CN101316581A - 贴片 - Google Patents

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CN101316581A CNA2006800440486A CN200680044048A CN101316581A CN 101316581 A CN101316581 A CN 101316581A CN A2006800440486 A CNA2006800440486 A CN A2006800440486A CN 200680044048 A CN200680044048 A CN 200680044048A CN 101316581 A CN101316581 A CN 101316581A
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昆顿·范罗伊恩
克里斯蒂娜·范罗伊恩
约翰内斯·琼斯
亚伯拉罕·乔舒亚·勒鲁
科尼利厄斯·约翰内斯·鲍威尔
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Abstract

本发明提供了一种贴片装置，用于向患者皮肤给药包含一种或多种药物、化妆、杀虫、预防和营养活性物质的组合物，所述贴片由适合附着于患者皮肤的层状结构组成，在近端层和远端层之间有空腔用于接受一个或多个所给药的组合物或组合物组分的可破裂容器，其近端层在使用中与患者皮肤紧密接触，而其远端层在使用中设置在外部，所述近端层能部分渗透所述组合物，因而在使用中一个或多个容器的完整性可以被破坏，从而引起组合物被置于空腔中，通过近端层渗透，经皮肤被患者机体吸收。本发明进一步提供了将刺激物应用于使用者皮肤的方法。

Description

贴片
技术领域
本发明涉及一种向人类或动物机体皮肤输送药物活性物质或含有这种活性物质的组合物的皮肤贴片或贴膏。
背景技术
在药物输送领域众所周知的是，某些药物活性物质可皮肤给药于需要其的患者。本领域也熟知，许多药物活性物质因为其不容易通过皮肤吸收或当直接用于皮肤时引起皮肤刺激而本身不适用于此种皮肤给药。本领域还熟知，在一些情况下，可通过使用各种用于药物制备配方的赋型剂以及尤其是通过使用熟知的渗透促进剂物质促进这些物质通过患者皮肤的吸收。然而，本领域进一步熟知，当应用到皮肤时，常规用于药物制备配方的一些已知的渗透促进剂和其他赋型剂将引起刺激。
各种方法被提出来克服由于计划用于药物制备的皮肤给药的组合物造成的皮肤刺激问题。最近授权的马克等人的美国专利6,579,865公开了一个这样的尝试并提到了一些其他的方案。
最近公布的PCT/IB2004/052616公开了适合对病人皮肤给药一种包括或由选择的刺激性物质组成的组合物的贴片装置，该贴片由适合附着于患者皮肤的多层结构组成，在近端层和远端层之间有贮存腔用于给药组合物，近端层适合在使用中与患者皮肤紧密接触，远端层在使用中位于外侧，远端层特征在于它基本上不透过给药的组合物，近端层特征在于它部分能透过该组合物，这样在使用中该组合物可以置于腔内，通过近端层渗透，通过皮肤吸收到患者体内，近端层进一步特征在于它对给药于人或动物的组合物的刺激性物质或组分的渗透能力视情况低于人或动物皮肤对这种刺激性物质或组分的渗透能力。
用如以上PCT申请中公开的贴片的难题之一是在近端层和远端层之间形成的贮存腔通过使用者用一种或多种载体物质和活性刺激性物质填充，这无法确保正确的剂量制度。此外，由于贴片用有孔材料制备，所以还出现了存放期问题。
本领域还熟知，二甲基甲酰胺(DMF)是有效的渗透促进剂。该内容在包括美国6,214,374(施米勒等人)的多个专利的文本中涉及。在WO 97/22248US中也提到DMF在抗击人类免疫缺陷病毒-获得性免疫功能丧失综合症(HIV-AIDS)中可用作活性成分。在WO 99/13885中更通常的认为DMF可用于影响机体对多种疾病的免疫应答。然而没有合适、可靠的皮肤给药装置可用于以低和亚毒性剂量给药DMF，所述剂量被认为是应用此种被提议的治疗所需。
