和儿茶酚胺的级联。该级联导致细胞趋化性、内皮损伤和凝血连锁的激活(上述Fitch和Gossage 2002)。
最初的和经常持续的心血管反应在全身性炎症反应综合症或脓毒症过程中发生，其归因于由于被生物生产的因子、对病毒的反应和如一氧化氮的介质降低的全身性血管阻力(Parker et al.Crit Care Med100(4)：483-490，1984)。具有血管舒张和全身性炎症反应综合症特征的相似的反应也经常被其他形式的严重躯体损伤如用于胸心外科的心肺分流术、大创伤、其他大外科所诱导。被其他形式身体损伤诱导的该炎症反应是不能与严重脓毒症和脓毒性休克诱导的反应区分开来的形式，而且似乎被相同的细胞因子免疫系统级联和一氧化氮诱导的血管舒张所介导(Argenziano et al.J Thorac Cardiovasc Surg；116：973-980，1998))。假如最初的心血管反应是未代偿的，已提出，组织血流灌注不足发生，导致细胞机能障碍、乳酸酸中毒和多器官衰竭，经常以死亡结尾。
用于上述设定中的肾衰竭的传统治疗策略围绕使用容积扩张和血管扩张剂，目的为恢复肾脏血流和肾脏功能(Schrier and Wang Engl JMed；8；351：159-169，2004)。
然而，由于脓毒性或炎性休克导致的持续的高死亡发生率表明，这些处理惯例不是最佳的。此外，归因于脓毒症的多器官衰竭综合症在全世界的ICU中依然是主要的和花费巨大的问题，对此，尚未开发出确实有效的治疗方法。因此，需要开发改进的介入治疗方案以治疗脓毒症，包括脓毒性休克和全身性炎症反应综合症并预防衰竭器官，在这种情况下是肾脏免于脓毒症和全身性炎症包括严重脓毒症、脓毒性休克或全身性炎症或其它导致全身性和肾脏血管舒张的条件的有害作用。
发明内容
在本说明书各处，除非上下文需要，术语“包含”或其变化形式是指包括确定的元素、整体、元素或整体的群体，但不排除任何其它的元素、整体、元素或整体的群体。
将本文引用的所有科学引文、专利、专利申请和厂商技术说明书以其全文引入本文作为参考。
本发明部分基于令人惊奇的观察，即与预期相反，显现了肾衰竭症状，如被脓毒症、全身性炎症或其它导致具有与肾衰竭相关的低血压和高心输出量的全身性或肾脏血管舒张的相关状况诱导的症状的实验患者需要流向将要通过使用优选血管收缩肾小球(肾脏的过滤器)的输出小动脉的试剂调控的肾脏的血流。这与当前治疗由于严重脓毒症导致的肾衰竭的方法相反，其强调了给予液体和肾脏血管扩张剂的必要性。
因此，本发明的一个方面仔细考虑了治疗显现了肾衰竭症状或处于发展肾衰竭风险中的患者的方法。所述方法包含在足以促进尿排出量增加和降低肾衰竭的条件下给予所述患者一段时间的有效量的输出小动脉优先的血管收缩剂。在该环境中，输出小动脉优先的血管收缩剂指输出小动脉比输入小动脉收缩更强。
在另一个实施方案中，肾衰竭归因于脓毒症或全身性炎症，或被脓毒症或全身性炎症恶化。关于“全身性炎症”和“脓毒症”，本文包括严重脓毒症、脓毒性休克和在大创伤、外科或心肺分流术或其它导致肾衰竭相关的具有低血压和高心输出量特点的全身性或肾脏血管舒张的状况后的全身性炎症反应综合症。
相应地，本发明的另一方面提供治疗具有全身性炎症、脓毒症或其它导致肾衰竭相关的具有低血压和高心输出量特点的全身性或肾脏血管舒张的状况或处于其风险之中的患者的方法，所述方法包含在足以增加尿排出量的条件下给予所述患者一段时间的有效量的输出小动脉优先的血管收缩剂。
对肾小球的输出小动脉具有优先作用的合宜的血管收缩剂是血管紧张素II(Ang II)或其同系物、衍生物、类似物或功能等同物，或Ang II-AT-1受体相互作用的激动药。可单独给予血管收缩剂或与，例如一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗病毒剂、等渗晶体、胶体或自由基清除剂(例如但不限于维生素E、维生素C、硒、NADPH氧化酶抑制剂和/或类黄酮)、钙拮抗剂如地尔硫卓或其它导致肾小球的输入小动脉的优先血管舒张的试剂、抗生素或其它抗微生物剂(杀微生物剂)和/或抗病毒剂(杀病毒剂)组合给予。
因此，本发明进一步涉及在产生治疗性方案中，在全身性炎症或脓毒症或其他导致特征为低血压和高心输出量和低血压的全身性或肾脏血管舒张的状态之后、之中或之前单独使用或与其它治疗性试剂组合使用输出小动脉优先的血管收缩剂以治疗具有肾衰竭症状的或处于发展相同病症风险中的患者。
