CN101194916B - 一种口腔速释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种口腔速释制剂及其制备方法，包括的原料是药物和辅料，所用原料的重量配比是：药物5-85份，辅料是油性分散剂15-95份，制剂是固体状。按照上述的原料组份及重量配比取原料备用，再将原料采用粉碎和搅拌方式制成浆料，浆料中的细度为制剂重量的95％浆料在22℃-60℃下能够流动，最后采用冷却成型法或粉末成型法制成本发明制剂。本发明积极效果主要体现在：由于本发明的制剂中采用了油性分散剂及各组份的合理配比关系等，使本发明所述的制剂提高了药物成分在口腔中的分散速率，在迅速崩解、溶解和起效快的前提下，提高了药物的吸收度；当口腔唾液分泌不足时，能够避免发生制剂被粘附于口腔膜现象，任何情况下不出现不适感。
Description
技术领域
本发明涉及药品，是一种口腔速释制剂及其制备方法。
背景技术
由于口腔速释制剂的药物不需水送服，并易在口腔内遇唾液速释，给吞咽功能较差或取水不便等患者提供了一种较好的口服药方式。本领域对此类药剂的要求较高：可迅速崩解及溶解，起效快，提高药物的吸性和生物利用度，同时减少药物对食管和胃肠道的刺激作用。但目前，市售的此类药剂均存在较多不足：崩解后的溶解度欠佳，颗粒感明显；当唾液分泌不足时制剂常被粘附于口腔膜上，造成较强的不适感，并影响起效速度；由于制剂的制造方法复杂，过强的吸水性较难保存，使制剂强度较低；由于制剂的速释与片剂的强度成反比，其辅料与主药的配比较难达到好的统一性等。
发明内容
本发明的目的是，提供一种口腔速释制剂及其制备方法，对现有口腔速释制剂及方法进行改进，以解决现有技术中的不足。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种口腔速释制剂，包括的原料是药物和辅料，所用原料的重量配比是：药物5-85份，辅料是油性分散剂15-95份，制剂是固体状。
本发明进一步的方案是：一种口腔速释制剂，所用原料的重量配比中还添加填充剂3-80份。
优选的方案是：一种口腔速释制剂，所用原料的重量配比是药物5-40份，油性分散剂20-40份，填充剂30-68份。
本发明产品所述药物是中药生粉、中药原料提取物，或者是中药生粉与中药原料提取物的组合，药物的重量份是30-76份。
本发明所述一种口腔速释制剂，所述药物是西药，药物的重量份是5-29份。
油性分散剂的选择方案是：油性分散剂是植物类油脂和动物类油脂。
本发明的一种口腔速释制剂的制备方法是，按照上述原料组份及重量配比取原料备用，再将原料采用粉碎和搅拌方式制成浆料，浆料中的细度为制剂重量的95％在200微米以下，浆料在22℃-60℃下能够流动，最后采用冷却成型法或粉末成型法制成本发明制剂。
本发明制备方法中所述的粉碎是将原料细化，先采用干法粉碎或半干法粉碎，再搅拌后制成浆料。或者是所述的粉碎是将原料细化，采用湿法粉碎与搅拌制成浆料。
所述的粉碎也可以是辊式研磨、精磨、球磨、振动研磨及混合研磨中的任一种。