依靠常规皮肤装置应用DMF的困难之一，是其造成严重的骚痒红斑形式的皮肤刺激。此外DMF也是很多合成材料的溶剂，并且渗透大量其它的材料，这两个因素限制了可用于制造适于向人类或动物患者给药DMF或含DMF组合物的贴片的材料选择。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种贴片结构，所述贴片结构适于通常用作皮肤给药流体形式的药物、化妆、杀虫、预防或营养活性物质和组合物，例如用于对人和其它动物给药维生素组合物、刺激物、杀螨剂等。
根据本发明，提供一种贴片装置，用于向患者皮肤给药包含一种或多种药物、化妆、杀虫、预防和营养活性物质的组合物，所述贴片由适合附着于患者皮肤的层状结构组成，在其近端层和远端层之间有空腔用于接受一个或多个所给药的组合物或组合物组分的可破裂容器，其近端层在使用中与患者皮肤紧密接触，而其远端层在使用中设置在外部，所述近端层能部分渗透所述组合物，因而在使用中一个或多个容器的完整性可以被破坏，从而引起组合物被置于空腔中，从该处通过近端层渗透，经皮肤被患者机体吸收。
可破裂的容器可以不透或基本上不透所述组合物或其选择组分。
可破裂容器可以由脆性物质如陶瓷或玻璃组合物或任何其它易碎材料制成。
可破裂容器可以是安瓿。
安瓿可以是玻璃安瓿。
使用玻璃安瓿可以允许贴片有长存放期，因为给药的组合物的侵蚀性或敏感性组分储存在玻璃容器中，延长了贴片的存放期。采用玻璃制成安瓿，使得当通过使用者手指之间挤压而弄碎安瓿时，容器内容物可靠地释放到空腔中。
可以选择安瓿的容积，将一次剂量期的组合物的剂量大小限制到所需剂量大小或低于不希望的剂量大小。
因此可以选择近端层，使得它对所述组合物的渗透性低于患者皮肤对其的渗透性。
所述组合物可以包括一种或多种刺激物，杀螨剂，一种或多种维生素，例如维生素E，止痛剂、抗炎剂、激素和胰岛素。
刺激物可以是通常叫做DMF的二甲基甲酰胺。
远端层特征在于它基本上不透过所要给药的组合物。
贴片层可以由任何适合的材料或材料的组合产生，近端和远端层的化学组成可以是相同或不同的。
它们各自的渗透能力和不渗透特性可以通过它们各层的厚度或通过所述层的其它改造形式来获得。
远端层因此可以通过应用薄的不渗透层来改进，提供不透过用贴片施加的组合物的组分的复合层。
远端层可以模铸成贴身地接受所述容器，促进在使用者手指之间压裂所述容器，以使容器破碎和释放出该组合物。
该贴片优选是柔软的，能够为了舒适随皮肤移动，因此，优选由弹性材料产生，最优选是硅树脂材料，但还适宜使根据本发明的贴片具有由薄片铝组成或加入薄片铝的远端片。
在组合物为刺激性物质或包括刺激性物质的情况下，通过提供一种刺激性物质释放速度低于皮肤吸收这种物质的速度的贴片，可发现刺激的程度大大降低。尤其是刺激物为DMF的情况。
不希望被理论限制，人们认为DMF导致红斑的原因之一在于贴片覆盖下的皮肤排出的汗液的水量与DMF反应形成刺激物，可能为蚁酸，如果遗留在皮肤上的量大于皮肤能够吸收的量。本发明旨在提供一种装置，通过所述装置，如DMF此种刺激物将以所需剂量和低于皮肤吸收这些物质的速率释放，因此保证在皮肤上无此种物质的聚集。其提供了一种解决所述问题的方法，在于其如果不是彻底杜绝，也大大降低了红斑的出现。本发明因此具体地提供一种贴片，所述贴片适用于向患者给药DMF，并且特点在于所述贴片的近端层对于DMF具有渗透性，以致在使用中置于层间空腔中的DMF将通过近端层以低于通过使用贴片的患者的皮肤吸收速率的速率释放，因而大大防止了与患者皮肤直接接触的DMF的积聚。
选择容器的容积，使得制止单一贴片的配药量过多。
所述贴片可通过具有药物可接受的粘贴层的近端层周缘区域而适于粘贴于患者的皮肤。所述粘贴层在存放期间可通过常规的可剥离的覆盖片的方式覆盖。
粘贴层可以包括皮肤相容性粘结剂，该粘结剂包括内聚增强组分和至少一种下列成分：干粘着组分，如聚异丁烯；水分吸收湿粘性组分如水状胶体粉；和防腐剂如果胶和/或抗微生物剂，该粘结剂特征在于内聚增强剂组分包括聚硅氧烷。这种粘结剂在WO98/55157中进行了描述。
