CN101228120A - Hiv逆转录酶抑制剂 - Google Patents

Hiv逆转录酶抑制剂 Download PDF

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CN101228120A CNA2006800268964A CN200680026896A CN101228120A CN 101228120 A CN101228120 A CN 101228120A CN A2006800268964 A CNA2006800268964 A CN A2006800268964A CN 200680026896 A CN200680026896 A CN 200680026896A CN 101228120 A CN101228120 A CN 101228120A
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S·A·萨加
J·T·西斯科
T·J·塔克
R·M·特涅博尔
D·-S·苏
N·J·安东尼
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Abstract

具有下列结构的化合物：是HIV逆转录酶抑制剂，其中A、X、Y、Z、R1和R2如说明书所定义。该化合物和其药学可接受的盐可用于抑制HIV逆转录酶，预防和治疗HIV感染，和预防、延缓AIDS的发病和治疗AIDS。可以使用该化合物和其盐作为药物组合物中的组分，任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗组合。

Description

HIV逆转录酶抑制剂
该申请要求美国临时申请No.60/701,797(2005年7月22日提交)、60/727,916(2005年10月18日提交)和60/790,705(2006年4月10日提交)的权益，其全部公开内容在本文中引入作为参考。
发明领域
本发明涉及某些取代的芳香化合物和其药学可接受的盐，和其用于抑制HIV逆转录酶，预防和治疗HIV感染和HIV复制，预防、延缓AIDS的发病和治疗AIDS的用途。
发明背景
称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒，尤其是被称为HIV类型-1(HIV-1)和类型-2(HIV-2)病毒的病毒株，与被称为获得性免疫缺乏综合症(AIDS)的免疫抑制疾病具有病因学联系。HIV血清反应阳性的个体最初无症状表现，但一般发展成AIDS相关综合症(ARC)，而后发展成AIDS。受感染个体显现严重的免疫抑制，这使得它们对虚弱、和最终致命的机会感染高度敏感。HIV通过宿主细胞的复制，需要病毒基因组整合到宿主细胞的DNA中。由于HIV是逆转录病毒，HIV复制周期需要病毒RNA基因组通过被称为逆转录酶(RT)的酶转录到DNA中。
逆转录酶具有三个已知的酶催化功能：酶起到依赖于RNA的DNA聚合酶、核糖核酸酶和依赖于DNA的DNA聚合酶的作用。在其作为依赖于RNA的DNA聚合酶的作用中，RT转录病毒RNA的单链DNA复制品。作为核糖核酸酶，RT破坏原始病毒RNA，并将仅仅由原始RNA产生的DNA释放。作为依赖于DNA的RNA聚合酶，RT使用第一个DNA链作为模板来制备第二个互补DNA链。两个链形成双链DNA，其通过整合酶来整合到宿主细胞的基因组中。
众所周知，抑制HIV RT的酶催化功能的化合物可以在受感染细胞中抑制HIV复制。这些化合物可用于预防或治疗人类中的HIV感染。在批准用于治疗HIV感染和AIDS的化合物之中，包括RT抑制剂3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)，2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)，2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)，d4T，3TC，奈维拉平，地拉韦啶，依法韦仑和阿巴卡韦。
尽管上述药物中的每一个可有效治疗HIV感染和AIDS，但还需要研制其它HIV抗病毒药物，包括其它RT抑制剂。具体问题是突变株HIV毒株的发展，其对于已知的抑制剂具有抗性。使用RT抑制剂来治疗AIDS常常导致对抑制剂不太敏感的病毒。这种抗性一般导致突变，其发生在pol基因的逆转录酶片段中。持续使用抗病毒化合物来预防HIV感染将不可避免地导致新的HIV抗性株的出现。因此，对于针对突变HIV毒株有效的新的RT抑制剂，仍然存在特别的需要。
下面的参考文献是使人感兴趣的背景资料：
WO 02/070470(相当于US2004/0122064)描述了二苯酮作为逆转录酶的抑制剂。
WO 2003/029184(相当于US2004/0242654)描述了二芳基醚衍生物作为免疫抑制剂。
WO 96/37204(相当于US5710171)描述了3-取代的苯氧基化合物作为法呢基蛋白转移酶抑制剂。
US 3600437公开了某些苯基链烷酸衍生物，包括某些苯氧基苯基烷酰胺、苯基噻吩基烷酰胺和某些四唑类。公开了该化合物可以用作抗炎药、镇痛药和退热药。
US 5665737公开了某些环烷基氧基苯基烷基苯并唑化合物，包括7-溴-5-氯-2-[2-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]乙基]苯并唑。公开了该化合物可以有效调节或抑制PDE IV。
US 5994376公开了某些环烷基氧基苯基烷基-2H-咪唑啉酮化合物，包括1-[2-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]乙基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮。公开了该化合物可用于治疗与PDE IV的异常的酶或催化活性有关的疾病状态。
US 6057346公开了通过一类钙响应调节剂来抑制逆转录病毒LTR启动子，钙响应调节剂包括某些咪唑基烷基-和三唑基烷基-取代的二芳基化合物，其中芳基部分通过O、S、SO2或其它连接基来连接。
US 6348032 B1公开了用某些苯并咪唑衍生物中的一类(包括某些(苯氧基苯基)烷基苯并咪唑)来抑制赘生性细胞。
公开了使人感兴趣的连接二芳基化合物的其它参考文献包括EP622077 A1；US 2005/0095215 A1；和Feit等人，J.Med.Chem.1972，15：79-83。
本发明中描述的化合物代表非核苷逆转录酶抑制剂的新的结构类别。
发明概述
本发明涉及某些取代的芳香化合物，和其在抑制HIV逆转录酶、预防HIV感染、治疗HIV感染、和预防、治疗和延缓AIDS和/或ARC发病中的用途。更尤其是，本发明包括式I的化合物和其药学可接受的盐：
Figure S2006800268964D00031
其中：
R1和R2独立地选自：
a)H，
b)C1-6烷基，
c)C3-6环烷基，
d)C1-3氟代烷基，
e)NO2，
f)卤素，
g)OR3，
h)O(CH2)sOR3，
i)CO2R3，
j)(CO)NR3R4，
k)O(CO)NR3R4，
l)N(R3)(CO)NR3R4，
m)N(R3)(CO)R4，
n)N(R3)(CO)OR3，
o)SO2NR3R4，
p)N(R3)SO2R4，
q)S(O)mR3，
r)CN，
s)NR3R4，
t)N(R3)(CO)NR3R4，和
u)O(CO)R3；
A是芳基、C3-7环烷基、或杂环基；
V是-C(R5R6)-；
X选自-O-、-NH-、和-C(R5R6)-；
Y选自-O-、-C(R5R6)-、和-S(O)m-；
Z选自-C(O)NR7R8、-C(O)R9、和R10；
R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和OR3；
R7选自氢、C1-6烷基、和C1-3氟代烷基；
R8选自：
a)芳基，
b)C3-6环烷基，
c)C1-6烷基，
d)C1-3氟代烷基，和
e)杂环基；
R9选自
Figure S2006800268964D00041
Figure S2006800268964D00042
和
Figure S2006800268964D00043
R10是选自下列的杂环基：
Figure S2006800268964D00051
Figure S2006800268964D00052
和
Figure S2006800268964D00053
R11选自氢、卤素、NO2、CN、OR3、O(CH2)tOR3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和NR3R4；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和C3-6环烷基；
或者可选地和任选地，当R3和R4在NR3R4基团中时，则：
(A)R3和R4中的一个选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基和C3-6环烷基，R3和R4中的另一个是被下列取代的C1-6烷基：O-C1-6烷基、C(O)RA、CO2RA、C(O)N(RA)RB、SRA、S(O)RA、SO2RA或SO2N(RA)RB；或
(B)R3和R4与它们两个连接的氮原子一起形成
(i)4-至7-元饱和或不饱和的单环，除了与R3和R4连接的氮之外，任选含有1或2个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2，或
(ii)7-至12-元双环环系，其中(ii)中的每个环独立于另一个环、与另一个环稠合或桥接，每个环是饱和或不饱和的，其中除了与R3和R4连接的氮之外，双环环系任选含有从1至3个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2，和
其中单环或双环环系任选被从1至3个取代基取代，每个取代基独立地是：(1)C1-6烷基，(2)C1-6卤代烷基，(3)被下列取代的C1-6烷基：OH，O-C1-6烷基，O-C1-6卤代烷基，CN，NO2，N(RA)RB，C(O)N(RA)RB，C(O)RA，CO2RA，SRA，S(O)RA，SO2RA，或SO2N(RA)RB；(4)O-C1-6烷基，(5)O-C1-6卤代烷基，(6)OH，(7)氧代，(8)卤素，(9)CN，(10)NO2，(11)N(RA)RB，(12)C(O)N(RA)RB，(13)C(O)RA，(14)C(O)-C1-6卤代烷基，(15)C(O)ORA，(16)OC(O)N(RA)RB，(17)SRA，(18)S(O)RA，(19)S(O)2RA，(20)S(O)2N(RA)RB，(21)N(RA)CORB，或(22)N(RA)SO2RB，和
其中每个RA独立地是H或C1-6烷基，每个RB独立地是H或C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、卤素、氧代、NO2、CN、OR3、O(CH2)tCF3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、C3-6环烷基、和NR3R4；
HetA是选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基；
s是1-5；
q是1-3；
t是2-3；
v是1-2；和
m，在每次其出现的情况下，独立地选自0-2；条件是：
(A)当X是-C(R5R6)-、Z是R10时，那么R1和R2两者都不是OR3；或
(B)当A是未取代的苯基、Y是O或S、X是-C(R5R6)-、Z是-C(O)NR7R8时，那么R8不是C1-6烷基。
本发明的其它实施方案、方面和特点可在紧接着的说明书、实施例和附加权利要求中进一步描述或从其中可明显的看出。
本公开的详细说明
上面式I的化合物和其药学可接受的盐是HIV逆转录酶抑制剂。该化合物可用于抑制HIV逆转录酶、体外和体内抑制HIV复制。更具体地说，式I的化合物可以抑制HIV-1逆转录酶的聚合酶功能。在下面实施例56所列出的试验中，基于本发明代表性化合物的试验，可以了解式I的化合物能够抑制HIV-1逆转录酶的依赖于RNA的DNA聚合酶活性。本发明的某些化合物针对HIV的耐药形式(例如其中逆转录酶在赖氨酸103→天冬氨酸(K103N)和/或酪氨酸181→半胱氨酸(Y181C)处具有突变的HIV的突变株)还显现了活性，并因此针对当前批准的抗病毒剂疗法能够显现降低的交叉抗药性。
本发明的一个实施方案(或者本文指的是“实施方案E1”)是上面列出的式I的化合物或其药学可接受的盐，其中：
R10选自：
Figure S2006800268964D00072
和
Figure S2006800268964D00073
所有其它的变量和条件如上面的最初定义(即，如本发明概述中所定义)。
本发明的另一个实施方案(实施方案E2)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中：
X选自-O-和-NH-；
Y选自-O-、-CH2-、和-S(O)m-；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、和C1-3氟代烷基；
R5和R6独立地选自氢和C1-6烷基；
R10如实施方案E1中所定义；
R11选自氢、卤素、NO2、CN、OR3、O(CH2)tOR3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3，SO2NR3R4、和C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、卤素、氧代、NO2、CN、OR3、O(CH2)tCF3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、C1-6烷基和C1-3氟代烷基；
所有其它变量如上面最初所定义。
本发明的另一个实施方案(实施方案E3)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中所有变量和条件如最初所定义或如实施方案E1或实施方案E2所定义，只不过在R10的定义中，
替换为
本发明的另一个实施方案(实施方案E4)是式I的化合物或其药学可接受的盐，其中：
X选自-O-、-NH-、和-CH2-；
Y选自-O-、-CH2-、和-S(O)m-；
R10如最初所定义或如实施方案E1或实施方案E3所定义；
所有其它变量如最初所定义或如实施方案E2所定义；
条件是：
(A)当X是-CH2-、Z是R10时，那么R1和R2两者都不是OR3；或
(B)当A是未取代的苯基、Y是O或S、X是-CH2-、Z是-C(O)NR7R8时，那么R8不是C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案(实施方案E5)包括式Ia的化合物：
Figure S2006800268964D00091
和其药学可接受的盐，其中所有变量如最初式I所定义；条件是当A是未取代的苯基、Y是O或S、X是-C(R5R6)-时，那么R8不是C1-6烷基。
一类前述实施方案(类别C1)包括式Ia的化合物和其药学可接受的盐，其中：
X选自-O-、-NH-、和-CH2-；
Y选自-O-、-CH2-、和-S(O)m-；
且所有其它变量如实施方案E5所定义；
条件是当A是未取代的苯基、Y是O或S、X是-CH2-时，那么R8不是C1-6烷基。
另一类前述实施方案(类别C2)包括式Ia的化合物和其药学可接受的盐，其中：
X选自-O-和-NH-；
Y选自-O-、-CH2-、和-S(O)m-；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、和C1-3氟代烷基；
R5和R6独立地选自氢和C1-6烷基；
且所有其它变量如实施方案E5所定义。
本发明的另一个实施方案(实施方案E6)包括式Ia的化合物和其药学可接受的盐，其中：
R1和R2独立地选自：
a)H，
b)C1-6烷基，
c)C3-6环烷基，
d)C1-3氟代烷基，
e)卤素，
f)OR3，
g)S(O)mR3，
h)CN，和
i)NR3R4；
R7是H、-CH2CH3、或-CH3；
R8是芳基或杂环基；
V是-CH2-或-CH(CH3)-；
且所有其它变量如实施方案E5所定义。
本发明的另一个实施方案(实施方案E7)是式Ia的化合物和其药学可接受的盐，其中：
X是-O-或-NH-；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、和C1-3氟代烷基；
且所有其它变量如实施方案E6所定义。
一类前述实施方案(类别C3)包括式Ia的化合物和其药学可接受的盐，其中：
Y选自-O-、-CH2-、和-S(O)m-；
且所有其它变量如实施方案E7所定义。
本发明的优选实施方案(实施方案E8)包括式Ia的化合物和其药学可接受的盐，其中R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；R7是H、-CH2CH3或-CH3；R8选自：
Figure S2006800268964D00101
A选自：
Figure S2006800268964D00102
和
V是-CH2-或-CH(CH3)-；
X是-O-或-NH-；和
Y是-O-或-CH2-。
式Ia化合物和其药学可接受的盐的具体例子包括
Figure S2006800268964D00121
Figure S2006800268964D00131
和
由上面所示结构代表的化合物具有下列名称：
(14-5)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-(3-苄基苯氧基)乙酰胺，
(1-2)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-(3-苯氧基苯氧基)乙酰胺，
(2-1)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺，
(13-4)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-{3-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-5-氯苯氧基}乙酰胺，
(11-4)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[3-氯-5-(3，5-二氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺，
(15-2)2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-(2-氯-4-氰基苯基)乙酰胺，
(5-6)2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺，
(17-3)3-氯-4-({[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酰胺，
(19-2)N-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺，
(24-3)N-(4-氯-1H-苯并咪唑-5-基)-2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺，
(21-2)2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)乙酰胺
(22-2)2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)甲基]乙酰胺，
(25-4)2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺，
(27-5)2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酰胺，
(28-2)2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙酰胺，
(4-4)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[3-氯-5-(3-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺，
(10-4)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-(3-氯-5-苯氧基苯氧基)乙酰胺，
(8-4)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[3-(3-氯-5-氰基苯氧基)-5-甲基苯氧基]乙酰胺，
(6-1)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺，
(12-2)N1-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-N2-(3-苯氧基苯基)甘氨酰胺
(a1)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-(3-苯氧基苯氧基)丙酰胺，
(a2)2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]-N-乙基乙酰胺，
(a3)2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]-N-甲基乙酰胺，
(a4)N-{3-[(氨基磺酰基)氨基]丙基}-2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺，
(a5)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-(3-苯氧基苯氧基)乙酰胺，和
(a6)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺。
每个先前的化合物和其药学可接受的盐独立地是本发明的一个方面。
本发明的一个实施方案(实施方案E9)包括式Ib的化合物：
Figure S2006800268964D00141
和其药学可接受的盐，其中所有变量如最初式I所定义。
本发明的另一个实施方案(实施方案E10)是式Ib的化合物或其药学可接受的盐，其中：
X选自-O-、-NH-、和-CH2-；
Y选自-O-、-CH2-、和-S(O)m-；所有其它变量如实施方案E9所定义。
本发明的另一个实施方案(实施方案E11)是式Ib的化合物或其药学可接受的盐，其中：
X是-O-或-NH-；
Y选自-O-、-CH2-、和-S(O)m-；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、和C1-3氟代烷基；
R5和R6独立地选自氢和C1-6烷基；
R11选自氢、卤素、NO2、CN、OR3、O(CH2)tOR3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3，SO2NR3R4、和C1-6烷基；
且所有其它变量如实施方案E9所定义。
本发明的优选实施方案(实施方案E12)包括式Ib的化合物和其药学可接受的盐，其中：
R1和R2独立地选自氢或卤素；
A是芳基；
R9选自
Figure S2006800268964D00151
和
Figure S2006800268964D00152
V是-C(R5R6)-；
X是-O-或-NH-；
Y选自-O-、-CH2-、和-S(O)m-；
R5和R6独立地选自氢和C1-6烷基；
且所有其它变量如实施方案E9所定义。
一类前述实施方案(类别C4)包括式Ib的化合物和其药学可接受的盐，其中：
R11选自氢、卤素、NO2、CN、OR3、O(CH2)tOR3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、和C1-6烷基；和
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、和C1-3氟代烷基；
且所有其它变量如实施方案E12所定义。
本发明的更优选实施方案(实施方案E13)包括式Ib的化合物和其药学可接受的盐，其中：
V是-CH2-；
X是-O-；
Y是-O-；
且所有其它变量如实施方案E12所定义。
一类前述实施方案(类别C5)包括式Ib的化合物和其药学可接受的盐，其中：
R11选自氢、卤素、NO2、CN、OR3、O(CH2)tOR3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、和C1-6烷基；和
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、和C1-3氟代烷基；
且所有其它变量如实施方案E13所定义。
式Ib化合物和其药学可接受的盐的具体例子包括
Figure S2006800268964D00161
通过上面所示结构代表的化合物具有下列名称：
(20-2)3-氯-5-(3-氯-5-{2-[5-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙氧基}苯氧基)苄腈，
(23-2)1-{[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰基}-N，N-二甲基二氢吲哚-5-磺酰胺(sulfonamide)，
(26-2)3-氯-5-(2-氯-5-{2-[5-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙氧基}苯氧基)苄腈，和
(b1)2-{[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-羧酰胺。
每个先前的化合物和其药学可接受的盐分别独立地是本发明的一个方面。
本发明的一个实施方案(实施方案E14)包括式Ic的化合物和其药学可接受的盐：
Figure S2006800268964D00171
其中所有变量如最初式I所定义或如实施方案E1至E4的任一项所定义；条件是当X是-C(R5R6)-(或其一个方面例如-CH2-)时，那么R1和R2两者都不是OR3。
本发明的一个实施方案(实施方案E15)包括式Ic-1的化合物和其药学可接受的盐：
Figure S2006800268964D00172
其中所有变量如最初式I所定义或如实施方案E1至E4的任一项所定义；条件是当X是-C(R5R6)-(或其一个方面例如-CH2-)时，那么R1和R2两者都不是OR3。
本发明的一个实施方案(实施方案E16)包括式Ic-2的化合物和其药学可接受的盐：
Figure S2006800268964D00181
其中所有变量如最初式I所定义或如实施方案E1至E4的任一项所定义；条件是(i)当X是-C(R5R6)-时，那么R1和R2两者都不是OR3，和(ii)R1不是H。
本发明的另一个实施方案(实施方案E17)包括式Ic的化合物或其药学可接受的盐，其中：
X选自-O-、-NH-、和-CH2-；
Y选自-O-、-CH2-、和-S(O)m-；
且所有其它变量如实施方案E14所定义；
条件是，当X是-CH2-时，那么R1和R2两者都不是OR3。一个子实施方案是式Ic-1的化合物，或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方案E17所定义；条件是，当X是-CH2-时，那么R1和R2两者都不是OR3。另一个子实施方案是式Ic-2的化合物或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方案E17所定义；条件是，(i)当X是-C(R5R6)-时，那么R1和R2两者都不是OR3，和(ii)R1不是H。
本发明的另一个实施方案(实施方案E18)是式Ic的化合物或其药学可接受的盐，其中：
X选自-O-和-NH-；
Y选自-O-、-CH2-、和-S(O)m-；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、和C1-3氟代烷基；
R5和R6独立地选自氢和C1-6烷基；
R10如最初所定义或如实施方案E1或实施方案E3所定义；
R12和R13独立地选自氢、卤素、氧代、NO2、CN、OR3、O(CH2)tCF3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、C1-6烷基和C1-3氟代烷基；
所有其它变量如式I最初所定义。一个子实施方案是式Ic-1的化合物，或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方案E18所定义。另一个子实施方案是式Ic-2的化合物，或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方案E18所定义；条件是，R1不是H。
一类前述实施方案(类别C6)包括式Ic-1的化合物和其药学可接受的盐，其中R10如实施方案E1所定义；所有其它变量如实施方案E18所定义。
本发明的优选实施方案(实施方案E19)包括式Ic的化合物和其药学可接受的盐，其中：
R1和R2独立地选自氢、卤素、和C1-6烷基；
