CN101341146A - 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸或丙烯酸作为h1和h3受体拮抗剂用于治疗炎性和/或过敏性疾病 - Google Patents
3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸或丙烯酸作为h1和h3受体拮抗剂用于治疗炎性和/或过敏性疾病 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物或其盐,其中萘环可以在2、3、4、5、6、7或8位被R1取代,R1表示-CH2CH2COOH或-CH=C(CH3)COOH,本发明还涉及它们的制备方法、包含它们的组合物及它们在治疗各种疾病如过敏性鼻炎中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其治疗各种疾病的用途,特别是呼吸道的炎性和/或过敏性疾病。
背景技术
过敏性鼻炎、肺部炎症和充血是通常与其它疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎相关的医学状态。一般,这些状态至少部分是由与各种细胞(特别是肥大细胞)的组胺释放有关的炎症介导的。
过敏性鼻炎,也称作“枯草热”,影响了全世界大部分的人群。存在两种类型的过敏性鼻炎,季节性的和常年性的。季节性过敏性鼻炎的临床症状通常包括鼻痒和刺激,喷嚏及通常伴随着鼻塞的流涕。常年性过敏性鼻炎的临床症状相似,但鼻堵塞更突出。两者中任一类型的过敏性鼻炎都可以引起其它症状,如喉和/或眼痒,泪溢和眼周围的水肿。过敏性鼻炎的症状在强度上可以从麻烦不便到消耗性不等。
过敏性鼻炎和其它的过敏状态与各种细胞类型的组织胺的释放有关,但特别是与肥大细胞有关。组织胺的生理效应典型地通过三种受体亚型介导,称为H1、H2和H3。H1受体广泛分布于整个中枢神经系统和外周,并且参与到失眠和急性炎症中。H2受体介导响应于组织胺的胃酸分泌。H3受体出现于中枢神经系统和外周的神经末端梢,并介导神经递质释放的抑制[Hill等人,Pharmacol.Rev.,49:253-278,(1997)]。最近发现了组胺受体家族的第四个成员,称为H4受体[Hough,Mol.Pharmacol.,59:415-419,(2001)]。虽然H4受体的分布表现为局限于免疫和炎症系统的细胞,该受体的生理作用还有待研究。
血管和神经末梢中H1受体的激活是许多过敏性鼻炎症状的原因,包括鼻痒、喷嚏和清鼻涕的产生。抗组胺化合物,例如选择性H1受体拮抗剂药物如氯苯那敏(chlorphenyramine)和西替利嗪,在治疗与过敏性鼻炎相关的鼻痒、喷嚏和流涕方面是有效的,但对于鼻塞症状无效[Aaronson,Ann.Allergy,67:541-547,(1991)]。因此H1受体拮抗剂被与拟交感神经药物如伪麻黄碱或羟甲唑啉联用以治疗过敏性鼻炎的鼻塞症状。这些药物被认为通过激活鼻粘膜中的β-肾上腺素受体并增加血管的紧张度产生解充血作用。拟交感神经药物治疗鼻塞的用途经常受到中枢神经系统刺激特性及它们对血压和心率的作用的限制。因此,没有中枢神经系统和心血管系统效应的减轻鼻塞的治疗方法可以具有超过现有疗法的优势。
组织胺H3受体同时在中枢神经系统和外周神经末梢广泛表达,并介导神经递质释放的抑制。对分离的人大隐静脉中的外周交感神经进行体外电刺激导致去甲肾上腺素释放的增加和平滑肌收缩,这可以被组织胺H3受体激动剂抑制[Molderings等人,Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.,346:46-50,(1992);Valentine等人,Eur.J.Pharmacol.,366:73-78,(1999)]。H3受体激动剂也抑制交感神经激活对猪鼻粘膜中的血管紧张度的作用[Varty & Hey.,Eur.J.Pharmacol.,452:339-345,(2002)]。在体内,H3受体激动剂抑制由交感神经激活产生的鼻腔气道阻力的降低[Hey等人,Arzneim-ForschDrug Res.,48:881-888,(1998)]。人鼻粘膜中的组织胺H3受体的激活抑制交感神经性血管收缩[Varty等人,Eur.J.Pharmacol.,484:83-89,(2004)]。另外,H3受体拮抗剂与组胺H1受体拮抗剂联用显示出逆转肥大细胞激活对鼻腔气道阻力和鼻腔容量-鼻塞的指标-的作用[Mcleod等人,Am.J.Phinol.,13:391-399,(1999)],且进一步的表明H3受体对组胺诱导的鼻堵塞起作用的证据由在正常人体受试者中进行的组胺鼻激发研究提供[Taylor-Clark等人,Br.J.Pharmacol.,144,867-874,(2005)],虽然与此相关的H3机理可能是新的和没有先例的。
现发现一类新的化合物是组胺H1和H3受体的双拮抗剂。组织胺H1和H3受体“双”拮抗剂意指该化合物对两个受体亚型都有活性。特别是,对H1受体的活性可以在对H3受体的活性的大约十倍之内,更特别是,这类化合物可以对两种受体亚型是大致等效的。
发明内容
因此,本发明在第一方面提供式(I)的化合物或其盐如药物上可接受的盐
其中
萘环可以在2、3、4、5、6、7或8位被R1取代,且R1表示-CH2CH2COOH或-CH=C(CH3)COOH。
本发明的化合物可望用于治疗各种与细胞如肥大细胞的组胺释放有关的病症,特别是炎性和/或过敏性疾病,如呼吸道的炎性和/或过敏形疾病,比如过敏性鼻炎。
本发明的化合物可显示超过已知的H1/H3受体双拮抗剂激动剂的特性,它们可以具有一种或多种如下特性:
(i) pKi大于约7的H3受体拮抗剂活性;
(ii)pKi大于7的H1受体拮抗剂激动剂活性;
(iii)低中枢神经系统穿透性;
(iv)改善的生物利用度;
(v)更低的清除率和/或更长的血中半衰期。
具有这一特性的化合物可望是口服有效的,和/或能够每日一次给药和/或与其它现有治疗相比可能进一步具有改善的副作用形象。
在本发明的一个实施方式中,R1表示-CH2CH2COOH。
在本发明的另一实施方式中,萘环在4位被R1取代。
式(I)的化合物包括下面描述的实施例的化合物及其盐,如药物上可接受的盐。
因此,本发明在另一方面提供化合物3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸,或其盐如药物上可接受的盐。
应进一步理解,下面提到的本发明化合物或本发明的化合物包括一种或多种式(I)的化合物及其盐如药物上可接受的盐。
本发明涵盖式(I)化合物的几何异构体,包括顺式和反式构型,及位置异构体(regioisomer),包括外双键和内双键(如,-CH=C(CH3)COOH和-CH-C(=CH2)COOH),不管是作为分离的单个异构体如基本没有其它异构体(即纯的),还是作为其混合物。因此,例如,本发明涵盖分离的单个异构体,如基本没有其它异构体(即纯的),从而存在的其它异构体低于10%,例如低于1%或低于0.1%。几何异构体的分离可以通过常规技术实现,如通过分步结晶、层析法或HPLC。
式(I)的特定化合物可能以几种互变异构形式中的一种形式存在。可以理解本发明涵盖式(I)的化合物的所有互变异构体,不管是单个互变异构体还是其混合物。
式(I)的化合物可以是晶体或无定形形式。另外,式(I)的化合物可以以一种或多种多晶型形式存在。因此,本发明的范围包括式(I)化合物的所有多晶型形式。一般,式(I)化合物的热力学稳定性最高的多晶型形式是特别有意义的。
式(I)化合物的多晶型形式可以利用许多常规的分析方法进行定性和区分,包括但不限于,X射线粉末衍射(XRPD)图、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和固态核磁共振(NMR)。
可以认识到,许多有机化合物可能与溶剂形成溶剂化物,其中它们在该溶剂中反应或从该溶剂中沉淀或结晶。例如,与水的溶剂化物称为“水合物”。具有高沸点的溶剂和/或具有高的形成氢键倾向的溶剂,如水、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮和甲醇,可以被用于形成溶剂化物。鉴定溶剂化物的方法包括但不限于,NMR和微量分析。因此,式(I)化合物的溶剂化物在本发明的范围内。
本发明的化合物可以为药物上可接受的盐的形式和/或以药物上可接受的盐施用。关于合适的盐,参见Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19。合适的药物上可接受的盐包括酸和碱加成盐。
典型地,药物上可接受的盐可以方便地通过使用需要的适宜的酸或碱制备。该盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂而回收。
药物上可接受的酸加成盐可以通过式(I)化合物与合适的无机或有机酸(如氢溴酸、盐酸、甲酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸),任选在合适的溶剂如有机溶剂中,反应形成,生成的盐通常通过例如结晶和过滤分离。因此,式(I)化合物的药物上可接受的酸加成盐可以是例如氢溴酸盐、盐酸盐、甲酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、乙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或萘磺酸盐。
在一种实施方式中,提供了化合物3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸的盐酸盐。
在另一实施方式中,提供了化合物3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸的氢溴酸盐。
药物上可接受的碱加成盐可以通过式(I)的化合物与合适的无机或有机碱(如三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胆碱、精氨酸、赖氨酸或组氨酸),任选在合适的溶剂如有机溶剂中,反应形成,生成的碱加成盐通常通过例如结晶和过滤分离。
其它合适的药物上可接受的盐包括药物上可接受的金属盐,例如药物上可接受的碱金属或碱土金属盐,如钠、钾、钙或镁盐;特别是药物上可接受的可存在于式(I)化合物中的一个或多个羧酸部分的金属盐。其它的非药物上可接受的盐,如草酸盐或三氟乙酸盐,可以用于,例如,分离本发明的化合物,并且被包括在本发明的范围内。本发明的范围包括式(I)化合物的盐的所有可能的化学计量和非化学计量形式。
包括在本发明的范围内的还有本发明化合物和盐的所有的溶剂化物如水合物以及多晶型形式。
本发明还提供制备式(I)化合物或其盐的方法。
按照第一方法(A),式(I)的化合物可以通过脱保护和任选地氢化式(Ia)的化合物而制备,
其中
表示单键或双键,且萘环在2、3、4、5、6、7、8位被R1a取代,R1a表示R1的保护衍生物,如R1的酯,例子有-CH2CH2COORx或-经CH=C(CH3)COORx,其中各Rx独立地表示羧酸保护基团如C1-C6烷基,例子有甲基、乙基或叔丁基,特别是甲基或乙基。其它合适的保护基团包括芳烷基如苄基。
脱保护可以在标准条件下进行。因此,羧酸酯的水解可以在合适的水性溶剂系统(如甲醇/水或四氢呋喃/水)中,任选在升高温度下(如在回流情况下),在适宜的碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下进行。或者,羧酸酯例如叔丁基酯的水解可以在酸水解的标准条件下在合适的酸(如二氧六环中氯化氢)存在下进行。当保护基团是芳烷基如苄基时,可以采用通过在标准条件下-例如在如钯/碳催化剂的金属催化剂存在下-的氢解进行脱保护。
可以在标准条件下进行氢化。因此,氢化可以在合适的氢化剂(如钯/碳或氧化铂)的存在下在合适的溶剂(如乙醇)中,任选在大气压下及任选在升高温度下(例如40-60℃)进行。
在方法A的一个实施方式中,R1a定义如上,且表示单键,在这种情况下氢化步骤不需要。
式(Ia)化合物可以通过式(II)化合物与式(III)化合物在酰胺形成条件下反应而制备,
其中R1a定义如式(Ia),
式(Ia)的酰胺可以在酰胺偶联的标准条件下制备,例如在合适的偶联剂(如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU))存在下,在合适的碱(如三乙胺)存在下,在适宜的溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺)中。
或者,化合物(Ia)可以通过式(II)化合物的酰氯与胺(III)在0-20℃的温度下在溶剂(如二氯甲烷)中在合适的碱(如三乙胺或碳酸钾)存在下反应而制备。
其中R1a表示-CH2CH2COORx且Rx定义如上的式(II)化合物可以通过式(IV)化合物的氢化制备,
其中萘环在2、3、4、5、6、7或8位被R1b取代,且R1b表示-CH=CH-COORx,Rx定义如上。
氢化在标准条件下进行。因此,氢化可以在合适的氢化剂(如钯/碳或氧化铂)存在下在合适的溶剂(如乙醇)中,任选在大气压下及任选在升高温度(如40-60℃)下进行。