本发明积极效果主要体现在以下几方面：由于本发明的制剂中采用了油性分散剂及各组份的合理配比关系等，使本发明所述的制剂提高了药物成分在口腔中的分散速率，在迅速崩解、溶解和起效快的前提下，提高了药物的吸收度；当口腔唾液分泌不足时，能够避免发生制剂被粘附于口腔膜现象，任何情况下不出现不适感；由于本发明的制剂不预留吸水孔隙，制剂的密实度高，强度相对较高；制剂中的组份使辅料与药物的配比能够达到较好的统一性；本发明所述的口服速释制剂中的油性分散剂，能够与药物成分很好的结合，形成较好的油水体系，防止了储存过程中的水分迁移，提高了口腔的速释性，并极大的改善了口感等。
本发明所述的油性分散剂是本申请的重要组份，它的作用是将组份中的固体成分均匀分散于油性分散剂中。其中油性分散剂的熔点与人体温度相近，即接近于人体温度时为液体，低于人体温度时(常温)为固体。
本申请的固体制剂进入口腔中，口腔温度使油性分散剂受热熔化，随着油性分散剂的逐步熔化，包含药物的固体成分随液态的油性分散剂以浆料形式分布于口中，以完成药物的初步释放过程。
本申请组份中所有的固体成分均匀的分散于油性分散剂之中，在超过常温的温度下为浆料状态，在常温下为固体状态，固体成分被包裹在呈固体形态的油性分散剂中。并且这种热的状态为浆料、冷的状态为固体是可逆的。本申请正是利用这种可逆的性状，可以在常温储存时保持固体成分的分散稳定性(防止浆料状态下容易产生的固体成分团聚或沉降，油脂析出)及成分本身的稳定性(吸湿、氧化等)，本发明制剂的这种特性，使本发明制剂还具有便于携带，便于储存，便于保持质量的稳定性。
本申请的制剂在制备过程中固体成分在油性分散剂为液体的状态下，有利于固体成分更好的分散。在良好的分散性条件下，尽可能减少油脂的用量，在释放同样固体成分以降低油脂熔化吸收口腔的热量值，以提高本申请制剂在口腔中成为浆料的速度。
在热的情况下，油性分散剂的添加量应满足能够使制剂成为浆料，即油性分散剂呈连续相。固体成分应良好的分散于油性分散剂中，固体成分为分散相或非连续相。以利于固体成分速释分散的效果。
油脂的凝固点与熔点会有不相同的情况，且有时会出现不同油脂结晶形成的组合熔点差异，可以通过调整结晶种类及比例以调整熔点。
本申请的固体制剂可以含化，也可以嚼服。嚼服时，不但通过增大制剂的表面积而提高速释效果，且咀嚼的过程也是机械能转化为热能的过程，通过咀嚼的产热也会促进油性分散剂的熔化，以提高药物的释放速度。
本发明所述制剂的药物是西药或中药或中药和西药的组合等各种药物，中药是粉状或中药原料的提取物，所述的填充剂是：糖类(单糖、二糖、糖醇、低聚糖和多糖)，环糊精、阿斯巴甜、咖啡、奶油、香兰素、乙基麦芽酚及食用香精、香料、微晶纤维素、卵磷脂、全脂奶粉、脱脂奶粉、蔗糖酯。该糖类包括但不限于葡萄糖、果糖、蔗糖、红糖、黄糖、白糖、冰糖、淀粉糖、麦芽糖、毛蕊糖、乳糖、糊精、赤藓糖醇、木糖醇、果糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、半乳糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、异麦芽糖醇、帕拉金糖醇、益寿糖、低聚异麦芽糖醇、阿拉伯糖醇、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、低聚斗乳糖、低聚甘露糖、低聚果糖、低聚麦芽糖、低聚木糖、低聚葡甘糖、低聚乳果糖、低聚乳糖、低聚蔗果糖、分枝低聚果糖、牛乳低聚糖、海藻糖、甲壳低聚糖、菊粉低聚糖、龙胆低聚糖、壳质低聚糖、棉子糖、潘糖、葡萄糖基蔗糖、偶合糖、乳果糖、乳果低聚糖、乳酮糖、水苏糖、野芝麻四糖、异构乳糖、蔗糖低聚糖、塔格糖、帕拉金糖、异麦芽酮糖、纤维低聚糖、低聚乳蔗糖、氢化淀粉水解物、阿拉伯糖、木糖、普鲁蓝、卡多蓝及愈疮胶醇分解物等。它们可以单独使用，也可以组合使用。