所述多层贴片结构的各层可为相同的或不同的化学成分。在所述发明的一个优选形式中，各层为相同的化学成分，但可能厚度不同和/或经其它的改造来达到所需的远端层的不渗透性和近端层的渗透性的程度。所述远端层因而可为含两层或多层相同或不同材料的复合层。
目的用于二甲基甲酰胺等的给药，或者用于含有二甲基甲酰胺作为渗透促进剂的药物制品的给药的贴片各层可为相同的化学成分，并且，可为硫化硅树脂(vulcanizates of silicone)的形式。在本发明这种形式的一个优选的应用中，贴片结构的近端和远端层可同时由一种硅树脂组合物制造，所述硅树脂组合物可商业获得且由德国瓦克化学股份有限公司(Wacker-Chemie GmbH)以商标出售，在各层的制备中，该组合物通过也从瓦克化学公司获得的固化剂E，C1或C6以在硅树脂商品制造行业中熟知的方式硫化。固化剂E由硅树脂液体中50％过氧化二-(2，4-二氯苯甲酰)膏料构成，固化剂C1为过氧化二异丙苯(98％)，而固化剂C6为硅橡胶中45％的2，5-双-(叔丁过氧基)-2，5-二甲基-己烷膏料。在本发明优选的实施方式中，各层由
Figure A20068004404800111
的R401配方，最优选地名称为
Figure A20068004404800112
R401/70的等级通过加压硫化或注射成型并使用固化剂C1或C6来制造。
设计用作贴片近端层的层组合物，优选制造成对二甲基甲酰胺的渗透性不大于9mg DMF/cm2/小时，所述贴片用作二甲基甲酰胺(DMF)或含二甲基甲酰胺作为渗透促进剂的药物制剂的给药。在使用
Figure A20068004404800113
R401/70作近端层时，当层厚度为0.25mm时可达到此渗透速率。9mgDMF/cm2/hr的值略微低于DMF通过人类皮肤的通常的吸收速率。所述贴片优选设定为近端层的接触表面积为15-100cm2。
通常贴片具有20-40cm2，例如32cm2的近端层的接触表面积。
设计用作贴片远端层的层组合物，优选制造成对DMF基本不能渗透，所述贴片用于二甲基甲酰胺(DMF)或含二甲基甲酰胺作为渗透促进剂的药物制剂的给药。在使用
Figure A20068004404800114
R401/70作远端层时，当层厚度足够大时，可达到这种效果；但这种厚度被认为是不理想的，因为其损害了贴片的灵活性和整体外观。
可以生产一种改造的或复合远端层，其通过将高密度聚丙烯的DMF不渗透层应用于在使用时面向贴片的近端层的它的内表面。
在本申请中，所述层厚度通常为0.4mm(此时对DMF具有渗透性)，并且，在合适的粘结剂作用下，将50微米厚的高密度聚丙烯薄膜应用到其内表面上。
聚丙烯薄膜可以位于可破裂容器和近端层之间的空腔内。聚丙烯薄膜可以用作防止可破裂容器的碎片刺穿近端层的防护物。
聚丙烯薄膜可以在空腔内浮动，因为它不结合任何近端或远端层部分。
所述粘结剂可包含以转移带形式由爱尔兰沃特福特(Waterford)的PPI Adhesive Products出售的代码为BRD577B的硅树脂粘结剂。
用于粘结近端层和远端层或者甚至DMF不渗透层的粘结剂可以是硅树脂粘结剂或与硅树脂和给药组合物相容的粘结剂，即使所述组合物包括DMF。该粘结剂可以是Wacker Elastosil E43。
定位于贴片结构的近端层和远端层之间的空腔的一部分优选在使用中配有固体填充材料作为当容器完整性被破坏时置于其中的药物活性物质或组合物的载体。所述固体填充材料可为气相二氧化硅(fumed silica)Aerosil 200，为德固赛(Degussa)非洲(Pty)有限责任公司可商业获得的产品。
该组合物在容器破裂之后与填充材料混合，允许其通过近端层长期渗透。
所述贴片结构可进一步包括具有施加皮肤粘结剂的表面的自动粘贴固定层，在该产品的使用前的存放期间，其粘贴层通常被覆盖可剥离的覆盖层，其覆盖层也重叠，并且由此封闭所述贴片结构的近端层，直到通过剥离覆盖层使其曝露。所述固定层可以是普遍使用于皮肤膏药生产并且以