A是芳基；
R10选自：
Figure S2006800268964D00191
Figure S2006800268964D00192
和
Figure S2006800268964D00194
并且
R12和R13独立地选自氢、卤素、氧代、NO2、CN、OR3、O(CH2)tCF3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和NR3R4；
所有其它变量如式I最初所定义。一个子实施方案是式Ic-1的化合物，或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方案E19所定义。另一个子实施方案是式Ic-2的化合物，或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方案E19所定义；条件是，R1是卤素或C1-6烷基。
本发明的优选实施方案(实施方案E20)包括式Ic的化合物和其药学可接受的盐，其中：
R5和R6独立地选自氢和C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、卤素、氧代、NO2、CN、OR3、O(CH2)tCF3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、C1-6烷基、和C1-3氟代烷基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、和C1-3氟代烷基；和
R1、R2、A和R10各自如实施方案E19所定义。一个子实施方案是式Ic-1的化合物，或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方案E20所定义。另一个子实施方案是式Ic-2的化合物，或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方案E20所定义；条件是，R1是卤素或C1-6烷基。
一类前述实施方案(类别C7)包括式Ic的化合物和其药学可接受的盐，其中：X是-O-或-NH-；Y选自-O-、-CH2-、和-S(O)m-；且所有其它变量如实施方案E20所定义。类别C7的第一个子类(SC7-1)包括式Ic-1的化合物和其药学可接受的盐，其中所有变量如类别C7所定义。类别C7的第二个子类(SC7-2)包括式Ic-2的化合物和其药学可接受的盐，其中所有变量如类别C7所定义；条件是，R1是卤素或C1-6烷基。
前述实施方案的另一个类别(类别C8)包括式Ic的化合物和其药学可接受的盐，其中：V是-CH2-；X是-O-；Y是-O-；且所有其它变量如实施方案E20所定义。类别C8的第一个子类(SC8-1)包括式Ic-1的化合物和其药学可接受的盐，其中所有变量如类别C8所定义。类别C8的第二个子类(SC8-2)包括式Ic-2的化合物和其药学可接受的盐，其中所有变量如类别C8所定义；条件是，R1是卤素或C1-6烷基。
本发明的更优选实施方案(实施方案E21)包括式Ic的化合物和其药学可接受的盐，其中：
V是-CH2-；
X是-O-；
Y是-O-；
R10选自：
Figure S2006800268964D00211
Figure S2006800268964D00212
并且
R1、R2和A各自如实施方案E20所定义。一个子实施方案是式Ic-1的化合物，或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方案E21所定义。另一个子实施方案是式Ic-2的化合物，或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方案E21所定义；条件是，R1是卤素或C1-6烷基。
一类前述实施方案(类别C9)包括式Ic-1的化合物和其药学可接受的盐，其中R10选自：
Figure S2006800268964D00213
Figure S2006800268964D00214
和
Figure S2006800268964D00215
且所有其它变量如前述实施方案(E21)所定义。
式Ic化合物和其药学可接受的盐的具体例子包括
Figure S2006800268964D00216
Figure S2006800268964D00221
通过上面所示结构代表的化合物具有下列名称：
(3-2)3-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氯苯氧基]-5-氯代苄腈，
(9-1)3-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-甲基苯氧基]-5-氯代苄腈，
(7-1)3-[5-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-氯代苯氧基]-5-氯代苄腈，
(16-6)3-氯-5-{3-氯-5-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]苯氧基}苄腈，
(18-1)3-氯-5-{2-氯-5-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]苯氧基}苄腈，
(29-2)3-氯-5-{2-氯-5-[(7-氯-1，3-苯并唑-2-基)甲氧基]苯氧基}苄腈，
(32-6)3-氯-5-[3-氯-5-(1H-吲唑-3-基甲氧基)苯氧基]苄腈，
(31-2)3-氯-5-{2-氯-5-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯氧基}苄腈，
(30-2)3-氯-5-{2-氯-5-[(1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基]苯氧基}苄腈，
(33-2)3-氯-5-[2-氯-5-(1H-吲唑-3-基甲氧基)苯氧基]苄腈，
(35-2)3-氯-5-{2-氯-5-[(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)甲氧基]苯氧基}苄腈，
(36-5)3-氯-5-[2-氯-5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯氧基]苄腈，
(c1)3-氯-5-(3-氯-5-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯氧基)-苄腈，
(c2)3-氯-5-(2-氯-5-{[5-(4-甲基苯基)-1，3，4-二唑-2-基]甲氧基}苯氧基)苄腈，
(51)3-{5-[(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈)，
(52)3-{5-[(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-2-氯-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈，
(53)3-{5-[(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-4-氯-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈，和
(54)3-{5-[(7-氧代-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-4-氯-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈。
每个先前的化合物和其药学可接受的盐分别是本发明的一个方面。
本发明的另一个实施方案(实施方案E22)是式Ic的化合物或其药学可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、和C1-4烷基；
A是任选被从1至3个取代基取代的苯基，取代基每个独立地是卤素、C1-4烷基或CN；
V是-CH2-；
X是-O-；
Y是-O-
R10是
Figure S2006800268964D00241
R3和R4中的一个是H、C1-4烷基或C3-6环烷基，R3和R4中的另一个是H、C1-4烷基或被O-C1-4烷基、C(O)RA、CO2RA、C(O)N(RA)RB或SO2RA取代的C1-4烷基；
或者R3和R4与它们两个连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和单环，除了与R3和R4连接的氮之外，该单环任选含有1个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2，其中单环任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地是：(1)C1-4烷基，(2)CF3，(3)(CH2)1-2T，其中T是OH、O-C1-4烷基、OCF3、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、或SO2RA，(4)O-C1-4烷基，(5)OCF3，(6)OH，(7)氧代，(8)卤素，(9)C(O)N(RA)RB，(10)C(O)RA，(11)C(O)-CF3，(12)C(O)ORA，或(13)S(O)2RA；
每个RA独立地是H或C1-4烷基，和
每个RB独立地是H或C1-4烷基。一个子实施方案是式Ic-1的化合物，或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方案E22所定义。另一个子实施方案是式Ic-2的化合物，或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方案E22所定义；条件是，R1是卤素或C1-4烷基。
本发明的另一个实施方案(实施方案E23)是式Ic的化合物或其药学可接受的盐，选自：
3-{5-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-2-氯代苯氧基}-5-氯代苄腈，
3-氯-5-(2-氯-5-{[6-甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基]甲氧基}苯氧基)苄腈，
3-氯-5-(2-氯-5-{[6-二甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基]甲氧基}苯氧基)苄腈，
3-氯-5-[2-氯-5-({6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基}甲氧基)苯氧基)苄腈，
3-氯-5-(2-氯-5-[(6-吗啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基)甲氧基]苯氧基)苄腈，
N2-(3-{[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-N2-甲基甘氨酰胺，
3-氯-5-(2-氯-5-{[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基]甲氧基}苯氧基)苄腈，
3-氯-5-(2-氯-5-{[6-(氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基]甲氧基}苯氧基)苄腈，
3-氯-5-{2-氯-5-[(6-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基)甲氧基]苯氧基}苄腈，
3-(5-{[6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基]甲氧基}-2-氯代苯氧基)-5-氯代苄腈，
3-[5-({6-[3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基}甲氧基)-2-氯代苯氧基]-5-氯代苄腈，
3-(5-{[6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基]甲氧基}-2-氯代苯氧基)-5-氯代苄腈，
3-{5-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-2-氯-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈，
3-{5-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈，和
3-{5-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-4-氯-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈。
每个先前的化合物和其药学可接受的盐分别是本发明的一个方面。
本发明的另一个实施方案(实施方案E24)是式Ic的化合物或其药学可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、和C1-4烷基；
A是任选被从1至3个取代基取代的苯基，取代基每个独立地是卤素、C1-4烷基或CN；
V是-CH2-；
X是-CH2-；
Y是-O-；和
R10是
Figure S2006800268964D00261
条件是，当化合物是式Ic-2的化合物时，那么R1是卤素或C1-4烷基。一个子实施方案是式Ic-1的化合物，或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方案E24所定义。
另一个子实施方案是式Ic-2的化合物，或其药学可接受的盐，其中所有变量如实施方案E24所定义；条件是，R1是卤素或C1-4烷基。
本发明的另一个实施方案(E25)是式Ic-1的化合物或其药学可接受的盐，其中化合物是3-氯-5-{2-氯-5-[2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙基]苯氧基}苄腈。
本发明的一类化合物(类别C10)包括式I的化合物和其药学可接受的盐，其中所有变量和条件如上面最初所定义，只不过A是任选被从1至3取代基取代的芳基，取代基各自独立地是：卤素、C1-C6烷基、CF3、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NO2、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)0-2(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)0-2(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-C(＝NH)NH2、-O(C1-C6亚烷基)CF3、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)2H，-C(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)C(O)1-2(C1-C6烷基)、-NHC(O)O-(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2NH2、-NH(C1-C6烷基)NHSO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)NHSO2(C1-C6烷基)、苯基或苄基。
类别C10的子类(SC10)包括式I的化合物和其药学可接受的盐，其中所有变量如最初类别C10所定义，只不过A是苯基或萘基，其中苯基或萘基任选被从1至3个取代基取代，取代基各自独立地是：Cl、Br、F、CH3、CF3、NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、-OH、-OCH3、环己基、乙烯基、乙炔基、-SCH3、-S(O)2CH3、-(CH2)1-2-SCH3、-(CH2)1-2-S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-O(CH2)1-2CF3、-C(O)CH3、-OC(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)2H、-C(O)2CH3、-(CH2)1-2C(O)2CH3、-NHC(O)OCH3、-NH(CH3)NHC(O)NH(CH3)、苯基或苄基。
本发明的其它类别是式I的化合物和其药学可接受的盐，其中所有变量(和合适的条件)分别如实施方案E1至E7和E9至E21所定义，只不过A是类别C10中所定义的任选取代的芳基。本发明的其它子类是式I的化合物和其药学可接受的盐，其中所有变量(和合适的条件)分别如实施方案E1至E7和E9至E21所定义，只不过A是如子类SC10中所定义的任选取代的苯基或任选取代的萘基。
本发明还包括药学制剂，其包括药学可接受的载体和式I的化合物或其药学可接受的结晶形式或水合物。优选实施方案是式I化合物的药物组合物，另外包括第二种药剂。
本发明的化合物可以具有手性中心，例如一个手性中心(提供两个立体异构体，(R)和(S))，或两个手性中心(提供至多四个立体异构体，(R，R)，(S，S)，(R，S)和(S，R))。本发明包括所有旋光异构体和其混合物。除非具体陈述，否则一种异构体的参考适用于任何可能的异构体。只要未指明异构组合物，则包括所有的可能异构体。
式I中所定义的化合物的互变异构体也包括在本发明范围内。例如，包含羰基-CH2C(O)-(酮式)的化合物可以进行互变异构，形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇型)。酮和烯醇型两者包括在本发明范围内。
此外，具有碳-碳双键的化合物可以存在Z-和E-形式，化合物的所有异构形式包括在本发明范围内。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物或其药学可接受的盐，如最初所定义或如任何上述实施方案、子实施方案、方面、类别或子类别所定义，其中化合物或其盐基本上是纯式。本文中使用的“基本上纯的”是指合适地至少大约60wt.％、一般至少大约70wt.％、优选至少大约80wt.％、更优选至少大约90wt.％(例如从大约90wt.％至大约99wt.％)、更加优选至少大约95wt.％(例如从大约95wt.％至大约99wt.％，或从大约98wt.％至100wt.％)、最优选至少大约99wt.％(例如100wt.％)的含有式I化合物或其盐的产物(例如，从得到化合物或盐的反应混合物中分离的产物)包括化合物或盐。化合物和盐的纯度水平能够使用标准分析方法来测定，例如薄层色谱、凝胶电泳、高效液相色谱法和/或质谱。通过一或多种标准分析方法测定，100％纯度的化合物或盐不含可检测的杂质。对于具有一个或多个不对称中心并能够以立体异构体的混合物形式存在的本发明化合物，基本上纯的化合物既可以是基本上纯的立体异构体的混合物、也可以是基本上纯的单一非对映体或对映体。
本文使用的缩写包括下列：AIDS＝获得性免疫缺乏综合症；BOC(或Boc)＝叔丁氧羰基；DCM＝二氯甲烷；dGTP＝脱氧鸟苷三磷酸；DIEA＝二异丙基乙胺；DMAP＝二甲基氨基吡啶；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；dNTp＝脱氧核苷三磷酸；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；EGTA＝乙二醇二(2-氨乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸；EtOAc＝乙酸乙酯；HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物；HRMS＝高分辨质谱；LC＝液相色谱；MeOH＝甲醇；MTBE＝甲基叔丁基醚；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NMP＝N-甲基吡咯烷酮；NMR＝核磁共振；TBAF＝氟化四丁铵；TEA＝三乙胺；Tf＝三氟甲磺酸(三氟甲磺酸(triflic))；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；TMS＝三甲基甲硅烷基；UV＝紫外。
本发明的其它实施方案包括下列：
(a)药物组合物，包括有效量的化合物I或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
(b)药物组合物，其包括通过将有效量的化合物I或其药学可接受的盐与药学可接受的载体合并(例如混合)所制备的产物。
(c)(a)或(b)的药物组合物，进一步包括有效量的抗HIV药剂，抗HIV药剂选自HIV抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药。
(d)(c)的药物组合物，其中抗HIV药剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、非式I化合物的HIV逆转录酶抑制剂和HIV整合酶抑制剂的抗病毒剂。
(e)药学组合，其是(i)式I的化合物或其药学可接受的盐，和(ii)抗HIV药剂，选自HIV抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药；其中式I的化合物和抗HIV药剂各自使用一定数量，使得该组合可有效抑制HIV逆转录酶、治疗或预防HIV感染或治疗、预防或延缓AIDS的发病。
(f)(e)的组合，其中抗HIV药剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、非式I化合物的HIV逆转录酶抑制剂和HIV整合酶抑制剂的抗病毒剂。
本发明的其它实施方案包括在上面(a)-(f)中列出的药物组合物和组合，其中在其中所使用的本发明化合物是在如上所述的实施方案、子实施方案、方面、类别或子类别中所定义的化合物。在所有这些实施方案、子实施方案、方面、类别和子类别中，化合物能够任选以药学可接受的盐的形式使用。
本发明也包括抑制HIV逆转录酶、治疗或预防HIV感染、或治疗、预防或延缓AIDS发病的方法(或者本文中指的是本发明的“方法M”)，该方法包括给予需要其的主体有效量的式I′的化合物或其药学可接受的盐，其中式I′是：
Figure S2006800268964D00291
其中R1、R2、A、V、X和Y和其中所定义的变量(即R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R11，R12，R13，RA，RB，HetA和整数s、q、t、v和m)具有与上面式I化合物最初列出的定义相同的定义；
Z选自-C(O)NR7R8、-C(O)R9、和R10；和
R10是杂环基。
式I′的定义与上面列出的式I的定义类似，但范围比式I的宽；即(i)式I’所定义的R10是杂环基，而在式I的的定义中，R10只限于某些杂环基团，和(ii)式I′的定义不包括条件A和B。在式I’范围内的化合物，但不被式I所包括，也是逆转录酶抑制剂。
方法M的一个实施方案(或者称为“实施方案M1”)是刚刚描述的方法M，其中如下定义式I′的化合物或其药学可接受的盐：
X选自-O-、-NH-、和-CH2-；
Y选自-O-、-CH2-、和-S(O)m-；
所有其它变量如以上在方法M中最初列出的式I′所定义。
方法M的另一个实施方案(实施方案M2)是刚刚描述的方法M，其中式I′的化合物或其药学可接受的盐定义如下：
X选自-O-和-NH-；
Y选自-O-、-CH2-、和-S(O)m-；
R11选自氢、卤素、氧代、NO2、CN、OR3、O(CH2)tOR3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4，和C1-6烷基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、和C1-3氟代烷基；
R5和R6独立地选自氢和C1-6烷基；
所有其它变量如以上在方法M中最初列出的式I′所定义。
本发明的另一个实施方案(实施方案M3)是最初描述的方法M，其中给予的化合物是式Ia′的化合物或其药学可接受的盐：
Figure S2006800268964D00301
其中所有变量如以上在方法M中最初描述的式I′所定义，或如实施方案M1或实施方案M2所定义。
本发明的另一个实施方案(实施方案M3)是最初描述的方法M，其中给予的化合物是式Ib′的化合物或其药学可接受的盐：
Figure S2006800268964D00302
其中所有变量如以上在方法M中最初描述的式I′所定义，或如实施方案M1或实施方案M2所定义。
本发明的另一个实施方案(实施方案M5)是最初描述的方法M，其中给予的化合物是式Ic′的化合物或其药学可接受的盐：
Figure S2006800268964D00311
其中所有变量如以上在方法M中最初描述的式I′所定义，或如实施方案M1或实施方案M2所定义。
本发明的另一个实施方案(实施方案M6)是最初描述的方法M，其中给予的化合物是式Ic′-1的化合物或其药学可接受的盐：
Figure S2006800268964D00312
其中所有变量如以上在方法M中最初描述的式I′所定义，或如实施方案M1或实施方案M2所定义。
本发明的另一个实施方案(实施方案M7)是最初描述的方法M，其中给予的化合物是式Ic′-2的化合物或其药学可接受的盐：
Figure S2006800268964D00313
其中所有变量如以上在方法M中最初描述的式I′所定义，或如实施方案M1或实施方案M2所定义。
本发明方法的其它实施方案包括其中给予主体的式I′化合物是如上面本发明概述中最初所定义的或如上面列出的化合物实施方案、子实施方案、方面、类别和子类别中所定义的式I化合物或其药学可接受的盐的那些实施方案。
本发明也包括式I’的化合物或其药学可接受的盐，(i)用于下列(a)、(b)或(c)，(ii)作为下列(a)、(b)或(c)的药物，或(iii)制备用于下列(a)、(b)或(c)的药物：(a)抑制HIV逆转录酶，(b)治疗或预防HIV感染，或(c)治疗、预防或延缓AIDS的发病。在这些用途中，式I′的化合物如上面最初所列出和所定义。在这些用途中，式I′的化合物可以任选与一或多种抗HIV药剂组合使用，抗HIV药剂选自HIV抗病毒药、抗感染药和免疫调节剂。本发明用途的实施方案包括其中式I′的化合物如上面列出的实施方案所定义的那些实施方案。
本发明的其它实施方案包括下列：
(a’)药物组合物，包括有效量的化合物I′或其药学可接受的盐；有效量的抗HIV药剂，其选自HIV抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药；和药学可接受的载体。
(b′)(a′)的药物组合物，其中抗HIV药剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、非式I′化合物的HIV逆转录酶抑制剂、和HIV整合酶抑制剂的抗病毒剂。
(c’)药学组合，其是(i)式I′的化合物或其药学可接受的盐，和(ii)抗HIV药剂，选自HIV抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药；其中式I′的化合物和抗HIV药剂各自使用一定数量，使得该组合可有效抑制HIV逆转录酶、治疗或预防HIV感染，或治疗、预防或延缓AIDS的发病。
(d’)(c’)的组合，其中抗HIV药剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、非式I′化合物的HIV逆转录酶抑制剂、和HIV整合酶抑制剂的抗病毒剂。
本发明的其它实施方案包括在上面(a′)-(d′)中列出的药物组合物和组合，其中在其中所使用的本发明化合物是如上所述式I′的实施方案之一所定义的化合物。在所有这些实施方案中，化合物能够任选以药学可接受的盐的形式使用。
本发明也包括式I′化合物的前药。术语“前药”是指式I′化合物的衍生物或其药学可接受的盐，其可以体内转化为化合物I′。与化合物本身相比，式I’化合物的前药能够显现增强的溶解性、吸收性和/或亲脂性，由此导致增强的生物利用度和效果。前药的体内转化可以是酶催化的化学反应、代谢性化学反应和/或自发化学反应(例如媒解)的结果。前药可以是例如羟基的衍生物，例如酯(-OC(O)R)、碳酸酯(-OC(O)OR)、磷酸酯(-O-P(＝O)(OH)2)或醚(-OR)。其它例子包括下列：当式I化合物含有羧基时，前药可以是酯或酰胺，当式I化合物含有伯氨基或能够衍生的其它合适氮时，前药可以是酰胺、氨基甲酸酯、脲、亚胺或曼尼希碱。可以将化合物I中的一个或多个官能团衍生，以提供其前药。选择和制备合适前药衍生物的常规方法描述在例如下列中：Design of Prodrugs，由H.Bundgaard，Elsevier所编，1985；；J.J.Hale等人J.Med.Chem.2000，第43卷，第1234-1241页；C.S.Larsen和J.Ostergaard，″Design andapplication of prodrugs″：Textbook of Drug Design and Discovery，第三版，由C.S.Larsen所编，2002，第410-458页；和Beaumont等人CurrentDrug Metabolism 2003，第4卷，第461-458页；每个公开以其全部内容引入本文中作为参考。