本发明扩大到任何动物或哺乳动物但特别涉及人类患者的治疗。
附图说明
图1A到C：图示了平均动脉压的降低(A)；肾脏血流的增加(B)；和尿排出量的降低(C)；在四只(4)清醒的绵羊中，在脓毒症和AngII注入恢复这些可变量到正常的能力：I、脓毒症前对照；II、脓毒症对照期；III、脓毒症+Ang II注入期。
具体实施方式
在详细公开本发明前，应理解，除非另外指明，本发明不限于特定的成分配方、制造方法、剂量制度或类似的东西，因为这些可能会变化。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，不意味着进行限制。
在公开和请求本发明时，以与下文提出的定义一致的方式使用下述术语。
单数形式的“a”、“an”和“the”包括复数方面，除非上下文明确另外指明。因此，例如，关于“血管收缩剂”，其包括单种血管收缩剂以及两个或更多种血管收缩剂；关于“试剂”，其包括单种试剂以及两种或更多种试剂；关于“方法”，其包括一种方法或方法的组合；等等。
术语“化合物”、“试剂”“活性剂”、“化学试剂”、“药理活性剂”、“药剂”、“活性的”和“药物”在本文可替换使用，指诱导目标药理学和/或生理效应，即导致肾小球滤过率增加和恢复尿排出量的输出小动脉优先的血管收缩的化合物。该术语也包括那些本文特别提及的活性剂的药学上可接受的和药理学活性的成分，包括但不限于盐类、酯类、酰胺类、前药、活性代谢物、类似物等。当使用了术语“化合物”、“试剂”“活性剂”、“化学试剂”、“药理活性剂”、“药剂”、“活性的”和“药物”时，应理解，这包括活性剂本身以及药学上可接受的、药理学活性的盐类、酯类、酰胺类、前药、代谢物、类似物等等。关于“化合物”、“试剂”、“活性剂”、“化学试剂”、“药理活性剂”、“药剂”、“活性的”、“药物”和“前药”，其包括两个或更多个活性物的组合，如血管收缩剂和一个或更多个一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗病毒剂、等渗晶体、胶体或自由基清除剂(例如但不限于维生素E、维生素C、硒、NADPH氧化酶抑制剂和/或类黄酮)、另一种血管抑制剂、钙拮抗剂如地尔硫卓或其他导致肾小球的输入小动脉优先血管舒张的试剂、抗生素或其他抗微生物剂(杀微生物剂)和/或抗病毒剂(杀病毒剂)。“组合”也包括多部分组合物如两部分组合物，其中单独提供试剂并在配方前单独给予或配制或共同混合。具体的例子包括血管紧张素II(Ang II)和血管抑制剂，去甲肾上腺素。
例如，多部分药学包装可能具有两个或更多个单独维护的活性剂。也可设计该包装来促进活性成分的给予。
如本文所用，术语试剂的“有效量”和“治疗有效量”指提供目标的治疗或生理效应或结果的充足试剂(例如血管收缩剂)的量。目标结果是如被尿排出量增加和改善的肌酸酐清除率到正常或发病前水平所测量的肾衰竭的降低。不良效应，如副作用有时同目标治疗效应共同被证明；因此，开业医生在确定什么是适当的“有效量”时平衡了潜在的益处以及潜在的风险。所需的恰好的量根据患者和患者的不同而变化，这依赖于物种、年龄和患者的概况、给与方式等。因此，不可能指定恰好的“有效量”。然而，本领域普通技术人员仅通过使用例行试验即可测定任何个体情况中的适当的“有效量”。
术语“药学上可接受的”的载体、赋形剂或稀释剂指由非生物的或不希望的材料组成的药学载体，即该物质可同选择的活性剂一块给予到患者而没有导致任何或实质性副作用。载体可包括赋形剂和其他添加剂如稀释剂、去污剂、着色剂、润湿或乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂等。
相似地，如本文所提供的，“药学上可接受的”盐、酯、酰胺、前药或化合物的衍生物是非生物的或不希望的盐、酯、酰胺、前药或衍生物。
如本文所用，术语“治疗”指严重性和/或被治疗的状况的症状频率的降低、症状和/或潜在原因的消除、状况的症状发生和/或它们的潜在原因的预防和状况后损伤的改善或补救或转佳。
“治疗”患者可牵涉易感个体中状况或其他不利生理事件的预防以及通过改善该状况的症状治疗临床上有症候的个体。合宜地，可在患者尿输出量降低或感染或其他状况被诊断出来后立即开始治疗。建议的是，在诊断出脓毒症或其他相关的导致具有肾衰竭迹象或其风险、特征为低血压和高心输出量的全身性血管舒张的状态后开始治疗。因此，本发明包括治疗具有发展肾衰竭风险的患者。
