CN101124219A - 用作抗肿瘤剂的新的法呢基蛋白质转移酶抑制剂 - Google Patents

用作抗肿瘤剂的新的法呢基蛋白质转移酶抑制剂 Download PDF

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CN101124219A CNA2005800485177A CN200580048517A CN101124219A CN 101124219 A CN101124219 A CN 101124219A CN A2005800485177 A CNA2005800485177 A CN A2005800485177A CN 200580048517 A CN200580048517 A CN 200580048517A CN 101124219 A CN101124219 A CN 101124219A
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Abstract

本发明公开了式(I)化合物的新三环化合物及其药学上可接受的盐。Y为C或CH。当Y为C时则不存在Z，并且存在从Y到三环核上C－11碳原子的任选键。当Y为CH时则存在Z，并且Z为H或－OH。该化合物可用于抑制法呢基蛋白质转移酶。还公开了含有式1.0化合物的药物组合物。还公开了使用式1.0化合物治疗癌症的方法。

Description

用作抗肿瘤剂的新的法呢基蛋白质转移酶抑制剂
发明背景
1995年4月20日公布的WO 95/10516、1997年7月3日公布的WO 97/23478、2002年3月7日公布的WO 02/18368、2002年12月26日公布的US 2002/0198216和1999年授权的US 5,874,442公开了可用于抑制法呢基蛋白质转移酶的三环化合物。
1998年12月10日公布的WO 98/54966公开了治疗癌症的方法，所述方法包括给药至少两种治疗剂，这两种治疗剂选自抗肿瘤剂的化合物和异戊二烯基-蛋白质转移酶的抑制剂(例如法呢基蛋白质转移酶抑制剂)的化合物。
2000年8月1日授权的US 6,096,757公开了治疗增生疾病(例如癌)的方法，所述方法通过联合给药FPT抑制剂与抗肿瘤剂和/或放射疗法而实现。
Shih等人在“The farnesyl protein transferase inhibitor SCH66336synergizes with taxanes in vitro and enhances their antitumor activity invivo”，Cancer Chemother Pharmacol(2000)46：387-393中公开了SCH 66336与紫杉醇，及SCH 66336与多西他赛的组合对于某些癌细胞系的研究。
2001年6月28日公布的WO 01/45740公开了一种治疗癌症(乳腺癌)的方法，其包括给药选择性雌激素受体调节剂(SERM)和至少一种法呢基转移酶抑制剂(FTI)。FTI-277为举例提及的FTI。
网站http://www.osip.com/press/pr/07-25-01公开了OSI药物公司(OSI Pharmaceuticals)的新闻报道。此新闻报道宣告了评估联合利用表皮生长因子抑制剂Tarceva(TM)(OSI-774)与卡波铂(Paraplatin_)与紫杉醇(Taxol_)治疗非小细胞肺癌的III期临床试验的开始。
网站http://cancertrials.nci.nih.gov/types/lung/iressa12100.html在12/14/00收录的公开内容中，公开了下列关于晚期(advanced)(IIIB和IV期)非小细胞肺癌的开放临床试验，得自NCI的临床试验数据库：
(1)ZD1839(IRESSA，表皮生长因子抑制剂)和与之联用的吉西他滨与顺铂在患有第IIIB或IV期非小细胞肺癌的纯化学疗法病人中的III期随机研究；和
(2)ZD1839(IRESSA，表皮生长因子抑制剂)和与之联用的紫杉醇与卡铂在患有第IIIB或IV期非小细胞肺癌的纯化学疗法病人中的III期随机研究。
2001年8月9日公布的WO 01/56552公开了利用FPT抑制剂以制备用于治疗晚期乳腺癌的药物组合物。此FPT抑制剂可与一或多种用于晚期乳腺癌的其他治疗，尤其是内分泌物疗法，例如抗雌激素剂，例如雌激素受体拮抗剂(例如他莫昔芬)或选择性雌激素受体调节剂或芳香酶抑制剂联合使用。其它可使用的抗癌剂尤其包括铂配位化合物(例如顺铂或卡铂)、紫杉烷类(例如紫杉醇或多西他赛)、抗肿瘤核苷衍生物(例如吉西他滨)及HER2抗体(例如曲妥珠单抗)。
2001年8月30日公布的WO 01/62234公开了一种治疗哺乳动物肿瘤的治疗和给药方案，通过在缩短的一至五天服药时间表不连续给药法呢基转移酶抑制剂。所公开的为一种服用法，其中法呢基蛋白质转移酶抑制剂是在一至五天期间内给药，接着至少两星期没有治疗。其公开了，在先前研究中，当按照每日两次服药时间表给药时，法呢基蛋白质转移酶抑制剂已被证实会抑制哺乳动物肿瘤的生长。其进一步公开了法呢基蛋白质转移酶抑制剂以单一剂量每日给药一至五天，持续至少21天会产生肿瘤生长的显著抑制。其还公开了FTI可与一或多种其他抗癌剂联合使用，例如铂配位化合物(例如顺铂或卡铂)、紫杉烷化合物(例如紫杉醇或多西他赛)、抗肿瘤核苷衍生物(例如吉西他滨)、HER2抗体(例如曲妥珠单抗)，及雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(例如他莫昔芬)。
2001年9月7日公布的WO 01/64199公开了具体FPT抑制剂与紫杉烷化合物(例如紫杉醇或多西他赛)的组合，可用于治疗癌症。
鉴于目前对法呢基蛋白质转移酶抑制剂的兴趣，对本领域的受欢迎贡献是可用于抑制法呢基蛋白质转移酶的化合物。本发明提供了这种贡献。
发明概述
本发明提供了式1.0化合物(FPT抑制剂)：
Figure A20058004851700191
及其药学上可接受的盐，其中取代基定义如下。
本发明还提供如下所述式100-174化合物(FPT抑制剂)或其药学上可接受的盐。
本发明还提供如下所述式100.1-174.1化合物(FPT抑制剂)或其药学上可接受的盐。
本发明还提供如下所述式100.2-174.2化合物(FPT抑制剂)或其药学上可接受的盐。
本发明还提供如下所述式100-174、100.1-174.1和100.2-174.2化合物(FPT抑制剂)或其药学上可接受的盐，其中部分：
(连接到三环体系的C-6)具有立体化学：
Figure A20058004851700193
本发明还提供如下所述式100-174、100.1-174.1和100.2-174.2化合物(FPT抑制剂)或其药学上可接受的盐，其中部分：
(连接到三环体系的C-6)具有立体化学：
Figure A20058004851700202
本发明还提供如下所述式100-174和100.1-174.1化合物(FPT抑制剂)或其药学上可接受的盐，其中部分：
Figure A20058004851700203
具有立体化学：
Figure A20058004851700204
本发明还提供如下所述式100-174和100.1-174.1化合物(FPT抑制剂)或其药学上可接受的盐，其中部分：
Figure A20058004851700211
具有立体化学：
Figure A20058004851700212
本发明还提供如下所述式100-174和100.1-174.1化合物(FPT抑制剂)或其药学上可接受的盐，其中部分：
Figure A20058004851700213
具有立体化学：
Figure A20058004851700221
本发明还提供如下所述式100-174和100.1-174.1化合物(FPT抑制剂)或其药学上可接受的盐，其中部分：
Figure A20058004851700222
具有立体化学：
Figure A20058004851700231
本发明还提供如下所述式100-174和100.1-174.1化合物(FPT抑制剂)或其药学上可接受的盐，其中部分：
Figure A20058004851700232
具有立体化学：
Figure A20058004851700233
本发明还提供如下所述式100-174和100.1-174.1化合物(FPT抑制剂)或其药学上可接受的盐，其中部分：
Figure A20058004851700241
具有立体化学：
Figure A20058004851700242
本发明还提供实施例1-6的最终化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供含有有效量的至少一种(通常一种)本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供在需要这种治疗的患者中抑制法呢基蛋白质转移酶的方法，包括向所述患者给药有效量的至少一种(通常一种)本发明化合物。
本发明还提供在需要这种治疗的患者中治疗(或抑制)肿瘤(即，癌)的方法，包括向所述患者给药有效量的至少一种(通常一种)本发明化合物。
本发明还提供在需要这种治疗的患者中治疗(或抑制)肿瘤(即，癌)的方法，包括向所述患者给药有效量的至少一种(通常一种)本发明化合物结合至少一种(例如一种或两种)化学治疗剂(在本领域中还称为抗肿瘤剂或抗癌剂)。
本发明还提供在需要这种治疗的患者中治疗(或抑制)肿瘤(即，癌)的方法，包括向所述患者给药有效量的至少一种(通常一种)本发明化合物结合至少一种(例如一种或两种)化学治疗剂(在本领域中还称为抗肿瘤剂或抗癌剂)和/或放射。
本发明还提供在需要这种治疗的患者中治疗(或抑制)肿瘤(即，癌)的方法，包括向所述患者给药有效量的至少一种(通常一种)本发明化合物结合至少一种信号转导抑制剂。
本发明还提供在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌(即，绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖型乳腺癌)的方法，其中所述治疗包括给药至少一种(例如一种)式1.0化合物和激素疗法(即，抗激素药物)。
本发明方法包括治疗激素依赖型转移性和晚期乳腺癌、辅助治疗激素依赖型初期和早期乳腺癌、原位治疗导管癌，以及原位治疗炎性乳腺癌。
本发明方法中，新辅助化治疗(即，使用化学治疗剂的治疗)任选与式1.0化合物和激素治疗组合使用。
本发明方法还可用于在乳腺癌高发病风险的患者中预防乳腺癌。
在本发明方法中，本发明化合物可以与化学治疗剂或信号转导抑制剂同时给药或顺序给药(即，连续给药)。
在本发明方法中可以任选进行放射治疗。
发明详述
当在本文中描述时，除非另有指出，否则在一特定期间(例如一周一次或每三周一次等)内使用药物或化合物为每一治疗周期。
当在本文中描述时，除非另有指出，与使用的化合物或化学疗法或药物有关的“至少一种”表示一种或多种(例如1-6种)，更优选1-4种，最优选1、2或3种。
除非另有说明，此处使用的下列术语具有下述意义：
抗肿瘤剂-表示有效抵抗癌症的化学治疗剂；
化合物-在作为抗肿瘤剂提及时，包括作为抗体的药剂；
同时-表示(1)于时间上同时(例如，在相同时间下)，或(2)在共同治疗时间表的过程期间，于不同时间下；
连续-表示一个接在另一个之后；
不同-当使用于“不同抗肿瘤剂”措辞中时，表示这些药剂并非相同化合物或结构；优选地，当使用于“不同抗肿瘤剂”措辞中时，“不同”表示并非来自相同种类的抗肿瘤剂；例如一种抗肿瘤剂为紫杉烷，而另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物；
有效量-表示治疗有效量；例如化合物(或药物)或放射的量会造成：(a)一或多种因癌症所造成的症状减轻、缓和或消失，(b)肿瘤尺寸减小，(c)肿瘤消除，和/或(d)肿瘤的长期疾病稳定化作用(生长遏制)；例如，在肺癌(例如非小细胞肺癌)的治疗中，治疗有效量为缓和或消除咳嗽、呼吸短促和/或疼痛的量；亦例如治疗有效量的FPT抑制剂为会造成法呢基化作用降低的量；法呢基化作用上的降低，可通过药动学标记物的分析，例如Prelamin A与HDJ-2(DNAJ-2)，使用本领域所公知的技术确定；
患者-表示动物，例如哺乳动物(例如人)；
相继地-表示(1)给药此方法的一种成份((a)本发明的化合物，或(b)化学治疗剂、信号转导抑制剂和/或放射疗法)，接着给药一或多种其他成份；在给药一种成份后，下一种成份可基本上立即在该第一种成份后给药，或下一种成份可在该第一种成份后，于有效时期后给药；有效时期为自第一种成份的给药实现最大益处所特定的时间段；
“溶剂化物”指的是本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理联合。这种物理联合包括不同程度的离子键和共价键，包括氢键作用。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实施例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”为溶剂分子为水的溶剂化物。
烯基-表示具有至少一个碳碳双键并且含有2-12个碳原子，优选2-6个碳原子，最优选3-6个碳原子的直链与支链碳链；