本发明的一个实施方案(或者称为“实施方案PD1”)是上面最初所定义的式I化合物的前药。
本发明的另一个实施方案(实施方案PD2)是式I-P的化合物：
Figure S2006800268964D00331
其中：
R1和R2独立地选自：
a)H，
b)C1-6烷基，
c)C3-6环烷基，
d)C1-3氟代烷基，
e)NO2，
f)卤素，
g)OR3，
h)O(CH2)sOR3，
i)CO2R3，
j)(CO)NR3R4，
k)O(CO)NR3R4，
l)N(R3)(CO)NR3R4，
m)N(R3)(CO)R4，
n)N(R3)(CO)OR3，
o)SO2NR3R4，
p)N(R3)SO2R4，
q)S(O)mR3，
r)CN，
s)NR3R4，
t)N(R3)(CO)NR3R4，和
u)O(CO)R3；
A是芳基、C3-7环烷基、或杂环基；
V是-C(R5R6)-；
X选自-O-、-NH-、和-C(R5R6)-；
Y选自-O-、-C(R5R6)-、和-S(O)m-；
ZP是R10*；
R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和OR3；
R10*是选自下列的杂环：
Figure S2006800268964D00341
R12和R13独立地选自氢、卤素、氧代、NO2、CN、OR3、O(CH2)tCF3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、C3-6环烷基，和NR3R4；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和C3-6环烷基；
或者可选地和任选地，当R3和R4在NR3R4基团中时，则：
(A)R3和R4中的一个选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基和C3-6环烷基，R3和R4中的另一个是被下列取代的C1-6烷基：O-C1-6烷基、C(O)RA、CO2RA、C(O)N(RA)RB、SRA、S(O)RA、SO2RA或SO2N(RA)RB；或
(B)R3和R4与它们两个连接的氮原子一起形成
(i)4-至7-元饱和或不饱和的单环，除了与R3和R4连接的氮之外，该单环任选含有1或2个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2，或
(ii)7-至12-元双环环系，其中(ii)中的每个环独立于另一个环、与另一个环稠合或桥接，每个环是饱和或不饱和的，其中除了与R3和R4连接的氮之外，双环环系任选含有从1至3个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2，和
其中单环或双环环系任选被从1至3个取代基取代，每个取代基独立地是：(1)C1-6烷基，(2)C1-6卤代烷基，(3)被下列取代的C1-6烷基：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、或SO2N(RA)RB，(4)O-C1-6烷基，(5)O-C1-6卤代烷基，(6)OH，(7)氧代，(8)卤素，(9)CN，(10)NO2，(11)N(RA)RB，(12)C(O)N(RA)RB，(13)C(O)RA(14)C(O)-C1-6卤代烷基，(15)C(O)ORA，(16)OC(O)N(RA)RB，(17)SRA，(18)S(O)RA，(19)S(O)2RA，(20)S(O)2N(RA)RB，(21)N(RA)CORB，或(22)N(RA)SO2RB和
其中每个RA独立地是H或C1-6烷基，每个RB独立地是H或C1-6烷基；
HetA是选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基；
R14是PO(OH)O-.-M+；PO(O-)2.2M+；PO(O-)2.M+2；或下列的酸式盐：
M+是药学可接受的单价反离子；
M+2是药学可接受的二价反离子；
R15是H、C1-6烷基、(CH2)2-3CF3、AryA、或HetB；
R16a和R16b各自独立地是H、C1-6烷基、(CH2)2-3CF3、AryA、或HetB；
每个R17独立地是H或C1-6烷基；
每个R18独立地是H或C1-6烷基；
或者，R15与R17或R18和各自相连接的原子和其之间的链中的任何碳一起形成5-至7-元饱和或不饱和的单环，除了R15相连接的N原子之外，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
或者，R16a与R17或R18和各自相连接的原子和其之间的链中的任何碳一起形成5-至7-元饱和或不饱和的单环，除了R16a相连接的N原子之外，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
或者，R17与连接相同碳原子的R18一起形成5-或6-元饱和单环，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
R19是H或C1-6烷基；
R20是H或C1-6烷基；
R21是H或C1-6烷基；
R22a和R22b各自独立地是H、C1-6烷基、(CH2)2-3CF3、AryA、或HetB；
R23是H或C1-6烷基；
R24是H或C1-6烷基；
或者，R19与R23或R24和各自相连接的原子一起形成5-至7-元饱和或不饱和的单环，除了R19相连接的N原子之外，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
或者，R20和R21与两者相连接的碳原子一起形成5-或6-元饱和单环，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
或者，R22a与R20或R21和其各自相连接的原子一起形成5-至7-元饱和或不饱和的单环，除了R22a相连接的N原子之外，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
或者，R23和R24与两者都相连接的碳原子一起形成5-或6-元饱和单环，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
其中由R15与R17或R18一起组合形成的单环、由R16a与R17或R18一起组合形成的单环、由R17与R18一起组合形成的单环、由R19与R23或R24一起组合形成的单环、由R20与R21一起组合形成的单环、由R22a与R20或R21一起组合形成的单环、由R23与R24一起组合形成的单环，各自独立地且任选被从1至3个取代基取代，取代基各自独立地是：
(1)C1-6烷基，(2)C1-6卤代烷基，(3)被下列取代的C1-6烷基：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA，SO2RA、或SO2N(RA)RB，(4)O-C1-6烷基，(5)O-C1-6卤代烷基，(6)OH，(7)氧代，(8)卤素，(9)CN，(10)NO2，(11)N(RA)RB，(12)C(O)N(RA)RB，(13)C(O)RA，(14)C(O)-C1-6卤代烷基，(15)C(O)ORA，(16)OC(O)N(RA)RB，(17)SRA，(18)S(O)RA，(19)S(O)2RA，(20)S(O)2N(RA)RB，(21)N(RA)CORB，或(22)N(RA)SO2RB；
AryA是芳基；
HetB是杂芳基；
d是2-4；
s是1-5；
t是2-3；
v是1-2；和
m，在每次其出现的情况下，独立地选自0-2。
在由R15与R17或R18一起组合形成的单环的定义中，短语“其之间的链中的任何碳”是指碳链[C(R17)R18)]2-4。如果环是由R15与相邻碳上的R17或R18组合形成的，那么在其之间没有碳，如下面结构A所举例说明，其中箭头表示R15和R17连接形成环。如果环是由R15与非相邻碳上的R17或R18组合形成的，那么在其之间至少存在一个碳，如下面结构B所举例说明。类似的考虑适用于由R16a与R17或R18一起组合形成的单环。
本发明的另一个实施方案(实施方案PD3)是式I-P的化合物，其中：
R14是PO(OH)O-.M+；PO(O-)2.2M+；PO(O-)2.M+2；或下列的酸式盐：
Figure S2006800268964D00381
M+是药学可接受的单价反离子；
M+2是药学可接受的二价反离子；
R15是H、C1-6烷基、(CH2)2-3CF3、AryA、或HetB；
R16a和R16b各自独立地是H、C1-6烷基、(CH2)2-3CF3、AryA或HetB；
每个R17独立地是H或C1-6烷基；
每个R18独立地是H或C1-6烷基；
或者，R17与连接相同碳原子的R18一起形成5-或6-元饱和单环，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
R19是H或C1-6烷基；
R20是H或C1-6烷基；
R21是H或C1-6烷基；
R22a和R22b各自独立地是H、C1-6烷基、(CH2)2-3CF3、AryA、或HetB；
R23是H或C1-6烷基；
R24是H或C1-6烷基；
AryA是苯基，其中苯基任选被从1至3个取代基取代，每个取代基独立地是：Cl、Br、F、CH3、CF3、NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、-OH、-OCH3、环己基、乙烯基、乙炔基、-SCH3、-S(O)2CH3、-(CH2)1-2-SCH3、-(CH2)1-2-S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-O(CH2)1-2CF3、-C(O)CH3、-OC(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)2H、-C(O)2CH3、-(CH2)1-2C(O)2CH3、-NHC(O)OCH3、-NH(CH3)NHC(O)NH(CH3)、苯基、或苄基；
HetB是5-或6-元杂芳环，含有从1至3个选自N、O和S的杂原子，其中杂芳环任选被从1至3个取代基取代，每个取代基独立地是：Cl、Br、F、CH3、CF3、NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、-OH、-OCH3、环己基、乙烯基、乙炔基、-SCH3、-S(O)2CH3、-(CH2)1-2-SCH3、-(CH2)1-2-S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-O(CH2)1-2CF3、-C(O)CH3、-OC(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-C(O)NH2、C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)2H、-C(O)2CH3、-(CH2)1-2C(O)2CH3，、-NHC(O)OCH3、-NH(CH3)NHC(O)NH(CH3)、苯基、或苄基；
且所有其它变量如实施方案PD2所定义。
本发明的另一个实施方案(实施方案PD4)是式I-P的化合物，其中：
R14是PO(OH)O-.M+；PO(O-)2.2M+；PO(O-)2.M+2；或下列的酸式盐：
Figure S2006800268964D00391
M+是药学可接受的单价反离子；
M+2是药学可接受的二价反离子；
R15是H或C1-4烷基；
R16a和R16b各自独立地是H或C1-4烷基；
R19是H或C1-4烷基；
R20是H或C1-4烷基；
R22a和R22b各自独立地是H或C1-4烷基；
且所有其它变量如实施方案PD2所定义。
本发明的另一个实施方案(实施方案PD5)是式I-P的化合物：
V是-CH2-；
X是-O-；
Y是-O-；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、和C1-4烷基；
A是任选被从1至3个取代基取代的苯基，取代基每个独立地是卤素、C1-4烷基或CN；
R10*是：
Figure S2006800268964D00392
R12选自氢、卤素、氧代、NO2、CN、OR3、O(CH2)tCF3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和NR3R4。
R14是PO(OH)O-.M+；PO(O-)2.2M+；PO(O-)2.M+2；或下列的酸式盐：
Figure S2006800268964D00401
M+是药学可接受的单价反离子；
M+2是药学可接受的二价反离子；
R15是H或C1-4烷基；
R16a和R16b各自独立地是H或C1-4烷基；
R19是H或C1-4烷基；
R20是H或C1-4烷基；
R22a和R22b各自独立地是H或C1-4烷基；
且所有其它变量如实施方案PD2所定义。
本发明的另一个实施方案(实施方案PD6)是式I-P的化合物，其中：
R14是下列的酸式盐：
Figure S2006800268964D00402
且所有其它变量如实施方案PD5所定义。
一类前述实施方案(类别C11)包括式I-P的化合物，其中在R14的定义中的酸式盐是盐酸盐；所有其它变量如实施方案PD6所定义。
适合用于实施方案PD2至PD5中所描述的本发明前药中的药学可接受的单价反离子(M+)，包括NH4 +，碱金属阳离子(例如Na+或K+)，和源于下列的阳离子：烷基胺、羟基烷基胺(例如，三(羟甲基)甲胺)、胆碱、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、和N-甲基-D-葡糖胺。合适的二价反离子(M+2)包括碱土金属阳离子，例如Mg+2和Ca+2。碱性药物的其它药学可接受的盐(药学可接受的单价和二价反离子)描述在下列中：P.L Gould，Int.J.Pharm.1986，第33卷，第201-217页和S.M.Berge等人J.Pharm.ScI，1977，第66卷，第1-19页。
适合用于实施方案PD2至PD6所描述的本发明前药中的酸式盐包括有机和无机酸的盐。合适的无机酸盐包括盐酸盐、硫酸盐、碱金属硫酸氢盐(例如，KHSO4)，等等。合适的有机酸盐包括下列酸的盐：羧酸和磺酸，例如烷基羧酸(例如，醋酸，丙酸，丁酸，等等)，氟代烷基羧酸(例如，三氟乙酸)，芳基羧酸(苯甲酸)，烷基磺酸(例如，乙磺酸)，氟代烷基磺酸(例如，三氟甲基磺酸)，和芳基磺酸(例如，苯磺酸或甲苯磺酸)。
尽管不希望被任何具体理论束缚，人们相信，在实施方案PD2至PD6中列出的化合物可以充当前药，其中化合物在低pH值(例如pH值＝1至3)条件下是相对稳定的，但在在生理学pH值(例如大于大约7的pH值)的条件下，通过水解或环化可以转化为其游离碱，由此体内释放活性物质。如下举例说明盐酸盐的这种反应：
Figure S2006800268964D00411
除其中注释的之外，本文使用的“烷基”包括具有具体数目碳原子的支化和直链饱和脂肪烃基团，包括所有的异构体。贯穿该说明书所使用的烷基通常使用缩写，例如甲基可以由“Me”或CH3代表，乙基可以由“Et”或CH2CH3代表，丙基可以由“Pr”或CH2CH2CH3代表，丁基可以由“Bu”或CH2CH2CH2CH3代表等等。例如“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指直链或支链烷基，包括所有异构体，具有具体数目的碳原子。C1-6烷基包括所有己基烷基和戊基烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。“C1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。
术语“亚烷基”是指支链和直链饱和脂肪烃基团两者，包括所有的异构体，具有具体数目的碳，并且具有两个终端链连接(即亚烷基是二价)。例如，术语“未取代的A-C4亚烷基-B”包括A-CH2-CH2-CH2-CH2-B，A-CH[CH(CH3)2]-B，A-C(CH3)(CH2CH3)-B，A-CH(CH2CH2CH3)-B，A-CH(CH3)CH(CH3)-B，A-C(CH3)2CH2)-B，和A-CH2C(CH3)2-B。术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的、标明碳原子数目的直链或支链烷基。
术语“烯基”包括含有至少两个通过双键连接的碳原子的支化和直链不饱和烃基团。烯烃乙烯由例如“CH2CH2”或者由“H2C＝CH2”代表，术语“乙烯基”可以由“-CHCH2”或“-CH＝CH2”代表。“C2-5烯基”(或“C2-C5烯基”)是指例如具有从2至5个碳原子的直链或支链烯基基团，并且包括所有戊烯基异构体以及丁烯基异构体(例如1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2，2-二甲基乙烯基和2-甲基-1-丙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(ethylenyl))。类似的术语例如“C2-3烯基”具有类似的含义。
术语“炔基”包括含有至少两个通过三键连接的碳原子的支化和直链不饱和烃基团。炔烃乙炔(或乙炔)由例如“CHCH”或者由“HC≡CH”代表，术语“乙炔基”可以由“-CCH”或“-C≡CH”代表。“C2-5炔基”(或“C2-C5炔基”)是指例如具有从2至5个碳原子的直链或支链炔基基团，并且包括所有戊炔基异构体以及丁炔基异构体，1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基(ethynyl)(或乙炔基(acetylenyl))。类似的术语例如“C2-3炔基”具有类似的含义。
除非另外具体指明为仅仅“未取代”或仅仅“取代的”，烷基、亚烷基、烷氧基、烯基和炔基是未取代的或在每个碳原子上被1至3个下列取代基取代：卤素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、-NH(C1-C6烷基)NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2NH2、-NH(C1-C6烷基)NHSO2(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)NHSO2(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、卤代芳基、卤代芳烷基、卤代杂环、卤代杂环烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环烷基。
在例如“C0-6烷基”中所使用的术语“C0”是指直接共价键。如果C0必定导致开放的化合价，那么假定其化合价由H来满足。例如，对于C0，(C0-C6烷基)OC(O)-变成HOC(O)-。类似地，当在基团中定义若干原子存在的整数等于零时，这指的是与其相邻的原子直接通过键连接。例如，在结构
Figure S2006800268964D00431
中，其中s是等于零、1或2的整数，当s是零时，该结构是
Figure S2006800268964D00432
术语“C3-8环烷基”“或“C3-C8环烷基”)是指具有三个至八个总碳原子的环状烷烃环(即，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基)。术语“C3-7环烷基”、“C3-6环烷基”、“C5-7环烷基”等等具有类似的含义。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I))。
术语“C1-6卤代烷基”(其或者可以称为“C1-C6卤代烷基”或“卤代C1-C6烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的如上所述C1至C6直链或支链烷基。术语“C1-4卤代烷基”具有类似的含义。术语“C1-3氟代烷基”具有类似的含义，其中卤素取代基只限于氟，其中氟原子数目可以是例如一个至七个，取决于碳原子数目。合适的氟代烷基包括(CH2)0-4CF3系列(即，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟-正丙基等等)。
除非另有陈述，本文中使用的术语“碳环”(和其变体例如“碳环的”或“碳环”)是指(i)C3至C8单环的饱和或不饱和环，或(ii)C7至C12双环的饱和或不饱和环系。在(ii)中的每个环既可以独立于其它环、也可以与其它环稠合或桥接，并且每个环是饱和或不饱和的。碳环可以在任一碳原子上与分子其余部分连接，产生稳定化合物。稠合双环碳环是碳环的亚型；即术语“稠合双环碳环”泛指C7至C10双环环系，其中每个环是饱和或不饱和的，并且两个相邻碳原子被环系中的每个环共享。其中一个环是饱和的且其它环也是饱和的稠合双环碳环，其是饱和双环环系。其中一个环是苯且其它环是饱和的稠合双环碳环，其是不饱和的双环环系。其中一个环是苯且其它环是不饱和的稠合双环碳环，其是不饱和的环系。饱和碳环也称为环烷基环，例如环丙基，环丁基等等。除非另作说明，碳环是未取代的或被下列取代：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、NH2或OH。稠合双环不饱和碳环的亚型是其中一个环是苯环且其它环是饱和或不饱和环的那些双环碳环，同时通过任一产生稳定化合物的碳原子连接。这种亚型的代表性例子包括下列：
术语“芳基”是指芳香的单和多碳环系统，其中在多环系中的独立碳环是稠合的或通过单键相互连接的。合适的芳基包括苯基、萘基和联苯烯基。
术语“杂环”(和其变体例如“杂环的”或“杂环基”)泛指(i)稳定的4-至8-元饱和或不饱和的单环，或(ii)稳定的7-至12-元双环环系，其中(ii)中的每个环可以独立于其它环、或与其它环稠合或桥接，每个环是饱和或不饱和的，单环或双环环系含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如从1至6个杂原子，或从1至4个杂原子)和其余的碳原子(单环一般含有至少一个碳原子，环系一般含有至少两个碳原子)；其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化。除非另作说明，杂环可以连接在任何杂原子或碳原子上，条件是，这种连接可以导致稳定结构的形成。除非另作说明，当杂环具有取代基时，应理解，取代基可以与环中的任一原子连接，无论是杂原子或碳原子，条件是得到稳定的化学结构。
除非另外具体指明为仅仅“未取代”或仅仅“取代的”，否则环烷基、芳基和杂环基团是未取代的或取代的。本文中使用的术语“取代的C3-8环烷基”、“取代的芳基”和“取代的杂环”意指除了与化合物其余部分的连结点之外，还包括含有从1至3个取代基的环状基团。优选，取代基选自下列基团，其包括但不局限于：卤素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、卤代芳基、卤代芳烷基、卤代杂环、卤代杂环烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环烷基。
因此，取代的环烷基、取代的芳基或取代的杂环可以是本文所定义的环烷基(例如环戊基或环己基)、芳基(例如苯基或萘基)或杂环(例如杂芳基)被1至3个取代基取代，每个取代基独立地是：卤素、C1-C6烷基、CF3、NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NO2、氧代、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)0-2(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)0-2(C1-C6烷基)，、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-C(＝NH)NH2、-O(C1-C6亚烷基)CF3、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)2H、-C(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)C(O)1-2(C1-C6烷基)、-NHC(O)O-(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2NH2、-NH(C1-C6烷基)NHSO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)NHSO2(C1-C6烷基)、苯基、或苄基。
作为另一个例子，取代的环烷基、取代的芳基或取代的杂环可以是本文中所定义的环烷基(例如环戊基或环己基)、芳基(例如苯基或萘基)或杂环(例如杂芳基)，被从1至3个取代基取代，每个取代基独立地是：Cl、Br、F、CH3、CF3、NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、氧代、-CN、-OH、-OCH3、环己基、乙烯基、乙炔基、-SCH3、-S(O)2CH3、-(CH2)1-2-SCH3、-(CH2)1-2-S(O)2CH3、-NHC(O)CH3、-O(CH2)1-2CF3、-C(O)CH3、-OC(O)CH3、-(CH2)1-2OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)2H、-C(O)2CH3、-(CH2)1-2C(O)2CH3、-NHC(O)OCH3、-NH(CH3)NHC(O)NH(CH3)、苯基、或苄基。
对于取代的环烷基、取代的芳基或取代的杂环的取代基的优选组是在三个前述段落中列出的那些，其中至多3个取代基的最多1个是或包括芳基(例如苯基)、杂芳基或杂环基。
饱和杂环形成杂环的亚集；即术语“饱和杂环”泛指如上所述的杂环，其中整个环系(无论单或多环)是饱和的。术语“饱和杂环”是指4-至8-元饱和单环或稳定的7-至12-元双环环系，其包括碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子。代表性的例子包括哌啶基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，异唑烷基，吗啉基，硫吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，和四氢呋喃基(或四氢呋喃基)。
杂芳环形成杂环的另一个亚集；即术语“杂芳基”(或者“杂芳基”)泛指如上所述的杂环，其中整个环系(无论单或多环)是芳香环系统。术语“杂芳环”指的是5-或6-元单环芳香环或7-至12-元双环，其包括碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子。在含有至少一个氮原子的取代杂芳基环(例如吡啶)情况下，，这种取代可以是产生N-氧化物形式的那些。杂芳环的代表性例子包括吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基(或噻吩基(thiophenyl))，噻唑基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，唑基，异唑基，二唑基，噻唑基，异噻唑基，和噻二唑基。
双环杂环的代表性的例子包括苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，四氢喹啉基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢苯并-1，4-二氧六环基(即，
Figure S2006800268964D00461
)，咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑，(即，)，和苯并1，3-二氧杂戊环基(即，
Figure S2006800268964D00463
)。在本文的某些上下文中，
Figure S2006800268964D00464
是或者被称为具有与两个相邻碳原子连接的亚甲基二氧基作为取代基的苯基。
除非明确陈述，否则“不饱和的”环是部分或完全不饱和的环。例如，“不饱和的单环C6碳环”是指环己烯、环己二烯和苯。
除非有与此相反的明确陈述，本文所有的引用范围都包括端点在内。例如，描述为含有从“1至4个杂原子”的杂环是指杂环可以含有1、2、3或4个杂原子。同样应该理解，本文中引用的任何范围包括在其范围内的所有在该范围内的子范围。因此，例如，描述为包括从“1至4个杂原子”的杂环，作为其各个方面，意指包括含有2至4个杂原子、3或4个杂原子、1至3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子、3个杂原子和4个杂原子的杂环。作为另一个例子，描述为任选被“从1至3个取代基”取代的芳基或杂芳基，作为其方面，意指包括任选被1至3个取代基、1至2个取代基、2至3个取代基、1个取代基、2个取代基和3个取代基取代的芳基或杂芳基。