如本文所用，“患者”指能受益于本发明的药物配方和方法的动物，优选哺乳动物，更优选人类。对能受益于本文公开的药物配方和方法的动物的类型没有限制。不管是人类还是非人动物，患者均可被称为个体、患者、病人、动物、宿主或接受者。本发明的化合物和方法在人类医学和兽医学以及在一般的、驯养的或野生的动物畜牧中具有特别的应用。
如上所述，优选的动物是人类或其它灵长类动物如猩猩、大猩猩、绒猴、家畜动物、实验室实验动物、伴侣动物或捕获的野生动物以及禽类物种。
实验室实验动物的例子包括小鼠、大鼠、兔子、绵羊、猴子动物、荷兰猪和仓鼠。兔子、啮齿类动物、绵羊和猴子动物提供了方便的试验系统或动物模型。家畜动物包括绵羊、奶牛、猪、山羊、马和驴。
因此，本发明的一个方面仔细考虑了治疗显现了肾衰竭症状或处于发展肾衰竭风险中的患者的方法，所述方法包含在足以促进尿排出量增加和降低肾衰竭的条件下给予所述患者一段时间的有效量的输出小动脉优先的血管收缩剂。
在该语境中，输出小动脉优先的血管收缩指输出小动脉比输入小动脉收缩更强。
在一个实施方案中，将肾衰竭归因于全身性炎症或脓毒症，或被全身性炎症或脓毒症恶化。在本文中，关于全身性炎症或“脓毒症”，其包括严重脓毒症、脓毒性休克和全身性炎症反应综合症或任何其它导致肾衰竭相关的具有低血压和高心输出量特点的全身性或肾脏血管舒张的状况。
输出小动脉优先的血管收缩剂包括降低血流，特别是流到肾脏的血流的任何试剂。与输入小动脉相比，对输出小动脉具有优先作用的特别有用的血管收缩剂的例子是血管紧张素II(Ang II)或其同系物、衍生物、类似物或功能等同物，或Ang II同其受体AT-1受体(血管紧张素AT-1受体激动药)相互作用的激动药或Ang II或Ang II AT-1受体激动药同另外的血管抑制素如去甲肾上腺素的组合。
关于“Ang II”或“血管紧张素AT-1受体激动药”或“Ang II AT-1受体激动药”，其包括具有更长半衰期如更长血清或组织液半衰期的衍生物或同系物。
因此，本发明仔细考虑了治疗显现了肾衰竭症状或处于发展肾衰竭风险中的患者的方法，所述方法包含在足以促进尿排出量增加和降低肾衰竭的条件下给予所述患者一段时间的有效量的Ang II或同系物、衍生物、类似物或功能等同物或Ang II-AT-1受体相互作用的激动药。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗具有全身性炎症或脓毒症或其它导致具有肾衰竭或其风险的具有低血压和高心输出量特点的全身性或肾脏血管舒张的状况的患者的方法，所述方法包含在增加尿排出量和消除肾衰竭的条件下给予所述患者一段时间的有效量的输出小动脉优先的血管收缩剂。
如上所述，患者可能是动物或哺乳动物但优选人类。本发明进一步扩展到未诞生的胎儿，如当怀孕患者被诊断出具有脓毒症或相关的导致全身性和肾脏血管舒张的状态的状况时。
因此，在优选的实施方案中，本发明提供治疗具有全身性炎症、脓毒症、脓毒性休克或其它相关的导致具有低血压和高心输出量特点的具有衰竭的肾脏或其风险的全身性和肾脏血管舒张的状况的患者，所述方法包含在增加尿排出量和降低肾衰竭的条件下给予所述患者一段时间的有效量的Ang II或同系物、衍生物、类似物或功能等同物或Ang II-AT-1受体相互作用的激动药。
进一步的实施方案包含给予Ang II和/或Ang II AT-1受体激动药和另外的血管抑制素如去甲肾上腺素。
术语“严重脓毒症”指导致细胞因子和炎性介质的级联被激活，包括补体系统、凝血级联、溶纤维蛋白系统、儿茶酚胺类、糖皮质激素类、前激肽释放酶、缓激酶、组胺、β-内啡肽类、脑啡肽、肾上腺皮质激素、心肌循环抑制因子(circulating myocardial depressant factors)、恶液质素(肿瘤坏死因子)、白介素、其它细胞因子和一氧化氮。严重休克的症状包括发热、恶寒、机体不适、焦虑和/或意识模糊。通常，患者将显现超过38℃或低于36℃的温度；心率每分钟超过90次；呼吸率超过20/分钟或部分CO2压力低于32毫米汞柱；和/或白细胞计数改变(如＞12,000/mm3或＜4,000/mm3)。由于存在严重脓毒症，病人一定也具有生命器官衰竭的迹象(低尿排出量，高血乳酸水平；精神错乱，肺机能障碍，低血小板计数等)。假如血压非常低并且不能改善流体，该状况称为脓毒性休克。