烷基-表示直链与支链碳链，且含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子；又更优选1-2个碳原子；
炔基-表示具有至少一个碳碳三键并且含有2-12个碳原子，优选2-6个碳原子，且最优选2-4个碳原子的直链与支链碳链；
芳基-表示碳环族基团，在未被取代的碳环族基团中含有6-15个碳原子，且具有至少一个芳族环(例如芳基为苯环)，其中碳环族基团的所有可供的可取代碳原子可作为该芳基的可能连接点，该芳基未被取代或被取代，该被取代的芳基具有一或多个((例如1-3个)取代基，所述取代基独立地选自：卤素、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、CF3、-C(O)N(R18)2、-SO2R18、-SO2N(R18)2、氨基、烷氨基、二烷氨基、-COOR23及-NO2(该取代基优选独立地选自：烷基(例如C1-C6烷基)、卤素(例如Cl和Br)、-CF3和-OH)，其中各R18独立地选自：H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及环烷基，且其中R23选自：烷基和芳基；
芳烷基-表示如上文定义的烷基，其被如上文定义的芳基取代；
芳基杂烷基-表示下文定义的杂烷基，其被上文定义的芳基取代；
芳氧基-表示上文定义的芳基部分，经过氧原子共价结合在邻近结构单元上，例如-O-苯基(即为苯氧基)；
环烯基-表示不饱和碳环族环，在未被取代的环中具有3-20个碳原子，优选为3-7个碳原子，该环烯基环包含至少一个(通常一个)双键，且该环烯基环为未被取代或被取代，该被取代的环烯基环具有一或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基独立地选自：烷基(例如甲基与乙基)、卤素、-CF3及-OH；
环烷基-表示饱和碳环族环，在未被取代的环中具有3至20个碳原子，优选为3至7个碳原子，该环烷基环为未被取代或被取代，该被取代的环烷基环具有一或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基独立地选自：烷基(例如甲基与乙基)、卤素、-CF3及-OH；例如1-取代的环烷基环，例如
Figure A20058004851700271
或或
Figure A20058004851700273
或
Figure A20058004851700274
其中该烷基一般为C1-C6烷基，经常为C1-C2烷基，且优选为甲基；
因此，在1-位被甲基取代的环烷基环的实施例，包括但不限于：
Figure A20058004851700281
或
Figure A20058004851700282
或
Figure A20058004851700283
或
Figure A20058004851700284
环烷基烷基-表示如上文定义的烷基，其被上文定义的环烷基取代；
卤素(halo)(或卤素(halogen))-表示氟、氯、溴或碘；
杂烯基-表示直链与支链碳链，具有至少一个碳碳双键，且含有2-20个碳原子，优选为2-6个碳原子，被1-3个选自：-O-、-S-及-N-的杂原子间隔，其条件是当有超过一个杂原子时，所述杂原子彼此不相邻；
杂烷基-表示直链与支链碳链，含有1-20个碳原子，优选为1-6个碳原子，被1-3个选自：-O-、-S-及-N-的杂原子间隔，其条件是当有超过一个杂原子时，杂原子彼此不相邻；
杂炔基-表示直链与支链碳链，具有至少一个碳碳三键，且含有2-20个碳原子，优选为2-6个碳原子，被1-3个选自：-O-、-S-及-N-的杂原子间隔，其条件是当有超过一个杂原子时，杂原子彼此不相邻；
杂芳基-表示未被取代或被取代的环状基团，具有至少一个选自：O、S或N的杂原子(其条件是任何O与S原子彼此不相邻)，该杂芳基包含O与S原子，该杂原子插入碳环结构，且具有足够数目的非定域化π电子，以提供芳族特性，其中未被取代的杂芳基优选含有2至14个碳原子，其中该被取代的杂芳基被一或多个(例如1、2或3个)选自下组的相同或不同取代基取代：(1)卤素；(2)-CF3；(3)-OR30，其中R30选自H、烷基、芳基和芳烷基；(4)COR30，其中R30定义如上；(5)-SR30，其中R30定义如上；(6)-S(O)tR35，其中R35选自芳基和烷基；(7)-N(R30)2，其中R30定义如上；(8)-NO2；(9)-OC(O)R30，其中R30定义如上；(10)CO2R30，其中R30定义如上；(11)-OCO2R35，其中R35定义如上；(12)-CN；(13)-NR30COOR35，其中R30和R35定义如上；(14)-SR35C(O)OR35，其中R35定义如上；(15)苯并三唑-1-基氧基；(16)四唑-5-基硫基；(17)取代四唑-5-基硫基；(18)炔基；(19)烯基；(20)烷基；(21)被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自下组的取代基取代的烷基：卤素、-OR30和-CO2R30，其中R30定义如上；(22)被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自下组的取代基取代的烯基：卤素、-OR30和-CO2R30，其中R30定义如上；杂芳基的实施例包括但不限于：例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-，4-或5-噻唑基、2-，4-或5-咪唑基、2-，4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-或4-哒嗪基、3-，5-或6-[1，2，4-三嗪基]、3-或5-[1，2，4-噻二唑基]、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-_唑基、三唑基、2-，3-或4-吡啶基或2-，3-或4-吡啶基N-氧化物，其中吡啶基N-氧化物可被表示为：
Figure A20058004851700291
Figure A20058004851700292
或
Figure A20058004851700293
杂芳基烯基-表示如上文定义的烯基，其被如下文定义的杂芳基取代；
杂芳烷基-表示如上文定义的烷基，其被如上文定义的杂芳基取代；
杂环烷基烷基-表示如上文定义的烷基，其被如下文定义的杂环烷基取代；
杂环烷基-表示饱和碳环族环，含有3-15个碳原子，优选为4-6个碳原子，该碳环被1-3个杂基团间隔，杂基团选自：-O-、-S-或-NR24，其中R24选自：H、烷基、芳基及-C(O)N(R18)2，其中R18如上文定义，杂环烷基的实施例包括但不限于：2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、2-，3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌嗪基、2-或4-二氧杂环己烷基、吗啉基及
Figure A20058004851700301
和
杂环烷基烷基-表示上文定义的烷基，其被如上所述的杂环烷基取代；
术语“药物组合物”还意图包括主体组合物和由一种以上(例如两种)药学活性剂组成的单个剂量单位，活性剂例如本发明化合物和选自此处所述其它药物列表的其它药物以及任何药学上惰性的赋形剂。主体组合物和各个单个剂量单位可含有固定量的上述“一种以上药学活性剂”。主体组合物为还没有形成到单个剂量单位中的材料。示例性剂量单位为口服剂量单位，例如片剂、丸剂等。类似地，本发明此处所述通过给药本发明药物组合物治疗患者的方法还意图包括给药前述主体组合物和单个剂量单位。
三环体系中的位置如下：
Figure A20058004851700302
本领域公知的是，从特定原子画出的键，其中无任何部分被描于该键的末端，是表示经过该键结合在该原子上的甲基。例如：
Figure A20058004851700303
表示
Figure A20058004851700304
Figure A20058004851700311
表示
Figure A20058004851700312
Figure A20058004851700313
表示
Figure A20058004851700314
和
Figure A20058004851700315
表示
Figure A20058004851700316
本领域技术人员将理解下式：
Figure A20058004851700321
可表示选自下组的一个或多异构体：
Figure A20058004851700322
和
Figure A20058004851700325
本发明一个实施方案涉及式1.0化合物(FPT抑制剂)：
Figure A20058004851700331
及其药学上可接受的盐，其中：
R1为选自下组的基团：
Figure A20058004851700332
和
Figure A20058004851700333
n为1-6；
X选自O、S和N，
到Y的虚线表示任选的键；
Y为CH或C，并且当Y为CH时不存在任选的键(由到Y的虚线表示)，当Y为C时存在任选的键(由到Y的虚线表示)；
到Z的虚线表示任选的键，其在Y为CH时存在，并且当Y为C时不存在(即，当Y为C时不存在Z取代基)；
当Y为CH时Z选自H和-OH(即，当Y为CH时Z为H或-OH，并且当Y为C时Z不存在)；
R2、R3、R4和R5独立地选自H、Br、Cl和F；
R5A选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
对于每个n，R6和R7独立地选自(1)H，(2)C1-C4烷基，和(3)R6和R7与其所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基环；
R8选自下组：
H，
Figure A20058004851700341
和
R9选自C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳杂烷基、环烯基、杂烯基、杂烷基和杂炔基；或者
R9选自：C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳杂烷基、环烯基、杂烯基、杂烷基和杂炔基，其中(1)所述R9芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳杂烷基、环烯基、杂烯基、杂烷基和杂炔基被1-3个独立地选自下组的取代基取代：-OH、卤素(例如Br、F或Cl)、烷基(例如C1-C6烷基)、环烷基(例如C3-C6环烷基，例如环丙基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)(例如-NHCH3)、-N(C1-C6烷基)2(其中每个烷基独立地选择)(例如-N(CH3)2)、烷氧基(例如甲氧基)和-CO2R14，其中R14选自H和烷基(例如C1-C6烷基，例如甲基和乙基)，条件是所述R9基团连接到X取代基的碳原子没有被-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；和(2)所述R9 C1-C6烷基被1-3个独立地选自下组的取代基取代：-OH、卤素(例如Br、F或Cl)、环烷基(例如C3-C6环烷基，例如环丙基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)(例如-NHCH3)、-N(C1-C6烷基)2(其中每个烷基独立地选择)(例如-N(CH3)2)、烷氧基(例如甲氧基)和-CO2R14，其中R14选自H和烷基(例如C1-C6烷基，例如甲基和乙基)，条件是所述R9基团连接到X取代基的碳原子没有被-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
R9a选自烷基和芳烷基；
R10选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳杂烷基、环烯基、杂烯基、杂烷基和杂炔基；或
R10选自以下基团：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳杂烷基、环烯基、杂烯基、杂烷基和杂炔基；其中所述R10基被1-3个独立地选自下组的取代基取代：-OH、卤素(例如Br、F或Cl)、烷基(例如C1-C6烷基)、环烷基(例如C3-C6环烷基，例如环丙基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)(例如-NHCH3)、-N(C1-C6烷基)2(其中每个烷基独立地选择)(例如-N(CH3)2)、烷氧基(例如甲氧基)和-CO2R14，其中R14选自H和烷基(例如C1-C6烷基，例如甲基和乙基)；
R11选自以下基团：(1)烷基，(2)取代烷基，(3)未取代芳基，(4)取代芳基，(5)未取代环烷基，(6)取代环烷基，(7)未取代杂芳基，(8)取代杂芳基，(9)杂环烷基和(10)取代杂环烷基；其中所述取代烷基、取代环烷基和取代杂环烷基R11基被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自下组的取代基取代：(1)-OH，条件是当存在一个以上-OH时则每个-OH连接到不同碳原子上(即，仅仅一个-OH可以连接到一个碳原子上)，(2)氟，和(3)烷基；并且其中所述取代芳基和取代杂芳基R11基被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自下组的取代基取代：(1)-OH，条件是当存在一个以上-OH时则每个-OH连接到不同碳原子上(即，仅仅一个-OH可以连接到一个碳原子上)，(2)卤素(例如Br，Cl或F)，和(3)烷基；