如上定义的式(IV)化合物可以通过Heck反应制备,其中式(V)化合物或其保护衍生物与丙烯酸酯(如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸叔丁酯和丙烯酸苄酯)反应,
其中萘环在2、3、4、5、6、7或8位被溴或碘取代。
本领域技术人员可以理解,Br/I取代基处于式(IV)化合物中要引入羧酸酯基团的位置。
一般,Heck反应可以通过在升高温度下(例如大约100℃)下在合适的溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺)中在合适的碱(如三乙胺)、膦(如三苯基膦)、合适的催化剂(如钯(II)乙酸盐)存在下完成。
在一替代方法中,上述式(IV)化合物可以通过维蒂希反应(Wittigreaction)制备,其中式(VI)的相应化合物与含有烷氧羰基亚甲基基团(-CH-COORx,其中Rx表示C1-6烷基)的磷内鎓盐(如烷氧羰基亚甲基-三苯基膦)在合适的溶剂(如甲苯)中在升高温度下(如回流)反应,
其中萘环在2、3、4、5、6、7或8位被CHO取代。
R1a表示-CH=C(CH3)COORx且Rx定义如上的式(II)化合物可以通过Heck反应制备,其中式(V)化合物或其保护衍生物与丙烯酸酯(如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸叔丁酯)在与如上所述的Heck反应相似的条件下反应。
或者,R1a表示-CH=C(CH3)COORx且Rx定义如上的式(II)的化合物可以通过维蒂希反应制备,其中如上所述的式(VI)的化合物与含有烷氧羰基亚甲基基团(-CH-COORx,其中Rx表示C1-6烷基)的内鎓盐(如烷氧羰基亚甲基-三苯基膦)在与如上所述的维蒂希反应相似的条件下反应。
式(V)和(VI)的化合物是已知的方法或按照这里描述的方法由商购的材料(例如,1,4-二溴萘可以从Acros和/或Alfa购得)制备。5-溴-1-萘羧酸可以通过J.E.Baldwin等人,Tetrahedron,1990,46,3019-28中描述的方法制备,4-溴-1-萘羧酸可以通过Can.J.Chem.1981,59,2629-41中描述的方法制备,而8-甲酰基-1-萘羧酸可以通过J.Am.Chem.Soc.,1949,71,1870中描述的方法制备。
丙烯酸酯是已知的和/或可商购的。丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸苄基酯可从Aldrich和/或Acros和/或ABCR和/或Chemos得到。
式(III)的化合物可以按照下面的反应路线制备:
其中,
1.碳酸钾,2-丁酮;
2.碘化钠,碳酸钾,乙腈;
3.nBuLi,THF;可选择地,在环境温度下可以用异丙基氯化镁代替nBuLi;
4.a)三乙基硅烷,三氟乙酸,二氯甲烷;b)醚中的2M HCl,以产生式(III)化合物的混合物;
5.任选的氢化步骤,10%wt钯碳,乙醇;
6.氯化氢,乙醇。
可以理解,如上所示的式(III)化合物的混合物可以在后续反应中应用而不需要进行氢化步骤5。
4-碘苯酚、1-溴氯丙烷、3,3-二甲基哌啶和N-Boc-哌啶酮是已知的和/或可商购得到,例如从Aldrich、Alfa、Manchester Organics、Matrix Scientific、ASDI和/或Chem Service得到。
按照第二方法(B),式(I)化合物可以通过以下步骤制备:
(i)将式(II)化合物与式(III)化合物反应以形成式(Ia)的化合物;和
(ii)将式(Ia)化合物脱保护和任选地脱氢以形成式(I)化合物。
在方法(B)中,中间体保护的酰胺(例如酰胺酯)(Ia)不被分离。酰胺偶联和脱保护(如通过羧酸酯水解)及任选的氢化可以在如上所述的标准条件下进行。
按照第三方法(C),其中R1表示-CH2CH2COOH的式(I)化合物可以通过式(Ic)化合物的氢化和脱保护制备,
其中
表示单键或双键,且萘环可以在2、3、4、5、6、7或8位被R1c取代,R1c表示-CH=CHCOORx,其中Rx表示合适的羧酸保护基团如芳烷基(如苄基)。
氢化和脱保护(通过水解)可以在标准条件下进行,如在这里描述的那些条件,并且可以组合在单一步骤中。
式(Ic)化合物可以通过式(IV)的化合物与式(III)的化合物反应制备。
按照第四方法(D),式(I)化合物可以通过其它式(I)化合物的互变制备。因此,式(I)的化合物也可以利用常规的互变方法(如几何异构体的异构化)由其它式(I)化合物制备,比如,顺式和反式异构体之间的互变及外双键和内双键之间的互变,举例来说,-CH=C(CH3)COOH与-CH2-C(=CH2)COOH之间的互变。它也可以包括改变式(I)的化合物的平衡离子(counterion)和盐形式的过程。因此,从式(I)其它化合物的互变(方法D)构成本发明的进一步的一个方面。
因此,本发明提供制备式(I)化合物或其盐的方法,该方法选自这里的方法(A)、(B)、(C)或(D),并且任选地随后形成盐。
典型地,盐可以方便地利用需要的适当的酸或碱制备。该盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂而回收。可以理解,式(I)化合物的游离碱可以根据需要在盐形成前分离或不分离。
本领域技术人员可以理解,在式(I)的化合物的制备中使用中间体的保护衍生物可能是理想的。因此,上述方法可能需要作为中间步骤或终步骤的脱保护以产生所需要的化合物。功能基团的保护和脱保护可以利用常规手段进行。因此羧酸基团可以任何常规的保护基团进行保护,例如,在Protective Groups in Organic Chemistry,Ed.J.F.W.McOmie(Plenum Press,1973)或Protective Groups in Organic Synthesisby Theodora W.Green(john Wiley and Sons,1991)或P.J.Kocienski inProtecting Groups,Georg Thieme Verlag 1994中描述的。
合适的羧酸保护基团的例子包括选自烷基(如甲基、乙基或叔丁基)、芳烷基(如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基)和如三烷基甲硅烷基的甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基)。羧酸保护基团可以通过常规技术除去。因此,例如烷基和甲硅烷基可以通过溶剂分解除去,如通过酸性或碱性条件下的水解。如三苯基甲基的芳烷基可以相似地通过溶剂分解除去,如在酸性条件下的水解。如苄基的芳烷基可以通过在金属催化剂(如钯碳催化剂)存在下的氢解作用进行切割。
式(I)化合物或其药物上可接受的盐可望具有有利的抗炎和/或抗过敏效果的疾病状态的例子包括,呼吸道疾病,如支气管炎(包括慢性支气管炎)、哮喘(包括过敏原诱发的哮喘反应)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化病、窦炎和过敏性鼻炎(季节性的和常年的)。其它疾病状态包括胃肠道疾病,如包括炎性肠病(如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)的肠的炎性疾病和辐射暴露或过敏原接触继发的肠的炎性疾病。
另外,本发明的化合物可用于治疗肾炎、皮肤病(如牛皮癣)、湿疹、过敏性皮炎和超敏反应。
本发明的化合物也可以用于治疗鼻息肉病、结膜炎或瘙痒症。
另外的疾病包括胃肠道的炎性疾病,如炎性肠病。
特别值得关注的疾病是过敏性鼻炎。
作为H3受体拮抗剂的化合物也用于其它疾病,如非过敏性鼻炎。
本领域技术人员可以理解,这里所指的治疗或疗法延及所述疾病的预防及治疗。
如上所述,式(I)化合物或其药物上可接受的盐可用作治疗药剂。
本发明的一个进一步的方面提供用于治疗的式(I)化合物或其药物上可接受的盐。
根据本发明的另一方面,提供式(I)化合物或其药物上可接受的盐用于制造治疗任何上述疾病的药物的用途。
在又一个方面中,提供了一种在需要的人或动物受试者中治疗任何上述疾病的方法,该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其药物上可接受的盐。
当用于治疗时,式(I)化合物通常配制成合适的药物组合物。这种药物组合物可以采用标准方法制备。
因此,本发明进一步提供包括式(I)化合物或其药物上可接受的盐的组合物,任选具有一种或多种药物上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的组合物,其可以适当地在环境温度下和大气压下通过混合制备,可适用于口服、胃肠外、直肠或鼻内给药,因而可以是片剂、胶囊、液体制剂(如口服液体制剂)、粉剂、颗粒剂、锭剂、可重配粉末、可注射或输注的溶液或悬浮液、或栓剂。合适的组合物可以对于各组合物的特定类型按照现有技术中熟知的方法制备。
适宜口服给药的组合物特别有意义。
适于口服给药的药物组合物可以表现为离散的单元,如胶囊或片剂;粉末或颗粒剂;水性或非水性液体中的溶液或悬浮液;可食性泡沫或泡剂(whip);或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
例如,对于片剂或胶囊形式的口服,活性药物成分可以与口服的非毒性的药物可接受的惰性载体(如乙醇、甘油、水等等)结合。适于引入片剂或胶囊的粉末可以通过碾磨化合物到适当的细度(如通过微粉化)并与类似地制备的药物载体(如可口服的碳水化合物,举例来说,淀粉或甘露醇)混合而制备。调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可以存在。
胶囊可以通过制备如上所述的粉末混合物并填充形成的胶囊壳而制造。助流剂和润滑剂(如硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇)可以在填充操作之前加入粉末混合物中。也可以加入崩解剂或增溶剂(如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以改善胶囊被咽下时的药物利用度。
另外,当想要或必要时,合适的粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、崩解剂和着色剂也可以加入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成的树胶(如阿拉伯树胶、黄芪胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等等。片剂通过,例如,制备粉末混合物,制粒或压制,加入润滑剂和崩解剂并压制成片而配制。粉末混合物通过混合适当地粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质及任选的粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延迟剂(如石蜡)、吸收加速剂(如季盐)和/或吸收剂(如皂土、高岭土或磷酸二钙)。粉末混合物可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或者纤维素物质或聚合物的溶液润湿并强制通过筛网而成粒。作为成粒的替代方式,粉末混合物可以通过压片机,结果未完全成形的小块破碎成粒。颗粒通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油被润滑以防止粘结到压片模上。润滑的混合物随后被压成片。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性载体结合并被直接压成片而不经过成粒或成块步骤。可以设置由虫胶的密封层、糖或聚合材料的涂层和蜡的上光层构成的透明或不透明的保护性涂层。染料可以加入到这些涂层中以区分不同的单位剂型。
口服液,如溶液、糖浆和酏剂,可以被制备成剂量单位形式,从而既定的量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解在适当调味的水性溶液中制备,而酏剂通过利用非毒性醇载体制备。悬浮液可以通过将化合物分散于非毒性载体中配制。增溶剂和乳化剂(如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、调味添加剂(如薄荷油)或者天然甜味剂或糖精或其它的人造甜味剂等等也可以加入。
合适的情况下,口服的剂量单位组合物可以是微囊包封的。该制剂也可以通过例如在聚合物、蜡等等中涂覆或包埋颗粒材料而制成延长或持续释放的形式。
对于鼻腔内给药,合适的组合物可以任选地包含一种或多种助悬剂、一种或多种防腐剂、一种或多种润湿剂和/或一种或多种等渗调节剂。
助悬剂的例子包括羧甲基纤维素、硅铝酸镁(veegum)、黄芪胶、皂土、甲基纤维素和聚乙二醇,例如微晶纤维素或羧甲基纤维素钠。