可通过任何合适的途径将活性剂给予以进行治疗。合适的给予途径包括经口、经直肠、经鼻、气雾剂或微粒吸入、经表面(包括颊和舌下)、经皮、经阴道、经膀胱和胃肠外的(包括皮下、肌内、静脉内、胸骨内、硬膜内、硬膜外和真皮内)。优选地，优选途径将随着患者状况和年龄、被治疗的状况的本质、它在患者内的位置和医生或兽医的判断而变动。也理解，可通过相同的或不同的个别途径给予单个活性剂。
如上面讨论的，“有效量”指提供目标治疗或生理结果如通过恢复尿排出量到正常水平将肾衰竭降低到能容忍的程度的活性剂的量。配量可在几秒钟、分钟、小时、天、星期或月的周期发生。可通过主治医生或兽医确定合适的剂量和剂量制度。例如，Ang II或血管紧张素AT-1受体激动药或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物、类似物或功能等同物通常可通过以速度在大约0.01μg/kg/min到大约20mg/kg/min注入到患者中而给予，连续进行从大约1小时(或更短)到多达大约500或更多个小时，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499或500个小时。可通过主治医生按照实践的配量速度确定输出小动脉血管收缩剂如Ang II的配量。
本发明进一步仔细考虑了组合治疗。因此，可将输出小动脉优先的血管收缩剂同一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗病毒剂、等渗晶体、胶体或自由基清除剂(例如但不限于维生素E、维生素C、硒、NADPH氧化酶抑制剂和/或类黄酮)、另一种血管抑制素、钙拮抗剂如地尔硫卓或其它导致肾小球的输入小动脉优先血管舒张的试剂、抗生素或其它抗微生物剂(杀微生物剂)和/或抗病毒剂(杀病毒剂)共同给予。
以其最广意思使用术语“抗生素”并包括细胞产生的分子以及化疗剂。合宜的参考是MIMS Annual，CMPMedica Australia Pty Limited：1-1700，2005，Publisher C&C Offset Printing Co.，Ltd，Hong Kong。
在组合治疗中，可同时或连续地给予两种或更多种活性剂。假如是同时给予，试剂可在相同或不同配方中。如果是连续给予，可在给予一种之后的纳秒、秒、分钟、小时或天后给予另一种。
因此，本发明的另一方面仔细考虑了治疗显现了肾衰竭症状或处于发展相同病症的风险中的患者的方法，所述方法包含在足以促进尿排出量增加和降低肾衰竭的条件下给予患者一段时间的有效量的输出小动脉优先的血管收缩剂和至少一种其它试剂，其选自一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗病毒剂、等渗晶体、胶体或自由基清除剂(例如但不限于维生素E、维生素C、硒、NADPH氧化酶抑制剂和/或类黄酮)、另一种血管抑制剂、钙拮抗剂如地尔硫卓或其它导致肾小球的输入小动脉优先血管舒张的试剂、抗生素或其它抗微生物剂(杀微生物剂)和/或抗病毒剂(杀病毒剂)。另一种血管抑制剂的例子是去甲肾上腺素。输出小动脉优先的血管收缩剂的例子是Ang II或Ang II AT-1受体激动药。
在相关的实施方案中，本发明提供治疗具有全身性炎症、脓毒症包括严重脓毒症和脓毒性休克的患者的方法，所述方法包含在增加尿排出量的条件下给予所述患者一段时间的有效量的输出小动脉优先的血管收缩剂和至少一种其它的试剂，其选自一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗病毒剂、等渗晶体、胶体或自由基清除剂(例如但不限于维生素E、维生素C、硒、NADPH氧化酶抑制剂和/或类黄酮)、钙拮抗剂如地尔硫卓或其它导致肾小球输入小动脉优先血管舒张的试剂、抗生素或其它抗微生物剂(杀微生物剂)和/或抗病毒剂(杀病毒剂)类黄酮。
相应地，本发明的另一方面仍仔细考虑了患者中全身性炎症、脓毒症包括全身性炎症综合症、严重脓毒症、脓毒性休克和任何特征为具有低血压和高心输出量和肾衰竭或其风险的全身性或肾脏膨胀的治疗方案，所述治疗方案包含鉴定肾衰竭或其风险、以能有效降低肾衰竭水平或风险的量给予所述患者有效量的输出小动脉优先的血管收缩剂和一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗病毒剂、等渗晶体、另一种血管抑制剂、胶体或自由基清除剂(例如但不限于维生素E、维生素C、硒、NADPH氧化酶抑制剂和/或类黄酮)、钙拮抗剂如地尔硫卓或其它导致肾小球输入小动脉优先血管舒张的试剂、抗生素或其它抗微生物剂(杀微生物剂)和/或抗病毒剂(杀病毒剂)。