R11a选自以下基团：(1)H，(2)OH，(3)烷基，(4)取代烷基，(5)芳基，(6)取代芳基，(7)未取代环烷基，(8)取代环烷基，(9)未取代杂芳基，(10)取代杂芳基，(11)杂环烷基、(12)取代杂环烷基和(13)-OR9a；其中所述取代烷基、取代环烷基和取代杂环烷基R11a基被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自下组的取代基取代：(1)-OH，条件是当存在一个以上-OH时则每个-OH连接到不同碳原子上(即，仅仅一个-OH可以连接到一个碳原子上)，(2)-CN，(3)-CF3，(4)氟，(5)烷基，(6)环烷基，(7)杂环烷基，(8)芳烷基，(9)杂芳烷基，(10)烯基和(11)杂烯基；并且其中所述取代芳基和取代杂芳基R11a基被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自下组的取代基取代：(1)-OH，条件是当存在一个以上-OH时则每个-OH连接到不同碳原子上(即，仅仅一个-OH可以连接到一个碳原子上)，(2)-CN，(3)-CF3，(4)卤素(例如Br，Cl或F)，(5)烷基，(6)环烷基，(7)杂环烷基，(8)芳烷基，(9)杂芳烷基，(10)烯基和(11)杂烯基；
R12选自下组：H、烷基、哌啶环V、环烷基和-烷基-(哌啶环V)，其中哌啶环V为：
Figure A20058004851700361
其中R44如下定义；
R21、R22和R46独立地选自下组：(1)-H，(2)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)，(3)未取代芳基(例如苯基)，(4)被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的取代芳基：烷基、卤素、CF3和OH，(5)未取代环烷基(例如环己基)，(6)被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的取代环烷基：烷基、卤素、CF3和OH，(7)下式杂芳基：
Figure A20058004851700362
和
Figure A20058004851700363
(8)下式杂环烷基
Figure A20058004851700364
(即为哌啶环V)，其中R44选自下组：(a)-H，(b)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)，(c)烷基羰基(例如CH3C(O)-)，(d)烷氧羰基(例如-C(O)O-t-C4H9，-C(O)OC2H5和-C(O)OCH3)，(e)卤代烷基(例如三氟甲基)和(f)-C(O)NH(R51)，
(9)-NH2，条件是R21、R22和R46中仅仅一个为-NH2并且条件是当R21、R22和R46中的一个为-NH2时其它基团不是-OH，
(10)-OH，条件是R21、R22和R46中仅仅一个为-OH并且条件是当R21、R22和R46中的一个为-OH时其它基团不是-NH2，和
(11)被一个或多个(例如1-3个或1-2个，并且优选1个)独立地选自下组的取代基取代的烷基：-OH和-NH2，并且条件是在取代碳原子上仅仅有一个-OH或-NH2基，或
R21和R22与其所连接的碳原子一起形成选自下组的环：(1)未取代环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，(2)被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的环烷基：烷基、卤素、CF3和OH，(3)未取代环烯基：
(4)被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的环烯基：烷基、卤素、CF3和OH，(5)杂环烷基，例如下式哌啶环：
Figure A20058004851700372
其中R44选自下组：(a)-H，(b)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)，(c)烷基羰基(例如CH3C(O)-)，(d)烷氧羰基(例如-C(O)O-t-C4H9，-C(O)OC2H5和-C(O)OCH3)，(e)卤代烷基(例如三氟甲基)和(f)-C(O)NH(R51)，
(6)未取代芳基(例如苯基)，(7)被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的芳基：烷基(例如甲基)，卤素(例如Cl、Br和F)，-CN，-CF3，OH和烷氧基(例如甲氧基)，和(8)选自下组的杂芳基：
Figure A20058004851700381
和
Figure A20058004851700382
和
R51选自下组：H和烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基)。
对于式1.0化合物，R2、R3、R4和R5优选独立地选择以形成未取代(即R2-R5为H)或单卤素、二卤素或三卤素取代的环系，其中卤素选自Cl、Br和F。这种卤素取代基的例子为：8-卤代(例如8-Cl)，3，8-二卤代(例如3-Br-8-Cl)，3，7，8-三卤代(例如3-Br-7-Br-8-Cl)和3，8，10-三卤代(例如3-Br-8-Cl-10-Br)。优选单卤代环系，更优选8-卤代环系，最优选8-Cl环系。
本发明一个实施方案涉及具有式2.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700383
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式3.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700384
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式4.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700391
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式2.0的式1.0化合物，其中Z为-H，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式2.0的式1.0化合物，其中Z为-OH，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式3.0的式1.0化合物，其中Z为
Figure A20058004851700392
并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式3.0的式1.0化合物，其中Z为
Figure A20058004851700393
并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式4.0的式1.0化合物，其中Z为
Figure A20058004851700394
并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式4.0的式1.0化合物，其中Z为
Figure A20058004851700395
并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式5.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700401
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式6.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700402
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式6.0的式1.0化合物，其中Z为H。
本发明另一实施方案涉及具有式6.0的式1.0化合物，其中Z为-OH。
本发明另一实施方案涉及具有式7.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700411
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式7.0的式1.0化合物，其中Z为H。
本发明另一实施方案涉及具有式7.0的式1.0化合物，其中Z为-OH。
本发明另一实施方案涉及具有式8.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700412
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式8.0的式1.0化合物，其中Z为
Figure A20058004851700413
并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式8.0的式1.0化合物，其中Z为
Figure A20058004851700414
并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式9.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700421
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式9.0的式1.0化合物，其中Z为
Figure A20058004851700422
并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式9.0的式1.0化合物，其中Z为并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式10.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700424
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式11.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700431
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0或11.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700432
是
Figure A20058004851700433
本发明另一实施方案涉及具有式1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0或11.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700434
是
Figure A20058004851700441
本发明另一实施方案涉及具有式12.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700442
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式13.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700443
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式13.0的式1.0化合物，其中Z为-H，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式13.0的式1.0化合物，其中Z为-OH，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式14.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700451
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式15.0的式1.0化合物：
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式15.0的式1.0化合物，其中Z为
Figure A20058004851700453
并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式15.0的式1.0化合物，其中Z为