为了稳定性的目的,本发明的组合物可以通过包含防腐剂加以保护而免于微生物污染和生长。药物可接受的抗菌剂或防腐剂的例子可以包括季铵化合物(如苯扎氯铵、苄索氯铵、溴棕三甲铵和氯化十六烷吡啶)、汞剂(如硝酸苯汞、乙酸苯汞和硫柳汞)、醇剂(如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇)、抗菌酯(如对羟基苯甲酸的酯)、螯合剂(如乙二胺四乙酸(EDTA))和其它抗菌剂(如氯己定、氯甲酚、山梨酸及其盐、和多粘菌素)。
组合物,如包括悬浮药剂的鼻用组合物,可以包括药物可接受的润湿剂,其起到润湿药剂颗粒以利于其在组合物的水相中分散的作用。典型地,使用的润湿剂的量在混合过程中不会引起分散体起泡。润湿剂的例子包括脂肪醇、酯和醚,如聚氧乙烯(20)山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)。
可以添加等渗调节剂以获得与体液(如鼻腔液)的等渗性,从而降低刺激水平。等渗调节剂的例子包括氯化钠、右旋糖和氯化钙。
本发明的鼻腔内组合物可以通过使用预压缩泵(如VP3、VP7或改进型,Valois SA制造的型号)施用到鼻腔通道中。这一类型的泵据认为是有利的,因为它们可以保证组合物不被释放或雾化直到充分的压力施加其上,否则施用的剂量可能不够。典型地,这些预压缩泵可以与能够容纳8-50ml组合物的瓶子(玻璃或塑料)一起使用,且各次喷射一般释放50-100μL。
对于胃肠外给药,流体单位剂型利用本发明的化合物或其药物上可接受的盐和无菌载体(vehicle)制备。根据载体和所用的浓度的不同,化合物可以悬浮或溶解在载体中。在溶液的制备中,化合物可以溶解于注射用和过滤灭菌的载体中,然后注入合适的小瓶或安瓿并密封。有利地,辅料,如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂,被溶解在载体中。为增强稳定性,组合物可以在注入小瓶后冷冻,在真空下除去水。胃肠外悬浮液以基本相同的方式制备,除了该化合物被悬浮在载体中而不是被溶解,且灭菌不可能通过过滤完成。化合物可以在悬浮于灭菌载体之前通过暴露于环氧乙烷灭菌。表面活性剂或润湿剂可以包括在组合物中以利于化合物的均匀分布。
组合物可以根据施用方法的不同包含从约0.1%wt至99%wt的活性物质,如从约10%wt至60%wt。用于治疗前述病症的化合物的剂量以常用的方式依据疾病的严重程度、患者的体重和其它类似因素变化。但是,作为总的指导原则,合适的单位剂量可能是0.05-1000mg,更合适是约1.0-200mg,例如20-100mg,且这一单位剂量可以一天多次施用,例如一天两次或三次。这一治疗的时间可能为几周或几个月。在一种实施方式中。根据本发明的化合物和药物组合物适用于口服和/或能够一天一次施用,例如在20-200mg范围内的剂量(如约20-100mg)。
根据本发明的化合物和药物组合物也可以与一种或多种其它治疗药物联用或包含一种或多种其它治疗药物,例如其它抗组胺剂(如H4受体拮抗剂)、抗胆碱能药、抗炎药(如皮质类固醇,比如氟替卡松丙酸酯、二丙酸氯地米松、糠酸莫米他松、丙炎松、布地缩松和WO02/12265中公开的类固醇),或非甾类抗炎药物(NSAID)(如色甘酸钠、尼多考米钠(nedocromil sodium))、PDE-4抑制剂、白三烯拮抗剂、脂肪氧合酶抑制剂、趋化因子拮抗剂(如CCR3、CCR1、CCR2、CCR4、CCR8、CXCR1、CXCR2)、IKK拮抗剂、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶拮抗剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷2a激动剂,或β类肾上腺素能药剂(如沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、非诺特罗、特布他林和WO 02/66422、WO 02/270490、WO02/076933、WO03/024439和WO 03/072539中描述的β激动剂或其盐),或抗感染药,如抗生素药和抗病毒药。本领域技术人员很清楚,在适当的情况下,其它药剂可以以盐(如碱盐或胺盐或酸加成盐)、或前药、或酯(如低级烷基酯)或溶剂化物(如水合物)的形式使用,以优化该药剂的活性和/或稳定性和/或物理性质(如溶解度)。也很清楚,在适当的情况下,药剂可以以光学纯的形式使用。
因此本发明在进一步的方面提供包括式(I)化合物或其药物上可接受的盐加上一种或多种(如一种或两种,举例说,一种)其它药物活性剂的组合,任选具有一种或多种药物可接受载体和/或赋形剂。
其它的组织胺受体拮抗剂,其可以单独使用或与H1/H3受体双拮抗剂联用,包括H4受体拮抗剂(和/或反向激动剂),例如在Jablonowski等人,J.Med.Chem.46:3957-3960(2003)中公开的化合物。
在一种实施方式中,本发明提供包括式(I)化合物和β2-肾上腺素受体激动剂的组合。
β2-肾上腺素受体激动剂的例子包括沙美特罗(其可以是消旋体或单个对映体,如R-对映体)、沙丁胺醇(其可以是消旋体或单个对映体,如R-对映体)、福莫特罗(其可以是消旋体或单个非对映体,如R,R-非对映体)、沙甲胺醇、非诺特罗、卡莫特罗、依坦特罗、那明特罗、克仑特罗、吡布特罗、氟丁特罗(flerbuterol)、茶丙特罗、班布特罗、茚达特罗、特布他林及其盐,例如沙美特罗的羟萘甲酸(1-羟基-2-萘甲酸)盐、沙丁胺醇游离碱的硫酸盐或福莫特罗的富马酸盐。在一种实施方式中,本发明的组合可以包括长效β2-肾上腺素受体激动剂,如提供大约12小时或更长时间的有效支气管扩张的化合物。
其它的β2-肾上腺素受体激动剂包括那些在WO 02/066422、WO02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO 03/072539、WO03/091204、WO 04/016578、WO 2004/022547、WO 2004/037807、WO2004/037773、WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766、WO 01/42193和WO 03/042160中描述的β2-肾上腺素受体激动剂。
β2-肾上腺素受体激动剂的例子包括:
3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺;
3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚;
N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺;
N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙胺;和
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。
β2-肾上腺素受体激动剂可以是与选自硫酸、盐酸、富马酸、羟萘甲酸(如1-或3-羟基-2-萘甲酸)、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-苯基苯甲酸的药物可接受的酸形成的盐。
在另一实施方式中,本发明提供包括式(I)化合物和腺苷2a激动剂的组合。
A2a激动剂包括在国际专利申请PCT/EP2005/005651中公开的那些A2a激动剂,如(2R,3R,4S,5R,2’R,3’R,4’S,5’R)-2,2’-{反式-1,4-环己烷二基二[亚氨基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}-9H-嘌呤-6,9-二基)]}二[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)四氢-3,4-呋喃二醇]。
在另一实施方式中,本发明提供一种包括式(I)化合物和抗炎药物的组合。
抗炎药物包括皮质类固醇类。可以与本发明的化合物组合使用的合适的类固醇类药物是那些具有抗炎活性的口服和吸入的类固醇及其前药。实例包括甲基强的松龙、强的松龙、地塞米松、氟替卡松丙酸酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃甲酰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸S-氟甲基酯(氟替卡松糠酸酯)、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸S-氰甲基酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸S-氟甲基酯、倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯)、布地缩松、氟尼缩松、莫美他松酯(例如糠酸莫美他松)、去炎舒松、罗氟奈德、环索奈德、(16α,17-[[(R)-环己基亚甲基]二(氧基)]-11β,21-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)、布替可特丙酸酯、RPR-106541和ST-126。特别重要的皮质类固醇类可能包括氟替卡松丙酸酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃甲酰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸S-氰甲基酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸S-氟甲基酯和糠酸莫美他松。在一种实施方式中,皮质类固醇为6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃甲酰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸S-氟甲基酯或糠酸莫美他松。
可能对反式阻遏具有超过反式激活的选择性并可用于联合治疗的具有糖皮质激素激动作用的非甾族化合物包括在下面的专利申请和专利中公开的那些:WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277、WO06/000401、WO06/000398和WO06/015870。
抗炎药物包括非甾体抗炎药物(NSAID)。
NSAID包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(如,茶碱、PDE4抑制剂或混合PDE3/PDE4抑制剂)、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂(如孟鲁司特)、iNOS(诱导型一氧化氮合成酶)抑制剂(如口服iNOS抑制剂)、IKK拮抗剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(如趋化因子拮抗剂,例如CCR1、CCR2、CCR3、CCR4或CCR8拮抗剂)或细胞因子合成抑制剂、或5-脂肪氧合酶抑制剂。iNOS抑制剂包括在WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534和WO99/62875中的公开的那些。
在一种实施方式中,本发明提供式(I)化合物与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂联用的用途。可用于本发明的这一方面的PDE4特异性抑制剂可以是任何已知抑制PDE4酶或被发现可作为PDE4抑制剂的化合物,且其仅为PDE4抑制剂,不是除PDE4外还抑制PDE族其它成员如PDE3和PDE5的化合物。
可能有益的化合物包括顺式-4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]。还有,在1996年9月3日批准的美国专利5552438中描述的顺式-4-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(也称作西洛司特)及其盐、酯、前药或物理形式(physical form)。
其它PDE4抑制剂包括来自Elbion的AWD-12-281(Hofgen,N.等人,15th EFMC Int.Symp.Med.Chem.,(Sept 6-10,Edinburgh)1998,Abst.P.98;CAS索引号247584020-9);命名为NCS-613(INSERM)的9-苄基腺嘌呤衍生物;来自Chiroscience和Schering-Plough的D-4418;称为CI-1018(PD-168787)且由Pfizer所有的苯并二氮杂PDE4抑制剂;Kyowa Hakko于WO99/16766中公开的苯并二氧杂环戊烯衍生物;来自Kyowa Hakko的K-34;来自Napp的V-11294(Landells,L.J.等人,Eur.Resp.J.[Ann.Cong.Eur.Resp.Soc.(Sept 19-23,Geneva)1998]1998,12(Suppl.28):Abst P2393);来自Byk-Gulden的罗氟司特(CAS索引号162401-32-3)和phthalazinone(WO99/47505)、普马芬群,(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1,6]二氮杂萘-6-基]-N,N-二异丙基苯甲酰胺,其为Byk-Gulden(现在为Altana)制备并公开的混合PDE3/PDE4抑制剂;由Almirall-Prodesfarma开发的阿罗茶碱;来自Vernalis的VM554/UM565;或T440(Tanabe Seiyaku;Fuji,K.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,284(1):162,(1998))和T2585。