当任一变量在描绘和描述本发明化合物的任何结构成分或任何式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义是不依赖于其在所有其他出现时的定义的。因此，例如当V、X和Y都是-C(R5R6)-(参见式I，例如)时，它们可以相同或不同。更具体地说，在一个实施方案中，-C(R5R6)-可以选自-CH2-、-CH(CH3)-和-C(CH3)2-，在这样的情况下，存在V、X和Y的数种可能的组合，包括但不局限于：V＝X＝Y＝-CH2-；V＝-CH2-，X＝-CH(CH3)-，Y＝-CH2-；V＝-CH2-，X＝-CH2-，Y＝-CH(CH3)-；V＝-CH(CH3)-，X＝-CH2-，Y＝-CH2-；V＝-CH2-，X＝-CH2-，Y＝-C(CH3)2-；V＝-CH(CH3)-，X＝-CH2-，Y＝-C(CH3)2-；等等。
同样，只有当这种组合产生稳定化合物时，才允许取代基和/或变量的组合。
术语“取代的”(例如在“任选被一个或多个取代基取代的芳基”中)包括被指定取代基单和多取代至这种单和多重取代(包括在相同位点多重取代)化学上所允许的程度。本文中使用的术语“水合物”是指进一步包括化学计量或非化学计量的、通过非共价分子间力结合的水的本发明化合物或其盐。
本文中使用的术语“笼形包合物”是指以晶格形式的本发明化合物或其盐，在晶格中包含具有捕获在其内的宾分子(guest molecule)(例如溶剂或水)的空隙(例如通道)。
在一根键的末端的符号或是指官能团或其它化学部分与分子的其余部分的连结点，其本身是分子的一部分。
在具有N-氧化物部分的本发明化合物中，使用惯用表示法在结构上描述N-氧化物部分，例如
Figure S2006800268964D00483
其具有相等的含义。
对于含有重复术语的术语的变量定义，例如(CRiRj)r，其中r是整数2，Ri是定义变量，Rj是定义变量，Ri值可以在其每次出现时不同，并且Rj值可以在其每次出现时不同。例如，如果Ri和Rj独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，则(CRiRj)2可以是
Figure S2006800268964D00484
药学可接受的盐包括金属(无机)盐和有机盐两种；其列表在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，第1418页(1985)中给出。本领域技术人员众所周知，可根据物理和化学稳定性，流动性，吸水性和溶解度形成适当的盐。本领域技术人员可以理解，药学可接受的盐包括但不局限于无机酸的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐、和硝酸盐，或有机酸的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐或棕榈酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐。类似地，药学可接受的阳离子包括但不局限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵(特别是与仲胺的铵盐)阳离子。由于上面引用的原因，本发明的优选盐包括钾、钠、钙和铵盐。还包括在本发明范围内的是式I和式I′化合物的晶体形式、水合物和溶剂化物。
本发明的方法涉及式I或式I′化合物在抑制HIV逆转录酶、预防或治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染和预防、治疗或延缓随之发生的病理学病症例如AIDS的发病中的用途。预防AIDS、治疗AIDS、延缓AIDS的发病或治疗或预防HIV感染，被定义为包括但不限于许多HIV感染状态的治疗，包括：AIDS，ARC(AIDS相关综合征)，有症状和无症状的、和实际或可能接触HIV。例如，可以使用本发明治疗通过输血、体液交换、咬伤、偶然的针头刺入或在手术期间接触主体血液而造成的接触HIV之后的HIV感染。作为另一个例子，还可以使用本发明来预防HIV从感染上HIV的怀孕女性至其未出生胎儿的传染、或从感染HIV的哺育(即母乳喂养)儿童的女性至儿童的传染，这通过给予有效量的式I或式I′的化合物或其药学可接受的盐而实现。
可以以药学可接受的盐的形式给予式I和式I’的化合物。术语“药学可接受的盐”是指保持母体化合物的有效性的盐，而且不是生物学或其他不合需要的盐(例如对其受体既不能有毒也不能有害)。合适的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明化合物溶液与药学可接受酸的溶液混合来形成，酸例如盐酸，硫酸，醋酸，三氟乙酸或苯甲酸。本发明所使用的某些化合物携带酸性部分(例如-COOH或酚基)，在这样的情况下，其合适的药学可接受的盐可以包括碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)和与合适的有机配合基形成的盐，例如季铵盐。此外，在存在酸(-COOH)或醇基的情况下，可以使用药学可接受的酯，以改变化合物的溶解性或水解特征。
关于式I或式I′的化合物，术语“给予”和其变体(例如“给予”化合物)是指给需要治疗或预防的个体提供化合物或化合物的前药。当与一或多种其它活性剂(例如可用于治疗或预防HIV感染或AIDS的抗病毒药)组合提供本发明的化合物或其前药时，应该理解，“给予”和其变体包括同时和在不同的时期提供化合物或前药及其它药剂。当同时组合给予药剂时，它们可以在单一组合物中一起给予，或它们可以单独给予。
本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖一种包括具体含量的具体成分的产品，以及由具体含量的具体成分的组合直接或间接得到的产品。
“药学可接受的”是指药物组合物的组分必须相互适合，并且对其接受者无害。
本文中使用的术语“主体”是指治疗、观察或实验目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文中使用的术语“有效量”是指研究人员、兽医、医学医生或其它临床医师所探寻的、在组织、系统、动物或人类中可引起生物学或医学响应的活性化合物或药学药剂的数量。在一个实施方案中，有效量是减轻所治疗疾病或病症的症状的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，有效量是预防所预防疾病或病症的症状的“预防有效量”。本文中，该术语还包括足以抑制HIV逆转录酶并由此引起所探寻的响应的活性化合物的量(即“抑制有效量”)。当以盐的形式给予活性化合物(即活性组分)时，活性组分的参考量是化合物的游离态(即非盐形式)的量。
在本发明的方法(即抑制HIV逆转录酶，治疗或预防HIV感染，或治疗、预防或延缓AIDS的发病)中，式I和式I’的化合物，任选盐的形式，可以通过活性剂与药剂作用位点产生接触的任何方法给予。它们可以在与药物的结合中通过任何常规方法给予，既可以作为独立治疗剂、也可以在治疗剂的组合中给予。它们可以单独给予，但一般与药学载体一起给予，药学载体是根据所选择的给药途径和标准药学实践来选择的。本发明的化合物可以例如口服、肠胃外(包括皮下注射，静脉内，肌肉内，胸骨内注射或输注技术)、吸入式喷雾或直肠给予，以单位剂量的药物组合物形式，药物组合物包括有效量的化合物和常规的无毒药学可接受的载体、助剂和赋形剂。适合于口服的液体制剂(例如，悬浮液，糖浆剂，酏剂等等)可以按照本领域已知的技术来制备，并且可以使用任何常用介质，例如水、二醇、油类、醇等等。适合于口服的固体药剂(例如，粉末，丸剂，胶囊和片剂)可以按照本领域已知的技术来制备，并且可以使用淀粉、糖、高岭土、润滑剂、结合剂、崩解剂等等形式的这种固体赋形剂。还可以口服使用本发明化合物的充液胶囊；例如在Cremophor EL∶Labrasol∶Tween 80 1∶1∶1中含有至多大约8毫克实施例36化合物的充液胶囊(硬明胶)，其中Cremophor EL(BASF，Parsipanny，NJ)是蓖麻油和氧化乙烯的衍生物；Labrasol(Gattefosse Corporation，Westwood，NJ)包括乙酰基癸酰基(caprylocaproyl)聚乙二醇-8甘油脂；Tween 80是聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。肠胃外组合物可以按照本领域已知的技术制备，一般使用无菌水作为载体，并任选其它组分，例如溶解助剂。可注射的溶液可以按照本领域已知的方法制备，其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或含有生理盐水和葡萄糖混合物的溶液。适合用于制备本发明药物组合物的方法和适合用于所述组合物的组分的进一步说明提供于下列中：Remington′s Pharmaceutical Sciences.第十八版，由A.R.Gennaro所编，Mack Publishing Co.1990，和Remington-TheScience and Practice of Pharmacy.第二十一版，Lippincott Williams &Wilkins，2005。
式I和式I′的化合物可以口服给予，剂量范围是每天0.001至1000毫克/千克哺乳动物(例如人类)体重，以单一剂量或分开剂量形式。优选剂量范围是每天口服0.01至500毫克/千克体重，单一剂量或分开剂量形式。另一个优选剂量范围是每天口服0.1至100毫克/千克体重，单一剂量或分开剂量形式。作为一个例子，人们相信，实施例36的化合物可以口服给予的范围从大约0.5至大约12毫克/千克，每天两次。对于口服，可以提供片剂或胶囊形式的组合物，含有1.0至500毫克活性组分，具体地说，含有1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克活性组分，用于所治疗主体的症状调节剂量。对于任何具体主体，给药的具体剂量水平和频率可以改变，并且取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和次数、排泄速率、药剂组合、具体病症的严重度和所进行治疗的宿主。
如上所述，本发明也涉及式I和式I′化合物在与一或多种用于治疗HIV感染或AIDS的药剂的组合中的用途。例如，无论是在接触前和/或接触后的时期，可以在与有效量的一或多种用于治疗HIV感染或AIDS的HIV抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药或疫苗的组合中有效地给予式I和式I’的化合物，例如公开在WO 01/38332的表1或在WO 02/30930的表中公开的那些。与式I和式I′化合物组合使用的合适的HIV抗病毒药包括例如HIV蛋白酶抑制剂(例如茚地那韦，阿扎那韦(atazanavir)，洛匹那韦，任选与利托那韦、沙奎那维或奈非那韦组合)，核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如阿巴卡韦，拉米夫定(3TC)，齐多夫定(zidovudine)(AZT)，或泰诺福韦(tenofovir))，非核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如依法韦仑或奈韦拉平)和HIV整合酶抑制剂，例如在WO 02/30930、WO 03/35076和WO 03/35077中描述的那些。很清楚，式I和式I′化合物与HIV抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药或疫苗的组合物范围不局限于上述物质或列于上述WO 01/38332和WO 02/30930引用表中的物质，但原则上包括与可用于治疗AIDS的任何药物组合物的任何组合。HIV抗病毒药及其它药剂一般以该领域报道的其常规剂量范围和方案用于这些组合物中，包括例如在Physicians′Desk Reference，57版，ThomsonPDR，2003中描述的剂量。式I和式I′化合物在这些组合物中的剂量范围与上面列出的那些相同。所有药剂可以任选使用其药学可接受的盐的形式。
本发明化合物可以通过在下面所示和所述的说明性合成方案中描绘的许多方法制备。在制备这些化合物中使用的起始原料和试剂通常得自于工业供应商，例如Aldrich Chemical Co.或按照参考文献例如下列中列出的方法、通过本领域技术人员已知的方法制备：Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH，纽约1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(Eds.)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1996，第1-11卷；以及Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷。下列合成方案和实施例仅仅是可以合成本发明化合物的一些方法的举例说明，可以对这些合成方案进行各种改进，并可以给参考包含在本申请的公开内容的本领域技术人员提出启发。
如果需要的话，可以使用传统方法，包括但不局限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等等，将合成方案的起始原料和中间体进行分离和纯化。可以使用常规方法表征这种物质，包括物理常数和光谱数据。
方案I
方案II
Figure S2006800268964D00531
方案III
Figure S2006800268964D00532
方案IV
Figure S2006800268964D00533
方案V
Figure S2006800268964D00534
方案VI
Figure S2006800268964D00541
方案VII
Figure S2006800268964D00542
在这些方案中，Ar是如以上所定义的芳基或杂芳基。
方案VIII描述了制备式I(和式I′)化合物的方法，其中Y＝O，X＝V＝-CH2-。在该方法中，用三氟甲磺酸酐处理酚VIII-1，得到苯基三氟甲磺酸酯VIII-2。然后使用改进的Sonogashira条件(参见TetrahedronLett.1975，16：4467-4470)，三氟甲磺酸酯可以与TMS-乙炔偶合，提供保护的乙炔VIII-3。VIII-3的脱保护(例如，用TBAF处理)，提供苯乙炔VIII-4，然后其可以与合适的杂环基卤化物偶合(参见Tetrahedron Lett2002，43：2695-2697)，提供VIII-5，可以根据需要将其氢化(例如H2，Pd/C)和去保护(例如Z中的化学敏感基团的脱保护)，得到所需要的苯乙基杂环VIII-6。
方案VIII
Figure S2006800268964D00551
中间体A
Figure S2006800268964D00552
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-溴乙酰胺
在室温下，将750毫克(3.63毫摩尔)4-氨基-3-氯代苯磺酰胺(A-2)和610毫克(7.26毫摩尔)碳酸氢钠的混合物在25毫升CH2Cl2中搅拌18小时。然后加入溴乙酰溴(A-1)，额外搅拌混合物12小时。然后真空浓缩混合物至黄色油。用三部分25毫升乙醚洗涤油，倾析，真空浓缩，得到所需要的产物A-3褐色固体。MS：M+1＝329.0.
中间体B
Figure S2006800268964D00561
3-氯-5-（3-氯-5-甲氧基苯氧基）苄腈（B-3）
在120℃，在氮气氛围中，将1.00克(6.31毫摩尔)3-氯-5-甲氧基苯酚(B-1)、1.28克(8.20毫摩尔)3-氟-5-氯代苄腈(B-2)和2.62克(18.93毫摩尔)碳酸钾的混合物在10毫升N-甲基吡咯烷酮中加热，同时强烈搅拌。6小时之后，LC/MS分析显示反应完成。将反应冷却至室温，过滤，用EtOAc洗涤固体。将滤液进一步用EtOAc稀释，用20毫升1N HCl、20毫升1N NaOH、20毫升水和20毫升盐水洗涤。干燥(无水MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩滤液至橙色油。通过硅胶快速柱色谱纯化油，用3∶1氯仿/己烷洗脱，得到所需要的产物B-3澄清油。MS：M+1＝295.1HNMR(CDCl3)：3.81δ(s，3H)，6.44(m，1H)，6.62(m，1H)，6.78(m，1H)，7.14(m，1H)，7.22(m，1H)，7.37(m，1H).
3-氯-5-(3-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(B-4)
将500毫克(170毫摩尔)3-氯-5-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)苄腈(B-3)的5毫升CH2Cl2搅拌溶液在氮气氛围中冷却至-20℃。用5.10毫升(5.10毫摩尔)1M三溴化硼的CH2Cl2溶液处理反应，并将得到的溶液在冷却时搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌18小时。将反应物小心地倾倒入过量的冰水中，同时搅拌，用乙醚提取混合物两次。用盐水洗涤合并的醚提取物，干燥(无水MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到所需要的产物B-4黄色油，将其慢慢地结晶为黄色固体。MS：M+＝280。
中间体C
Figure S2006800268964D00571
3-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)苄腈(C-2)
利用与上面中间体B中合成B-3所描述的相同方式，由340毫克(2.14毫摩尔)2-氯-5-甲氧基苯酚(C-1)和433毫克(2.78毫摩尔)3-氟-5-氯代苄腈(B-2)，获得所需要的产物C-2白色固体。MS M+＝293。
3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(C-3)
利用与上面中间体B中合成B-4所描述的相同方式，由265毫克(0.90毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)苄腈(8-2)获得所需要的产物C-3浅黄色固体。MS M+＝280。
实施例1
Figure S2006800268964D00572
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-(3-苯氧基苯氧基)乙酰胺(1-2)
将37毫克(0.198mrnol)3-苯氧基酚(1-1)的1毫升无水DMF搅拌溶液在氮气氛围中用10毫克(0.397毫摩尔)60％NaH分散体处理。将得到的混合物在室温下搅拌4小时，然后用65毫克(0.198毫摩尔)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-溴乙酰胺(A-3)处理。然后在室温下额外搅拌该混合物4小时。真空浓缩反应，通过反相制备LC在Gilson装置上纯化残余物。将纯净的产物馏份合并，真空浓缩，得到所需要的产物1-2白色固体。MS：M+1＝433.2。
实施例2
Figure S2006800268964D00581
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[3-氨-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰 胺(2-1)
将固体氢化钠(18毫克，0.458毫摩尔)分批加入到128毫克(0.458毫摩尔)3-氯-5-(3-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(B-4)的DMF溶液中。在室温下将其搅拌30分钟，然后加入75毫克(0.229毫摩尔)固体N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-溴乙酰胺(A-3)。然后在50℃搅拌反应14小时，直到LC/MS分析显示反应完成为止。通过反相HPLC柱(在Gilson装置上)纯化产物。将纯净的馏份合并，真空浓缩，得到所需要的产物2-1非晶固体。HRMS：测定值：525.9788；理论值：525.9793.1H NMR(DMSO-d6)：4.91(s，2H)，6.80(m，1H)，6.89(m，1H)，7.03(m，1H)，7.48(s，2H)，7.54(m，1H)，7.60(m，1H)，7.77(d，1H)，7.85(s，1H)，7.91(s，1H)，8.02(d，1H)，9.87(s，1H)。
实施例3
Figure S2006800268964D00582
3-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氯代苯氧基]-5-氯代苄腈(3-2)
以类似于上面合成1-2的实施例1所描述的方式，由8毫克(0.196毫摩尔)固体氢化钠、50毫克(0.179毫摩尔)3-氯-5-(3-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(B-4)和57毫克(0.250毫摩尔)2-(溴甲基)-1，3-苯并噻唑(3-1)制备所需要的产物3-2。HRMS：测定值：427.0081；理论值：427.0069.1HNMR(CDCl3)：5.46(s，2H)，6.62(m，1H)，6.68(m，1H)，6.93(m，1H)，7.13(m，1H)，7.20(m，1H)，7.37(m，1H)，7.43(t，1H)，7.52(t，1H)，7.91(d，1H)，8.03(d，1H).
实施例4
Figure S2006800268964D00591
3-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)苄腈(4-2)
将0.54克(3.40毫摩尔)3-氯-5-甲氧基苯酚(B-1)、1.00克(6.81毫摩尔)3-氰基苯基硼酸(4-1)、0.62克(3.40毫摩尔)的乙酸铜(II)和4.00克新鲜活性化粉末4A分子筛在17毫升CH2Cl2中、在螺旋塞玻璃密封管中搅拌。将反应用2.37毫升(17.00毫摩尔)三乙胺处理，并将容器松开封盖。将混合物在室温下大力搅拌48小时。然后将混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液至黑色残余物。通过硅胶快速柱色谱纯化粗品残余物，用4∶1氯仿/己烷洗脱，得到610毫克所需要的产物4-2澄清油。MS：M+＝260.1H NMR(CDCl3)：3.79(s，3H)，6.47(m，1H)，6.59(m，1H)，6.73(m，1H)，7.39-7.45(complex，3H)，7.67(dd，1H)。
3-(3-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(4-3)
利用与上面合成B-4的实施例3中所描述的相同方式，由610毫克(2.35毫摩尔)3-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)苄腈(4-2)制备所需要的化合物4-3。MS M+＝246.1H NMR(CDCl3)：5.18(br s，1H)，6.42(m，1H)，6.58(m，1H)，6.67(m，1H)，7.40-7.50(complex，3H)，7.67(dd，1H).
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[3-氯-5-(3-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺 (4-4)
利用与上面合成1-2所描述的相同方式，由100毫克(0.407毫摩尔)3-(3-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(4-3)、32毫克(1.221毫摩尔)NaH 60％分散体和133毫克(0.406毫摩尔)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-溴乙酰胺(A-3)制备所需要的产物4-4白色固体。HRMS：测定值：492.1090，理论值：492.1082.1H NMR(DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，8.01(d，1H)，7.90(s，1H)，7.76(d，1H)，7.61(dd，2H)，7.48(s，1H)，7.42(d，1H)，7.01(s，1H)，6.81(s，1H)，6.74(s，1H)，4.92(s，2H).
实施例5
Figure S2006800268964D00601
Figure S2006800268964D00611
[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(5-2)
向240毫克(0.857毫摩尔)3-氯-5-(3-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(B-4)的二烷溶液(5毫升)中加入363毫克(1.12毫摩尔)碳酸铯。在25℃将其搅拌30分钟，然后加入217毫克(1.12毫摩尔)溴乙酸叔丁基酯(5-1)，搅拌反应，直到LC/MS分析显示反应完成为止。然后过滤除去固体，浓缩滤液，在CombiFlash硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱，回收所需要的产物5-2油。Rf＝0.9(EtOAc∶己烷1∶4).MS：M+1＝395.1HNMR(CDCl3)：1.49(s，9H)，4.49(s，2H)，6.48(t，1H)，6.66(t，1H)，6.74(t，1H)，7.14(m，1H)，7.21(m，1H)，7.38(m，1H).
[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]醋酸(5-3)
将221毫克(0.561毫摩尔)[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(5-2)用纯三氟乙酸处理，直到LC/MS分析显示反应完成为止。真空浓缩反应，对得到的分离为油的所需要产物5-3不用进一步纯化。MS：M+1＝338.
[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(5-4)
将190毫克(0.562毫摩尔)[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]醋酸(5-3)在过量的亚硫酰氯中回流5小时。此后，将反应冷却，真空除去亚硫酰氯，并将得到的油在减压条件下储存固化，得到所需要的产物5-4。1H NMR(CDCl3)：4.94(s，2H)，6.49(m，1H)，6.71(m，1H)，6.74(m，1H)，7.16(m，1H)，7.23(m，1H)，7.41(m，1H).
2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰 胺(5-6)
将29毫克(0.081毫摩尔)[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(5-4)、33毫克(0.163毫摩尔)2-氯-4-甲基磺酰基苯胺(5-5)和21毫克(0.163毫摩尔)DIEA的DMF溶液(0.5毫升)在25℃搅拌，直到反应不再进行为止。将此溶液直接装载到CombiFlash硅胶柱上，用EtOAc∶己烷(3∶97至100∶0)洗脱。将纯净的馏份合并，真空浓缩，得到所需要的产物5-6白色固体。Rf＝0.8(DCM∶MeOH∶NH4OH 98∶2∶0.2).HRMS(M+Na)：测定值：542.0066；理论值：542.0105.1H NMR(CDCl3)：3.07(s，3H)，4.69(s，2H)，6.61(m，1H)，6.74(m，1H)，6.89(m，1H)，7.15(m，1H)，7.25(m，1H)，7.42(m，1H)，6.94(dd，1H)，8.02(m，1H)，8.74(d，1H)，9.11(s，1H).
实施例6
Figure S2006800268964D00621
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰 胺(6-1)
利用与上面合成1-2的实施例1中所描述的相同方式，由(0.25毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(C-3)和82毫克(0.25毫摩尔)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-溴乙酰胺(A-3)，获得所需要的产物6-1白色非晶固体。HRMS：测定值：525.9790；理论值：525.9793.1HNMR(DMSO-d6)：4.88(s，2H)，7.04(s，2H)，7.40(m，1H)，7.47(m，3H)，7.60(dd，1H)，7.77(dd，1H)，7.82(m，1H)，7.91(m，1H)，8.04(d，1H)，9.75(s，1H).