本发明所述油性分散剂包括植物类和动物类油脂，油性分散剂所采用油脂的熔点一般处于-20℃-70℃，较好的是熔点处于10℃-60℃，更优的是熔点处于22℃-40℃，最优的是熔点处于25℃-36℃之间。
当然，熔点越高速释性越差，熔点越低越易于熔化难于保存。该油性分散剂包括但不限于人造油脂、天然油脂或经过加工的精制、炼制、脱胶、冬化、结晶分离、氢化、固体化、酯交换、酯化、油脂重组、分提、改质、油氢分离、水解、醇解、酸解等油脂，它们单独或组合而成。该油性分散剂可划分为两大类，即植物类油脂和动物类油脂。
其中，该植物类油脂是指植物来源的油脂，包括但不限于植物油、精炼植物油、精制植物油、氢化植物油或氢化精炼植物油。如可可脂(CB)、代可可脂(CBS或CBR)、类可可脂(CBE)，以及采用棕榈油、棕榈仁油、椰子油、玉米油、豆油、菜籽油、棉籽油、花生油、葵花子油、芝麻油、米糠油、橄榄油、红花油、木棉油、月见草油、牛油树油、娑罗双树油、小麦胚芽油、山苍子油、香果脂、乌桕脂、桃仁油、核桃油、葡萄籽油、沙棘油、南瓜籽油、松籽油、芥花籽油、苹果籽油、石榴籽油、苏籽油、胡萝卜籽油、黑加仑油、紫苏油、荠蓝油、胡麻油、蓖麻油、杏仁油、巴巴苏油、茶树油、茶籽油、山茶油、榛果油等为原料经过加工或未加工的油脂，它们单独或组合形式使用均可。
其中，该动物类油脂是指动物来源的油脂，包括但不限于奶油、奶油代用品，以及采用牛油、鸡油、羊油、猪油、鱼油、鲸油、豚脂、角鲨烯等为原料经过加工或未加工的油脂，它们单独或组合形式使用均可。
为了改善本发明制剂的口感，可以在本发明制剂中填充剂组份中添加矫味剂。当矫味剂中若含有油脂时，一定程度上可以起到替代部分油性分散剂的作用，根据需要可对油性分散剂的用量及熔点进行调整。
本发明所述的粉碎方法可有以下几种：
(1)干法粉碎：本工艺采用先细化再液化的方法，在物料含油量低的条件下细化，物料粉碎状态为具备流动性的干粉状。油性分散剂的添加与否及量的大小决定粉碎物料的总含油量是否满足干法粉碎状态及工艺要求，固体物料的原始含油量计入到该总含油量中。
具体是将所有不溶于油的固体物料混合，添加部分油性分散剂，粉碎至最终细度，细度达到后，再加入剩余油性分散剂搅拌均匀后出料，油性分散剂可分段加入。
此干法粉碎也可以在粉碎至最终细度之前的任意细度时，加入部分油性分散剂使之具备半干法粉碎条件，再进行湿法粉碎直至最终细度。
干法粉碎设备包括但不限于：振动磨机、转子式粉碎机、气流粉碎机、球磨机、砂磨机(珠磨机)、雷蒙磨机、行星磨机、冲击式粉碎机、锤式粉碎机、辊式研磨机、立磨机等。
(2)半干法粉碎：本工艺采用先细化再液体的方法，在物料含油量适中的条件下细化，物料粉碎状态为湿润的半干状态。油性分散剂的添加与否及量的大小决定于粉碎物料的总含油量是否满足半干法粉碎状态及工艺要求，固体物料的原含油量计入到该总含油量中。
具体是将所有不溶于油的固体物料混合，添加部分油性分散剂，粉碎至最终细度，细度达到后，再加入剩余油性分散剂搅拌均匀后出料，油性分散剂可分段加入。
此半干法粉碎也可以在粉碎至最终细度之前的任意细度时加入部分油性分散剂使之具备湿法粉碎条件，再进行湿法粉碎直至最终细度。