其它可能值得关注的化合物在公布的国际专利申请WO04/024728(Glaxo Group Ltd)、WO04/056823(Glaxo Group Ltd)和WO04/103998(Glaxo Group Ltd)中公开。
在再另一种实施方式中,本发明提供包括式(I)化合物与抗胆碱能药物的组合。
抗胆碱能药物为那些用作毒蕈碱性受体拮抗剂的化合物,特别是那些作为M1或M3受体的拮抗剂、M1/M3或M2/M3受体的双拮抗剂或M1/M2/M3受体的泛拮抗剂(pan-antagonist)。通过吸入施用的代表化合物包括异丙托品(例如,商品名为爱喘乐(Atrovent)的溴化物,CAS22254-24-6)、氧托品(例如,溴化物,CAS 30286-75-0)、和噻托(例如,商品名为适喘乐(Spiriva)溴化物,CAS 136310-93-5)。值得关注的还有瑞伐托酯(例如,氢溴酸盐,CAS 262586-79-8)和WO01/04118中公开的LAS-34273。口服的代表化合物包括哌仑西平(例如,CAS 28797-61-7)、达非那新(例如,CAS 133099-04-4或商品名为Enablex的氢溴酸盐,CAS 133099-07-7)、奥昔布宁(例如,商品名为尿多灵(Ditropan)的CAS 5633-20-5)、特罗地林(例如,CAS15793-40-5)、托特罗定(例如,CAS 124937-51-5或商品名为Detrol的酒石酸盐CAS 124937-52-6)、otilonium(例如,商品名为斯巴敏(Spasmomen)的溴化物,CAS 26095-59-0)、托司氯铵(例如,CAS10405-02-4)和素非那新(例如,CAS 242478-37-1或CAS 242478-38-2或商品名为Vesicare也称为YM-905的琥珀酸盐)。
其它的抗胆碱能药物包括式(XXI)的化合物,其在美国专利申请60/487981中公开:
其中连接在托烷环上的烷基链的特定定向是内,R31和R32独立地选自直链或支链的优选具有1-6个碳原子的低级烷基基团、具有5-6个碳原子的环烷基基团、具有6-10个碳原子的环烷基-烷基、2-噻吩基、2-吡啶基、苯基、由不超过4个碳原子的烷基取代的苯基和由不超过4个碳原子的烷氧基取代的苯基;
X-表示与N原子的正电荷结合的阴离子,X-可以为,但不限于,氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、苯磺酸根和甲苯磺酸根。这些化合物包括,例如:
(3-内)-3-(2,2-二-2-噻吩乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮杂鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物;
(3-内)-3-(2,2-二苯基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮杂鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物;
(3-内)-3-(2,2-二苯基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮杂鎓双环[3.2.1]辛烷甲基苯磺酸盐;
(3-内)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮杂鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物;和/或
(3-内)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮杂鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物。
另外的抗胆碱能药物包括式(XXII)或(XXIII)的化合物,其在美国专利申请60/511009中公开:
其中:
所指示的H原子处于外位置;
R41-表示与N原子的正电荷结合的阴离子。R1-可以是,但不限于,氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、苯磺酸根和甲苯磺酸根;
R42和R43独立地选自直链或支链低级烷基基团(优选具有1-6个碳原子)、环烷基基团(具有5-6个碳原子)、环烷基-烷基(具有6-10个碳原子)、N或O为杂原子的杂环烷基(具有5-6个碳原子)、N或O为杂原子的杂环烷基-烷基(具有6-10个碳原子)、芳基、任选取代的芳基、杂芳基和任选的取代的杂芳基;
R44选自(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基、-OR45、-CH2OR45、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH2O(CO)R46、-CO2R47、-CH2NH2、-CH2N(R47)SO2R45、-SO2N(R47)(R48)、-CON(R47)(R48)、-CH2N(R48)CO(R46)、-CH2N(R48)SO2(R46)、-CH2N(R48)CO2(R45)、-CH2N(R48)CONH(R47);
R45选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基;
R46选自(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基;
R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基-芳基和(C1-C6)烷基-杂芳基,这些化合物包括,例如:
(内)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮杂鎓-双环[3.2.1]辛烷碘化物;
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈;
(内)-8-甲基-3-(2,2,2-三苯基-乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷;
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酰胺;
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸;
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮杂鎓-双环[3.2.1]辛烷碘化物;
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮杂鎓-双环[3.2.1]辛烷溴化物;
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙-1-醇;
N-苄基-3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酰胺;
(内)-3-(2-氨基甲酰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮杂鎓-双环[3.2.1]辛烷碘化物;
1-苄基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲;
1-乙基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲;
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-乙酰胺;
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺;
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二-噻吩-2-基-丙腈;
(内)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮杂鎓-双环[3.2.1]辛烷碘化物;
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺;
[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲;
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-甲磺酰胺;和/或
(内)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮杂鎓-双环[3.2.1]辛烷溴化物。
可以使用的特定抗胆碱能化合物包括:
(内)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮杂鎓-双环[3.2.1]辛烷碘化物;
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮杂鎓-双环[3.2.1]辛烷碘化物;
(内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮杂鎓-双环[3.2.1]辛烷溴化物;
(内)-3-(2-氨基甲酰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮杂鎓-双环[3.2.1]辛烷碘化物;
(内)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮杂鎓-双环[3.2.1]辛烷碘化物;和/或
(内)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮杂鎓-双环[3.2.1]辛烷溴化物。
因此,本发明进一步提供包括式(I)化合物或其药物上可接受的盐与PDE4抑制剂一起的组合。
因此,本发明进一步提供包括式(I)化合物或其药物上可接受的盐与β2-肾上腺素受体激动剂一起的组合。
因此,本发明进一步提供包括式(I)化合物或其药物上可接受的盐与抗胆碱能药物一起的组合。
因此,本发明进一步提供包括式(I)化合物或其药物上可接受的盐与抗炎药(如这里描述的那些类的化合物)一起的组合。
因此,本发明进一步提供包括式(I)化合物或其药物上可接受的盐与皮质类固醇一起的组合,如氟替卡松丙酸酯或6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃甲酰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸S-氟甲基酯或糠酸莫美他松。这种组合可能对于鼻腔内给药是特别有意义的。
因此,本发明进一步提供包括式(I)化合物或其药物上可接受的盐与A2a受体激动剂一起的组合,如在PCT/EP2005/00565 1中描述的化合物,比如(2R,3R,4S,5R,2’R,3’R,4’S,5’R)-2,2’-{反式-1,4-环己烷二基二[亚氨基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}-9H-嘌呤-6,9-二基)]}二[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)四氢-3,4-呋喃二醇]。
上面所指的组合可以方便地以药物组合物的形式应用,因此包含上述组合及药物上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表了本发明的另外一个方面。
这种组合的单个化合物可以以单独的或组合的药物组合物的形式顺序地或同时地施用。合适地,单个化合物以组合的药物组合物同时施用。已知的药剂的适宜剂量很容易为本领域技术人员掌握。
本领域技术人员很清楚,在适当的情况下,其它的药物成分可以以盐如碱盐或胺盐或酸加成盐、或前药、或酯如低级烷基酯、或溶剂化物如水合物的形式使用,以优化该药物成分的活性和/或稳定性和/或物理性质如溶解度。也很清楚,在适当的情况下,药物成分可以以光学纯的形式使用。
本发明的化合物可以通过下面描述的方法或通过类似的方法制备。因此,下面的中间体和实施例用于举例说明本发明的化合物的制备,而不认为是限制本发明的范围。