实施例7
Figure S2006800268964D00631
3-[5-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-氯代苯氧基]-5-氯代苄腈(7-1)
利用与上面合成1-2所描述的相同方式，由65毫克(0.232毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(C-3)、6毫克(0.232毫摩尔)NaH 60％分散体和53毫克(0.232毫摩尔)2-(溴甲基)-1，3-苯并噻唑(3-1)制备所需要的产物7-1白色固体。MS：M+＝427.1.1H NMR(CDCl3)：δ8.03(d，1H)，7.92(d，1H)，7.52(t，1H)，7.43(t，1H)，7.33(s，1H)，7.13(s，1H)，7.02(s，1H)，6.93(dd，2H)，6.81(s，1H)，5.47(s，2H).
实施例8
Figure S2006800268964D00632
3-(3-甲基-5-甲氧基苯氧基)苄腈(8-2)
利用与上面合成B-3所描述的相同方式，由0.75克(5.43毫摩尔)3-甲基-5-甲氧基苯酚(8-1)和1.00克(7.06毫摩尔)3-氟-5-氯代苄腈(B-2)获得所需要的产物8-2澄清油。MS M+＝274.1H NMR(CDCl3)：2.35(s，3H)，3.79(s，3H)，6.39(m，1H)，6.44(m，1H)，6.61(m，1H)，7.10(m，1H)，7.19(m，1H)，7.31(m，1H).
3-(3-甲基-5-羟基苯氧基)苄腈(8-3)
利用与上面合成B-4的中间体B中所描述的相同方式，由1.15克(4.20毫摩尔)3-(3-甲基-5-甲氧基苯氧基)苄腈(8-2)获得所需要的产物8-3淡绿色的油/固体。MS M+＝260.
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[3-(3-氯-5-氰基苯氧基)-5-甲基苯氧基]乙 酰胺(8-4)
利用上面合成1-2的实施例1中所描述的相同方式，由80毫克(0.31毫摩尔)3-(3-甲基-5-羟基苯氧基)苄腈(8-3)和100毫克(0.31毫摩尔)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-溴乙酰胺(A-3)获得所需要的产物8-4非晶态的白色固体。HRMS：测定值：506.0336，理论值：506.0339.1HNMR(DMSO-d6)：2.30(s，3H)，4.83(s，2H)，6.60(m，2H)，6.77(m，1H)，7.40(m，1H)，7.45(br s，2H)，7.48(m，1H)，7.77(m，2H)，7.80(m，1H)，8.10(dd，1H)，9.78(s，1H).
实施例9
Figure S2006800268964D00641
3-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-甲基苯氧基]-5-氯代苄腈(9-1)
利用与上面合成1-2所描述的相同方式，由100毫克(0.385毫摩尔)3-氯-5-(3-羟基-5-甲基苯氧基)苄腈(8-3)、22毫克(0.847毫摩尔)NaH 60％分散体和88毫克(0.385毫摩尔)2-(溴甲基)-1，3-苯并噻唑(3-1)制备所需要的产物9-1白色固体。HRMS：测定值：407.0612理论值：407.0616.1HNMR(CDCl3)：δ8.04(d，1H)，7.92(d，1H)，7.51(t，1H)，7.42(t，1H)，7.32(s，1H)，7.18(s，1H)，7.10(s，1H)，6.74(s，1H)，6.54(s，1H)，6.50(s，1H).
实施例10
Figure S2006800268964D00651
1-氯-3-甲氧基-5-苯氧基苯(10-2)
利用与合成4-2的实施例4中所描述的相同方式，由700毫克(4.41毫摩尔)3-氯代-5-甲氧基苯酚(B-1)和1.08克(8.82毫摩尔)苯基硼酸(10-1)获得所需要的产物10-2澄清油。MS M+＝235.1H NMR(CDCl3)：3.76(s，3H)，6.42(m，1H)，6.55(m，1H)，6.62(m，1H)，7.02(dd，2H)，7.15(t，1H)，7.36(t，2H).
1-氯-3-羟基-5-苯氧基苯(10-3)
利用与上面合成B-4的中间体B中所描述的相同方式，由470毫克(1.80毫摩尔)1-氯-3-甲氧基-5-苯氧基苯(10-2)获得所需要的产物10-3褐色油。MS M+＝221.
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-(3-氯-5-苯氧基苯氧基)乙酰胺(10-4)
利用与上面合成1-2的实施例1中所描述的相同方式，由60毫克(0.27毫摩尔)1-氯-3-羟基-5-苯氧基苯(10-3)和96毫克(0.29毫摩尔)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-溴乙酰胺(A-3)获得所需要的产物10-4非晶态的白色固体。MS M+＝467.1H NMR(CDCl3)：4.63(s，2H)，6.42(s，2H)，6.57(m，1H)，6.65(m，1H)，6.75(m，1H)，7.05(dd，2H)，7.20(t，1H)，7.39(t，2H)，7.87(dd，1H)，8.03(m，1H)，8.60(d，1H)，9.09(s，1H).
实施例11
Figure S2006800268964D00661
5-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)间苯二氰(11-2)
利用与上面合成B-3的中间体B中所描述的相同方式，由0.56克(3.53毫摩尔)3-氯-5-甲氧基苯酚(B-1)和0.67克(4.59毫摩尔)5-氟间苯二氰(11-1)获得所需要的产物11-2白色固体。MS M+＝285.1HNMR(CDCl3)：6.49(m，1H)，6.64(m，1H)，6.83(m，1H)，7.45(m，2H)，7.64(m，1H).
5-(3-氯-5-羟基苯氧基)间苯二氰(11-3)
利用与合成B-4的中间体B中所描述的相同方式，由625毫克(2.20毫摩尔)5-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)间苯二氰(11-2)获得130毫克所需要的产物11-3白色固体。MS M+1＝271.1H NMR(CDCl3)：5.09(s，1H)，6.45(m，1H)，6.63(m，1H)，6.78(m，1H)，7.46(m，2H)，7.66(m，1H).
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[3-氯-5-(3，5-二氰基苯氧基)苯氧基]乙酰 胺(11-4)
利用与上面合成1-2的实施例1中所描述的相同方式，由75毫克(0.28毫摩尔)5-(3-氯-5-羟基苯氧基)间苯二氰(11-3)和91毫克(0.28毫摩尔)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-溴乙酰胺(A-3)获得所需要的产物11-4非晶态的白色固体。MS M+＝517.1H NMR(DMSO-d6)：4.90(s，2H)，6.83(m，1H)，6.90(m，1H)，7.06(m，1H)，7.47(s，2H)，7.78(dd，1H)，7.92(m，1H)，7.97(m，2H)，8.04(d，1H)，8.27(s，1H)，9.76(s，1H).
实施例12
Figure S2006800268964D00671
N1-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-N2-(3-苯氧基苯基)甘氨酰胺(12-2)
利用与上面合成1-2所描述的相同方式，由119毫克(0.642毫摩尔)(3-苯氧基苯基)胺(12-1)、50毫克(1.927毫摩尔)NaH 60％分散体和210毫克(0.632毫摩尔)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-溴乙酰胺(A-3)制备所需要的产物12-2白色固体。MS：M+＝433.1.1H NMR(CDCl3)δ9.80(s，1H)，8.07(d，1H)，7.90(s，1H)，7.78(d，1H)，7.39(t，1H)，7.32(t，1H)，7.15(t，1H)，7.04(d，1H)，6.80(d，1H)，6.69(s，1H)，6.62(d，1H)，4.81(s，2H).
实施例13
Figure S2006800268964D00681
3-溴-5-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)吡啶(13-2)
将372毫克(2.346毫摩尔)3-氯-5-甲氧基苯酚(B-1)、947毫克(4.692毫摩尔)5-溴吡啶-3-硼酸(13-1)、426毫克(2.346毫摩尔)乙酸铜(II)和4.0克新鲜活性粉末4A分子筛在20毫升DCM中、在螺旋塞玻璃密封管中搅拌。然后用1.635毫升(11.73毫摩尔)三乙胺处理反应，将容器松开封盖。将混合物在室温下大力搅拌48小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液至黑色残余物。将残余物在CombiFlash硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱，得到所需要的产物13-2油(Rf＝0.7，EtOAc∶己烷1∶4)。MS：M+1＝314.1H NMR(CDCl3)：3.79(s，3H)，6.47(m，1H)，6.61(m，1H)，6.74(m，1H)，7.46(m，1H)，8.33(d，1H)，8.46(d，1H).
3-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-5-氯酚(13-3)
利用与上面合成B-4的中间体B中所描述的相同方式，由170毫克(0.54毫摩尔)3-溴-5-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)吡啶(13-2)制备所需要的产物13-3。MS：M+1＝300.1H NMR(DMSO-d6)：6.41(m，1H)，6.62(m，1H)，6.65(m，1H)，7.86(m，1H)，8.42(d，1H)，8.55(d，1H)，10.24(s，1H).
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-{3-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-5-氯代苯氧 基}乙酰胺(13-4)
利用与上面合成1-2的方案1中所描述的相同方式，由36毫克(0.898毫摩尔)氢化钠、108毫克(0.329毫摩尔)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-溴乙酰胺(A-3)和90毫克(0.299毫摩尔)3-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-5-氯酚(13-3)制备所需要的产物13-4。HRMS：测定值：545.9306；理论值：545.9287.1H NMR(DMSO-d6)：4.90(s，2H)，6.79(t，1H)，6.83(t，1H)；7.01(t，1H)，7.48(s，2H)，7.77(dd，1H)，7.84(t，1H)，7.91(d，1H)，8.01(d，1H)，8.47(d，1H)，8.54(d，1H).
实施例14
3-[羟基(苯基)甲基]酚(14-3)
将202毫克(1.654毫摩尔)3-羟基苯甲醛(14-1)的5毫升THF混合物在冰浴中冷却至0℃，然后使用注射器用4.135毫升(1M，在THF中)苯基溴化镁溶液(14-2)处理。将混合物在0℃下搅拌一小时，然后额外回流一个小时。然后真空浓缩混合物，并将残余物接纳在乙醚中，用1N HCl提取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到所需要的粗品14-3。MS：M+＝199.3.
3-苄基苯酚(14-4)
将粗品3-[羟基(苯基)甲基]酚(14-3)接纳在5毫升甲醇中，并氢化(1atm，5毫克Pd/C)5小时。然后将混合物通过硅胶过滤，真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需要的产物14-4固体。MS：M+＝184.3.
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-(3-苄基苯氧基)乙酰胺(14-5)
利用上面合成1-2所描述的相同方式，由31毫克(0.168毫摩尔)3-苄基苯酚(14-4)、4毫克(0.168毫摩尔)NaH 60％分散体和55毫克(0.168毫摩尔)N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-溴乙酰胺(A-3)制备所需要的产物14-5白色固体。MS：M+＝431.1.
实施例15
2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-(2-氯-4-氰基苯基)乙酰胺(15-2)
以类似于上面合成5-6的实施例5中所描述的方式，由27毫克(0.076毫摩尔)[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(5-4)、23毫克(0.151毫摩尔)4-氨基-3-氯代苄腈(15-1)和6毫克(0.076毫摩尔)吡啶制备所需要的产物15-2。MS(M+1)：测定值：472.1；理论值：471.0.1HNMR(CDCl3)：4.67(s，2H)，6.60(m，1H)，6.74(m，1H)，6.88(m，1H)，7.15(m，1H)，7.24(m，1H)，7.42(m，1H)，7.61(d，1H)，7.73(m，1H)，8.67(d，1H)，9.08(s，1H).
实施例16
Figure S2006800268964D00711
N-(2-3-二氯苯基)乙酰胺(16-2)
向在冰浴中冷却的2.06克(12.71毫摩尔)2，3-二氯苯胺(16-1)的10毫升苯溶液中滴加入1.95克(19.07毫摩尔)乙酸酐的10毫升苯溶液。然后将反应混合物回流1小时，冷却至室温，过滤出所需要的产物16-2。MS(M+1)：理论值：203.0；测定值：204.1.1H NMR(CDCl3)：2.26(s，3H)，7.21(m，2H)，7.68(m，1H)，8.33(m，1H).
N-(2，3-二氯苯基)乙烷硫代酰胺(16-3)
按照文献方法(J Heterocyclic Chem.14，1073，(1997))，由2.09克(10.27毫摩尔)N-(2，3-二氯苯基)乙酰胺(16-2)和1.41克(6.36毫摩尔)五硫化二磷获得1.34克所需要的化合物16-3。MS(M+1)：测定值：220.1；理论值：218.9.1H NMR(CDCl3)：2.80(s，3H)，7.27(m，2H)，7.38(m，1H)，8.45(d，1H)，8.79(s，1H).
7-氯-2-甲基-1，3-苯并噻唑(16-4)
按照文献方法(J Heterocyclic Chem.14，1073，(1997))，由1.31克(5.95毫摩尔)N-(2，3-二氯苯基)乙烷硫代酰胺(16-3)和2.05克(17.85毫摩尔)1，1，3，3-四甲基胍获得所需要的化合物16-4。MS(M+1)：测定值：184.1；理论值：183.0.1H NMR(CDCl3)：2.85(s，3H)，7.34(m，1H)，7.39(t，1H)，7.84(d，1H).
2-(溴甲基)-7-氯-1，3-苯并噻唑(16-5)
利用UV灯照射，将900毫克(4.9毫摩尔)7-氯-2-甲基-1，3-苯并噻唑(16-4)、1.13克(6.37毫摩尔)N-溴代琥珀酰亚胺和47毫克(0.196毫摩尔)过氧化苯甲酰的混合物在CCl4(25毫升)中回流4小时。此后，将反应冷却至室温，滤出不溶物质。在硅胶柱上纯化反应物，用EtOAc∶己烷(3∶97至1∶1)洗脱，分离出80毫克所需要的产物16-5。HRMS：测定值：261.9080；理论值：261.9087.1H NMR(CDCl3)：4.80(s，2H)，7.43(m，2H)，7.92(d，1H).
3-氯-5-{3-氯-5-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]苯氧基}苄腈(16-6)
以类似于上面合成1-2的实施例1中所描述的方式，由47毫克(0.168毫摩尔)3-氯-5-(3-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(B-4)、40毫克(0.152毫摩尔)2-(溴甲基)-7-氯-1，3-苯并噻唑(16-5)和7毫克(0.168毫摩尔)60％NaH分散体制备所需要的产物16-6。HRMS：测定值：460.9687；理论值：460.9680.1H NMR(CDCl3)：5.45(s，2H)，6.62(m，1H)，6.69(m，1H)，6.92(m，1H)，7.15(m，1H)，7.21(m，1H)，7.38(m，1H)，7.43(d，1H)，7.47(t，1H)，7.92(d，1H).
实施例17
Figure S2006800268964D00721
4-氨基-3-氯代苯甲酰胺(17-2)
在100℃，将1.00克(5.39毫摩尔)4-氨基-3-氯代苯甲酸甲酯(17-1)、728毫克(16.16毫摩尔)甲酰胺和204毫克(3.77毫摩尔)5.5M甲醇钠的无水DMF溶液搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应物倾倒入2-丙醇(60毫升)中，然后蒸发出溶剂。在硅胶柱上纯化得到的粗品油，用DCM∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5至9∶1∶0.1)洗脱。回收所需要的产物17-2。MS(M+1)：测定值：171.2；理论值：170.0.1H NMR(DMSO)：5.86(s，2H)，6.75(d，1H)，7.01(bs，1H)，7.56(dd，1H)，7.66(bs，1H)，7.75(m，1H).
3-氯-4-({[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酰胺 (17-3)
以类似于上面合成5-6的实施例5所描述的方式，由45毫克(0.126毫摩尔)3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(5-4)、30毫克(0.177毫摩尔)4-氨基-3-氯代苯甲酰胺(17-2)和65毫克(0.505毫摩尔)DIEA制备所需要的产物17-3。HRMS：测定值：490.0120；理论值：490.0123.1HNMR(DMSO)：4.89(s，2H)，6.80(t，1H)，6.89(t，1H)，7.03(t，1H)，7.47(bs，1H)，7.54(t，1H)，7.60(m，1H)，7.85(m，2H)，7.92(m，1H)，8.00(d，1H)，8.05(bs，1H)，9.75(s，1H).
实施例18
Figure S2006800268964D00731
3-氯-5-{2-氯-5-[(7-氯-1 3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]苯氧基}苄腈(18-1)
以类似于上面合成1-2的实施例1中所描述的方式，由47毫克(0.168毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(C-3)、40毫克(0.152毫摩尔)2-(溴甲基)-7-氯-1，3-苯并噻唑(16-5)和7毫克(0.168毫摩尔)60％NaH分散体制备所需要的产物18-1。HRMS：测定值：460.9688；理论值：460.9680.1H NMR(CDCl3)：5.46(s，2H)，6.81(d，1H)，6.93(dd，1H)，7.03(m，1H)，7.13(m，1H)，7.34(m，1H)，7.45(m，3H)，7.91(d，1H).
实施例19
N-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺 (19-2)
以类似于上面合成5-6的实施例5中所描述的方式，由48毫克(0.135毫摩尔)[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(5-4)、18毫克(0.135毫摩尔)1H-苯并咪唑-5-胺(19-1)和70毫克(0.538毫摩尔)DIEA制备得到所需要的产物19-2。HRMS：测定值：453.0510；理论值：453.0516.1HNMR(DMSO)：4.77(s，2H)，6.79(s，1H)，6.86(s，1H)，7.03(s，1H)，7.30(bs，1H)，7.55(m，2H)，7.61(s，1H)，7.84(s，1H)，8.02(bs，1H)，8.16(s，1H)，10.04(bs，1H)，12.38(bs，1H).
实施例20
Figure S2006800268964D00742
3-氯-5-(3-氯-5-{2-[5-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙氧基} 苯氧基)苄腈(20-2)
以类似于上面合成5-6的实施例5中所描述的方式，由58毫克(0.163毫摩尔)[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(5-4)、35毫克(0.179毫摩尔)5-(甲基磺酰基)二氢吲哚(20-1)和84毫克(0.651毫摩尔)DIEA制备所需要的产物20-2。MS(M+1)：测定值：517.1；理论值：516.0.1HNMR(CDCl3)：3.04(s，3H)，3.35(t，2H)，4.24(t，2H)，4.78(s，2H)，6.59(t，1H)，6.69(t，1H)，6.83(t，1H)，7.15(m，1H)，7.24(t，1H)，7.39(m，1H)，7.78(bs，1H)，7.82(dd，1H)，8.36(m，1H).
实施例21
Figure S2006800268964D00751
2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)乙酰 胺(21-2)
以类似于上面合成5-6的实施例5中所描述的方式，由45毫克(0.126毫摩尔)[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(5-4)、17毫克(0.126毫摩尔)(1，1-二氧代四氢-3-噻吩基)胺(21-1)和65毫克(0.505毫摩尔)DIEA制备所需要的产物21-2。HRMS：测定值：455.0240；理论值：455.0230.1H NMR(CDCl3)：2.33(m，1H)，2.56(m，1H)，3.02(dd，1H)，3.18(m，2H)，3.40(m，1H)，4.49(s，2H)，4.88(m，1H)，6.53(t，1H)，6.72(t，1H)，6.80(t，1H)，7.06(bd，1H)，7.15(m，1H)，7.24(m，1H)，7.41(m，1H).
实施例22
2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)甲 基]乙酰胺(22-2)
以类似于上面合成5-6的实施例5中所描述的方式，由48毫克(0.134毫摩尔)[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(5-4)、20毫克(0.134毫摩尔)(1，1-二氧代四氢-3-噻吩基)甲基]胺(22-1)和69毫克(0.536毫摩尔)DIEA制备所需要的产物22-2。HRMS：测定值：469.0386；理论值：469.0386.1H NMR(CDCl3)：1.96(m，1H)，2.34(m，1H)，2.79(m，2H)，3.07(m，1H)，3.21(m，2H)，3.48(m，1H)，3.55(m，1H)，4.49(s，2H)，6.51(t，1H)，6.72(m，2H)，6.79(t，1H)，7.15(m，1H)，7.25(m，1H)，7.42(m，1H).
实施例23
Figure S2006800268964D00762
1-{[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰基}-N，N-二甲基二氢吲哚-5- 磺酰胺(23-2)
将41毫克(0.115毫摩尔)[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(5-4)和26毫克(0.115毫摩尔)N，N-二甲基二氢吲哚-5-磺酰胺(23-1)在苯中回流。当反应完成时，蒸发出苯，并将残余物在硅胶柱上纯化，用EtOAc∶己烷(3∶97至1∶1)洗脱。回收所需要的化合物23-2。HRMS：测定值：546.0665；理论值：546.0652.1H NMR(CDCl3)：2.70(s，6H)，3.35(t，2H)，4.23(t，2H)，4.78(bs，2H)，6.59(t，1H)，6.68(t，1H)，6.83(m，1H)，7.15(m，1H)，7.24(m，1H)，7.39(m，1H)，7.63(bs，1H)，7.66(bd，1H)，8.34(bd，1H).
实施例24
Figure S2006800268964D00771
4-氯-1H-苯并咪唑-5-胺(24-2)
将58毫克(0.277毫摩尔)N-(4-氯-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺(24-1)悬浮在总共1毫升的水、乙醇和浓HCl(0.06∶1∶0.4)的混合物中。搅拌悬浮液，并在氮气氛围中、在85℃加热1小时，此后所有物质都溶解。停止加热，并将溶液搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO3淬灭。通过加入固体NaHCO3和Na2CO3，将pH值调节至8。用乙酸乙酯提取反应物，干燥，过滤，蒸发，回收所需要的产物24-2。MS(M+1)：测定值：168.2；理论值：167.0.1H NMR(CD3OD)：6.75(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.93(s，1H).
N-(4-氯-1H-苯并咪唑-5-基)-2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰 胺(24-3)
以类似于上面合成23-2的实施例23中所描述的方式，由48毫克(0.134毫摩尔)[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(5-4)和27毫克(0.162毫摩尔)4-氯-1H-苯并咪唑-5-胺(24-2)制备所需要的产物24-3。HRMS：测定值：487.0145；理论值：487.0126.1H NMR(DMSO)：4.84(s，2H)，6.81(s，1H)，6.89(s，1H)，7.05(s，1H)，7.39(d，1H)，7.55(m，2H)，7.61(s，1H)，7.86(s，1H)，8.45(s，1H)，9.85(s，1H).