Figure A20068004404800121
名称销售的商业可获得产品的形式。
本发明延伸至基本上如上所述的多组分贴片装置，所述贴片装置包括两个或多个可破裂的容器，这样在使用中该两个或多个可破裂容器的完整性可以被破坏，从而引起组合物分布在空腔中，通过近端层渗透，通过皮肤吸收到患者体内。
本发明还延伸到如上所述的多剂量贴片装置，所述贴片装置包括两个或多个可破裂的容器，这样在使用中，容器的完整性可以每次被破坏一个剂量，从而使单个剂量或所需剂量数的组合物分布到空腔中，通过近端层渗透，通过皮肤吸收到患者体内，同时任何未破坏的容器在未来使用时被破坏。
附图说明
现描述本发明所涉及的一个具体实施例，所述实施例仅为说明本发明，并不是对本发明的限制。
图1是根据本发明的贴片的一个实施方案的横断面图；
图2显示了图1的贴片的另一个实施方案的俯视图，该实施方案具有用于组合物组分或组合物的两个容器。
需要强调的是，附图不依比例，且为示意图。出于说明的目的贴片某些部分的尺寸被扩大。
具体实施方式
现在参考附图，其中相同的附图标记数字用以表示相同部件。
如图所示，透皮输送贴片1包含皮肤粘结剂涂层的支持层3和可剥离覆盖片4。可剥离覆盖片4可以被除去以暴露贴片的近端层5。如以上所指出的，支持层3的皮肤粘结剂涂层的表面可以是如WO98/55157中所述的可从市场上买到的皮肤相容性粘结剂产品形式，它包括内聚增强组分和如下成分中的至少一种：干粘着组分，如聚异丁烯；水分吸收湿粘性组分如水状胶体粉末；和防腐剂如果胶和/或抗微生物剂，该粘结剂特征在于内聚增强组分包括聚硅氧烷。
在粘结剂涂层的支持层3上安装了根据本发明的贴片的压力硫化或注塑硅树脂远端层6，其远端层6铸成厚度0.5mm的薄片。所述远端层优选由德国瓦克化学股份有限公司销售的商品名为
Figure A20068004404800131
R401/70硅树脂组合物加压成型或注射成型，以获得所需的性能。通过加入相容的染料可适当地染色。
在近端层5和远端层6之间具有空腔11，在图1的实施方案中，所述空腔设有一个玻璃安瓿11.1，在图2的实施方案中，设有给药的液体组合物的两个玻璃安瓿11.1和11.2。远端层6被模铸成贴身地接受其中的容器11.1和11.2，促进容器在使用者手指之间的加压破裂，从而压碎容器和释放组合物。
在容器11.1、11.2和近端层5之间放置有孔的高密度聚丙烯薄膜9形式的DMF不渗透膜，从而保护近端层不被破裂时的容器11.1和11.2的碎片所破坏。薄膜9宽松地放置在层5和6之间，在空腔11内浮动。
聚丙烯薄膜9不直接延伸到贴片的边缘，也不被贴片的近端层5和远端层6之间的粘结剂所捕获(如图1所示)。另外，近端层5和远端层6通过硅树脂基粘结剂相互粘结。
用5表示的、厚度为0.25mm的、由
Figure A20068004404800141
R401/70形成的硅树脂的近端层通过其圆周面上的粘结剂固定于远端层6上，形成空腔11。该结构用可剥离的覆盖片4来完成，由此在存放期间所述产品作为整体密封。在该实施方案中的粘结剂是Wacker Elastosil E43。
对于某些应用，在贴片的近端层5和复合远端层6之间确立的空腔11可以配备气相二氧化硅Aerosil，它能够用作将要释放到空腔中以便给药于患者的给药物质如含DMF的药物制剂的载体。
使用时可剥离层4从所述结构上剥去，以露出由支持层3的边缘区所提供的皮肤粘结剂，所述贴片然后应用到接受治疗的人或动物体。
一旦在病患机体的适当位置，例如在患者胸壁上，上臂上，肩胛上或大腿上定位和粘贴后，将容器11.1或一个以上的容器11.1和11.2弄破，将组合物释放到空腔中。
通过根据本发明的贴片的方法施用含有DMF的药物制剂已经在患者身上测试并且与常规结构的类似贴片获得的经验进行比较。使用常规的具有所述组合物的贴片的患者出现了骚痒红斑的形式的相当大的刺激和皮肤灼烧感，然而当使用本发明的贴片时，这些刺激和灼烧感明显地降低或完全消失。