具体实施方式
一般实验
在所有中间体和实施例中,下面的缩略词可能被使用:
DCM:二氯甲烷
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
EtOAc:乙酸乙酯
EtOH:乙醇
h:小时
HBTU:O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl:盐酸
HPLC:高效液相
L:升
LCMS:液相色谱质谱
MDAP:质量导向的自动制备HPLC纯化(mass directedautopreparative HPLC purification)
MeOH:甲醇
min:分钟
ml:毫升
NaCl:氯化钠
NaHCO3:碳酸氢钠
NaOH:氢氧化钠
NMP:1-甲基-2-吡咯烷酮
RT:保留时间
TBTU:O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐
THF:四氢呋喃
快速硅胶指Merck Art No.9385;硅胶指Merck Art No.7734。
SCX柱是固定相为聚合苯磺酸的离子交换SPE柱。可用于分离胺类。
SCX2柱是固定相为聚合丙磺酸的离子交换SPE柱。可用于分离胺类。
有机溶液可以例如在硫酸镁或硫酸钠上干燥。
如果需要,反应可以在氮气下进行。
LCMS在以水中的0.1%HCO2H和0.01M乙酸铵(溶剂A)和乙腈中的0.05%HCO2H和5%水(溶剂B)洗脱的SupelcosilLCABZ+PLUS柱(3.0cm×4.6mmID)上进行,使用如下的洗脱梯度:0.0-7min 0%B、0.7-4.2min 100%B、4.2-5.3min 0%B、5.3-5.5min 0%B,流速为3ml/min。质谱在Fisons VG Platform分光仪上利用电喷射正和负模式(ES+ye和ES-ve)记录。
Flashmaster II是自动多用户快速色谱系统,由ArgonautTechnologies Ltd.提供,其利用一次性、正常相、SPE柱(2g-100g)。它提供四元在线溶剂混合以能够运行梯度方法。样本采用管理溶剂、流速、梯度曲线和收集条件的多功能开放存取软件(open accesssoftware)排成队列。该系统配备有Knauer可变波长uv-检测器和两个能够自动提取流分、收集和跟踪的Gilson FC204流分收集器。
用于分析化合物晶型的XRPD方法如下:
制造商 | PANalytical-荷兰 |
仪器 | X’Pert Pro |
衍射计类型 | DY 1850 |
管阳极 | Cu |
K-Alphal波长(A°) | 1.54056 |
K-Alpha2波长(A°) | 1.54439 |
Ration Alpha 1∶2 | 0.50000 |
发散狭缝 | Prog.Div.Slit |
接受狭缝 | Prog.Rec.Slit |
发电机电压(kV) | 40 |
管电流(mA) | 45 |
检测器 | X’celerator |
数据角范围(°2θ) | 2.0-40.0 |
扫描类型 | 连续 |
扫描步长 | 0.0167 |
扫描步时(秒) | 190.5 |
样本制备 | 平硅片(Flush Silicon Wafer) |
XRPD分析在PANalytical X’Pert Pro X-ray粉末衍射仪上进行,型号X’Pert Pro PW3040/60,序列号DY1850,使用X’Celerator检测器。采集条件是:辐射:CuKα,发电机电压:40kV,发电机电流:45mA,开始角:2.0°2θ,结束角:40.0°2θ,步长:0.0167°2θ,每步时间:190.5秒。样本通过将几毫克的样品安置在硅片(零背景)板上制备,得到薄层的粉末。峰位置利用Highscore软件测量。
DSC温谱图用TA Q1000热量计(序列号1000-0126)得到。样本在铝盘中称量,盘盖置于顶上并轻轻地压接而不密封该盘。实验采用10℃min-1的加热速率进行。
中间体1
1-[(3-氯丙基)氧基]-4-碘苯
将无水2-丁酮(300ml)中的对-碘苯酚(20g,91mmol)、碳酸钾(25.2g,182mmol)和1-溴-3-氯丙烷(商购,例如,来自Aldrich)(18g,114mmol)的混合物加热回流72h,冷却至室温,过滤并蒸发至干。所得残留物通过SPE过滤(70g二氧化硅柱,用20∶1环己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化,获得标题化合物(24.9g);1H NMR(CDCl3)δ7.5(2H,d),6.7(2H,d),4.1(2H,t),3.8(2H,t),2.2(2H,q)。
中间体2
1-{3-[(4-碘苯基)氧基]丙基}-3,3-二甲基哌啶
将无水乙腈(100ml)中的1-[(3-氯丙基)氧基]-4-碘苯(例如,按照中间体1制备的)(6.5g,20mmol)、3,3-二甲基哌啶(商购,例如来自Alfa)(3.39g,30mmol)、碘化钠(2.99g,20mmol)和碳酸钾(3.3g,20mmol)的混合物加热回流过夜。让混合物冷却到室温,蒸发至干并用水处理(quench)和用二氯甲烷萃取,干燥、过滤并浓缩,获得标题化合物(8g)。LCMS RT=2.37min,ES+ve m/z 374(M+H)+。
中间体3
4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-羟基-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
将无水THF(30ml)中的1-{3-[(4-碘苯基)氧基]丙基}-3,3-二甲基哌啶(例如,按照中间体2制备的)(3g,8.02mmol)溶液在氮气下冷却到-78℃并用nBuLi(1.6M己烷溶液,6.02ml,9.63mmol)处理,0.5h后,滴加THF(10ml)中的N-Boc-4-氧哌啶(商购,例如来自Aldrich)(1.99g,10mmol)。让混合物升温至室温并搅拌过夜。该混合物用氯化铵溶液处理并用EtOAc萃取,在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。所得到的残留物通过FlashMaster II色谱法纯化,采用100g柱,用100%环己烷洗脱5分钟,15分钟内从100%环己烷至100%EtOAc,5分钟内从100%EtOAc至100%DCM,和40分钟内从100%DCM至DCM中的30%MeOH(含1%三乙胺),然后保持恒定5分钟,在254nm监测,获得标题化合物(1.25g)。LCMS RT=2.48min,ES+vem/z447(M+H)+。
中间体4
3-二甲基-1-(3-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}丙基)哌啶二盐酸盐
无水DCM(10ml)中的4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-羟基-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(例如,按照中间体3制备的)(1.25g,2.8mmol)溶液用三乙基硅烷(2.2ml,13.7mmol)处理并在氮气下室温搅拌0.5h。将该溶液冷却到-78℃并加入三氟乙酸(3ml)。使该反应物升温至室温并搅拌过夜。将混合物蒸发至干,并与甲苯共蒸发两次。所得到的残留物在SCX-2柱(20g)上纯化,用MeOH洗脱,随后用MeOH中的2M氨溶液洗脱,提供黄色粘稠油状物,其用乙醚中的2M氯化氢处理,蒸发获得标题化合物(886mg),其含有一些4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)1,2,3,6-四氢吡啶二氯化物,所以将该混合物的一部分(0.54g)在大气压下使用10wt%钯/碳(0.5g)在室温下在EtOH(15ml)中氢化2h。通过Celite过滤除去催化剂,用乙醇清洗且蒸发滤液至干,获得标题化合物(448mg)。LCMS RT=1.77min,ES+ye m/z 331(M+H)+。
中间体5
4-[(1E)-3-(甲氧基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-1-萘羧酸
a)将无水DMF(8ml)中的4-溴-1-萘羧酸(可以通过Can.J.Chem.1981,59,2629-41中描述的方法制备)(100mg,0.4mmol)、三乙胺(0.42ml,3mmol)、醋酸钯(12mg,0.04mmol)、三苯基膦(13mg,0.04mmol)和丙烯酸甲酯(1.19ml,0.11mmol)的混合物在氮气下加热到100℃ 4h。让该混合物冷却至室温,减压蒸发至干并通过氨丙基柱纯化,用MeOH洗脱,接着用二氧六环中的4M HCl洗脱,然后用MeOH中的2M氨洗脱。合并甲醇中氨的流分,获得的残留物在DCM和水之间分配,合并DCM层,在硫酸镁上干燥、过滤并蒸发,获得标题化合物(99mg,97%)。LCMS RT=3.25min,ES-ve m/z 255(M-H)-。
b)将无水DMF(95ml)中的4-溴-1-萘羧酸(9.42g)、三乙胺(25ml)、醋酸钯(0.85g)、三苯基膦(0.98g)和丙烯酸甲酯(9.68g)的混合物在氮气下加热到100℃ 1h。让混合物冷却至室温,通过Celite过滤并用二乙醚/水清洗。滤液用乙醚萃取,然后用EtOAc萃取。水相用2M盐酸水溶液酸化到大约pH 1。固体被滤出,用水清洗并在40℃真空干燥,获得标题化合物(8.2g)。
中间体6
4-[3-(甲氧基)-3-氧代丙基]-1-萘羧酸
a)将4-[(1E)-3-(甲氧基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-1-萘羧酸(例如,按照中间体5制备的)(1.73g,5.09mmol)在乙醇(50ml)中在钯/碳(10wt%,350mg)上氢化4h。通过Celite过滤除去催化剂,且将该混合物用新鲜催化剂(350mg)再次氢化过夜。该混合物通过Celite过滤并浓缩,获得标题化合物。
b)将500mL乙醇中的4-[(1E)-3-(甲氧基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-1-萘羧酸(例如,按照中间体5制备的)(4g,5.09mmol)在钯/碳(10wt%,1g)上氢化大约2h。通过Celite过滤除去催化剂,蒸发溶剂,所得固体在真空下保持过夜,获得标题化合物(3.8g)。ES+ve m/z 258(M+H)+。
中间体7
3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸甲酯
无水DMF(2ml)中的4-[3-(甲氧基)-3-氧代丙基]-1-萘羧酸(例如,按照中间体6制备的)(0.197g,0.76mmol)溶液用HBTU(0.29g,0.77mmol)和二异丙基乙胺(0.6ml,3.82mmol)处理,将该混合物在室温下搅拌20分钟,加入3,3-二甲基-1-(3-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}丙基)哌啶二盐酸盐(例如,按照中间体4制备的)(250mg,0.63mmol)且该混合物在室温下搅拌4h。混合物蒸发至干并在SCX-2柱(5g)上纯化,用MeOH洗脱,随后用甲醇中的2M氨溶液洗脱,获得标题化合物(238mg)。LCMS RT=2.79min,ES+ve m/z571。
实施例1
3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸,甲酸(1∶1)
将在甲醇(15ml)-水(1ml)中的3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸甲酯(例如,按照中间体7制备的)(238mg,0.42mmol)和氢氧化钾(117mg,2.08mmol)的混合物加热回流约2h,冷却到室温,蒸发,残留物通过质量导向的自动制备HPLC纯化,获得标题化合物(60mg)。LCMS RT=2.73min,ES+ve m/z557(M+H)+。
1H NMRδ(250MHz;DMSO-d6,120℃)8.19(1H,s),8.18-8.12(1H,m),7.89-7.82(1H,m),7.64-7.54(2H,m),7.44(1H,d,J=7.5Hz),7.37(1H,d,J=7.5Hz),7.18-7.12(2H,m),6.89-6.82(2H,m),4.02(2H,t,J=6.5Hz),3.38(2H,t,J=7.5Hz),3.10-2.97(2H,m),2.84-2.73(1H,m),2.69(2H,t,J=7.5Hz),2.38(2H,t,J=7.0Hz),2.34-2.27(2H,m),2.03(2H,s),1.90-1.74(4H,m),1.66-1.48(4H,m),1.23-1.17(2H,m),0.92(6H,s).