实施例25
Figure S2006800268964D00781
[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(25-1)
利用与合成5-2的实施例5中所描述的相同方式，由700毫克(2.50毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(C-3)获得935毫克所需要的产物25-1橙色油。该粗品不用进一步鉴定，可以立即继续用于下一步。
[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]醋酸(25-2)
利用与上面合成5-2的实施例5中所描述的相同方式，由480毫克(1.22毫摩尔)[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酸叔丁基酯(25-1)获得所需要的产物25-2褐色非晶固体。粗品酸可不经进一步纯化而用于下一步。
[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(25-3)
将410毫克(1.21毫摩尔)[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]醋酸(25-2)的4毫升亚硫酰氯溶液回流加热24小时(注意：更短的反应时间导致不完全转化)。将反应冷却至室温，真空浓缩，得到所需要的产物25-3油。1H NMR(CDCl3)：4.94(s，2H)，6.68(d，1H)，6.79(dd，1H)，7.03(m，1H)，7.14(m，1H)，7.36(t，1H)，7.45(d，1H).
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰 胺(25-4)
在氮气氛围中，将64毫克(0.18毫摩尔)[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(25-3)和37毫克(0.18毫摩尔)2-氯-4-甲基磺酰基苯胺(5-5)的3毫升苯溶液回流加热1小时。将反应冷却至室温，真空浓缩，得到黑色油。通过反相制备LC纯化粗品油，得到纯的所需要的产物25-4白色非晶固体。MS M+＝525.1H NMR(CDCl3)：3.07(s，3H)，4.69(s，2H)，6.79(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.01(m，1H)，7.16(m，1H)，7.37(t，1H)，7.50(d，1H)，7.88(dd，1H)，8.02(d，1H)，8.74(d，1H)，9.12(br s，1H).
实施例26
Figure S2006800268964D00791
3-氯-5-(2-氯-5-{2-[5-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙氧基} 苯氧基)苄腈(26-2)
利用与合成25-4的实施例25中所描述的相同方式，由75毫克(0.21毫摩尔)[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(25-3)和42毫克(0.21毫摩尔)5-(甲基磺酰基)二氢吲哚(26-1)获得所需要的产物26-2非晶态白色固体。MS M+＝517.1H NMR(CDCl3)：3.03(s，3H)，3.34(t，2H)，425(t，2H)，4.79(s，2H)，6.76(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.02(m，1H)，7.16(m，1H)，7.35(m，1H)，7.42(d，1H)，7.78(m，1H)，7.82(dd，1H)，8.36(d，2H).
实施例27
Figure S2006800268964D00801
4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯胺(27-4)
在室温，将1.00克(6.53毫摩尔)3-甲基-4-硝基苯酚(27-1)和4.89克(15.02毫摩尔)碳酸铯的混合物在25毫升无水二烷中搅拌大约45分钟。将反应用1.23克(8.50毫摩尔)(2-氯乙基)盐酸二甲胺处理，并将得到的混合物在80℃搅拌18小时。将反应冷却至室温，并倾倒入75毫升水中。用乙酸乙酯将得到的混合物提取两次(每次35毫升)，用盐水洗涤合并的提取物，干燥(无水MgSO4)，真空浓缩，得到1.27克烷基化产物27-3黑色油。将油立即溶于20毫升绝对乙醇中，在300毫克10％Pd/C催化剂上、在1atm(气球)下将溶液氢化。1小时之后，将反应物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液，得到所需要的产物24-7暗褐色油。MSM+＝195.
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2- 甲基苯基}乙酰胺(27-5)
利用与合成25-4的实施例25中所描述的相同方式，由58毫克(0.16毫摩尔)[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(25-3)和32毫克(0.16毫摩尔)4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯胺(27-4)获得所需要产物27-5非晶态的白色固体。MS M+＝514.1H NMR(DMSO-d6)：2.10(s，3H)，2.86(d，6H)，3.50(t，2H)，4.27(t，2H)，4.74(s，2H)，6.82(dd，1H)，6.87(m，1H)，6.99(m，1H)，7.03(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.42(m，1H)，7.47(m，1H)，7.60(d，1H)，7.83(m，1H)，9.55(br s，1H).
实施例28
Figure S2006800268964D00811
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙酰胺 (28-2)
利用与合成25-4的实施例25中所描述的相同方式，由63毫克(0.18毫摩尔)[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰氯(25-3)和29毫克(0.18毫摩尔)3-(三氟甲基)吡啶-4-胺获得所需要产物28-2(TFA盐)非晶态的白色粉末。MS M+＝482.1H NMR(CDCl3)：4.64(s，2H)，6.75(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.02(m，1H)，7.15(m，1H)，7.24(m，1H)，7.37(m，1H)，7.50(d，1H)，8.58(br s，1H)，8.80(br s，1H)，9.02(s，1H).
实施例29
Figure S2006800268964D00812
3-氯-5-{2-氯-5-[(7-氯-1，3-苯并唑-2-基)甲氧基]苯氧基}苄腈(29-2)
以类似于上面合成1-2的实施例1中所描述的方式，由50毫克(0.18毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(C-3)和37毫克(0.18毫摩尔)2-(溴甲基)-7-氯-1，3-苯并唑(29-1)获得所需要产物29-2粉红色非晶固体。MS M+＝447.1H NMR(CDCl3)：5.36(s，2H)，6.83(m，1H)，6.94(dd，1H)，7.04(m，1H)，7.1 5(m，1H)，7.36(m，1H)，7.42(m，2H)，7.66(d，1H)，7.98(dd，1H).
实施例30
3-氯-5-(2-氯-5-[(1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基]苯氧基}苄腈(30-2)
以类似于上面合成1-2的实施例1中所描述的方式，由50毫克(0.18毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(C-3)和43毫克(0.18毫摩尔)4-(溴甲基)-1-苯基-1H-1，2，3-三唑(30-1)获得所需要产物30-2非晶态的硬的白色固体。MS M+＝437.1H NMR(CDCl3)：5.22(s，2H)，6.79(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.02(m，1H)，7.13(m，1H)，7.30(m，1H)，7.37(t，1H)，7.42(d，1H)，7.48(t，2H)，7.86(s，1H)，8.03(d，2H).
实施例31
Figure S2006800268964D00822
3-氯-5-{2-氯-5-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯氧基}苄腈(31-2)
以类似于上面合成1-2的实施例1中所描述的方式，由50毫克(0.18毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(C-3)和33毫克(0.18毫摩尔)2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(31-1)获得所需要产物31-2(TFA盐)非晶态的松散白色粉末。MS M+＝424.1H NMR(CDCl3)：4.03(s，3H)，5.66(s，2H)，6.88(d，1H)，6.99(m，1H)，7.03(dd，1H)，7.14(m，1H)，7.35(m，1H)，7.45(d，1H)，7.49(m，3H)，7.93(d，1H).
实施例32
Figure S2006800268964D00831
3-甲基吲唑(32-2)
在氮气氛围中，将2.0克(14.48毫摩尔)2-氟苯乙酮(32-1)的10毫升乙二醇搅拌溶液用473ul(15.06毫摩尔)肼处理。将此溶液在室温下搅拌2小时，然后在165℃加热40小时。将溶液冷却至室温，倾倒入CH2Cl2(25毫升)中，用H2O(2×50毫升)提取。将有机部分合并，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用己烷/CHCl3重结晶来纯化粗品，得到所需要的产物32-2褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.70(d，1H)，7.42(m，2H)，7.17(dd，1H)，2.60(s，3H).
1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吲唑-1-羧酸酯(32-3)
在氮气氛围中，将610毫克(4.61毫摩尔)32-2的5毫升乙腈搅拌溶液用113毫克(0.92毫摩尔)DMAP和704uL(5.08毫摩尔)三乙胺处理。将该混合物在冰浴中冷却至0℃。然后使用加料漏斗逐滴加入1.21克(5.54毫摩尔)(BOC)2O的10毫升乙腈溶液。加入完毕后，除去冰浴，在室温下额外搅拌混合物3小时。真空除去溶剂，并将残余物在醚和水之间分配。用1N HCl将pH值调节至2，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩至橙色油。通过硅胶快速色谱纯化粗品，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱，得到956毫克所需要产物32-3固体。MS：M+1＝233.3.
1-(叔丁基)-3-(溴甲基)-1H-吲唑-1-羧酸酯(32-4)
将300毫克(1.29毫摩尔)32-3的15毫升CCl4搅拌溶液回流加热，然后以固体形式、分批加入253毫克(1.42毫摩尔)NBS和31毫克(0.13毫摩尔)过氧化苯甲酰的混合物。将得到的溶液回流加热4.5小时，然后冷却至室温。通过硅藻土垫过滤反应混合物，除去沉淀的琥珀酰亚胺，真空浓缩滤液。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需要的产物32-4固体。MS：M+1＝313.1.
1-(叔丁基)-3-{[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]甲基}-1H-吲唑-1-羧 酸酯(32-5)
利用与上面合成1-2所描述的相同方式，由75毫克(0.268毫摩尔)3-氯-5-(3-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(B-4)、14毫克(0.536毫摩尔)NaH 60％分散体和83毫克(0.268毫摩尔)1-(叔丁基)-3-(溴甲基)-1H-吲唑-1-羧酸酯(32-4)制备所需要的产物32-5白色固体。MS：M+1＝510.1.
3-氯-5-[3-氯-5-(1H-吲唑-3-基甲氧基)苯氧基]苄腈(32-6)
将27毫克(0.052毫摩尔)1-(叔丁基)-3-{[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]甲基}-1H-吲唑-1-羧酸酯(32-5)用三氟乙酸和二氯甲烷的1∶1混合物处理，直到LC/MS分析显示反应完成为止。将反应混合物在CH2Cl2和H2O之间分配，用饱和碳酸氢钠溶液(3×10毫升)洗涤有机层。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到所需要的产物32-6。MS：M+1＝410.0.1HNMR(CDCl3)：δ10.18(s，1H)，7.84(d，1H)，7.50(d，1H)，7.42(t，1H)，7.37(s，1H)，7.26(s，1H)，7.22(t，1H)，7.10(s，1H)，6.94(s，1H)，6.68(s，1H)，6.62(s，1H)，5.40(s，2H).
实施例33
1-(叔丁基)-3-{[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]甲基}-1H-吲唑-1-羧 酸酯(33-1)
利用与上面合成1-2中所描述的相同方式，由75毫克(0.268毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(C-3)、14毫克(0.536毫摩尔)NaH 60％分散体和83毫克(0.268毫摩尔)1-(叔丁基)-3-(溴甲基)-1H-吲唑-1-羧酸酯(32-4)制备所需要产物33-1白色固体。MS：M+1＝510.1.
3-氯-5-[2-氯-5-(1H-吲唑-3-基甲氧基)苯氧基]苄腈(33-2)
利用与上面合成32-6所描述的相同方式，由46毫克(0.090毫摩尔)1-(叔丁基)-3-{[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]甲基}-1H-吲唑-1-羧酸酯制备所需要产物33-2白色固体。MS：M+1＝410.1.1H NMR(CDCl3)：δ10.14(s，1H)，7.84(d，1H)，7.49(d，1H)，7.42(t，1H)，7.34(s，1H)，7.21(t，1H)，7.14(s，1H)，6.98(s，1H)，6.93(dd，2H)，6.84(s，1H)，5.42(s，2H).
实施例34
Figure S2006800268964D00861
3-氯-5-(2-氯-5-{[5-(4-甲基苯基)-1，3，4-二唑-2-基]甲氧基}苯氧基)苄腈 (34-2)
利用与上面合成1-2所描述的相同方式，由50毫克(0.179毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(C-3)、9毫克(0.357毫摩尔)NaH 60％分散体和37毫克(0.179毫摩尔)2-(氯甲基)-5-(4-甲基苯基)-1，3，4-二唑(34-1)制备所需要产物34-2固体。MS：M+1＝452.1.1H NMR(CDCl3)：δ7.60(d，2H)，7.44(d，1H)，7.34(s，1H)，7.32(d，1H)，7.14(s，1H)，7.04(s，1H)，6.97(dd，2H)，6.82(s，1H)，5.25(s，2H)，2.41(s，3H).
实施例35
Figure S2006800268964D00862
3-氯-5-{2-氯-5-[(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)甲氧基]苯氧基}苄腈(35-2)
利用与上面合成1-2所描述的相同方式，由50毫克(0.179毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(C-3)、9毫克(0.357毫摩尔)NaH 60％分散体和35毫克(0.179毫摩尔)3-[5-(氯甲基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶(35-1)制备所需要产物35-2固体。MS：M+1＝439.0.1H NMR(CDCl3)：δ8.40(d，2H)，7.52(m，2H)，7.46(d，1H)，7.34(s，1H)，7.14(s，1H)，7.03(s，1H)，6.94(dd，2H)，6.81(s，1H)，5.40(s，2H).
实施例36
3-氯-5-[2-氯-5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯氧基]苄腈 (36-5)
Figure S2006800268964D00871
步骤1：1-(2-氟吡啶-3-基)乙酮(36-1)
在氮气氛围中，将冷却至-78℃的3.13毫升(30.90毫摩尔)新蒸馏二异丙胺的10毫升无水THF溶液用19.31毫升(30.90毫摩尔)1.6Mn-BuLi的己烷溶液逐滴处理。将得到的溶液在-78℃搅拌大约20分钟，简单(5-10分钟)温热至-40℃，然后再冷却至-78℃。加入30分钟后，向反应中逐滴加入3.00克(30.90毫摩尔)2-氟吡啶。将得到的溶液在-78℃下搅拌30分钟。用3.16毫升(30.90毫摩尔)Weinreb酰胺的30毫升TBDF溶液逐滴处理反应。将得到的溶液搅拌18小时，用水浴慢慢地蒸发，反应温度升高至室温。将反应用5毫升1N HCl处理，浓缩，除去大部分THF。用EtOAc提取残余物，用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的提取物，用无水MgSO4干燥。过滤并浓缩滤液，提供粗品橙色油，通过硅胶快速色谱将其纯化，用3∶1己烷/EtOAc洗脱，提供1.10克标题产物橙色油。1H NMR(CDCl3)：2.72(s，3H)，7.33(m，1H)，8.34(m，1H)，8.41(m，1H).
步骤2：3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(36-2)
在氮气氛围中，将1.10克(7.91毫摩尔)1-(2-氟吡啶-3-基)乙酮的5毫升乙二醇搅拌溶液用265uL(8.31毫摩尔)肼处理。将此溶液在室温下搅拌2小时，然后在165℃加热1.5小时。将溶液冷却至室温，倾倒入CH2Cl2(25毫升)中，用H2O(2×50毫升)提取。将有机部分合并，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到标题产物松散的类白色固体。1HNMR(CDCl3)：2.61(s，3H)，7.14(m，1H)，8.06(dd，1H)，8.58(dd，1H)，11.18(brs，1H).
3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶还可以如下制备：回流加热1-(2-氯代吡啶-3-基)乙酮和含水肼的1-丙醇溶液，同时搅拌一段时间，以足以完成或几乎完成起始物质的转化(例如，大约48小时)。然后将冷水加入到反应混合物中，沉淀所需要的产物，可以将其过滤分离。
步骤3：3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(36-3)
在氮气氛围中，将692毫克(5.20毫摩尔)3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的25毫升乙腈搅拌溶液在冰浴中冷却至0℃，并用635毫克(5.20毫摩尔)DMAP和761uL(5.46毫摩尔)三乙胺处理。然后使用加料漏斗逐滴加入1.36克(6.24毫摩尔)(BOC)2O的5毫升乙腈溶液。加入完毕后，除去冰浴，在室温下额外搅拌混合物18小时。真空除去溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩至橙色油。
通过硅胶快速色谱纯化粗品，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题产物澄清油。1H NMR(CDCl3)：1.74(s，9H)，2.60(s，3H)，7.29(m，1H)，8.02(dd，1H)，8.74(dd，1H).
步骤4：1-(叔丁基)-3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸酯(36-4)
将934毫克(4.00毫摩尔)3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯的10毫升CCl4搅拌溶液加热至回流，然后以固体形式、分批用5分钟加入783毫克(4.40毫摩尔)NBS和97毫克(0.40毫摩尔)过氧化苯甲酰的混合物。将得到的溶液回流加热5小时，然后冷却至室温。通过硅藻土垫过滤反应混合物，除去沉淀的琥珀酰亚胺，真空浓缩滤液。将粗品残余物用硅胶快速色谱纯化，用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题产物固体。1H NMR(CDCl3)：1.76(s，9H)，4.78(s，2H)，7.35(q，1H)，8.24(dd，1H)，8.77(dd，1H).
步骤5：3-氯-5-[2-氯-5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯氧基]苄腈 (36-5)
利用与上面合成N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-(3-苯氧基苯氧基)乙酰胺(实施例1中的化合物1-2)所描述的相同方式，由80毫克(0.29毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(C-3)、12毫克(0.30毫摩尔)NaH60％分散体和91毫克(0.29毫摩尔)1-(叔丁基)-3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸酯制备粗品标题产物的Boc-保护的衍生物油。将该物质立即溶于1毫升二氯甲烷/1毫升TFA中，并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应，通过反相制备LC(在Gilson装置上)纯化粗品油，冷冻干燥之后，提供标题产物36-5非晶态的白色粉末。MSM+1＝411.1H NMR(DMSO-d6)：5.47(s，2H)，7.08(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.21(q，1H)，7.37(dd，1H)，7.45(m，1H)，7.56(d，1H)，7.80(m，1H)，8.30(dd，1H)，8.54(dd，1H)，13.70(s，1H).
步骤5的替代方法：
3-氯-5-[2-氯-5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯氧基]苄腈(36-5)也可以如下制备：
将3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(20.24克)、氟化铯(30.8克)和1-(叔丁基)-3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸酯(22.5克)加入到配备有顶部搅拌器和氮气入口(反应在氮气氛围中进行)的圆底烧瓶中，而后加入二甲基乙酰胺(60毫升)作为溶剂。在室温下搅拌混合物过夜，而后加入MTBE(500毫升)，将混合物转入含有K2CO3(13克)/水(300毫升)的提取器中。收集有机相，用水(3×150毫升)洗涤，然后收集，用硫酸钠(20克)干燥过夜。然后将溶剂从MTBE换为THF(400毫升最终容积)，加入硫酸(10毫升)。18小时之后，加入水(300毫升)，通过浓缩将溶剂体积减少至350毫升将导致固体过滤，用水(100毫升)洗涤，用甲醇(200毫升)洗涤浆液。将固体放入圆底烧瓶中，加入乙腈(150毫升)，将混合物加热到80℃，然后冷却至室温过夜。过滤固体，用乙腈洗涤，得到标题产物。
实施例37
3-{5-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-2-氯代苯氧基}-5- 氯代苄腈(37-9)
Figure S2006800268964D00901
步骤1：1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙酮(37-2)
将新蒸馏的二异丙胺(14.7毫升，104.3毫摩尔)的10毫升无水THF溶液冷却至-78℃，并用1.6 M n-BuLi的己烷溶液(64.0毫升，102.5毫摩尔)处理。将得到的溶液自然温热至-20℃，并在-20℃保持1.5小时。将溶液冷却至-78℃，并逐滴加入2，6-二氟吡啶(37-1)。在-78℃继续搅拌反应2小时，而后加入9.7毫升(86.9毫摩尔)Weinryb酰胺的20毫升THF溶液。将得到的溶液温热至室温过夜，而后用盐水溶液淬灭。用EtOAc提取混合物(3x)，并将合并的有机层用水(1x)、盐水(2x)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将粗品通过硅胶快速色谱纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到所需要的产物37-2。1H NMR(CDCl3)：2.68(s，3H)，6.95(d，1H)，8.50(q，1H).
步骤2：6-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(37-3)
在氮气氛围中，向7.46克(47.51毫摩尔)1-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙酮(37-2)的50毫升CH2Cl2搅拌溶液中逐滴加入异丙氧化钛(IV)。将得到的溶液大力搅拌15分钟，而后慢慢地加入水合肼(4.62克，95.0毫摩尔)，形成浓浆液。搅拌反应混合物1小时，而后加入11毫升水，并将得到的混合物搅拌1.5小时，直到LC/MS分析确定完成为止。滤出固体物质，浓缩滤液，得到白色固体。将EtOH(100毫升)加入到粗品中间体中，并将混合物回流加热6小时。LC/MS分析确定反应完成之后，除去溶剂，得到所需要的产物不需要进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：2.56(s，3H)，6.78(d，1H)，8.08(t，1H).
步骤3：6-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(37-4)
在氮气氛围中，将6.67克(44.2毫摩尔)6-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的100毫升乙腈搅拌溶液用5.40克(44.2毫摩尔)DMAP和6.46毫升(46.4毫摩尔)三乙胺处理。通过小管逐滴加入11.56克(53.0毫摩尔)(BOC)2O的20毫升乙腈溶液，并将得到的反应混合物搅拌1小时，直到LC/MS分析确定完成为止。将反应用盐水淬灭，用EtOAc提取(3x)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品(0-70％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)：1.74(s，9H)，2.60(s，3H)，6.95(d，1H)，8.08(t，1H).
步骤4：3-(溴甲基)-6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(37-5)
将8.88克(35.2毫摩尔)37-4、6.88克(38.7毫摩尔)NBS和851毫克(3.52毫摩尔)过氧化苯甲酰的250毫升CCl4搅拌溶液回流加热6小时。LC/MS确定起始原料转化66％之后，终止反应。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，除去沉淀的琥珀酰亚胺，真空浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化粗品残余物(0-70％乙酸乙酯/己烷)，得到标题产物固体。1H NMR(CDCl3)：1.75(s，9H)，4.75(s，2H)，7.00(d，1H)，8.30(t，1H).