在特定的实施方案中，血管收缩剂是Ang II和/或Ang II AT-1受体激动药，其它血管抑制剂是去甲肾上腺素。
本发明也涉及组合物，其包含输出小动脉优先的血管收缩剂或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物或类似物，可选地具有另一种试剂如一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗病毒剂、等渗晶体、另一种血管抑制剂、胶体或自由基清除剂(例如但不限于维生素E、维生素C、硒、NADPH氧化酶抑制剂和/或类黄酮)、钙拮抗剂如地尔硫卓或其它导致肾小球输入小动脉优先血管舒张的试剂、抗生素或其它抗微生物剂(杀微生物剂)和/或抗病毒剂(杀病毒剂)以及一种或更多种药学上可接受的添加剂和可选地其它药物。
药学上可接受的添加剂可处于载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂的形式，并且它们包括所有的常规的溶剂、分散剂、填充剂、固体载体、包衣衣料、抗真菌或抗细菌剂、透皮剂、表面活性剂、等渗和吸收剂和缓释或控释基质。活性剂可处于适于同时、单独或连续给予活性剂的组分的试剂盒的形式。每一种载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂在与组合物其它成份相容和被患者生理耐受的意义上必须是“药学上可接受的”。组合物可合宜地处于单位剂量形式中并可通过药学领域公知的方法制备。这样的方法包括将活性成分同载体组合的步骤，其组成一个或更多个附属成分。通常，通过均一地和紧密地将活性成分同液体载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂组合或精细分开的固体载体或二者组合，然后假如需要，将产品成型而制备组合物。
通常，本发明的组合物适于静脉内给予如连续的或间歇的注入。
然而，本发明确实扩展到其它形式的组合物如用于胃肠外、经口、腹膜内、皮下、肌内、经鼻、硬膜内或眼内给予。
也可以持续(即受控)或缓慢释放形式给予本发明的化合物。持续释放制备物是活性成分一旦被给予后在患者体内缓慢释放并在最小时间范围内维持目标药物浓度的制备物。持续释放配方的制备是本领域技术人员公知的。剂量形式可包括口服形式、埋植剂和经皮形式。例如，对于缓释给予，活性成分可被混悬为缓释颗粒或处于脂质体中。
本发明的药物组合物可同其它活性剂共同包装售卖或可选地，其它活性剂可同Ang II或Ang II AT-1受体激动药、其药学上的盐、衍生物、同系物或类似物单独地配方，或与一种或更多种一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗病毒剂、等渗晶体、另一种血管抑制剂、胶体或自由基清除剂(例如但不限于维生素E、维生素C、硒、NADPH氧化酶抑制剂和/或类黄酮)、钙拮抗剂如地尔硫卓或其它导致肾小球的输入小动脉优先血管舒张的试剂、抗生素或其它抗微生物剂(杀微生物剂)和/或抗病毒剂(杀病毒剂)组合配方。
本发明创制防干扰血管收缩递送系统，其提供了输出小动脉优先的血管收缩剂(例如Ang II或Ang IIAT-1受体激动药)和选自一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗病毒剂、等渗晶体、另一种血管抑制剂、胶体或自由基清除剂(例如但不限于维生素E、维生素C、硒、NADPH氧化酶抑制剂和/或类黄酮)、钙拮抗剂如地尔硫卓或其它导致肾小球输入小动脉优先血管舒张的试剂、抗生素或其它抗微生物剂(杀微生物剂)和/或抗病毒剂(杀病毒剂)的试剂的完全递送，而同时有效地消除了转移、掺假或被成瘾者将药物弄成粉用于滥用的干扰问题。