实施例2
3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸,游离碱
化合物可以按照下面反应路线制备:
其中
Bn表示苄基,
BOC表示叔丁氧羰基。
中间体8(阶段0)
1,4-二溴萘
在0-10℃下将氯仿(400ml)中的溴(120.9ml,3eqv)溶液在6h内加入氯仿(200ml)和DMF(19ml)中的萘(100g)溶液中。反应物在0-30℃搅拌最多约24h,然后加入氯仿(100ml)。反应混合物用亚硫酸氢钠水溶液(1×600ml)清洗,然后用5%碳酸氢钠水溶液(1×300ml)清洗,然后用水清洗,然后蒸发。残留物通过加热到65-70℃并冷却到20-30℃ 3-4h从甲醇(2600ml)中结晶。滤出产物,并在50-55℃下真空干燥(干重117g)。
中间体9(阶段1)
4-溴-1-萘羧酸
将THF(500ml)中的1,4-二溴萘(100g)溶液在大约2h内加入THF(200ml)中的镁(8.49g)和碘(痕量)中,并在65-75℃加热最多7h(通常3-4h),以制备格氏试剂溶液。将该溶液冷却到0-10℃,并且使二氧化碳气体通过该溶液10-16h。缓慢地加入水(100ml),并且在0-10℃搅拌约30min后,用盐酸酸化(通常达到pH 2-3)。分离THF层,并浓缩。将残留物加至碳酸钠水溶液(20%,500ml)中并用甲苯(2×200ml)清洗。水溶液用盐酸处理(通常到pH 2-3)。滤出产物,用水清洗,并在约90-100℃下真空干燥约12h(干重60g)。
中间体10(阶段2)
4-{(1E)-3-氧代-3-[(苯甲基)氧基]-1-丙烯-1-基}-1-萘羧酸
将4-溴-1-萘羧酸(100g)、丙烯酸苄酯(96.8g)、三苯基膦(10.2g)、醋酸钯(II)(2g)、三乙胺(258ml)和DMF(600ml)的混合物在90-100℃加热4-10h(通常10-12h)。在搅拌过程中按照4小时的间隔加入另外两份醋酸钯(II)(20g)。混合物用木炭(3×15g)在50-80℃(通常70-80℃)处理,在各次装料后在40-50℃过滤。然后在80-90℃下真空蒸馏掉DMF,且将残留物冷却至25-35℃。将二氯甲烷(100ml)和水(100ml)加入残留物中,且混合物用浓盐酸酸化并在20-35℃搅拌约30min。过滤混合物且使固体产物干燥。残留物在90-100℃下溶解于DMF(600ml)和水(400ml)的混合物中并搅拌1-1.5h。将溶液在80-85℃下过滤,冷却到20-35℃,并搅拌约2h。滤出产物并干燥(干重43g)。
中间体11(阶段3)
3,3-二甲基-1-(苯甲基)-2,6-哌啶二酮
二甲苯(1.87L)中的二甲基戊二酸(250g)溶液用对甲苯磺酸(5.9g)处理并加热回流。在约2h内加入二甲苯(6ml)中的苄胺(165.5g)溶液,且回流持续约24h,共沸完全去除水。将混合物冷却,且通过减压蒸馏除去溶剂,获得需要的产物(干重321g)。
中间体12(阶段4)
3,3-二甲基-1-(苯甲基)哌啶
在-5℃至+5℃下,将THF(400ml)中的3,3-二甲基-1-(苯甲基)-2,6-哌啶二酮(200g)的溶液在1-4h(例如1-2h)内加入THF(2L)中的氢化锂铝(68g)溶液中。然后将该混合物加热到20-35℃约1-2h,再回流24-30h。然后将混合物冷却到-5℃至+5℃并缓慢加入乙酸乙酯(280ml),随后加入硫酸钠水溶液(1.4L水中257g),并进一步加入乙酸乙酯(1L)。将混合物在25-35℃下搅拌约1h。有机层通过Hyflow床过滤,用乙酸乙酯(2×2L)清洗。合并滤液层,然后用盐水(1L)清洗并蒸发以产生产物。该产物可进一步通过柱层析法纯化(用石油醚和乙酸乙酯混合物洗脱)或通过分馏纯化(干重105g)。
中间体13(阶段5)
3,3-二甲基哌啶
在15min内,向冷却到0-15℃(通常0-5℃)的二氯甲烷(560ml)中的1-氯乙基氯甲酸酯(94.6g)溶液中加入3,3-二甲基-1-(苯甲基)哌啶(112g),且将反应混合物搅拌约1h,使其升温到20-30℃。该反应物加热回流2-20h(例如约2h),然后在真空中除去溶剂。将甲醇(560ml)在5-30℃(通常20-30℃)下加入残留物中,然后使混合物加热回流3-20h(例如3-4h),再冷却到5-30℃并浓缩。加入二乙醚(400ml)和异丙醇(20ml),然后在25-35℃搅拌混合物30min至2h。滤出固体物质并用二乙醚(200ml)清洗。将固体溶解于水(336ml)和二乙醚(560ml)中,然后在20-30℃下加入10M氢氧化钠(200ml)。将层分离,且水层用二乙醚(560ml)萃取。浓缩合并的醚溶液,产物通过分馏进行纯化(干重41g)。
中间体1(阶段6)
1-[(3-氯丙基)氧基]-4-碘苯
将4-碘苯酚(250g)、碳酸钾(313.6g)和2-丁酮(1500ml)的混合物搅拌15-20min。在约10分钟内在25-30℃下加入1-溴氯丙烷(357.71g)。在进一步搅拌10min后,将反应物质加热至回流(约80-85℃)22-24h。在冷却至25-30℃后,过滤混合物,滤饼用2-丁酮(750ml)清洗。滤液在50-60℃下减压浓缩。加入乙酸乙酯(3750ml)并搅拌10-20min,得到澄清溶液。用2N氢氧化钠溶液(1250ml)、水(2500ml)和氯化钠水溶液(2500ml)清洗并用硫酸钠干燥。溶剂在50-60℃下减压浓缩。在25-30℃下加入正庚烷(250ml)并搅拌约20min。然后使溶液冷却到-5至-10℃并搅拌约30min。过滤出固体,用冷正庚烷(125ml,0-5℃)清洗,且使固体干燥。
第二次收获物分离(crop isolation)
将合并的滤液和清洗液浓缩,加入正庚烷(70ml),在25-30℃下搅拌混合物约20min。使溶液冷却到-5至-10℃,搅拌约35min,过滤出固体并用冷正庚烷(30ml,0-5℃)清洗。两次收获的产物在35-40℃下真空干燥6-10h,得到标题化合物(285g)。
中间体2(阶段7)
1-{3-[(4-碘苯基)氧基]丙基}-3,3-二甲基哌啶
将1-[(3-氯丙基)氧基]-4-碘苯(100g)和乙腈(600ml)的混合物在25-35℃下搅拌约5min,然后在约10min内加入碳酸钾(93.07g)、接着加入3,3-二甲基哌啶(49.53g)。加入碘化钾(2.24g),然后搅拌混合物约15min,之后将其加热到78-82℃ 22-24h。使反应混合物冷却到25-35℃,过滤固体残留物,并用乙腈(200ml)清洗。滤液和清洗液在50-60℃下减压浓缩,产生粘稠液体,其在25-30℃下与正庚烷(100ml)搅拌约30min。然后使溶液冷却到-5℃至10℃并搅拌约30min。滤出固体、用冷正庚烷(50ml,0-5℃)清洗,然后在35-40℃下真空干燥6-10h,获得标题化合物(97g)。
第二次收获物分离(crop isolation)
将合并的滤液和清洗液浓缩成粘稠浆液,加入正庚烷(50ml),并在25-30℃下搅拌约20min。使溶液冷却到-5至-10℃,搅拌约40min,然后滤出固体,并用冷正庚烷(40ml,0-5℃)清洗。将固体在35-40℃下真空干燥6-10h,得到标题化合物。标题化合物的总干重(来自第一次和第二次收获)为92.1g。
中间体3(阶段8)
4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-羟基-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯
将THF(125ml)中的1-{3-[(4-碘苯基)氧基]丙基}-3,3-二甲基哌啶(25g)搅拌约15min,然后冷却到0-5℃。在0-5℃下在约40min时间内加入异丙基氯化镁溶液(70.5ml,1.9M),然后在0-5℃搅拌混合物2-3h。然后将该混合物冷却到-78至-80℃,并在约1-2h内加入THF(125ml)中的N-Boc哌啶酮(16g)的预冷溶液(-20至-30℃),在-78至-80℃下搅拌反应混合物约1.5h。使反应混合物升温至25-30℃,然后搅拌23-24h。在25-30℃下加入饱和氯化铵溶液(375ml),随后加入乙酸乙酯(500ml),且搅拌混合物约50min。水层用乙酸乙酯(250ml)萃取。合并的有机层用水(375ml)清洗,在硫酸钠上干燥,并减压浓缩,得到标题化合物粗品(30.3g)。
中间体14(阶段9)
4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
将95%乙醇(500ml)中的4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-羟基-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(100g)粗品的混合物冷却至5-10℃,且在5-10℃下在约45min内加入浓盐酸(300ml),然后搅拌约15min。然后将该混合物加热回流(约80-85℃)约6h。该混合物在50-60℃下真空浓缩,然后加入水(500ml)。然后使混合物冷却到5-10℃,且在5-10℃下用2N氢氧化钠溶液调节pH值到10-12。使该混合物升温到25-35℃,并用乙酸乙酯(500ml,随后2×200ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用水(200ml)清洗,然后用10%氯化钠水溶液(200ml)清洗。真空下除去溶剂,且产物通过柱层析(100-200目硅胶)利用MeOH/DCM 0-70%的线性梯度纯化,获得标题化合物(21.7g)。
中间体15(阶段10)
(2E)-3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]羰基}-1-萘基)-2-丙烯酸苄酯