步骤5：3-氯-5-{2-氯-5-[(6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]苯氧 基}苄腈(37-7)
利用与上面合成1-2所描述的相同方式，由2.97克(10.68毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(C-3)、3.29克(10.15毫摩尔)的Cs2CO3和3.34克(10.15毫摩尔)3-(溴甲基)-6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(37-5)制备粗品3-氯-5-{2-氯-5-[(1-叔丁氧羰基-6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]苯氧基}苄腈(37-6)油。将该BOC保护的物质(3.66克)立即溶于10毫升TFA中，并将得到的溶液在室温下搅拌20分钟。真空浓缩粗品反应混合物，通过硅胶色谱纯化(10-70％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。H1 NMR(CDCl3)：5.47(s，2H)，6.85(d，1H)，6.95(d，1H)，7.02(s，1H)，7.10(s，1H)，7.30(s，1H)，7.40(d，1H)，8.38(t，1H)，11.38(bs，1H).
步骤6：3-氯-5-[2-氯-5-({6-[(4-甲氧苯甲基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -3-基}甲氧基)苯氧基]苄腈(37-8)
向3-氯-5-{2-氯-5-[(6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]苯氧基}苄腈(37-7，200毫克，0.467毫摩尔)的NMP(5毫升)溶液中加入0.61毫升1-(4-甲氧基苯基)六亚甲基四胺。将得到的溶液加热至95℃，保持18小时，直到LC/MS分析确定完成为止。将反应冷却至室温，用(1/1)盐水/水溶液稀释，用EtOAc提取(3x)。将合并的有机层用水(4x)、盐水(2x)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品(20-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)：3.80(s，3H)，4.58(d，2H)，4.98(t，1H)，5.30(s，2H)，6.30(d，1H)，6.82(m，1H)，6.85(d，1H)，6.92(d，1H)，7.00(s，1H)，7.10(s，1H)，7.12(m，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.38(d，1H)，7.80(d，1H).
步骤7：3-{5-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-2-氯代苯氧 基}-5-氯代苄腈(37-9)
将3-氯-5-[2-氯-5-({6-[(4-甲氧苯甲基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}甲氧基)苯氧基]苄腈(37-8)溶于6毫升TFA中，并加热到60℃，保持7小时，直到LC/MS分析确定反应完成为止。除去所有挥发性物质之后，通过制备HPLC纯化粗品残余物(20％-70％乙腈/水：C18Phenomenex Gemini)，从二烷中冻干，得到标题化合物的TFA盐的形式。H1 NMR(CD3OD)：5.40(s 2H)，6.58(d，1H)，6.96(d，1H)，7.04(d，1H)，7.16(s，1H)，7.18(s，1H)，7.58(d，1H)，7.52(s，1H)，8.10(bs，1H).
实施例38-44
在下面表中和具有下列通式的化合物：
Figure S2006800268964D00921
可以按照下列方法制备：向3-氯-5-{2-氯-5-[(6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]苯氧基}苄腈(1eq)的NMP溶液中加入合适的胺(10eq)，并将得到的溶液加热至95℃，直到LC/MS分析确定反应完成为止。将反应混合物冷却至室温，用(1/1)盐水/水溶液稀释，用EtOAc提取(3x)。将合并的有机层用水(4x)、盐水(2x)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。用柱色谱纯化粗品，得到所需要的产物。
Figure S2006800268964D00931
实施例45-48
按照实施例37的步骤6和7列出的方法来制备下列表中的化合物，使用合适的胺代替1-(4-甲氧基苯基)六亚甲基四胺。反相LC纯化之后，以TFA盐的形式制备表中的所有化合物。示于表中的化合物名称是游离碱的名称。
Figure S2006800268964D00932
Figure S2006800268964D00941
实施例49
3-氯-5-{2-氯-5-[2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙基]苯氧基}苄腈(49-9)
Figure S2006800268964D00942
步骤1：1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(49-2)
将10.00克(70.65毫摩尔)2-氯-3-甲酰吡啶(49-1)的225毫升绝对乙醇/100毫升水合肼的混合物回流加热24小时。然后将反应混合物冷却至室温，真空浓缩至棕色油-固体。用硅胶色谱纯化粗品，用2.5％甲醇/氯仿洗脱，得到所需要的产物黄色油，其慢慢地结晶为黄色固体。1HNMR(CDCl3)：7.20(m，1H)，8.15(m，2H)，8.66(dd，1H)，12.49(br s，1H).
步骤2：3-碘代-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(49-3)
将1.00克(8.40毫摩尔)1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的15毫升DMF溶液用4.26克(16.80毫摩尔)碘、而后用1.77克(31.50毫摩尔)固体KOH处理。将得到的红褐色混合物在室温搅拌1小时。用5倍体积的10％NaHSO3水溶液稀释反应，搅拌混合物。滤出黄色固体沉淀，用水洗涤，并真空干燥，得到所需要的产物。粗品可以原态用于下一个反应。MSM+1＝246.
步骤3：3-碘代-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(49-4)
在氮气氛围中，将1.20克(4.90毫摩尔)3-碘代-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(49-3)的35毫升无水乙腈磁性搅拌悬浮液用720μL(5.15毫摩尔)三乙胺、而后用599毫克(4.90毫摩尔)4-二甲基氨基吡啶处理。随后将得到的溶液用1.29克(5.88毫摩尔)BOC酸酐的5毫升无水乙腈溶液处理大约2分钟，并将得到的溶液在室温下搅拌72小时。将粗品反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，真空干燥(无水MgSO4)。过滤干燥的提取物，真空浓缩滤液，得到2克粗品固体产物。通过硅胶快速色谱纯化产物，用20∶1己烷/EtoAc洗脱(粗品溶于氯仿中，浸渍在硅胶上，硅胶施加到柱的顶部)，得到所需要的产物白色固体。M+＝245(M-100，失去BOC).1H NMR(CDCl3)：1.73(s，9H)，7.36(dq，1H)，7.84(dd，1H)，7.78(dd，1H).
步骤4：4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯基三氟甲磺酸酯(49-5)
在氮气氛围中，将1.00克(3.57毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-羟基苯氧基)苄腈(C-3)的10毫升二氯甲烷溶液冷却至-15℃，并用747μL(4.29毫摩尔)二异丙基乙胺、而后用722μL(4.29毫摩尔)三氟甲磺酸酐处理。将得到的溶液温热至室温，搅拌过夜。将反应用水稀释，并用醚提取混合物。将醚层用1N HCl、水和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)。过滤干的提取物，真空浓缩滤液，得到所需要的产物棕色油，其慢慢地结晶为褐色固体。1H NMR(CDCl3)：7.06(d，1H)，7.07(m，1H)，7.18(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.43(m，1H)，7.62(d，1H).
步骤5：3-氯-5-{2-氧-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯氧基}苄腈(49-6)
将500毫克(1.21毫摩尔)4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯基三氟甲磺酸酯(49-5)、240毫升(1.70毫摩尔)三甲基甲硅烷基-乙炔和43毫克(0.06毫摩尔)二(三苯基膦基)氯化钯(II)的3毫升无水DMF/0.75毫升三乙胺溶液在90℃、在玻璃密封容器中搅拌大约1.5小时。将得到的溶液浓缩至黑色油。通过硅胶快速色谱纯化粗品油，用20∶1己烷/EtOAc洗脱，得到所需要的产物黄色固体。1H NMR(CDCl3)：0.26(m，9H)，7.03(m，1H)，7.13(t，1H)，7.19(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.36(t，1H)，7.44(d，1H).
步骤6：3-氯-5-(2-氯-5-乙炔基苯氧基)苄腈(49-7)
在氮气氛围中，将310毫克(0.92毫摩尔)3-氯-5-{2-氯-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯氧基}苄腈(49-6)的3毫升无水THF搅拌溶液冷却至0℃，并用1.01毫升(1.01毫摩尔)1M氟化四丁铵的THF溶液逐滴处理。将黑色溶液搅拌1小时，并将反应物在EtOAc和水之间分配。用水和盐水洗涤EtOAc层，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩，得到黑色油。通过硅胶快速色谱纯化粗品油，用9∶1己烷/EtOAc洗脱，提供所需要的产物灰白色固体。1H NMR(CDCl3)：3.17(s，1H)，7.03(m，1H)，7.14(m，1H)，7.21(m，1H)，7.36(m，2H)，7.47(dd，1H).
步骤7：叔丁基-3-{[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯基]乙炔基}-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-1-羧酸酯(49-8)
在氮气氛围中，将147毫克(0.51毫摩尔)3-氯-5-(2-氯-5-乙炔基苯氧基)苄腈、166毫克(0.48毫摩尔)3-碘代-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯、17毫克(0.03毫摩尔)二(三苯基膦基)氯化钯(II)和9.00毫克(0.05毫摩尔)CuI的2.5毫升DMF/5毫升三乙胺溶液在室温下搅拌一小时。真空浓缩反应混合物至黑色油。通过硅胶快速色谱纯化粗品油，用2.5∶1己烷/EtOAc洗脱，提供所需要的产物黄色油/泡沫。M+＝405(M-100，失去BOC).1H NMR(CDCl3)：1.75(s，9H)，7.10(m，1H)，7.19(m，1H)，7.36(m，1H)，7.39(m，2H)，7.50(dd，1H)，7.56(dd，1H)，8.21(dd，1H)，8.82(dd，1H).
步骤8：3-氯-5-{2-氯-5-[2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙基]苯氧基}苄 腈(49-9)
将250毫克(0.50毫摩尔)叔丁基-3-{[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯基]乙炔基}-1H-吡唑并[3，4-]吡啶-1-羧酸酯的10毫升绝对EtOH溶液在1大气压力(气球)下、在250毫克10％钯/碳催化剂上氢化。大约24小时之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液至黄色油。将粗品中间体油溶于1毫升TFA中，并在室温下搅拌溶液1小时。真空浓缩反应混合物，提供粗品黑色油。通过反相制备LC(在Gilson装置上)纯化黑色油，得到所需要产物松散的类白色固体。MS M+＝409.1HNMR(CDCl3)：3.17(t，2H)，3.31(t，2H)，6.94(m，2H)，7.09(m，2H)，7.15(q，1H)，7.32(t，1H)，7.39(d，1H)，7.80(dd，1H)，8.54(dd，1H)，10.5-11.5(非常宽，1H).
实施例50
3-{5-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-2-氯-3-氟代苯氧 基}-5-氯代苄腈
Figure S2006800268964D00971
步骤1：3-氟-5-甲氧基苯酚(50-1)
在氮气氛中，将1-氟-3，5-二甲氧基苯(25克，160毫摩尔)在CH2Cl2(200毫升，0.8M)中稀释，然后冷却至-15℃。紧接着，将BBr3(176毫升，176毫摩尔，1M，在CH2Cl2中)慢慢地加入到反应混合物中。将反应混合物在-15℃搅拌1.5小时，并在室温下搅拌10分钟。然后将反应混合物冷却至0℃，慢慢地用水(150毫升)淬灭。然后将水层用二氯甲烷(3×100毫升)提取。用硫酸钠干燥有机提取物，并浓缩。利用硅胶色谱(1％-30％EtOAc/己烷)，得到单脱甲基产物(50-1)(15克，67％)。
步骤2：2-氯-3-氟-5-甲氧基苯酚(50-2)
在氮气氛围下，将3-氟-5-甲氧基苯酚(50-1)(15克，106毫摩尔)在DCE(150毫升，0.7M)中稀释。向此溶液中加入NCS(15.5克，116毫摩尔)，并将反应混合物回流加热4小时。然后将反应冷却到室温，并用水(100毫升)淬灭。然后将水层用二氯甲烷(3×50毫升)提取。用硫酸钠干燥有机提取物，并浓缩。利用硅胶色谱(1％-30％EtOAc/己烷)，得到2-氯-3-氟-5-甲氧基苯酚(50-2)(6.7克，36％)和4-氯-3-氟-5-甲氧基苯酚(50-3)(2.8克，15％)。LCMS(ES)m/z 177.2(M)+。回收起始原料(4.3克)，3-氟-5-甲氧基苯酚(50-1)。
步骤3：3-氯-5-(2-氯-3-氟-5-甲氧基苯氧基)苄腈(50-4)
在氮气氛围下，将2-氯-3-氟-5-甲氧基苯酚(50-2)(6.7克，37.9毫摩尔)在NMP(40毫升，0.95M)中稀释。向此溶液中加入Cs2CO3(24.73克，76毫摩尔)，并在室温下搅拌反应5分钟。然后，将3-氯-5-氟代苄腈(11.81克，76毫摩尔)加入到反应中，然后将其加热到120℃。2小时之后，将反应冷却至室温，然后用EtOAc(40毫升)稀释。将其用水(20毫升)分配，然后用EtOAc(3×30毫升)提取。然后将有机提取物用水(3×20毫升)和盐水(1×20毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。利用硅胶色谱(1％-15％EtOAc/己烷)，得到3-氯-5-(2-氯-3-氟-5-甲氧基苯氧基)-苄腈(50-4)(10.4克，88％)。
步骤4：3-氯-5-(2-氯-3-氟-5-羟基苯氧基)苄腈(50-5)
在氮气氛中，将3-氯-5-(2-氯-3-氟-5-甲氧基苯氧基)-苄腈(50-4)(9.6克，30.8毫摩尔)在CH2Cl2(60毫升，0.5M)中稀释，然后冷却至0℃。向此溶液中慢慢地加入BBr3(61.5毫升，61.5毫摩尔，1M，在CH2Cl2中)。将反应混合物慢慢地升温至室温，并搅拌12小时。然后将其冷却至0℃，并慢慢地用水(60毫升)淬灭。然后将水层用二氯甲烷(3×30毫升)提取。用硫酸钠干燥有机提取物，并浓缩。利用硅胶色谱(1％-20％EtOAc/己烷)，得到3-氯-5-(2-氯-3-氟-5-羟基苯氧基)苄腈(50-5)(3.2克，35％)。LCMS(ES)m/z 298.2(M)+.
步骤5：3-{[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)-5-氟代苯氧基]甲基}-6-氟-1H-吡 唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(50-6)
在氮气氛围下，将3-氯-5-(2-氯-3-氟-5-羟基苯氧基)苄腈(50-5)(150毫克，0.503毫摩尔)溶于NMP(4毫升，0.1M)中。紧接着，加入Cs2CO3(164毫克，0.503毫摩尔)，并在室温下搅拌该反应15分钟。然后，将叔丁基-3-(溴甲基)-6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸酯(37-5)(166毫克，0.503毫摩尔，使用实施例37列出的方法制备)加入到该反应中。在室温下搅拌反应2小时。然后将其用EtOAc(4毫升)稀释。将其用水(3毫升)分配，然后用EtOAc(3×4毫升)提取。然后将有机提取物用水(3×4毫升)和盐水(1×4毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。利用硅胶色谱(1％-20％EtOAc/己烷)，得到3-{[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)-5-氟代苯氧基]-甲基}-6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(50-6)(230毫克，85％)。LCMS(ES)m/z 446.9(M-BOC)+.
步骤6：3-{5-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-2-氯-3-氟代 苯氧基}-5-氯代苄腈(50-7)
在氮气氛围下，将3-{[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)-5-氟代苯氧基]甲基}-6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(50-6)(230毫克，0.420毫摩尔)溶于NMP(4毫升，0.1M)中。紧接着，加入4-甲氧基苄胺(288毫克，2.101毫摩尔)，并将反应加热至95℃，保持2小时。然后将其用EtOAc(4毫升)稀释。将其用水(3毫升)分配，然后用EtOAc(3×4毫升)提取。然后将有机提取物用水(3×4毫升)和盐水(1×4毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。然后将粗品反应物质用TFA(3毫升)稀释，并加热到65℃，保持2小时。然后将其浓缩，在反相系统(5％-95％AcCN/H2O(含有0.5％TFA))上纯化，得到3-{5-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-2-氯-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈(50-7)(8毫克，4％)。LCMS(ES)m/z445.9(M+).
实施例51-55
按照实施例50列出的方法制备下列表中的化合物。
   实施例 化合物名称 T  U  V  W  M+1
    51 3-{5-[(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈 H  H  H  N  395.1
    52 3-{5-[(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-2-氯-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈 Cl  H  H  N  429.6
    53 3-{5-[(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-4-氯-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈 H  Cl  H  N  429.0
    54 3-{5-[(7-氧代-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-4-氯-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈 H  Cl  H  N+-O-  445.5
    55 3-{5-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈 H  H  NH2  N  410.0
实施例56
HIV逆转录酶的抑制试验
如下进行本发明化合物对于HIV逆转录酶的体外抑制测定试验：将HIV-1 RT酶(1nM)在试验缓冲液(50mM Tris-HCl，pH值7.8，1mM二硫苏糖醇，6mM MgCl2，80mM KCl，0.2％聚乙二醇8000，0.1mM EGTA)中与抑制剂或DMSO(5％)混合，并将混合物在室温下、在微滴定度Optiplates(Packard)中预培养30分钟。用引物-模板底物(10nM最后浓度)和dNTPs(0.6μM dNTPs，0.75μM[3H]-dGTP)的组合来引发100μL反应混合物。通过将引物DNA pD500退火(描述在Shaw-Reid等人，J.Biol.Chem.278：2777-2780中；从Integrated DNA Technologies处获得)至t500(体外转录产生的500核苷酸RNA模板)(参见Shaw-Reid等人，J.Biol.Chem.278：2777-2780)来产生杂二聚核酸底物。在37℃培养1小时之后，利用10μL链亲和素闪烁近似测定小球(10毫克/毫升，得自于Amersham Biosciences)/0.5 M EDTA(pH值8)来淬灭反应。在37℃额外培养微孔板10分钟，而后通过Topcount(Packard)进行量化。在此试验中，显现本发明的代表性化合物可以抑制逆转录酶。例如，在该试验中试验了上面实施例1至55中列出的标题化合物，并且发现所有的化合物都具有小于20微摩尔的IC50值。
实施例57
抑制HIV复制的试验
对于抑制T-淋巴样细胞急性HIV感染的试验(也称为“蔓延试验”(spread assay))，是按照Vacca，J.P.等人Proc.Natl.Acad.Sci USA 1994，91：4096进行的。在此试验中，显现本发明的代表性化合物可以抑制HIV复制。例如，发现实施例1至55列出的化合物具有小于20微摩尔的IC95值。
实施例58
细胞毒性
在蔓延试验中，通过每个孔中的细胞的微观检验来测定细胞毒性，其中经过训练的分析员观测每个培养物与对照培养物相比较的任何下列形态变化：pH值失去平衡，细胞异常，抑制细胞生长，细胞病，或结晶化(即，化合物在孔中没有溶解或形成晶体)。赋予给定化合物的毒性值是化合物的最低浓度，在此浓度下可以观察到上述变化中的-种。检查了蔓延试验(参见实施例57)中试验的本发明代表性化合物的细胞毒性。对于在蔓延试验中测定了IC95值的那些化合物，在IC95浓度下没有显现细胞毒性；即，它们的毒性值大于它们的IC95值，特别是，在实施例1-55中列出的化合物在它们的IC95浓度下没有显现细胞毒性。
实施例59
2-[[(3-{[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)羰基](甲基)氨基]-N-甲基乙铵氯化物
Figure S2006800268964D01011
步骤A：2-[[(3-{[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)羰基](甲基)氨基]乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃，向三光气(63毫克，0.212毫摩尔)的CH2Cl2(3毫升)溶液中加入Hunig′s碱(0.305毫升，1.75毫摩尔)，并用2分钟加入叔丁基甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(100毫克，0.531毫摩尔)的CH2Cl2(2毫升)溶液。完成加入之后五分钟，使反应升温至室温。在室温下加入3-氯-5-[2-氯-5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯氧基]苄腈(218毫克，0.531毫摩尔)，然后加入吡啶(0.141毫升1.75毫摩尔)，并将得到的浆液在70℃、在密封管中加热。获得浅黄色溶液，将其在70℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，真空蒸发溶剂。将残余物溶于DMF(4毫升)中，通过反相HPLC纯化，使用梯度洗脱5至95％乙腈/水(含有0.1％三氟乙酸)。将纯的馏份冻干，得到标题化合物乳膏固体。MH+-BOC524.1H NMR(400MHz)CDCl3 8.70(1H，dd，j-4.7和1.5Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.4，8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝8.9Hz)，7.34(1H，t，J＝1.5Hz)，7.3291H，dd，J＝8.0和4.7Hz)，7.14(1H，t，J＝2Hz)，7.01(1H，m)，6.95(1H，dd，J＝8.9和2.9Hz)，6.80(1H，d，J＝2.9Hz)，3.80-2.60(10H，m)，1.60-1.30(9H，m).
步骤B：2-[[(3-{[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)羰基](甲基)氨基]-N-甲基乙铵氯化物
在0℃，向Boc衍生物(参见步骤A；39毫克，0.062毫摩尔)的CDCl3(0.8毫升)溶液中加入4M HCl/二烷(3.1毫升，0.124毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙腈(5毫升)中，冻干，得到标题化合物白色固体。MH+525.1HNMR(400MHz)d6 DMSO 8.67(1H d，J＝4.5和1.0Hz)，8.57(2H，brs)，8.42(1H，dd，J＝1.2和8.0Hz)，7.79(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.9Hz)，7.43(1H，s)，7.41(1H，m)，7.37(1H，t，J＝1.8Hz)，7.15-7.05(2H，m)，5.52(2H，s)，3.80-3.20(4H，m)，3.03(3H，brs)，2.60(3H，brs)ppm.