配方也可包含载体、稀释剂和赋形剂。在RemmingtonsPharmaceutical Sciences 18th Edition，1990，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，USA中提供了药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂以及制备药物组合物和配方的详情。
用于本发明的活性剂也可用于兽医组合物中。可通过本领域公知的合适方式制备这些组合物。这样的组合物的例子包括那些适于：
(a)经口给予，例如兽用顿服药包括水和非水溶液或悬液、片剂、大丸药、粉剂、颗粒剂、用于同饲料混合的丹剂、应用到舌的糊剂；
(b)胃肠外给予，例如以无菌溶液或悬液经皮下、肌内或静脉内注射或通过鼻内给予；
(c)局部应用，例如乳膏剂、软膏、凝胶、洗液等。
然而，优选地，组合物适于静脉注射。
现在，本发明将进一步公开下述实施例，其目的仅为解释本发明，并不意味着限制上文公开的本发明的通用性。
实施例1
动物模型
获得七只体重在34.2kg和47.3kg间的雌性美利奴母羊用于慢性探测。在能自由接近食物和水的代谢笼中保持和研究该母羊。所述动物经受两个单独的手术程序。对于所有的程序，使用用于气管内插管(口径10)的硫喷妥钠(15mg/kg)诱导麻醉。利用氧气/空气/异氟醚(1到2％)维持麻醉。改变吸入氧分数来维持PaO2在大约100毫米汞柱，并控制通风以维持PaCO2在大约40毫米汞柱。
首先，进行左侧开胸术。打开心包膜，在肺动脉周围放置流量探头(transit time flow probe)(20毫米，Transonics Systems，Ithaca，纽约)以测量心输出量。在恢复两周后，制备左侧面切口，进行腹膜后剥离以暴露左侧肾动脉。在肾动脉周围放置流量探头(4毫米，Transonics Systems，Ithaca，纽约)。在相同的手术程序中，制备单独的颈动脉环。在实验前允许所述动物恢复两周。
将流量探头同血流计(Transonics Systems，Ithaca，纽约)连接。在开始实验前，将聚乙烯导管(Cole-Parmers；Boronia，澳大利亚，id 1.0mm，od 1.7mm)插入颈动脉环中以测量动脉压。将两个内部颈静脉聚乙烯导管(Critchley，Silverwater，澳大利亚，id 1.2mm，od 1.7mm)置入以测量中心静脉压并用于注入。将插管同打结到背部羊毛上的血压传感器(TDXIII，Code，Lakewood，CO)连接。在数据获取程序中加入校正因子以校正传感器高于心脏的高度(Labview National Instruments)。插入导尿管以测量尿体积和用于样品收集。
使用PC和专门的数据获取系统(Labview National Instruments)收集平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)、心输出量(CO)和肾血流(RBF)的模拟信号。在整个实验规程中在每分钟在100Hz记录10s数据。计算总外周传导性(total peripheral conductance)(TPC)(心输出量/平均动脉压)和肾血管传导性(renal vascular conductance)(RVC)(肾血流/平均动脉压)。
实施例2
治疗方案和测量
在实验周期中，连续测量MAP、CVP、CO、RBF和心率。在12小时的基线期后，监测绵羊48个小时的对照期。在7天后，监测绵羊的第二个基线期，然后通过静脉给予一推注的活大肠杆菌(15mL盐水中的3.9×109菌落形成单位)诱导脓毒症，然后连续注入(以5mL/h速度，1.7×1010菌落形成单位)48小时。从脓毒症病人血培养物最初分离的大肠杆菌从保存在-70℃中的原种进行培养并在肉汤中孵育过夜。然后通过浊度分析法校正培养基以给出正确的细菌浓度。
在两个治疗中，在12小时的基线期后，注入正常的盐水(1mL/kg/h)以避免血容量不足。测量尿排出量，并每90分钟取尿样。每12小时测量用于分析肌酸酐的动脉血样和用于测量肌酸酐的尿样。没有给予液体推注、变力性支持、机械通风或抗生素。在实验过程中，动物是清醒的和不镇静的。在脓毒性期的终点，使用静脉给予戊巴比妥钠(150mg/kg)的方法处死绵羊。
实施例3
统计分析
以平均±标准偏差的形式表示数据。在对照和脓毒症组中，使用非参数2-通道重复测量(2-way repeated measures)ANOVA(弗里德曼试验)比较每小时的平均值。使用ANOVA和邦费朗尼试验(Bonferronipost-hoc test)比较对照和脓毒症组的中心和肾血流动力学和肾功能变量的值。认为p＜0.05在统计学上是显著的。