将乙酸乙酯(570ml)中的4-{(1E)-3-氧代-3-[(苯甲基)氧基]-1-丙烯-1-基}-1-萘羧酸(63.3g)混合物在25-35℃下搅拌10-15min,在25-35℃下在约10min内加入三乙胺(73.6g),接着在25-35℃下在约5min内加入TBTU(61.2g)。搅拌混合物约35min,然后冷却到0-10℃。在0-10℃下在约15min内加入乙酸乙酯(570ml)中的4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(57g)溶液,且搅拌约15min。温度缓慢上升到25-35℃并搅拌2.5-3.5h。在25-35℃下加入乙酸乙酯(570ml)和饱和碳酸氢钠溶液(570ml)并搅拌约70min。分离水层,且乙酸乙酯层用水(570ml)和氯化钠水溶液(570ml)清洗。有机层在低于约55℃的温度下减压浓缩,得到粘稠液体。加入丙酮(114ml),使溶液冷却到25-35℃并搅拌约20min。缓慢加入正庚烷(114ml),随后使混合物冷却到0-5℃,搅拌约60min,滤出固体并用冷正庚烷(57ml)清洗。固体在35-40℃和真空下干燥,获得标题化合物(47g)。
实施例2(阶段11)
3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸,游离碱
将甲醇(705ml)中的(2E)-3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]羰基}-1-萘基)-2-丙烯酸苄酯(47g)溶液加入氢化烧瓶中。加入10%Pd/C(11.75g,50%湿度),且混合物在60-70psi氢压力下加热到40-45℃并振摇约2-3h。使反应混合物冷却到25-30℃,并通过Celite过滤,用MeOH(235ml)清洗。滤液在低于约60℃的湿度下真空浓缩,得到标题化合物(37.2g)。NMR分析确认该化合物为标题化合物。
实施例3
3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸,盐酸盐
在30-35℃和氮气下,在5-10min内,将3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸(321.2g)加入异丙醇(1.93L)中并以约300-400rpm搅拌。加入更多的异丙醇(1.61L),使混合物升温到65-70℃,得到溶液,然后使该溶液冷却到40-45℃并以约300rpm搅拌。在约1h内加入浓盐酸(50ml),且在约40min后,将确认的3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸,盐酸盐(1.6g)种子作为浆液加入异丙醇(约10-12ml)中。然后让混合物在约4h内冷却到约15℃。混合物然后在该温度下搅拌过夜。过滤悬浮液,用异丙醇(1.2L和0.6L)清洗固体,然后使固体干燥约4h,随后在50-60℃下真空干燥21h,获得标题化合物(干重236g)。
种子如下制备:将游离碱(300mg)加热溶解于异丙醇(3.3ml)中。在环境温度下将浓盐酸(37%,0.0465ml,1.05当量)加入到游离碱溶液中。反应液保持在温度循环(0-40℃)下一个周末。分离白色固体,用异丙醇清洗并风干约2h,随后在40℃真空炉中干燥过夜(重137g)。
3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸的盐酸盐(实施例3)的代表性XRPD图如图1所示。
峰角度列表如下。
3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸的盐酸盐(实施例3)的代表性温谱图如图2所示,其具有约164℃的熔融温度。
生物学数据
可以检测本发明化合物的体外和/或体内生物活性,例如按照下面的或相似的分析方法进行检测:
H1受体细胞系产生和FLIPR分析方案
1.组胺H1细胞系的产生
人H1受体可以利用在文献[Biochem.Biophys.Res.Commun.,201(2):894(1994)]中描述的已知方法克隆。稳定表达人H1受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞可以按照在文献[Br.J.Pharmacol.,117(6):1071(1996)]中描述的已知方法产生。
组胺H1功能拮抗剂分析:功能性pKi值的确定
组胺H1细胞系在非覆盖黑壁透明底384孔组织培养板上接种于α最小必需培养基(Gibco/Invitrogen cat no.22561-021)[补充有10%经透析的胎牛血清(Gibco/Invitrogen cat no.12480-021)和2nM L-谷氨酰胺(Gibco/Invitrogen cat no.25030-024)]中,并在37℃、5%CO2下保持过夜。
从各孔中除去多余的培养基以留下10μl。将30μl装载染料(loading dye)(250μM亮黑,2μM在Tyrodes缓冲液+丙磺舒(145mM NaCl,2.5mM KCl,10mM HEPES,10mM D-葡萄糖,1.2mMMgCl2,1.5mM CaCl2,2.5mM丙磺舒,pH用1.0M NaOH调至7.40)中稀释的Fluo-4)加入到各孔中,培养板在37℃、5%CO2中孵育60min。
向各孔中加入在Tyrodes缓冲液+丙磺舒中稀释到需要的浓度的10μl测试化合物(或10μl Tyrodes缓冲液+丙磺舒作为对照),培养板在37℃、5%CO2中孵育30min。然后,将培养板放置在FLIPRTM(Molecular Devices,UK)中以在添加10μl组胺之前和之后按照Sullivan等人,(In:Lambert DG(ed.),Calcium Signaling Protocols,NewJersey:Humana Press,1999,125-136)中描述的方式监测细胞荧光(λex=488nm,λEM=540nm),添加的组胺的浓度导致组胺的最终分析浓度为EC80。
功能拮抗由利用FLIPRTM系统(Molecular Devices)测定的组胺诱导的荧光增加的抑制来体现。借助浓度效应曲线,采用标准药理学数学分析来确定功能性亲和性。
组胺H1功能性拮抗剂分析:拮抗剂pA2的确定
如上所述将表达组胺H1受体的CHO细胞接种在非覆盖黑壁透明底96孔组织培养板上。
在培养过夜后,从各孔中移除生长培养基,用200μl的磷酸盐缓冲液(PBS)清洗并用50μl装载染料(250μM亮黑,1μM在Tyrodes缓冲液+丙磺舒(145mM NaCl,2.5mM KCl,10mM HEPES,10mM D-葡萄糖,1.2mM MgCl2,1.5mM CaCl2,2.5mM丙磺舒,pH用1.0MNaOH调至7.40)中稀释的Fluo-4)替换。细胞在37℃孵育45min。移除装载缓冲液,且如上所述清洗细胞,向各孔中加入90μl的Tyrodes缓冲液+丙磺舒。向各孔中加入在Tyrodes缓冲液+丙磺舒中稀释到需要的浓度的10μl测试化合物(或10μl Tyrodes缓冲液+丙磺舒作为对照),培养板在37℃、5%CO2中孵育30min。
然后,将培养板放置在FLIPRTM(Molecular Devices,UK)中以在添加50μl在1mM-0.1nM浓度范围上的组胺之前和之后按照Sullivan等人,(In:Lambert DG(ed.),Calcium Signaling Protocols,NewJersey:Humana Press,1999,125-136)中描述的方式监测细胞荧光(λex=488nm,λEM=540nm)。所获得的浓度反应曲线通过采用标准四参数逻辑斯谛方程的非线性回归进行分析,以确定组胺的EC50,即产生对组胺的最大反应的50%所需的组胺浓度。拮抗剂pA2采用下面的标准等式计算:pA2=log(DR-1)-log[B],其中DR=剂量比,其定义为EC50拮抗剂处理的/EC50对照,[B]=拮抗剂浓度。
2.H3受体细胞系的产生,膜制备和功能性GTPγS分析方案
组胺H3细胞系的产生
通过用酶BamH1和Not-1限制性消化质粒DNA从其保持载体(holding vector)pCDNA3.1 TOPO(InVitrogen)上分离组胺H3 cDNA,并连接到用同样的酶消化的可诱导表达载体pGene(InVitrogen)中。GeneSwitchTM系统(其中在没有诱导物存在时转基因表达关闭、在诱导物存在时转基因表达打开的系统)按照美国专利5,364,791、5,874,534和5,935,934中描述地进行。将连接的DNA转化到感受态DH5α大肠杆菌宿主细菌细胞中并平板接种在含有50μgml-1的ZeocinTM(允许筛选表达在pGene和pSwitch上存在的sh ble基因的细胞的抗生素)的Luria Broth(LB)琼脂上。通过限制性分析鉴定含有重连接质粒的菌落。用于转染到哺乳动物细胞中的DNA从含有pGeneH3质粒的宿主细菌的250ml培养物中制备,并使用DNA制备试剂盒(Qiagen MidiPrep)按照制造商的指导(Qiagen)进行分离。
先前转染有pSwitch调节质粒(InVitrogen)的CHO K1细胞在使用前24h按照2×106细胞/T75瓶的密度接种在含有补充了10%v/v透析胎牛血清、L-谷氨酰胺和潮霉素(100μgml-1)的Hams F12(GIBCOBRL,Life Technologies)培养基的完全培养基中。按照制造商的指导(InVitrogen)采用Lipofectamine Plus将质粒DNA转染到细胞中。转染后48h,将细胞置于补充有500μgml-1的ZeocinTM的完全培养基中。
选择后10-14天,将10nM米非司酮(Mifepristone)(InVitrogen)加入到培养基中以诱导受体的表达。诱导后18h,使用乙二胺四乙酸(EDTA;1∶5000;InVitrogen)使细胞从瓶上脱离,随后用磷酸盐缓冲液(pH7.4)清洗数次,然后悬浮在含有最小必需培养基(MEM)的分选培养基(Sorting Medium)中,其中没有苯酚红,补充有Earles盐和3%胎克隆II(foetal Clone II)(Hyclone)。如下检测大约1×107细胞的受体表达:用针对组胺H3受体N-端域的兔多克隆抗体4a染色,在冰上孵育60min,随后在分选培养基中清洗两次。通过细胞与结合Alexa 488荧光标记(Molecular Probes)的羊抗兔抗体在冰上孵育60min检测受体结合的抗体。在分选培养基中再清洗两次后,细胞通过50μm的FilconTM(BD Biosciences)过滤,然后在配备有自动细胞沉积单元的FACS Vantage SE流式细胞仪上进行分析。对照细胞为以类似方法处理的非诱导细胞。阳性染色细胞作为单细胞被分到含有含500μgml-1 ZeocinTM的完全培养基的96孔板中,并可以在扩增后通过抗体和配体结合研究重新分析受体表达。选择克隆3H3进行膜制备。