在不偏离如本文所公开的本发明的主旨的情况下，本发明的许多变化是可能的。因而所述贴片可制造成任意所需的形状，并且例如可以是圆形的。贴片因此可以具有完全封闭的空腔，其中，含有通过所述贴片方法给药的物质的一可破裂的小袋在贴片生产过程中被包封，在远端层的面对空腔的表面上提供小袋刺破器件，用于简单弄破小袋，将其内容物释放到空腔中。在使用中，所述小袋在贴片应用到皮肤之前可立即自身破裂而无损于贴片各层。

Claims (42)

1.一种贴片装置，用于向患者皮肤给药包含一种或多种药物、化妆、杀虫、预防和营养活性物质的组合物，所述贴片由适合附着于患者皮肤的层状结构组成，在近端层和远端层之间有空腔用于接受一个或多个所给药的组合物或组合物组分的可破裂容器，其近端层在使用中与患者皮肤紧密接触，而其远端层在使用中设置在其外部，所述近端层能部分渗透所述组合物，因而在使用中一个或多个容器的完整性可以被破坏，从而引起组合物被置于空腔中，通过近端层渗透，经皮肤被患者机体吸收。
2.根据权利要求1所述的贴片装置，其特征在于，可破裂容器不透或基本上不透所述组合物或其选择的组分。
3.根据权利要求1或2所述的贴片装置，其特征在于，可破裂容器由脆性物质如陶瓷或玻璃组合物制成。
4.根据前述权利要求任一项所述的贴片装置，其特征在于，可破裂容器是安瓿。
5.根据权利要求4所述的贴片装置，其特征在于，选择安瓿的容积，将一次剂量期的组合物的剂量大小限制到所需剂量大小或低于不希望的剂量大小。
6.根据前述权利要求的任一项所述的贴片装置，其特征在于，选择近端层，使得它对所述组合物的渗透性低于患者皮肤对其的渗透性。
7.根据前述权利要求的任一项所述的贴片装置，其特征在于，所述组合物包括如下物质中的一种或多种：刺激物、杀螨剂、一种或多种维生素、止痛剂、抗炎剂、激素和胰岛素。
8.根据权利要求7所述的贴片装置，其特征在于，刺激物是二甲基甲酰胺。
9.根据前述权利要求任一项所述的贴片装置，其特征在于，远端层基本上不透过所要给药的组合物。
10.根据前述权利要求任一项所述的贴片装置，其特征在于，贴片层由任何适合的材料或材料的组合产生，近端和远端层的化学组成可以是相同或不同的。
11.根据权利要求10所述的贴片装置，其中各层的渗透能力和不渗透特性可以通过它们各层的厚度或通过所述层的其它改造形式来获得。
12.根据前述权利要求的任一项所述的贴片装置，其特征在于，远端层通过应用薄的不渗透层来改造，以提供不透过用贴片施加的组合物的组分的复合层。
13.根据前述权利要求的任一项所述的贴片装置，其特征在于，远端层模铸成贴身地接受所述容器，促进在使用者手指之间压裂所述容器，以使容器破碎和释放出该组合物。
14.根据前述权利要求的任一项所述的贴片装置，该贴片装置是柔软的，能够为了舒适随皮肤移动，因此，由硅树脂弹性材料产生。
15.根据前述权利要求的任一项所述的贴片装置，它包括由薄片铝组成或加入薄片铝的远端片。
16.根据前述权利要求的任一项所述的贴片装置，所述贴片可通过具有药物可接受的粘贴层的近端层周缘区域而适于粘贴于患者的皮肤。
17.根据权利要求16所述的贴片装置，其特征在于，所述粘贴层在存放期间可通过常规的可剥离的覆盖片的方式覆盖。
18.根据权利要求16或17所述的贴片装置，其特征在于，粘贴层包括皮肤相容性粘结剂，该粘结剂包括内聚增强组分和至少一种下列成分：干粘着组分，如聚异丁烯；水分吸收湿粘性组分如水状胶体粉；和防腐剂如果胶和/或抗微生物剂，该粘结剂特征在于内聚增强剂组分包括聚硅氧烷。
19.根据前述权利要求的任一项所述的贴片装置，其特征在于，所述层状贴片结构的层具有相同或不同化学组成。
20.如前述权利要求的任一项所述的贴片装置，其中各层为相同的化学成分，但厚度不同和/或经其它的改造来达到所需的远端层的不渗透性和近端层的渗透性的程度。
21.根据权利要求20所述的贴片装置，其特征在于，所述远端层为含两层或多层相同或不同材料的复合层。