Figure A20058004851700454
并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式16.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700461
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式16.0的式1.0化合物，其中Z为
Figure A20058004851700462
并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式16.0的式1.0化合物，其中Z为
Figure A20058004851700463
并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700464
是
Figure A20058004851700465
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700471
是
Figure A20058004851700472
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中任一的式1.0化合物，其中R2、R3和R4为H并且R2连接到C-8位。
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中任一的式1.0化合物，其中R2、R3和R4为H并且R5为8-Cl。
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700473
是
Figure A20058004851700474
其中R2、R3和R4为H并且R5连接到C-8位，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700481
是
其中R2、R3和R4为H并且R5为8-Cl，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700483
是
Figure A20058004851700484
其中R2、R3和R4为H并且R5连接到C-8位，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700491
是
Figure A20058004851700492
其中R2、R3和R4为H并且R5为8-Cl，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700493
是
Figure A20058004851700494
其中R2、R3和R4为H并且R5连接到C-8位，对于式12.0、13.0、15.0
Figure A20058004851700501
和对于16.0
Figure A20058004851700502
Z为H，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700503
是
其中R2、R3和R4为H并且R5连接到C-8位，对于式12.0、13.0、15.0
Figure A20058004851700505
和对于16.0
Figure A20058004851700506
Z为-OH，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700507
是
Figure A20058004851700511
其中R2、R3和R4为H并且R5为8-Cl，对于式12.0、13.0、15.0
Figure A20058004851700512
Figure A20058004851700513
和对于16.0Z为H，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700515
是
Figure A20058004851700516
其中R2、R3和R4为H并且R5为8-Cl，对于式12.0、13.0、15.0
Figure A20058004851700518
并且对于16.0
Figure A20058004851700519
Z为-OH，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A200580048517005110
是
Figure A20058004851700521
其中R2、R3和R4为H并且R5连接到C-8位，对于式12.0、13.0、15.0
Figure A20058004851700522
并且对于16.0
Figure A20058004851700523
Z为H，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700524
是
Figure A20058004851700525
其中R2、R3和R4为H并且R5连接到C-8位，对于式12.0、13.0、15.0并且对于16.0Z为-OH，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700531
是
Figure A20058004851700532
其中R2、R3和R4为H并且R5为8-Cl，对于式12.0、13.0、15.0
Figure A20058004851700534
并且对于16.0
Figure A20058004851700535
Z为H，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式12.0、13.0、14.0、15.0或16.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700536
是
Figure A20058004851700537
其中R2、R3和R4为H并且R5为8-Cl，对于式12.0、13.0、15.0
Figure A20058004851700538
Figure A20058004851700539
并且对于16.0
Figure A200580048517005310
Z为-OH，并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明其它实施方案涉及式15.0的上述实施方案，其中所述部分
Figure A20058004851700541
是
Figure A20058004851700542
或
Figure A20058004851700543
并且R2、R3和R4为H，并且R5在C-8位(例如8-Cl)，并且Z为
Figure A20058004851700544
本发明另一实施方案涉及式15.0的上述实施方案，其中所述部分
Figure A20058004851700545
是
Figure A20058004851700546
或
Figure A20058004851700547
并且R2、R3和R4为H，并且R5在C-8位(例如8-Cl)，并且Z为
Figure A20058004851700548
本发明另一实施方案涉及式16.0的上述实施方案，其中所述部分
Figure A20058004851700551
是
Figure A20058004851700552
或
Figure A20058004851700553
并且R2、R3和R4为H，并且R5在C-8位(例如8-Cl)，并且Z为
Figure A20058004851700554
本发明另一实施方案涉及式16.0的上述实施方案，其中所述部分
Figure A20058004851700555
是
Figure A20058004851700556
或
并且R2、R3和R4为H，并且R5在C-8位(例如8-Cl)，并且Z为
Figure A20058004851700558
本发明另一实施方案涉及具有式17.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700561
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式18.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700562
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式18.0的式1.0化合物，其中Z为H。
本发明另一实施方案涉及具有式18.0的式1.0化合物，其中Z为-OH。
本发明另一实施方案涉及具有式19.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700571
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式20.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700572
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式20.0的式1.0化合物，其中Z为
Figure A20058004851700573
并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式20.0的式1.0化合物，其中Z为
Figure A20058004851700574
并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式21.0的式1.0化合物：
Figure A20058004851700581
或其药学上可接受的盐，其中全部取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式21.0的式1.0化合物，其中Z为
Figure A20058004851700582
并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式21.0的式1.0化合物，其中Z为并且全部其它取代基如式1.0中所定义。
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700584
是
Figure A20058004851700585
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700591
是
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中R2、R3和R4为H，并且R5连接到C-8位。
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中R2、R3和R4为H，并且R5为8-Cl。
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700593
是
Figure A20058004851700594
其中R2、R3和R4为H，并且R5连接到C-8位。
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
是
Figure A20058004851700602
其中R2、R3和R4为H，并且R5为8-Cl。
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700603
是
Figure A20058004851700604
其中R2、R3和R4为H，并且R5连接到C-8位。
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700611
是
Figure A20058004851700612
其中R2、R3和R4为H，并且R5为8-Cl。
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700613
是
其中R2、R3和R4为H并且R5连接到C-8位，对于式17.0、18.0、20.0
Figure A20058004851700615
并且对于21.0Z为H。
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700621
是
其中R2、R3和R4为H并且R5为8-Cl，对于式17.0、18.0、20.0
Figure A20058004851700623
Figure A20058004851700624
并且对于21.0
Figure A20058004851700625
Z为H。
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
是
Figure A20058004851700627
其中R2、R3和R4为H，并且R5连接到C-8位，对于式17.0、18.0、20.0
Figure A20058004851700628
并且对于21.0Z为H。
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700631
是