实施例4
在实验性脓毒性急性肾衰竭(ARF)中的肾血流和肾血管传导性的评估
在七只绵羊中的六只中，大肠杆菌注入持续了48h。绵羊发生了呼吸急促、心动过速、高于41℃的温度，并开始使用副呼吸肌。白细胞在大肠杆菌注入48h后降低到1600±800/μL，与此相比较，对照组降低到5400±2900/μL(p＜0.05)。一只绵羊在诱导脓毒症后12h死亡。
全身性血液动力学模式
给予大肠杆菌诱导了延缓发生的肌力过度的脓毒症。在大肠杆菌注入10h后，CO显著增加并在整个注入过程中继续增加到最大9.8±1.1L/min，与此相对照，对照治疗的为3.8±0.4L/min(p＜0.05)。在同一时间内发生了显著的低血压，并且血压在大肠杆菌注入过程中继续降低(89.2±3.2毫米汞柱比64.3±5.3毫米汞柱；p＜0.05)。响应大肠杆菌的注入，心率迅速增加，在第9个小时到顶，其在48小时的注入中被维持(65.0±7.3比161.1±18.3次/min；p＜0.05)。如通过总外周传导性(TPC)的增加所显示的，具有显著的外周血管舒张，其在大肠杆菌注射后10小时达到显著性，并达到最大值153.7±24.7mL/min/毫米汞柱，与此相对照，在对照治疗过程中为42.8±3.5mL/min/毫米汞柱(p＜0.05)。CVP在两组中趋于增加，但未达到显著性差别。
肾脏血液动力学和功能参数
在大肠杆菌注入后3小时，RBF在随后的6小时中短暂增加，12小时后恢复到基线。然后RBF在19h后再一次开始增加，在45小时后达到最大值757.4±250.1mL/min，与此相对照，对照值为262.3±47.7mL/min(p＜0.05)。该改变依赖于增加的肾血管传导性(3.0±0.7mL/min/毫米汞柱比11.4mL/min/毫米汞柱；p＜0.05)。
在24小时后，在脓毒症组中血清肌酐酸显著增加，达到值325±153μmol/L，与此相对照，对照治疗过程中为73±18μmol/L。在实验过程中，对照组中的血清肌酐酸未改变。在大肠杆菌注入后，与对照组相比较(95.5±25.9mL/min)肾小球滤过率(GFR)降低(20.1±19.3mL/min)(p＜0.05)。尿排出量在诱导脓毒症后短暂增加，然后在21小时后降低到低于0.5mL/h/kg。在24-48小时期间，每小时的尿排出量在对照中是1.4ml/h/kg，对照的为0.3ml/h/kg。
实施例5
血管紧张素II(Ang II)的影响
图1显示了给予Ang II对哺乳动物的影响。数据显示了在四(4)清醒的绵羊中脓毒症中平均动脉压的降低、肾血流的增加和尿排出量的降低以及Ang II注入恢复这些变量到正常水平的能力。
实施例6
Ang II在短期脓毒症中的影响
在短期脓毒症实验中重复实施例4中的实验，得到可能相似的结果。
实施例7
Ang II在长期脓毒症中的影响
在长期脓毒症实验中重复实施例5中的实验，得到可能相似的结果。
实施例8
组合治疗
用一氧化氮合成酶抑制剂重复实验。
实施例9
测定肾脏ATP水平
通过使用实施例1到8中公开的实验方法，使用磁共振光谱法测定脓毒症中和Ang II治疗后肾脏ATP的改变。
实施例10
临床研究
使用诊断具有或怀疑具有全身性炎症、脓毒症或相关状况或处于发展全身性炎症、脓毒症或相关状况的高风险中的病人进行临床实验。测量了肾血流以及尿排出量和平均动脉压。类似于图1中显示的那些结果的结果是期望的。本领域技术人员理解，除了那些特定公开的之外，本文公开的发明易于变化和修改。本领域技术人员理解，本发明包括所有这样的变化和修改。本发明也个别地或共同地包括本说明书中参考的或表明的所有的步骤、特点、组合物和化合物，以及任何和全部的任何两个或更多个所述步骤或特点的组合。
文献目录
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Claims (25)

1、治疗显现了肾衰竭症状或处于发展肾衰竭风险中的患者的方法，所述方法包含在足以促进尿排出量增加和降低肾衰竭的条件下给予所述患者一段时间的有效量的输出小动脉优先的血管收缩剂。
2、根据权利要求1所述的方法，其中肾衰竭伴随全身性炎症、脓毒症或其他导致具有低血压和高心输出量特点的全身性和肾脏血管舒张的相关状况。