培养细胞的膜制备
该方法的所有步骤都在4℃下使用预冷试剂完成。将细胞团块重悬在10倍体积的匀浆缓冲液(50mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)、1mM乙二胺四乙酸(EDTA),用KOH调节pH至7.4,补充有10-6M亮抑酶肽(乙酰基-亮氨酰-亮氨酰-精氨酰;SigmaL2884)、25μgml-1杆菌肽(Sigma B0125)、1mM苄基磺酰氟(PMSF)和2×10-6M胃蛋白酶抑制剂A(Sigma))中。然后细胞在1升玻璃韦林氏搅切器中通过2×15秒冲击(burst)匀浆,随后以500g离心20min。然后上清液以48000g旋转30min。通过涡旋(vortex)5秒将沉淀物重悬在匀浆缓冲液(4×原始细胞团块的体积),接着在杜恩斯匀浆器中匀浆(10-15冲击)。此时,将制备物均分到聚丙烯管中并在-80℃保存。
组胺H3功能性拮抗剂分析
对于各个被分析的化合物,在固体白色384孔板中加入:
(a)0.5μl在DMSO中稀释到需要浓度的测试化合物(或0.5μlDMSO作为对照);
(b)30μl珠/膜/GDP混合物,其通过以下步骤制备:混合麦胚凝集素聚苯乙烯(Wheat Germ Agglutinin Polystyrene)Lead(WGAPS LS)闪烁近似分析(SPA)珠和膜(按照上述方法制备的),并在分析缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)+100mMNaCl+10mM MgCl2,用NaOH调pH至7.4)中稀释,得到30μl的终体积(每孔包含5μg蛋白质、0.25mg珠),及10μM终分析浓度的鸟苷5’二磷酸(GDP)(Sigma,在分析缓冲液中稀释),在室温下在滚筒上孵育60min;
(c)15μl 0.38nM[35S]-GTPγS(Amersham;放射活性浓度=37MBqml-1;比活性=1160Cimmol-1),组胺(其浓度导致组胺的终分析浓度为EC80)。
2-6h后,板以1500rpm离心5min并在Viewlux计数器上使用613/55滤板计数,每板5min。数据使用四参数逻辑斯谛方程(logisticalequation)分析。基础活性用作最小值,即组胺未加入孔中的值。
体内抗炎风团(wheal)及潮红(flare)模型
使用1ml注射器将测试化合物或载体施用到500g-1kg的雄性Dunkin-Hartley豚鼠的口腔中(0.5ml/kg,口服),或通过耳缘静脉施用(0.33ml/kg,静脉内)。化合物在5%DMSO/45%PEG200/50%水中配制。
化合物口服2小时后或静脉注射15min后,豚鼠用异氟烷(5%,2-3l/min O2)麻醉,并通过耳缘静脉接受伊文思蓝溶液(2%,在生理盐水中),0.33ml/kg,静脉内。
紧接着施用伊文思蓝之后,且同时仍然处于异氟烷麻醉下,动物被置于俯卧位,且剃去背部的毛。将组胺(10μg/100μl×4)和载体(1×100μl PBS)皮内注射到剃去毛发的背面。
在组胺激发后,使动物从麻醉中苏醒,并在30分钟后用超剂量的戊巴比妥经腹膜内实施安乐死。仔细地去除背部皮肤,并且通过用工程卡尺测量两个垂直直径并计算平均半径而从内皮表面测量风团面积(染蓝)。该值用于计算各风团的面积,随后对各动物计算所有组胺诱导的风团的平均值。如果在载体激发的风团中观察到伊文思蓝,则从数据组中排除该动物。
对各个测试化合物构建剂量-反应曲线,且可以对各给药途径(口服和静脉内)确定ID50值。
中枢神经系统渗透
(i)通过浓注(bolus)给药的中枢神经系统渗透
将化合物按照1mg/kg的标称剂量水平静脉注射到雄性CDSprague Dawley大鼠体内。化合物在5%DMSO/45%PEG200/50%水中配制。在用异氟烷终期麻醉的情况下在给药后5分钟采集血样,也取出脑以检测脑渗透。血样直接采集到肝素化管中。血样使用蛋白质沉淀进行准备以用于分析,而脑样通过利用匀浆和随后的蛋白质沉淀从脑中提取药物而进行准备。血和脑提取物中母体药物的浓度通过采用化合物特异性质量转变的定量LC-MS/MS分析进行确定。
(ii)在稳定状态静脉输注后的中枢神经系统渗透
将装载剂量的化合物以0.4mg/kg的标称剂量水平给予雄性CDSprague Dawley大鼠。随后以0.1mg/kg/h的标称剂量水平静脉输注化合物4小时。化合物在2%DMSO/30%PEG200/68%水中配制。在给药后0.5、1.5、2.5、3、3.5和4小时抽取系列或末期血样。最终血样在用异氟烷终期麻醉的情况下采集,也取出脑以检测脑渗透。血样直接采集到肝素化管中。血样使用蛋白质沉淀进行准备以用于分析,而脑样通过利用匀浆和随后的蛋白质沉淀从脑中提取药物而进行准备。血和脑提取物中母体药物的浓度通过采用化合物特异性质量转变的定量LC-MS/MS分析进行确定。
大鼠药代动力学
将化合物分别以1mg/kg和3mg/kg的标称剂量水平通过单次静脉给药或口服给予雄性CD Sprague Dawley大鼠。化合物在5%DMSO/45%PEG200/50%水中配制。静脉内特征谱通过在给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4和7小时抽取系列或最终血样(某些研究可采取12和24小时样本)而获得。口服特征谱通过在给药后0.25、0.5、1、2、4、7和12小时抽取系列或最终血样(某些研究可采取24和30小时样本)而获得。血样直接采集到肝素化管中。血样通过蛋白质沉淀进行准备并通过采用化合物特异性质量转变的LC-MS/MS进行定量分析。制出药物浓度-时间曲线,且利用非室性PK分析产生半衰期、清除率、分布容积和口服生物利用度的估算值。
狗药代动力学
化合物分别以1mg/kg和2mg/kg的标称剂量水平通过单次静脉给药或口服给予雄性Beagle狗。该研究按照交叉设计进行,从而同一只狗用于两个给药事件,且给药事件间隔一周发生。化合物在5%DMSO/45%PEG200/50%水中配制。静脉内特征谱通过在给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6和12小时抽取系列血样(某些研究可采取24小时样本)而获得。口服特征谱通过在给药后0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、12和24小时抽取系列血样而获得。血样直接采集到肝素化管中。血样通过蛋白质沉淀进行准备并通过采用化合物特异性质量转变的LC-MS/MS进行定量分析。制出药物浓度-时间曲线,且利用非室性PK分析产生半衰期、清除率、分布容积和口服生物利用度的估算值。
结果
在这些或类似的分析中,实施例1-3的化合物具有
(i)H3的平均pKi(pKb)值:实施例1大约为7.4,而实施例3大约为7.3
(ii)H1的平均pKi(pKb)值:实施例1大约为7.8,而实施例3大约为7.9,且实施例3的pA2值大约为8.1
(iii)体内抗炎活性(在风团和潮红模型中),ID50为约0.6mg/kg静脉内和约2.8mg/kg口服(实施例3)
(iv)大鼠和狗的口服生物利用度(实施例1化合物在大鼠中大约为59%,狗中实施例1和3的综合数据为约60%)
(v)在大鼠和狗中具有低血浆清除率(大鼠中实施例1化合物的半衰期约为4-5小时(静脉内途径),而狗中实施例1和3的综合数据为约3小时的半衰期)
(vi)低中枢神经系统穿透性,低于50ng/gm(实施例1和3)。
Claims (13)
2.如权利要求1所述的化合物或其盐,其中萘环可以在2、3、4、5、6、7或8位被R1取代,且R1表示-CH2CH2COOH。
3.3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-二甲基-1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-1-萘基)丙酸或其盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中所述化合物为药物上可接受的盐的形式。
5.如权利要求3所述的化合物,其中所述化合物为盐酸盐的形式。
6.用于治疗的如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的化合物或其药物上可接受的盐,其用于治疗炎性和/或过敏性疾病。
8.如权利要求7所述的化合物或其药物上可接受的盐,其用于治疗过敏性鼻炎。
9.一种组合物,其包含权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐,任选具有一种或多种药物上可接受的载体和/或赋形剂。
10.包含权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐和一种或多种其它治疗化合物的组合。
11.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐在制造用于治疗或预防炎性和/或过敏性疾病的药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途,其中所述疾病为过敏性鼻炎。
13.一种治疗或预防炎性和/或过敏性疾病的方法,包括给予需要的患者有效量的权利要求1-5中任一项所述化合物或其药物上可接受的盐。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20090107 |