Figure A20058004851700632
其中R2、R3和R4为H并且R5为8-Cl，对于式17.0、18.0、20.0
Figure A20058004851700633
并且对于21.0Z为H。
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700636
是
Figure A20058004851700637
其中R2、R3和R4为H，并且R5连接到C-8位，对于式17.0、18.0、20.0
Figure A20058004851700641
并且对于21.0
Figure A20058004851700642
Z为-OH。
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700643
是
Figure A20058004851700644
其中R2、R3和R4为H并且R5为8-Cl，对于式17.0、18.0、20.0
Figure A20058004851700645
Figure A20058004851700646
并且对于21.0Z为-OH。
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700648
是
Figure A20058004851700649
其中R2、R3和R4为H，并且R5连接到C-8位，对于式17.0、18.0、20.0
Figure A20058004851700651
并且对于21.0Z为-OH。
本发明另一实施方案涉及具有式17.0、18.0、19.0、20.0或21.0中任一的式1.0化合物，其中所述部分
Figure A20058004851700653
是
Figure A20058004851700654
其中R2、R3和R4为H并且R5为8-Cl，对于式17.0、18.0、20.0
Figure A20058004851700655
并且对于21.0
Figure A20058004851700657
Z为-OH。
本发明另一实施方案涉及式20.0的上述实施方案，其中所述部分
Figure A20058004851700658
是
Figure A20058004851700659
或
Figure A200580048517006510
并且R2、R3和R4为H，并且R5在C-8位(例如8-Cl)，并且Z为
本发明其它实施方案涉及式20.0的上述实施方案，其中所述部分
Figure A20058004851700662
是
或
并且R2、R3和R4为H，并且R5在C-8位(例如8-Cl)，并且Z为
Figure A20058004851700665
本发明其它实施方案涉及式21.0的上述实施方案，其中所述部分
Figure A20058004851700666
是
Figure A20058004851700667
或
Figure A20058004851700668
并且R2、R3和R4为H，并且R5在C-8位(例如8-Cl)，并且Z为
Figure A20058004851700671
本发明其它实施方案涉及式21.0的上述实施方案，其中所述部分
是
Figure A20058004851700673
或
Figure A20058004851700674
并且R2、R3和R4为H，并且R5在C-8位(例如8-Cl)，并且Z为
Figure A20058004851700675
对于式1.0化合物，R5A的实施例包括但不限于：H、甲基、乙基、异丙基和环丙基。
对于式1.0化合物，R5A优选C1-C6烷基，最优选甲基。
对于式1.0化合物，X优选O。
对于式1.0化合物，n优选1。
对于式1.0化合物，R6和R7优选独立地选自H、甲基和R6和R7与其所连接的碳原子一起形成的环丙基环。更优选R6和R7独立地选自H和甲基。最优选R6和R7为H。
对于式1.0化合物，R9优选C1-C6烷基，更优选甲基。
对于式1.0化合物，R10优选选自：环烷基和被C1-C6烷基取代的环烷基，更优选选自环烷基和被甲基取代的环烷基，最优选选自环丙基和被甲基取代的环丙基，甚至更优选R10为：
Figure A20058004851700681
对于式1.0化合物，当R1为
Figure A20058004851700682
则R8优选
其中R11取代基与R10取代基相同。例如，当R1为：
Figure A20058004851700684
则，R8优选
Figure A20058004851700685
对于式1.0化合物，R8优选
Figure A20058004851700686
对于式1.0化合物，R8更优选
其中R11选自：烷基、未取代环烷基和取代环烷基。R11更优选选自烷基和取代环烷基。R11更优选选自异丙基和被甲基取代的环丙基，即为
Figure A20058004851700692
对于式1.0化合物，其中R1为
Figure A20058004851700693
X为O，n为1，R6和R7独立地选自H、甲基和R6和R7与其所连接的碳原子形成的环丙基环(其中R6和R7优选独立地选自H和甲基，R6和R7更优选为H)，并且R9为C1-C6烷基(优选甲基)，R8优选为：
Figure A20058004851700694
其中R11优选为烷基(更优选异丙基)。
对于式1.0化合物，其中R1为
Figure A20058004851700695
R10选自：环烷基和被C1-C6烷基取代的环烷基(R10优选选自环烷基和被甲基取代的环烷基，更优选选自环丙基和被甲基取代的环丙基，并且最优选R10为：
Figure A20058004851700701
R8优选
Figure A20058004851700702
其中R11选自：未取代环烷基和取代环烷基(R11优选为取代环烷基，并且R11更优选为被甲基取代的环丙基，即为
Figure A20058004851700703
本发明代表性化合物包括但不限于式100-174、100.1-174.1和100.2-174.2的化合物：
Figure A20058004851700711
100(Z是H)                      101(Z是H)                    102(Z是H)
100.1(Z是-OH)，                101.1(Z是-OH)，               102.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700721
103(Z是H)                        104(Z是H)                      105(Z是H)
103.1(Z是-OH)，                  104.1(Z是-OH)，                105.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700722
Figure A20058004851700731
106(Z是H)                           107(Z是H)                  108(Z是H)
106.1(Z是-OH)，                    107.1(Z是-OH)，             108.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700732
Figure A20058004851700741
109(Z是H)                              110(Z是H)                     111(Z是H)
109.1(Z是-OH)，                        110.1(Z是-OH)，               111.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700742
112(Z是H)                           113(Z是H)                     114(Z是H)
112.1(Z是-OH)，                     113.1(Z是-OH)，               114.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700752
Figure A20058004851700761
115(Z是H)                     116(Z是H)                  117(Z是H)
115.1(Z是-OH)，               116.1(Z是-OH)，            117.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700762
Figure A20058004851700771
118(Z是H)                        119(Z是H)                120(Z是H)
118.1(Z是-OH)，                  119.1(Z是-OH)，          120.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700772
Figure A20058004851700781
121(Z是H)                         122(Z是H)                   123(Z是H)
121.1(Z是-OH)，                   122.1(Z是-OH)，             123.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700782
Figure A20058004851700791
124(Z是H)，                125(Z是H)，              126(Z是H)，
124.1(Z是-OH)              125.1(Z是-OH)            126.1(Z是-OH)
Figure A20058004851700792
Figure A20058004851700801
127(Z是H)                             128(Z是H)                 129(Z是H)
127.1(Z是-OH)，                       128.1(Z是-OH)，            129.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700802
Figure A20058004851700811
130(Z是H)                                  131(Z是H)                 132(Z是H)
130.1(Z是-OH)，                            131.1(Z是-OH)，            132.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700812
133(Z是H)                         134(Z是H)                135(Z是H)
133.1(Z是-OH)，                  134.1(Z是-OH)，           135.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700822
Figure A20058004851700831
136(z是H)                     137(z是H)                   138(Z是H)
136.1(z是-OH)                 137.1(Z是-OH)               138.1(Z是-OH)
Figure A20058004851700832
Figure A20058004851700841
139(Z是H)                      140(Z是H)                     141(Z是H)
139.1(Z是-OH)，               140.1(Z是-OH)，                141.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700842
Figure A20058004851700851
142(Z是H)                        143(Z是H)                 144(Z是H)
142.1(Z是-OH)，                 143.1(Z是-OH)，            144.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700852
Figure A20058004851700861