3、根据权利要求2所述的方法，其中脓毒症是脓毒性休克或严重脓毒症。
4、根据权利要求2所述的方法，其中脓毒症是全身性炎症反应综合症。
5、根据权利要求2所述的方法，其中全身性炎症反应综合症是能导致全身性炎症和全身性或肾脏血管舒张的状况，包括但不限于心肺分流术、大创伤、大外科或相关状况后的全身性炎症综合症。
6、根据权利要求1或2或3或4或5所述的方法，其中患者是人类。
7、根据权利要求1所述的方法，其中输出小动脉优先的血管收缩剂是血管紧张素II(Ang II)或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物、类似物或功能等同物。
8、根据权利要求1所述的方法，其中输出小动脉优先的血管收缩剂是Ang II同它的受体AT-1相互作用的激动药。
9、根据权利要求1或5或6或7所述的方法，其进一步包含给予试剂，所述试剂选自一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗病毒剂、等渗晶体、另一种血管抑制剂、胶体或自由基清除剂(例如但不限于维生素E、维生素C、硒、NADPH氧化酶抑制剂和/或类黄酮)、钙拮抗剂如地尔硫卓或其他导致肾小球输入小动脉优先血管舒张的试剂、抗生素或其他抗微生物剂(杀微生物剂)和/或抗病毒剂(杀病毒剂)。
10、根据权利要求9所述的方法，其中其他血管抑制剂是去甲肾上腺素。
11、输出小动脉优先的血管收缩剂单独或与试剂组合在产生在全身性炎症、脓毒症和相关的导致全身性或肾脏血管舒张的状况之后、之中或之前治疗具有肾衰竭症状或处于发展相同病症的风险中的患者的治疗方案中的用途，所述试剂选自一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗病毒剂、等渗晶体、另一种血管抑制剂、胶体或自由基清除剂(例如但不限于维生素E、维生素C、硒、NADPH氧化酶抑制剂和/或类黄酮)、钙拮抗剂如地尔硫卓或其他导致肾小球输入小动脉优先血管舒张的试剂、抗生素或其他抗微生物剂(杀微生物剂)和/或抗病毒剂(杀病毒剂)。
12、根据权利要求11所述的用途，其中脓毒症是脓毒性休克或严重脓毒症。
13、根据权利要求11所述的用途，其中脓毒症是全身性炎症反应综合症。
14、根据权利要求11所述的用途，其中全身性炎症是全身性炎症反应综合症，包括所有能导致全身性炎症和全身性或肾脏血管舒张的状况，包括但不限于心肺分流术、大创伤、大外科或相关状况后的全身性炎症综合症。
15、根据权利要求11或12或13或14所述的用途，其中患者是人类。
16、根据权利要求11所述的用途，其中输出小动脉优先的血管收缩剂是血管紧张素II(Ang II)或其药学上可接受的盐、衍生物、同系物、类似物或功能等同物。
17、根据权利要求11所述的用途，其中输出小动脉优先的血管收缩剂是Ang II同它的受体AT-1相互作用的激动药。
18、根据权利要求11所述的用途，其中其他血管抑制剂是去甲肾上腺素。
19、一种配方，其包含输出小动脉优先的血管收缩剂和试剂，所述试剂选自一氧化氮合成酶抑制剂、抗生素、抗病毒剂、等渗晶体、另一种血管抑制剂、胶体或自由基清除剂(例如但不限于维生素E、维生素C、硒、NADPH氧化酶抑制剂和/或类黄酮)、钙拮抗剂如地尔硫卓或其他导致肾小球输入小动脉优先血管舒张的试剂、抗生素或其他抗微生物剂(杀微生物剂)和/或抗病毒剂(用于在脓毒症之后、之中治疗肾衰竭的杀病毒剂)。
20、根据权利要求19所述的配方，其中脓毒症是脓毒性休克或严重脓毒症。
21、根据权利要求19所述的配方，其中脓毒症是全身性炎症反应综合症。
22、根据权利要求19所述的配方，其中全身性炎症是全身性炎症反应综合症，包括所有能导致全身性炎症和全身性或肾脏血管舒张的状况，包括但不限于心肺分流术、大创伤、大外科或相关状况后的全身性炎症综合症。
23、根据权利要求19所述的配方，其中输出小动脉优先的血管收缩剂是Ang II。
24、根据权利要求19所述的配方，其中输出小动脉优先的血管收缩剂是Ang IIAT-1受体激动药。
25、根据权利要求19或23或24所述的配方，其中血管抑制剂是去甲肾上腺素。
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