已经发现，给大鼠口服剂量的实施例59的标题化合物，与通过实施例36化合物类似剂量所获得的剂量相比较，可以提供基本上更高的生物利用度。
尽管上述说明书利用为举例说明目的而提供的实施例来讲授了本发明原理，应当理解，本发明的实践包括所有通常的变化、改编和/或改进，这些都在下列权利要求的范围内。

Claims (23)

1.式I的化合物或其药学可接受的盐：
Figure S2006800268964C00011
其中：
R1和R2独立地选自：
a)H，
b)C1-6烷基，
c)C3-6环烷基，
d)C1-3氟代烷基，
e)NO2，
f)卤素，
g)OR3，
h)O(CH2)sOR3，
i)CO2R3，
j)(CO)NR3R4，
k)O(CO)NR3R4，
l)N(R3)(CO)NR3R4，
m)N(R3)(CO)R4，
n)N(R3)(CO)OR3，
o)SO2NR3R4，
p)N(R3)SO2R4，
q)S(O)mR3，
r)CN，
s)NR3R4，
t)N(R3)(CO)NR3R4，和
u)O(CO)R3；
A是芳基、C3-7环烷基、或杂环基；
V是-C(R5R6)-；
X选自-O-、-NH-、和-C(R5R6)-；
Y选自-O-、-C(R5R6)-、和-S(O)m-；
Z选自-C(O)NR7R8、-C(O)R9、和R10；
R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和OR3；
R7选自氢、C1-6烷基、和C1-3氟代烷基；
R8选自：
a)芳基，
b)C3-6环烷基，
c)C1-6烷基，
d)C1-3氟代烷基，和
e)杂环基；
R9选自
Figure S2006800268964C00021
Figure S2006800268964C00022
和
Figure S2006800268964C00023
R10是选自下列的杂环基：
Figure S2006800268964C00031
Figure S2006800268964C00032
Figure S2006800268964C00033
和
R11选自氢、卤素、NO2、CN、OR3、O(CH2)tOR3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和NR3R4；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和C3-6环烷基；
或者，可选地和任选地，当R3和R4在NR3R4基团中时，那么：
(A)R3和R4中的一个选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基和C3-6环烷基，R3和R4中的另一个是被下列取代的C1-6烷基：O-C1-6烷基、C(O)RA、CO2RA、C(O)N(RA)RB、SRA、S(O)RA、SO2RA或SO2N(RA)RB；或
(B)R3和R4与它们两个都连接的氮原子一起形成
(i)4-至7-元饱和或不饱和的单环，除了与R3和R4连接的氮之外，任选含有1或2个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2，或
(ii)7-至12-元双环环系，其中(ii)中的每个环独立于另一个环、与另一个环稠合或桥接，每个环是饱和或不饱和的，其中除了与R3和R4连接的氮之外，双环环系任选含有从1至3个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2，和
其中单环或双环环系任选被从1至3个取代基取代，每个取代基独立地是：(1)C1-6烷基，(2)C1-6卤代烷基，(3)被下列取代的C1-6烷基：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、或SO2N(RA)RB，(4)O-C1-6烷基，(5)O-C1-6卤代烷基，(6)OH，(7)氧代，(8)卤素，(9)CN，(10)NO2，(11)N(RA)RB，(12)C(O)N(RA)RB，(13)C(O)RA，(14)C(O)-C1-6卤代烷基，(15)C(O)ORA，(16)OC(O)N(RA)RB，(17)SRA，(18)S(O)RA，(19)S(O)2RA，(20)S(O)2N(RA)RB，(21)N(RA)CORB，或(22)N(RA)SO2RB和
其中每个RA独立地是H或C1-6烷基，每个RB独立地是H或C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、卤素、氧代、NO2、CN、OR3、O(CH2)tCF3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、C3-6环烷基、和NR3R4；
HetA是选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基；
s是1-5；
q是1-3；
t是2-3；
v是1-2；和
m，在每次其出现的情况下，独立地选自0-2；
条件是：
(A)当X是-C(R5R6)且Z是R10时，那么R1和R2两者都不是OR3；或
(B)当A是未取代的苯基、Y是O或S、X是-C(R5R6)-、Z是-C(O)NR7R8时，那么R8不是C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其是式Ia的化合物
Figure S2006800268964C00051
条件是，当A是未取代的苯基、Y是O或S、X是-C(R5R6)-时，那么R8不是C1-6烷基。
3.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中R1和R2独立地选自：
a)H，
b)C1-6烷基，
c)C3-6环烷基，
d)C1-3氟代烷基，
e)卤素，
f)OR3，
g)S(O)mR3，
h)CN，和
i)NR3R4；
R7是H、-CH2CH3或-CH3；
R8是芳基或杂环基；和
V是-CH2-或-CH(CH3)-。
4.权利要求3的化合物或其药学可接受的盐，其中R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；R8选自：
Figure S2006800268964C00061
A选自：
和
Figure S2006800268964C00063
V是-CH2-或-CH(CH3)-；
X是-O-或-NH-；和
Y是-O-或-CH2-。
5.权利要求4的化合物或其药学可接受的盐，选自：
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-(3-苄基苯氧基)乙酰胺，
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-(3-苯氧基苯氧基)乙酰胺，
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺，
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-{3-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-5-氯代苯氧基}乙酰胺，
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[3-氯-5-(3，5-二氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺，
2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-(2-氯-4-氰基苯基)乙酰胺，
2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺，
3-氯-4-({[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酰胺，
N-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺，
N-(4-氯-1H-苯并咪唑-5-基)-2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺，
2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)乙酰胺
2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)甲基]乙酰胺，
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺，
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酰胺，
2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]乙酰胺，
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[3-氯-5-(3-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺，
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-(3-氯-5-苯氧基苯氧基)乙酰胺，
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[3-(3-氯-5-氰基苯氧基)-5-甲基苯氧基]乙酰胺，
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺，
N1-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-N2-(3-苯氧基苯基)甘氨酰胺，
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-(3-苯氧基苯氧基)丙酰胺，
2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]-N-乙基乙酰胺，
2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]-N-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]-N-甲基乙酰胺，
N-{3-[(氨基磺酰基)氨基]丙基}-2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺，
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-(3-苯氧基苯氧基)乙酰胺，和
N-[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2-[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰胺。
6.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其是式Ib的化合物：
Figure S2006800268964C00081
7.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中R1和R2独立地选自氢或卤素；
A是芳基；和
R9选自
Figure S2006800268964C00082
和
Figure S2006800268964C00083
和
X是-O-或-NH-。
8.权利要求7的化合物或其药学可接受的盐，其中
V是-CH2-；
X是-O-；
Y是-O-；
R11选自氢、卤素、NO2、CN、OR3、O(CH2)tOR3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4和C1-6烷基；和
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、和C1-3氟代烷基。
9.权利要求8的化合物或其药学可接受的盐，选自：
3-氯-5-(3-氯-5-{2-[5-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙氧基}苯氧基)苄腈，
1-{[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰基}-N，N-二甲基二氢吲哚-5-磺酰胺，
3-氯-5-(2-氯-5-{2-[5-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙氧基}苯氧基)苄腈，和
2-{[3-氯-5-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]乙酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-羧酰胺。
10.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其是式Ic的化合物：
条件是，(i)当X是-C(R5R6)-时，那么R1和R2两者都不是OR3。
11.权利要求10的化合物或其药学可接受的盐，其是式Ic-1的化合物：
条件是，当X是-C(R5R6)-时，那么R1和R2两者都不是OR3。
12.权利要求11的化合物或其药学可接受的盐，其中：
R1和R2独立地选自氢、卤素、和C1-6烷基；
A是芳基；
V是-C(R5R6)-；
X选自-O-和-NH-；
Y选自-O-、-CH2-、和-S(O)m-；
R5和R6独立地选自氢和C1-6烷基；
R10选自：
Figure S2006800268964C00093
Figure S2006800268964C00101
和
Figure S2006800268964C00102
和
R12和R13独立地选自氢、卤素、氧代、NO2、CN、OR3、O(CH2)tCF3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、C1-6烷基和C1-3氟代烷基。
13.权利要求11的化合物或其药学可接受的盐，其中：
V是-CH2-；
X是-O-；
Y是-O-；和
R10选自：
Figure S2006800268964C00103
14.权利要求10的化合物或其药学可接受的盐，其是式Ic-2的化合物：
Figure S2006800268964C00104
条件是，(i)当X是-C(R5R6)-时，那么R1和R2两者都不是OR3，和(ii)R1不是H。
15.权利要求10的化合物或其药学可接受的盐，选自：
3-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氯代苯氧基]-5-氯代苄腈，
3-[3-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-甲基苯氧基]-5-氯代苄腈，
3-[5-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-氯代苯氧基]-5-氯代苄腈，
3-氯-5-{3-氯-5-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]苯氧基}苄腈，
3-氯-5-{2-氯-5-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)甲氧基]苯氧基}苄腈，
3-氯-5-{2-氯-5-[(7-氯-1，3-苯并唑-2-基)甲氧基]苯氧基}苄腈，
3-氯-5-[3-氯-5-(1H-吲唑-3-基甲氧基)苯氧基]苄腈，
3-氯-5-{2-氯-5-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯氧基}苄腈，
3-氯-5-{2-氯-5-[(1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基]苯氧基}苄腈，
3-氯-5-[2-氯-5-(1H-吲唑-3-基甲氧基)苯氧基]苄腈，
3-氯-5-{2-氯-5-[(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)甲氧基]苯氧基}苄腈，
3-氯-5-(3-氯-5-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯氧基)-苄腈，
3-氯-5-(2-氯-5-{[5-(4-甲基苯基)-1，3，4-二唑-2-基]甲氧基}苯氧基)-苄腈，和
3-氯-5-[2-氯-5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯氧基]苄腈，
3-{5-[(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈，
3-{5-[(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-2-氯-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈，
3-{5-[(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-4-氯-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈，和
3-{5-[(7-氧代-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-4-氯-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈。
16.权利要求10的化合物或其药学可接受的盐，其中：
R1和R2每个独立地选自氢、卤素、和C1-4烷基；
A是任选被从1至3个取代基取代的苯基，取代基每个独立地是卤素、C1-4烷基或CN；
V是-CH2-；
X是-O-；
Y是-O-；
R10是
Figure S2006800268964C00121
R3和R4中的一个是H、C1-4烷基或C3-6环烷基，R3和R4中的另一个是H、C1-4烷基或被O-C1-4烷基、C(O)RA、CO2RA、C(O)N(RA)RB或SO2RA取代的C1-4烷基；
或者R3和R4与它们两个都连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和单环，除了与R3和R4连接的氮之外，该单环任选含有1个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2，其中单环任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地是：(1)C1-4烷基，(2)CF3，(3)(CH2)1-2T，其中T是OH、O-C1-4烷基、OCF3、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、或SO2RA，(4)O-C1-4烷基，(5)OCF3，(6)OH，(7)氧代，(8)卤素，(9)C(O)N(RA)RB，(10)C(O)RA，(11)C(O)-CF3，(12)C(O)ORA或(13)S(O)2RA；
每个RA独立地是H或C1-4烷基，和
每个RB独立地是H或C1-4烷基。
17.权利要求16的化合物或其药学可接受的盐，其是式Ic-1的化合物。
18.权利要求16的化合物或其药学可接受的盐，选自：
3-{5-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-2-氯代苯氧基}-5-氯代苄腈，
3-氯-5-(2-氯-5-{[6-甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基]甲氧基}苯氧基)-苄腈，
3-氯-5-(2-氯-5-{[6-二甲基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基]甲氧基}苯氧基)-苄腈，
3-氯-5-[2-氯-5-({6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基}甲氧基)苯氧基)苄腈，
3-氯-5-(2-氯-5-[(6-吗啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基)甲氧基]苯氧基)-苄腈，
N2-(3-{[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)苯氧基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-N2-甲基甘氨酰胺，
3-氯-5-(2-氯-5-{[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基]甲氧基}苯氧基)苄腈，
3-氯-5-(2-氯-5-{[6-(氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基]甲氧基}苯氧基)-苄腈，
3-氯-5-{2-氯-5-[(6-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基)甲氧基]苯氧基}-苄腈，
3-(5-{[6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基]甲氧基}-2-氯代苯氧基)-5-氯代苄腈，
3-[5-({6-[3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基}甲氧基)-2-氯代苯氧基]-5-氯代苄腈，和
3-(5-{[6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-3-基]甲氧基}-2-氯代苯氧基)-5-氯代苄腈，
3-{5-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-2-氯-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈，
3-{5-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈，和
3-{5-[(6-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲氧基]-4-氯-3-氟代苯氧基}-5-氯代苄腈。
19.权利要求10的化合物或其药学可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、和C1-4烷基；
A是任选被从1至3个取代基取代的苯基，取代基每个独立地是卤素、C1-4烷基或CN；
V是-CH2-；
X是-CH2-；
Y是-O-；和
R10是
Figure S2006800268964C00131
20.一种药物组合物，包括有效量的按照权利要求1至19的任一项的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
21.抑制HIV逆转录酶、治疗或预防HIV感染、或治疗、预防或延缓AIDS发病的方法，该方法包括给予需要其的主体有效量的式I′的化合物或其药学可接受的盐：
Figure S2006800268964C00141
其中
R1和R2独立地选自：
a)H，
b)C1-6烷基，
c)C3-6环烷基，
d)C1-3氟代烷基，
e)NO2，
f)卤素，
g)OR3，
h)O(CH2)sOR3，
i)CO2R3，
j)(CO)NR3R4，
k)O(CO)NR3R4，
l)N(R3)(CO)NR3R4，
m)N(R3)(CO)R4，
n)N(R3)(CO)OR3，
o)SO2NR3R4，
p)N(R3)SO2R4，
q)S(O)mR3，
r)CN，
s)NR3R4，
t)N(R3)(CO)NR3R4，和
u)O(CO)R3；
A是芳基、C3-7环烷基、或杂环基；
V是-C(R5R6)-；
X选自-O-、-NH-、和-C(R5R6)-；
Y选自-O-、-C(R5R6)-、和-S(O)m-；
Z选自-C(O)NR7R8、-C(O)R9、和R10；
R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和OR3；
R7选自氢、C1-6烷基、和C1-3氟代烷基；
R8选自：
a)芳基，
b)C3-6环烷基，
c)C1-6烷基，
d)C1-3氟代烷基，和
e)杂环基；
R9选自
Figure S2006800268964C00151
Figure S2006800268964C00152
和
Figure S2006800268964C00153
R11选自氢、卤素、NO2、CN、OR3、O(CH2)tOR3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和NR3R4；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和C3-6环烷基；
或者可选择地和任选地，当R3和R4在NR3R4基团中时，那么：
(A)R3和R4中的一个选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基和C3-6环烷基，R3和R4中的另一个是被下列取代的C1-6烷基：O-C1-6烷基、C(O)RA、CO2RA、C(O)N(RA)RB、SRA、S(O)RA、SO2RA或SO2N(RA)RB；或
(B)R3和R4与它们两个都连接的氮原子一起形成
(i)4-至7-元饱和或不饱和的单环，除了与R3和R4连接的氮之外，任选含有1或2个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2，或
(ii)7-至12-元双环环系，其中(ii)中的每个环独立于另一个环、与另一个环稠合或桥接，每个环是饱和或不饱和的，其中除了与R3和R4连接的氮之外，双环环系任选含有从1至3个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2，和
其中单环或双环环系任选被从1至3个取代基取代，每个取代基独立地是：(1)C1-6烷基，(2)C1-6卤代烷基，(3)被下列取代的C1-6烷基：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、或SO2N(RA)RB，(4)O-C1-6烷基，(5)O-C1-6卤代烷基，(6)OH，(7)氧代，(8)卤素，(9)CN，(10)NO2，(11)N(RA)RB，(12)C(O)N(RA)RB，(13)C(O)RA，(14)C(O)-C1-6卤代烷基，(15)C(O)ORA，(16)OC(O)N(RA)RB，(17)SRA，(18)S(O)RA，(19)S(O)2RA，(20)S(O)2N(RA)RB，(21)N(RA)CORB，或(22)N(RA)SO2RB和
其中每个RA独立地是H或C1-6烷基，每个RB独立地是H或C1-6烷基；
R10是杂环基；
s是1-5；
q是1-3；
t是2-3；
v是1-2；
m，在每次其出现的情况下，独立地选自0-2；和
p，在每次其出现的情况下，独立地选自1-5。
22.按照权利要求21所列举的式I’的化合物或其药学可接受的盐在制备用于抑制HIV逆转录酶，治疗或预防HIV感染，或治疗、预防或延缓AIDS发病的药物中的用途。
23.式I-P的化合物：
Figure S2006800268964C00171
其中：
R1和R2独立地选自：
a)H，
b)C1-6烷基，
c)C3-6环烷基，
d)C1-3氟代烷基，
e)NO2，
f)卤素，
g)OR3，
h)O(CH2)sOR3，
i)CO2R3，
j)(CO)NR3R4，
k)O(CO)NR3R4，
l)N(R3)(CO)NR3R4，
m)N(R3)(CO)R4，
n)N(R3)(CO)OR3，
o)SO2NR3R4，
p)N(R3)SO2R4，
q)S(O)mR3，
r)CN，
s)NR3R4，
t)N(R3)(CO)NR3R4，和
u)O(CO)R3；
A是芳基、C3-7环烷基、或杂环基；
V是-C(R5R6)-；
X选自-O-、-NH-、和-C(R5R6)-；
Y选自-O-、-C(R5R6)-、和-S(O)m-；
ZP是R10*；
R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和OR3；
R10*是选自下列的杂环：
Figure S2006800268964C00181
R12和R13独立地选自氢、卤素、氧代、NO2、CN、OR3、O(CH2)tCF3、CO2R3、CONR3R4、O(CH2)tNR3R4、O(CH2)vCOR3、S(O)mR3、SO2NR3R4、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、C3-6环烷基，和NR3R4；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基、和C3-6环烷基；
或者可选择地或任选地，当R3和R4在NR3R4基团中时，那么：
(A)R3和R4中的一个选自氢、C1-6烷基、C1-3氟代烷基和C3-6环烷基，R3和R4中的另一个是被下列取代的C1-6烷基：O-C1-6烷基、C(O)RA、CO2RA、C(O)N(RA)RB、SRA、S(O)RA、SO2RA或SO2N(RA)RB；或
(B)R3和R4与它们两个都连接的氮原子一起形成
(i)4-至7-元饱和或不饱和的单环，除了与R3和R4连接的氮之外，任选含有1或2个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2，或
(ii)7-至12-元双环环系，其中(ii)中的每个环独立于另一个环、与另一个环稠合或桥接，每个环是饱和或不饱和的，其中除了与R3和R4连接的氮之外，双环环系任选含有从1至3个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2，和
其中单环或双环环系任选被从1至3个取代基取代，每个取代基独立地是：(1)C1-6烷基，(2)C1-6卤代烷基，(3)被下列取代的C1-6烷基：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2，N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、或SO2N(RA)RB，(4)O-C1-6烷基，(5)O-C1-6卤代烷基，(6)OH，(7)氧代，(8)卤素，(9)CN，(10)NO2，(11)N(RA)RB，(12)C(O)N(RA)RB，(13)C(O)RA，(14)C(O)-C1-6卤代烷基，(15)C(O)ORA，(16)OC(O)N(RA)RB，(17)SRA，(18)S(O)RA，(19)S(O)2RA，(2O)S(O)2N(RA)RB，(21)N(RA)CORB，或(22)N(RA)SO2RB和
其中每个RA独立地是H或C1-6烷基，每个RB独立地是H或C1-6烷基；
HetA是选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基；
R14是PO(OH)O-.M+；PO(O-)22M+；PO(O-)2.M+2；或下列的酸式盐：
Figure S2006800268964C00191
M+是药学可接受的单价反离子；
M+2是药学可接受的二价反离子；
R15是H、C1-6烷基、(CH2)2-3CF3、AryA、或HetB；
R16a和R16b各自独立地是H、C1-6烷基、(CH2)2-3CF3、AryA或HetB；
每个R17独立地是H或C1-6烷基；
每个R18独立地是H或C1-6烷基；
或者，R15与R17或R18和各自相连接的原子以及其之间的链中的任何碳一起形成5-至7-元饱和或不饱和的单环，除了R15相连接的N原子之外，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
或者，R16a与R17或R18和各自相连接的原子以及其之间的链中的任何碳一起形成5-至7-元饱和或不饱和的单环，除了R16a相连接的N原子之外，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
或者，R17与连接相同碳原子的R18一起形成5-或6-元饱和单环，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
R19是H或C1-6烷基；
R20是H或C1-6烷基；
R21是H或C1-6烷基；
R22a和R22b各自独立地是H、C1-6烷基、(CH2)2-3CF3、AryA、或HetB；
R23是H或C1-6烷基；
R24是H或C1-6烷基；
或者，R19与R23或R24和各自相连接的原子一起形成5-至7-元饱和或不饱和的单环，除了R19相连接的N原子之外，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
或者，R20和R21与两者相连接的碳原子一起形成5-或6-元饱和单环，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
或者，R22a与R20或R21和其各自相连接的原子一起形成5-至7-元饱和或不饱和的单环，除了R22a相连接的N原子之外，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
或者，R23和R24与两者都相连接的碳原子一起形成5-或6-元饱和单环，该单环任选含有杂原子，其中任选的杂原子选自N、O和S，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；
其中由R15与R17或R18一起结合形成的单环、由R16a与R17或R18一起结合形成的单环、由R17与R18一起结合形成的单环、由R19与R23或R24一起结合形成的单环、由R20与R21一起结合形成的单环、由R22a与R20或R21一起结合形成的单环、由R23与R24一起结合形成的单环，各自独立地且任选被从1至3个取代基取代，取代基各自独立地是：(1)C1-6烷基、(2)C1-6卤代烷基、(3)被下列取代的C1-6烷基：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、或SO2N(RA)RB，(4)O-C1-6烷基，(5)O-C1-6卤代烷基，(6)OH，(7)氧代，(8)卤素，(9)CN，(10)NO2，(11)N(RA)RB，(12)C(O)N(RA)RB，(13)C(O)RA，(14)C(O)-C1-6卤代烷基，(15)C(O)ORA，(16)OC(O)N(RA)RB，(17)SRA，(18)S(O)RA，(19)S(O)2RA，(20)S(O)2N(RA)RB，(21)N(RA)CORB，或(22)N(RA)SO2RB；
AryA是芳基；
HetB是杂芳基；
d是2-4；
s是1-5；
t是2-3；
v是1-2；和
m，在每次其出现的情况下，独立地选自0-2。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102229547A (zh) * 2011-04-20 2011-11-02 复旦大学 一种萘苯醚类苯磺酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN103360398A (zh) * 2013-07-22 2013-10-23 山东大学 一种三唑并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用
CN106632258A (zh) * 2016-12-15 2017-05-10 三峡大学 四氢异喹啉‑2‑基芳氧基苯氧基烷基酮化合物及其应用

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