145(Z是H)                      146(Z是H)               147(Z是H)
145.1(Z是-OH)，                146.1(Z是-OH)，         147.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700862
148(Z是H)                   149(Z是H)                150(Z是H)
148.1(Z是-OH)，             149.1(Z是-OH)，          150.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700872
151(Z是H)                 152(Z是H)                 153(Z是H)
151.1(Z是-OH)，           152.1(Z是-OH)，           153.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700882
Figure A20058004851700891
154(Z是H)                       155(Z是H)                156(Z是H)
154.1(Z是-OH)，                 155.1(Z是-OH)，          156.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700892
Figure A20058004851700901
157(Z是H)                        158(Z是H)                   159(Z是H)
157.1(Z是-OH)，                  158.1(Z是-OH)，             159.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700902
160(Z是H)                        161(Z是H)                         162(Z是H)
160.1(Z是-OH)，                  161.1(Z是-OH)，                   162.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700912
Figure A20058004851700921
163(Z是H)                               164(Z是H)                   165(Z是H)
163.1(Z是-OH)，                         164.1(Z是-OH)，             165.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700931
166(Z是H)                             167(Z是H)                  168(Z是H)
166.1(Z是-OH)，                       167.1(Z是-OH)，            168.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700932
Figure A20058004851700941
169(Z是H)                           170(Z是H)                     171(Z是H)
169.1(Z是-OH)，                     170.1(Z是-OH)，               171.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700942
Figure A20058004851700951
172(Z是H)                         173(Z是H)                        174(Z是H)
172.1(Z是-OH)，                   173.1(Z是-OH)，                  174.1(Z是-OH)，
Figure A20058004851700952
本发明代表性化合物还包括式100-174、100.1-174.1和100.2-l74.2的化合物，其中部分
(连接到三环体系的C-6)具有立体化学：
本发明代表性化合物还包括式100-174、100.1-174.1和100.2-174.2的化合物，其中部分
Figure A20058004851700962
(连接到三环体系的C-6)具有立体化学：
Figure A20058004851700963
本发明代表性化合物还包括式100-174和100.1-174.1的化合物，其中部分
Figure A20058004851700964
具有立体化学：
Figure A20058004851700971
本发明代表性化合物还包括式100-174和100.1-174.1的化合物，其中部分
Figure A20058004851700972
具有立体化学：
本发明代表性化合物还包括式100-174和100.1-174.1的化合物，其中部分
Figure A20058004851700981
具有立体化学：
Figure A20058004851700982
本发明代表性化合物还包括式100-174和100.1-174.1的化合物，其中部分
Figure A20058004851700991
具有立体化学：
Figure A20058004851700992
本发明代表性化合物还包括式100-174和100.1-174.1的化合物，其中部分
具有立体化学：
Figure A20058004851701001
本发明代表性化合物还包括式100-174和100.1-174.1的化合物，其中部分
具有立体化学：
Figure A20058004851701011
引入环系的线，例如
Figure A20058004851701012
表示指出的线(键)可连接到任一个可取代的环碳原子。
还应当指出的是，在正文、方案、实施例和结构式和任何表格中具有不饱和化合价的任何碳原子或杂原子，假定具有氢原子或满足化合价的原子。
本发明的某些化合物可以不同异构体(例如对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)形式存在。本发明意欲包括所有此种异构体，呈纯形式及呈互混物，包括外消旋混合物。亦包括烯醇形式。
本发明化合物(包括本发明化合物的那些盐、溶剂化物和前药，以及前药的盐和溶剂化物)的全部立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等等)，例如由于在不同取代基上不对称碳存在的那些，包括光学异构形式(其可甚至在没有不对称碳原子时存在)、几何异构形式、阻转异构体和非对映体形式包括在本发明范围内。例如，本发明化合物的单个异构体可以基本上不含有其它异构体，或者可为混合物，例如外消旋体，或具有全部或其它选定立体异构体。本发明手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendation所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“前药”等的使用同样意图适用于本发明化合物对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、消旋体或前药的盐、溶剂化物和前药。
本发明化合物还包括本发明化合物的前药。此处使用的术语“前药”表示例如通过在血液内水解在体内快速转化为式1.0化合物的化合物。深入的讨论公开在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems，Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series，和Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，全部并入本文作为参考。
本发明还包括处于分离和纯化形式的本发明化合物。
式1.0化合物的多晶形物以及式1.0化合物的盐、溶剂化物和前药也包括在本发明之内。
某些三环化合物在性质上为酸性，例如具有羧基或酚羟基的化合物。这些化合物可形成药学上可接受的盐。此种盐的实施例可包括钠、钾、钙、铝、金和银盐。还意图包括在内的为与药学上可接受的胺类所形成的盐，该胺类例如氨、烷基胺类、羟烷基胺类、N-甲基葡萄糖胺等。
某些碱性三环化合物也可形成药学上可接受的盐，例如酸加成盐。例如，吡啶并氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基例如氨基的化合物，也会与较弱酸形成盐。用于形成盐的适当酸的实施例为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、甲磺酸，及本领域已知的其他无机酸和羧酸。这些盐通常通过使游离碱形式与足量的所需酸接触制备，以常规方式产生盐。游离碱形式可经由将此盐以适当稀的碱水溶液，例如NaOH、碳酸钾、氨及碳酸氢钠的稀水溶液，处理而再生。此游离碱形式与其个别盐形式，在某些物理性质上稍有不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但对本发明的目的而言，酸与碱盐在其他方面相当于其个别游离碱形式。
式1.0化合物形式的盐也在本发明范围之内。除非另有说明，此处式1.0化合物将被理解为包括其盐。此处使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式1.0化合物同时含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，还可形成两性离子(“内盐”)并且包括在此处使用的术语“盐”的范围之内。优选药学上可接受的(即，无毒、生理学可接受的盐)盐。例如，式1.0化合物的盐可通过将式1.0化合物与适量(例如当量)酸或碱在能够将盐沉淀的溶剂中进行，或者在水介质中进行然后进行冷冻干燥。例如，通常认为适于由此处所述碱性(或酸性)药物化合物形成药用盐的酸(和碱)公开在S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；在The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.ontheir website)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Unionof Pure and Applied Chemistry，pp.330-331中。这些文献并入本文作为参考。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如此处提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等等。
典型的碱式盐包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐、铝盐、锌盐，与有机碱(例如胺)的盐例如苄星、二乙胺、二环己胺、哈胺(与N，N-二(去氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、氨基丁三醇，以及与氨基酸的盐，氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以使用以下试剂季化，例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)，等等。
所有此种酸与碱盐意欲成为在本发明范围内的药学上可接受盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐被认为相当于相应化合物的游离形式。
式1.0化合物及其盐、溶剂化物和前药可以其互变异构形式存在(例如酰胺或亚氨醚的形式)。所有这些互变异构体此处考虑作为本发明一部分。
本发明化合物可以未溶剂化合以及溶剂化合形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般而言，与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化物形式，对本发明的目的而言，相当于未溶剂化合形式。