半干法粉碎设备包括但不限于：辊式研磨机、振动磨机、转子式粉碎机、锤式粉碎机、球磨机、砂磨机(珠磨机)、鼓式精磨机(刮板式精磨机)、胶体磨机等。
(3)湿法粉碎：本工艺为细化与液化同时进行，在物料含油量高的条件下细化，物料粉碎状态为液体或膏体状态。油性分散剂的添加与否及量的大小决定于粉碎物料的总含油量是否满足湿法粉碎状态及工艺要求，固体物料的原始含油量计入到该总含油量中。
具体是将所有不溶于油的固体物料混合，添加部分或全部油性分散剂，粉碎至最终细度，细度达到后，再加入剩余油性分散剂搅拌均匀后出料，油性分散剂可分段加入。
湿法粉碎设备包括但不限于：鼓式精磨机(刮板式精磨机)、球磨机、砂磨机(珠磨机)、篮式研磨机、辊式研磨机、振动磨机、转子式粉碎机、胶体磨、行星磨机、高剪切分散机、均质机等。
在这三种粉碎方法中，油性分散剂的添加需根据物料的粘度特性是否适应阶段的工艺效率，来掌握添加时间及添加量。最终的成品添加量以22℃-60℃条件下能够流动为准。
制剂的最终细度：制剂重量的95％可以在200微米以下，即：95％小于200微米，细者不限，较优的是制剂重量的95％在74微米以下，即：95％小于74微米，细者不限，最优的是15-35微米(此处专指食品行业常用的千分尺检测法)。细度检测时制剂以浆料状态为佳，若浆料颗粒粗则口中有颗粒感，颗粒过强则可能糊口。细度的检测可以在成型前也可以在成型后加热或加入溶媒成为液体或浆料状态下进行。
为了改善细化工序，需将主料控制在100目以下超过95％，最好的是主料控制在200目以下超过95％。
三种制备方法在液化过程中对于分散的比较：
由于本制剂为固体分散的油相包固相的速释体系，固体物料应良好分散于油相分散剂中，必须有良好的搅拌方可完成。
湿法粉碎工艺中，固体颗粒细化的过程同时也是搅拌分散的过程，出料状态为液态，其中的固体颗粒已完成细化及分散。
干粉粉碎与半干法粉碎工艺在细化完成后，需要逐步添加油性分散剂并搅拌使其成为液态浆料的液体工序。搅拌的目的除了提高固体物料在油脂中分散均匀度防止形成大颗粒团块，还能够适当降低水分。此处的搅拌也可称之为精炼。在此过程中通过搅拌使团聚的颗粒逐步打开，使油性分散剂逐步涂敷于固体粒子表面，直到固体粒子完全被油性分散剂所浸润、包覆后形成油性分散剂为连续相并液化。在团聚颗粒打开并油性分散剂浸润的过程中，需要很高的搅拌功率，当油性分散剂成为连续相时，则功率大幅度降低，直至油性分散剂添加完毕。在功率大幅降低之前务必将团聚颗粒分散开，否则油脂形成连续相之后仅用搅拌很难再使团聚颗粒分散。
本发明所述制造方法的成型可采用冷却成型法：利用物料的热流动性及冷却固化特性实施。包括模具浇注成型法、平面浇注成型、冷压模成型、切制成型、挤压成型、免脱模浇注成型等。
模具浇注成型法是将完成细化的物料22℃-60℃定量浇入预设定的模具中，而后冷却凝固、脱模、取出后包装。
平面浇注成型是指将完成细化的物料22℃-60℃定量非连续浇注在静止或连续运动的平面上，经冷却凝固后取出包装。
冷压模成型是指将完成细化的物料22℃-60℃尚未冷却成型之前，由低温低于20℃金属模具定位压制快速冷却成型，脱模、取出后包装。
切制成型是指将完成细化的物料22℃-50℃连续挤出或浇注在静止或连续运动的平面上，在完全冷却凝固之前定量切制，凝固后取出包装。