22.根据前述权利要求的任一项所述的贴片装置，其特征在于，目的用于二甲基甲酰胺的给药，或者用于含有二甲基甲酰胺作为渗透促进剂的药物制品的给药的贴片的各层为硫化硅树脂的形式。
23.根据权利要求21所述的贴片装置，其特征在于，贴片结构的近端和远端层同时由一种硅树脂组合物制造，所述硅树脂组合物由硫化剂硫化，所述硫化剂包括硅树脂液体中50％过氧化二-(2，4-二氯苯甲酰)膏料、过氧化二异丙苯(98％)和硅橡胶中45％的2，5-双-(叔丁过氧基)-2，5-二甲基-己烷膏料。
24.根据前述权利要求任一项所述的贴片装置，其特征在于，设计用作贴片近端层的层组合物制造成对二甲基甲酰胺的渗透性不大于9mgDMF/cm2/小时，所述贴片用作二甲基甲酰胺(DMF)或含二甲基甲酰胺作为渗透促进剂的药物制剂的给药。
25.根据权利要求24所述的贴片装置，其特征在于，当近端层具有0.25mm的厚度时获得了该渗透性。
26.根据前述权利要求的任一项所述的贴片装置，其特征在于，所述贴片具有15-100cm2的近端层接触表面积。
27.根据权利要求26所述的贴片，其特征在于，所述贴片具有20-40cm2的近端层接触表面积。
28.根据权利要求7-27的任一项所述的贴片装置，其特征在于，通过将高密度聚丙烯的DMF不渗透层应用于在使用时面向贴片的近端层的它的内表面，生产一种改造的或复合的远端层。
29.根据权利要求28所述的贴片装置，其特征在于，弹性层具有0.4mm厚度，并且，在合适的粘结剂作用下，将50微米厚的高密度聚丙烯薄膜应用到其内表面上。
30.根据权利要求29所述的贴片装置，其特征在于，聚丙烯薄膜位于可破裂容器和近端层之间的空腔内，该聚丙烯薄膜用作防止可破裂容器的碎片刺穿近端层的防护物。
31.根据权利要求28-30的任一项所述的贴片装置，其特征在于，聚丙烯薄膜在空腔内浮动，因为它不结合近端或远端层的任何部分。
32.根据前述权利要求的任一项所述的贴片装置，其特征在于，用于粘结近端层和远端层的粘结剂是硅树脂粘结剂或与硅树脂和给药组合物相容的粘结剂，即使所述组合物包括DMF。
33.根据前述权利要求的任一项所述的贴片装置，其特征在于，定位于贴片结构的近端层和远端层之间的空腔的一部分在使用中配有固体填充材料，以作为当容器完整性被破坏时置于其中的药物活性物质或组合物的载体。
34.根据权利要求33所述的贴片装置，其特征在于，所述固体填充材料是气相二氧化硅。
35.根据前述权利要求的任一项所述的贴片装置，其特征在于，所述贴片结构进一步包括具有施加皮肤粘结剂的表面的自动粘贴固定层，在该产品的使用前的存放期间，其粘贴层通常被覆盖可剥离的覆盖层，其覆盖层也重叠，并且由此封闭所述贴片结构的近端层，直到通过剥离覆盖层使其曝露。
36.根据前述权利要求的任一项所述的多组分贴片装置，所述贴片装置包括两个或多个可破裂的容器，这样在使用中该两个或多个容器的完整性可以被破坏，从而引起组合物分布在空腔中，通过近端层渗透，通过皮肤吸收到患者体内。
37.根据权利要求36所述的多组分贴片装置，所述贴片装置包括两个或多个可破裂的容器，这样在使用中，容器的完整性可以每次被破坏一个剂量，从而使单个剂量或所需剂量数的组合物分布到空腔中，通过近端层渗透，通过皮肤吸收到患者体内，同时任何未破坏的容器在未来使用时被破坏。
38.将刺激性组合物应用于接受者的皮肤以便经皮吸收的方法，该方法使用根据权利要求7-37的任一项所述的贴片装置，其特征在于，所述刺激性物质释放速率低于皮肤吸收这种物质的速度，从而减轻了皮肤刺激的程度。
39.基本上如说明书描述和图示的根据权利要求1所述的贴片装置。
40.基本上如说明书描述和图示的根据权利要求36所述的多组分贴片装置。
41.基本上如说明书描述和图示的根据权利要求38所述的应用刺激性组合物的方法。
42.基本上如说明书所描述的新贴片装置、新多组分贴片或新应用刺激性组合物的方法。
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