溶剂化物的制备通常已知。例如M.Caira等人在J.PharmaceuticalScL，93(3)，601-611(2004)公开了在乙酸乙酯和水中制备抗真菌氟康唑的溶剂化物的制备。类似的溶剂化物、半水合物、水合物等形式的制备公开在E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article12(2004)；和AL.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型非限制方法包括在高于环境温度的温度下将本发明化合物溶解在所需量的所需溶剂(有机溶剂或水，或其混合物)中，并且以足以形成晶体的速率冷却溶液，然后通过标准方法分离。例如IR光谱的分析技术显示在作为溶剂化物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
本发明化合物：(i)在体外有效抑制法呢基蛋白质转移酶，但不会抑制香叶基香叶基蛋白质转移酶I；(ii)将通过成为法呢基受体的转化Ras形式，而非通过改造成为香叶基香叶基受体的转化Ras形式所诱导的表型变化阻断；(iii)阻断Ras的胞内加工，该Ras为法呢基受体，而非改造成为香叶基香叶基受体的Ras；及(iv)阻断培养物中由转化Ras所诱导的异常细胞生长。
本发明化合物会抑制法呢基蛋白质转移酶，以及致癌基因蛋白质Ras的法呢基化作用。因此，本发明进一步提供一种在哺乳动物，尤其是人类中，通过给药有效量(例如治疗有效量)的一或多种(例如一种)本发明化合物，以抑制法呢基蛋白质转移酶(例如ras法呢基蛋白质转移酶)的方法。本发明化合物对患者的给药，以抑制法呢基蛋白质转移酶，可用于治疗下文所述的癌症。
本发明提供了一种抑制或治疗细胞异常生长，包括被转化细胞生长的方法，所述方法通过给药有效量(例如治疗有效量)的一或多种(例如一种)本发明化合物。细胞的异常生长指与正常调节机制无关的细胞生长(例如接触抑制的丧失)。这包括以下的异常生长：(1)表达活化的Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)肿瘤细胞，其中Ras蛋白质由于另一种基因中的致癌基因突变而被活化；及(3)其中发生异常Ras活化作用的其他增生疾病的良性与恶性细胞。
本发明还提供一种抑制或治疗肿瘤(即癌症)生长的方法，所述方法通过对需要此种治疗的哺乳动物(例如人类)给药有效量(例如治疗有效量)的一或多种(例如一种)本发明化合物。本发明尤其提供一种抑制或治疗表达活化的Ras致癌基因的肿瘤生长的方法，所述方法通过给药有效量(例如治疗有效量)的上述化合物。
本发明还提供一种治疗增生疾病尤其是癌症(即为肿瘤)的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物(例如人类)联合给药有效量(例如治疗有效量)的一或多种(例如一种)本文中所述的本发明化合物与有效量的至少一种抗癌剂(即为化学治疗剂)和/或放射。
抗癌剂(即为化学治疗剂)的例子包括选自下组的抗癌剂：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)表皮生长因子(EGF)抑制剂，其为抗体，(4)EGF抑制剂，其为小分子，(5)血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素(epothilones)，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂，(13)小分子，其为αVβ3整合素的抑制剂，(14)叶酸盐拮抗剂，(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(16)蒽环类抗生素，(17)生物产品，(18)沙利度胺(或相关酰亚胺)，及(19)甲磺酸伊马替尼(Gleevec)。
本发明还提供一种治疗增生疾病尤其是癌症(即为肿瘤)的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物(例如人类)给药有效量(例如治疗有效量)的一或多种(例如一种)本发明化合物与有效量的至少一种信号转导抑制剂。
可被抑制或治疗的增生疾病(肿瘤，即为癌症)的实施例，包括但不限于：(A)肺癌(例如肺腺癌与非小细胞肺癌)；(B)胰腺癌症(例如胰腺癌，例如外分泌胰腺癌)；(C)结肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌与结肠腺瘤)；(D)骨髓样白血病(例如急性髓性白血病(AML)、CML及CMML)；(E)甲状腺滤胞癌；(F)骨髓异常增生综合症(MDS)；(G)膀胱癌；(H)表皮癌；(I)黑素瘤；(J)乳腺癌；(K)前列腺癌；(L)头颈癌(例如头部与颈部的鳞状细胞癌)；(M)卵巢癌；(N)脑癌，(例如神经胶质瘤)；(O)间充质起源的癌症(例如纤维肉瘤与横纹肌肉瘤)；(P)肉瘤；(Q)四癌瘤(tetracarcinomas)；(R)神经胚细胞瘤(nuroblastomas)；(S)肾癌；(T)肝细胞瘤；(U)非霍奇金淋巴瘤；(V)多发性骨髓瘤；和(W)退行发育性甲状腺癌。
例如，本发明的具体实施方案包括在需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法，其中所述癌症选自：胰腺癌、肺癌、髓细胞性白血病、甲状腺滤胞肿瘤、骨髓异常增生综合症、头颈癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、神经胶质瘤、表皮癌、结肠癌、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤，其包括对该患者给药有效量的本发明化合物。
而且例如，本发明具体实施方案包括在需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法，其中所述癌症选自：肺癌(例如非小细胞肺癌)、头颈癌(例如头部与颈部的鳞状细胞癌)、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌与髓细胞性白血病(例如CML与AML)、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
本发明还提供在需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的一种或多种(例如一种)本发明化合物和治疗有效量的至少两种选自下组的不同抗肿瘤剂：(1)紫杉烷；(2)铂配位化合物；(3)表皮生长因子(EGF)抑制剂，其为抗体，(4)EGF抑制剂，其为小分子，(5)血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂，(13)小分子，其为αVβ3整合素的抑制剂，(14)叶酸盐拮抗剂，(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(16)蒽环类抗生素，(17)生物产品，(18)沙利度胺(或相关酰亚胺)，及(19)甲磺酸伊马替尼。
本发明还提供在需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的一或多种(例如一种)本发明化合物和抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(1)EGF抑制剂，其为抗体，(2)EGF抑制剂，其为小分子，(3)VEGF抑制剂，其为抗体，及(4)VEGF抑制剂，其为小分子。放射疗法也可与上述组合疗法联合使用，即为，上述使用本发明化合物与抗肿瘤剂组合的方法，还可包含给药治疗有效量的放射。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗白血病(例如急性髓细胞性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML))的方法，所述方法包括给药治疗有效量的一或多种(例如一种)本发明化合物和(1)甲磺酸伊马替尼和干扰素，以治疗CML；(2)甲磺酸伊马替尼和经PEG化的干扰素，以治疗CML；(3)抗肿瘤核苷衍生物(例如Ara-C)，以治疗AML；或(4)抗肿瘤核苷衍生物(例如Ara-C)与蒽环类抗生素，以治疗AML。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给药治疗有效量的一或多种(例如一种)本发明化合物和(1)生物产品(例如利妥昔单抗)；(2)生物产品(例如利妥昔单抗)与抗肿瘤核苷衍生物(例如氟达拉滨)；或(3)Genasense(对BCL-2有反义)。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给药治疗有效量的一或多种(例如一种)本发明化合物和(1)蛋白体抑制剂(例如得自Millenium的PS-341)；或(2)沙利度胺(或相关酰亚胺)。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括在需要这种治疗的患者中给药治疗有效量的(a)本发明FPT抑制剂，即本发明化合物和(b)至少两种选自下组的不同抗肿瘤剂：(1)紫杉烷类；(2)铂配位化合物；(3)EGF抑制剂，其为抗体，(4)EGF抑制剂，其为小分子，(5)VEGF抑制剂，其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂，(13)小分子，其为αVβ3整合素的抑制剂，(14)叶酸盐拮抗剂，(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(16)蒽环类抗生素，(17)生物产品，(18)沙利度胺(或相关酰亚胺)，及(19)甲磺酸伊马替尼。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的：(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；(b)至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(1)紫杉烷类；(2)铂配位化合物；(3)EGF抑制剂，其为抗体；(4)EGF抑制剂，其为小分子；(5)VEGF抑制剂，其为抗体；(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子；(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；(8)抗肿瘤核苷衍生物；(9)埃坡霉素；(10)拓朴异构酶抑制剂；(11)长春花生物碱；(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂；(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂；(14)叶酸盐拮抗剂；(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；(16)蒽环类抗生素；(17)生物产品；和(18)沙利度胺(或相关酰亚胺)。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；(b)至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(1)紫杉烷类；(2)铂配位化合物；(3)EGF抑制剂，其为抗体；(4)EGF抑制剂，其为小分子；(5)VEGF抑制剂，其为抗体；(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子；(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；(8)抗肿瘤核苷衍生物；(9)埃坡霉素；(10)拓朴异构酶抑制剂；(11)长春花生物碱；(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂；(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂；(14)叶酸盐拮抗剂；(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；(16)蒽环类抗生素；和(17)生物产品。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；(b)至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(1)紫杉烷类；(2)铂配位化合物；(3)EGF抑制剂，其为抗体；(4)EGF抑制剂，其为小分子；(5)VEGF抑制剂，其为抗体；(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子；(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；(8)抗肿瘤核苷衍生物；(9)埃坡霉素；(10)拓朴异构酶抑制剂；(11)长春花生物碱；(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂；和(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂。