挤压成型是指将完成细化的物料22℃-50℃在完全冷却凝固之前，由两个等速向内转动的带有对称印模的圆形辊将物料挤压成型，去毛边后包装，包装前也可抛光、涂糖衣或薄膜衣。
免脱模浇注成型是指将完成细化的物料22℃-60℃定量浇入预设定的模具中，而后封口再冷却凝固，也可在凝固过程中或凝固后封口，此方法模具随产品一同销售。
粉末成型法：将物料冷却固化成粉或颗粒，而后压制成型。粉末或颗粒的制备包括但不限于采用喷雾制粒法、挤出制粒法、搅拌制粒法、切削法等。压制成型的方法可采用压片机或其它模具压制方式成型。
喷雾制粒法是指将完成细化的物料22-60℃由喷头以雾滴形式喷出，经过冷却的气体将运动中的雾滴冷却，使物料冷却凝固成为粉末或颗粒。
挤出制粒法是指用挤出机将完成细化的物料22-50℃连续挤出成颗粒。
搅拌制粒法是指将完成细化的物料22-50℃在冷却的条件下，连续搅拌成为颗粒或粉末。
切削法是指将已经完成细化并凝固的物料通过切、削、锉、粉碎等方式制成颗粒或粉末。
这些方法制成的颗粒或粉末也可以直接使用。
利用本制剂的加热液化——冷却固化的可逆特性，在成品完成之前可重复此过程，以利于生产加工。
具体实施方式
本发明口腔速释制剂可按以下重量配比的原料制成：
实施例：
1、中药生粉40份，氢化小麦胚芽油60份，其中中药生粉中含人参10份、麦冬20份和五味子10份。
2、中药生粉76份，可可脂24份，其中中药生粉中为桂枝、茯苓、牡丹皮、芍药、桃仁各15.2份。
3、金银花提取物(固体)5份、代可可脂95份。
4、中药生粉85份，氢化植物油15份，其中中药生粉中含桃仁、杏仁(并去皮尖，炒)各42.5份。
5、布洛芬5份，氢化芝麻油75份，精制椰子油20份。
6、扑热息痛10份，氢化橄榄油10份，氢化南瓜籽油80份。
7、大青叶生粉50份，精制棕榈油25份，白砂糖3份。
8、番茄红素56份，精制植物油15份，全脂奶粉29份。
9、阿莫西林10份，氢化胡萝卜籽油40份，木糖醇44份，卵磷脂1份，全脂奶粉5份。
10、扑热息痛5份，麦芽糖醇20份，氢化花生油10份，氢化核桃油10份，氢化茶树油47份，卵磷脂3份，脱脂奶粉5份。
11、中药生粉37份，氢化菜籽油30份，卵磷脂4份，中药生粉中含人参15份，麦冬30份及五味子15份。
12、阿胶35份，麦芽糖醇35份，精炼椰子油22份，卵磷脂8份。
13、中药生粉50份，木糖醇15份，精炼植物油30份，香兰素5份，中药生粉中含熟地黄16份，山茱萸8份，牡丹皮6份，山药8份，茯苓6份及泽泻6份。
14、益母草干浸膏15份，氢化榛果油31份，低聚乳果糖35份，微晶纤维素6份，乳糖2份及奶粉11份。
15、中药生粉和中药原料提取物36.4份，乳糖32.6份，氢化木棉油10份，氢化葡萄籽油8份，氢化黑加仑油10份，食用香精3份，其中中药生粉是三七14.1份，冰片0.8份，中药原料提取物是丹参浸膏21.5份。
16、中药生粉66份，山梨糖醇6份，精制椰子油18份，精炼棕榈油10份，中药生粉中含黄芪20份，党参6份，甘草10份，白术(炒)6份，当归6份，升麻6份，柴胡6份，陈皮6份。
17、中药生粉32份，果糖10份，红糖10份，木糖16份，氢化小麦胚芽油31.5份，中药生粉中含附子(制)5份，党参10份，白术(炒)7.5份，干姜5份及甘草5份。
18、中药生粉75份，可可脂25份，其中，中药生粉中含：火麻仁10份，苦杏仁5份，大黄10份，枳实(炒)10份，厚朴(姜制)5份，白芍(炒)10份。
19、扑热息痛5份，可可脂25份，木糖醇70份。
20、中药生粉40份，类可可脂29份，大豆低聚糖30份，卵磷脂0.9份及香精0.1份。其中中药生粉含六神曲(炒焦)5份，山楂(炒焦)5份，麦芽(炒焦)5份，槟榔(炒焦)5份，莪术2.5份，三棱(制)2.5份，牵牛子(炒焦)10份及大黄5份。
21、川贝母粉5份，氢化花生油25份，蔗糖70份。
22、中药提取物53.125份，麦芽糖醇15.85份，香果脂30份及卵磷脂1份。其中中药提取物含赤芍9.375份，川芎9.375份，红花9.375份，丹参18.75份，降香6.25份。
以上五味中药，降香为提取的挥发油，其余赤芍、川芎、红花、丹参四味用85％乙醇加热回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，与水溶液合并，减压浓缩、喷雾干燥得干浸膏。
23、对乙酰氨基酚8.7份，类可可脂30.1份，甘露糖醇30份，半乳糖醇30份及果味香精1.2份。
24、布洛芬8份，氢化苹果籽油60份，环糊精6份，低聚乳果糖18.8份，葡萄糖6份，卵磷脂1份及食用香精0.2份。
25、阿莫西林29份，可可脂39份，类可可脂11份，糊精10份，果糖醇10份，果味香料1份。
26、大青叶提取物(固体)40份，扑热息痛15份，咖啡因1.5份，异戊巴比妥1.5份，维生素C2份，可可脂34份，卵磷脂0.6份及蔗糖酯0.2份。
27、丹参浸膏10份，川芎浸膏10份，甲基橙皮甙2份，黄芪浸膏10份，盐酸托呱酮10份，维生素B6 0.4份，氢化葵花籽油27份，蔗糖30份及卵磷脂0.6份。
28、复合钙67份，阿斯巴甜0.51份，卵磷脂4.49份，乌桕脂23份及奶油5份。
上述各组重量配比的原料均按照下述制备方法制成本发明制剂：按照上述所述的原料组份及重量配比取原料备用，再将原料采用本发明所述的粉碎和搅拌方式制成浆料，浆料中的细度为制剂的重量的95％在200微米以下，浆料在22℃-60℃下能够自由或强制流动，最后采用本发明所述的冷却成型法或粉末成型法制成本发明制剂。
该方法中所述的浆料是将粉碎细化的固体颗粒均匀分散于油性分散剂中形成的。在此方法中，采用搅拌的方式将粉碎细化的固体颗粒分散在油性分散剂中。
本发明的制备方法更详尽的说明已在前面记载，故本实施例不再重复叙述。
Claims (1)
1.一种口腔速释制剂，其特征在于：所用原料的重量配比是：阿胶35份，麦芽糖醇35份，精炼椰子油22份，卵磷脂8份；按照上述的原料组份及重量配比取原料备用，再将原料采用粉碎和搅拌方式制成浆料，浆料中的细度为制剂重量的95％在200微米以下，浆料在22℃-60℃下能够自由或强制流动，最后采用冷却成型法或粉末成型法制成口腔速释制剂；所述粉碎方法为干法粉碎、半干法粉碎或湿法粉碎；所述冷却成型法是利用物料的热流动性及冷却固化特性实施；所述粉末成型法是将物料冷却固化成粉或颗粒，而后压制成型。
Priority Applications (1)
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| 许作强.口腔用甲硝唑微栓剂的研制及应用.辽宁药物与临床1 3.1998,1(3),127-128. * |
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