本发明还提供一种治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物：和(b)至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(1)紫杉烷类；(2)铂配位化合物；(3)EGF抑制剂，其为抗体；(4)EGF抑制剂，其为小分子；(5)VEGF抑制剂，其为抗体；(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子；(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；(8)抗肿瘤核苷衍生物；(9)埃坡霉素；(10)拓朴异构酶抑制剂；(11)长春花生物碱；(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂；和(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂。
本发明还提供一种治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；和(b)至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(1)紫杉烷类；(2)铂配位化合物；(3)抗肿瘤核苷衍生物；(4)拓朴异构酶抑制剂；和(5)长春花生物碱。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；(b)卡铂；和(c)紫杉醇。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；(b)顺铂；和(c)吉西他滨。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；(b)卡铂；和(c)吉西他滨。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；(b)顺铂；和(c)多西他赛。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；和(b)抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(1)EGF抑制剂，其为抗体；(2)EGF抑制剂，其为小分子；(3)VEGF抑制剂，其为抗体；和(4)VEGF激酶抑制剂，其为小分子。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗头部与颈部鳞状细胞癌的方法，所述方法包括给药治疗有效量的(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；和(b)一或多种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(1)紫杉烷类；和(2)铂配位化合物。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗头部与颈部鳞状细胞癌的方法，所述方法包括给药治疗有效量的(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；和(b)至少两种不同抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(1)紫杉烷类；(2)铂配位化合物；和(3)抗肿瘤核苷衍生物(例如5-氟尿嘧啶)。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗CML的方法，所述方法包括给药治疗有效量的(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；(b)甲磺酸伊马替尼；和(c)干扰素(例如甘乐能)。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗CML的方法，所述方法包括给药治疗有效量的(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；(b)甲磺酸伊马替尼；和(c)PEG化的干扰素(例如佩乐能(peg-Intron)与派罗欣(pegasys))。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗CML的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；(b)甲磺酸伊马替尼。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗CMML的方法，所述方法包括给药治疗有效量的本发明FPT抑制剂，即本发明化合物。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗AML的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；和(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如阿糖胞苷(即为Ara-C))。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗AML的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如阿糖胞苷(即为Ara-C))；和(c)蒽环类抗生素。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；和(b)利妥昔单抗(Rituxan)。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；(b)利妥昔单抗(Rituxan)；及(c)抗肿瘤核苷衍生物(例如氟达拉滨(即为F-ara-A))。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；和(b)Genasense(对BCL-2有反义)。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；和(b)蛋白体抑制剂(例如PS-341(Millenium))。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；和(b)沙利度胺或相关酰亚胺。
本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给药治疗有效量的：(a)本发明FPT抑制剂，即为本发明化合物；和(b)沙利度胺。
本发明还涉及治疗此处所述癌症特别是上述癌症的方法，其中除了FPT抑制剂和抗肿瘤剂的给药以外，在治疗周期之前、期间或之后还进行放射疗法。
据信本发明还提供一种抑制或治疗良性与恶性增生疾病的方法，其中Ras蛋白质是由于在其他基因中的致癌性突变而以异常方式活化--即Ras基因本身并未因突变而被活化成致癌基因形式--其中该抑制或治疗是通过对需要这种治疗的哺乳动物(例如人类)，给药有效量(例如治疗有效量)的一或多种(例如一种)本发明化合物而完成。例如，良性增生病症神经纤维瘤生成，或其中Ras是由于酪胺酸激酶致癌基因(例如neu、src、abl、lck和fyn)的突变或过度表达而被活化的肿瘤，可通过此处所述的三环化合物而被抑制或治疗。
可用于本发明方法的本发明化合物抑制或治疗细胞的异常生长。不希望被理论所束缚，据信这些化合物可经由抑制G-蛋白质功能，例如Ras p21，经由阻断G-蛋白质异戊二烯基化作用而发挥功能，因此使其可用于增生疾病例如肿瘤生长与癌症的治疗。不希望被理论所束缚，据信这些化合物会抑制ras法呢基蛋白质转移酶，且因此显示抵抗ras转化细胞的抗增生活性。
根据本发明治疗增生疾病(癌症，即为肿瘤)的方法，包括在需要这种治疗的患者中通过同时或相继给药有效量的本发明化合物与有效量的化学治疗剂和/或放射，以治疗(抑制)细胞(包括转化细胞)的异常生长的方法。
在实施方案中，本发明方法包括通过同时或相继给药(1)有效量的本发明化合物，与(2)有效量的至少一种抗肿瘤剂、微管影响剂和/或放射疗法，在需要这种治疗的患者中治疗或抑制肿瘤生长的方法。例如，这些方法的一个实施方案涉及治疗选自：肺癌、前列腺癌和髓细胞性白血病的癌症的方法。
根据本发明治疗增生疾病的方法，还包括治疗(抑制)良性与恶性增生疾病的方法，其中ras蛋白质是由于在其他基因中的致癌性突变，而以异常方式被活化-即为ras基因本身并未因突变成致癌基因形式而被活化。此方法包括对需要此种治疗的患者，同时或相继给药有效量的本发明化合物与有效量的抗肿瘤剂和/或放射疗法。此种可被治疗的增生疾病的实施例包括：良性增生病症神经纤维瘤生成，或其中ras是由于酪胺酸激酶致癌基因(例如neu、src、abl、lck、lyn、fyn)的突变或过度表达而被活化的肿瘤。
对放射疗法而言，优选γ-放射。
根据本发明治疗增生疾病(癌症，即为肿瘤)的方法，还包括通过同时或相继给药有效量的本发明化合物与有效量的至少一种信号转导抑制剂，在需要这种治疗的患者中治疗(抑制)细胞(包括转变细胞)的异常生长的方法。
典型信号转导抑制剂包括但不限于：(i)Bcr/abl激酶抑制剂，例如STI571(甲磺酸伊马替尼)；(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，例如激酶抑制剂(易瑞沙(Iressa)，OSI-774)和抗体(衣姆克隆(Imclone)：C225[Goldstein等人，(1995)，Clin Cancer Res.1：1311-1318]和亚伯坚尼斯(Abgenix)：ABX-EGF)，和(iii)HER-2/neu受体抑制剂，例如Herceptin_(曲妥珠单抗)。
本发明治疗方法的实施方案涉及使用药物(化合物)的组合以治疗癌症，即，本发明涉及用于治疗癌症的组合疗法。本领域技术人员将理解药物通常个别地以药物组合物给药。使用包含超过一种药物的药物组合物在本发明的范围内。
抗肿瘤剂通常是以临床医师易于取得的剂型给药，且通常是以其正常处方量给药(例如该量公开在：the Physician′s Desk Reference，第56版，2002，Medical Economics company，Inc.Montvale，NJ 07645-1742出版，和the Physician′s Desk Reference，第57版，2003，Thompson PDR，Montvale，NJ 07645-1742出版，其公开的内容并入此处作为参考)，或以药剂使用的制备者文献中所述的量给药。
例如，本发明FPT抑制剂即本发明化合物可以口服方式(例如，以胶囊)给药，而抗肿瘤剂可以静脉内方式通常以IV溶液给药。使用包含超过一种药物的药物组合物在本发明的范围内。
FPT抑制剂(即本发明化合物)与抗肿瘤剂以治疗有效剂量给药，以获得临床上可接受的结果，例如症状或肿瘤的减轻或消除。因此，FPT抑制剂与抗肿瘤剂可于治疗方案中同时或连续给药。抗肿瘤剂的给药可根据本领域已知的治疗方案进行。
FPT抑制剂(即本发明化合物)与抗肿瘤剂是以通常持续1-7星期，且通常重复6-12次的治疗方案给药。治疗方案通常持续1-4星期。还可使用1-3星期的治疗方案。还可使用1-2星期的治疗方案。在此治疗方案或周期期间，FPT抑制剂每天给药，而抗肿瘤剂是一周给药一或多次。一般而言，FPT抑制剂可每天给药(即为每天一次)，并且在一个实施方案中每天两次，而抗肿瘤剂一星期给药一次或每三星期一次。例如，紫杉烷类(例如紫杉醇(例如Taxol_)或多西他赛(例如泰素帝_))可一星期给药一次或每三星期一次。
但是，本领域技术人员将理解此治疗方案可根据患者的需要而改变。因此，本发明方法中使用的化合物(药物)的组合，可以上述方案的变型给药。例如，在治疗周期期间，FPT抑制剂(即，本发明化合物)可不连续地而非连续地给药。因此，例如在治疗周期期间，FPT抑制剂可每天给药历经一星期，然后中断一星期，此给药在治疗周期期间重复。或者，FPT抑制剂可每日给药，历经两星期，并中断一星期，此给药在治疗周期期间重复。因此，FPT抑制剂可在周期期间每日给药，历经一星期或多星期，并在周期期间中断一星期或多星期，此给药方案在治疗周期期间重复。该不连续治疗还可以天数为基准，而非整个星期。例如，每天给药进行1至6天，未给药1至6天，此给药方案在治疗方案期间重复。其中未服用FPT抑制剂的天(或星期)数，未必等于其中给药FPT抑制剂的天(或星期)数。通常，若使用不连续服药方案，则服用FPT抑制剂的天或星期数至少等于或大于未服用FPT抑制剂的天或星期数。
抗肿瘤剂可经由大丸剂或连续输液给药。抗肿瘤剂可在治疗周期期间每日至每星期一次，或每两星期一次，或每三星期一次，或每四星期一次给药。若在治疗周期期间每天给药，则在治疗周期的多个星期内该每天给药可不连续进行。例如，服药一星期(或多天)，未服药一星期(或多天)，该给药方案在治疗周期期间重复。
FPT抑制剂(即，本发明化合物)可以口服给药，优选以固体剂型，并且在一个实施方案中以胶囊形式给药，并且同时总治疗有效日剂量可以每天一至四份，或一至两份分离剂量给药，此治疗有效剂量通常一天给药一次或两次，并且在一个实施方案中为一天两次。FPT抑制剂可以约50至约400毫克的量每天给药一次，并可以约50至约300毫克的量每天给药一次。FPT抑制剂通常以约50至约350毫克的量一天给药两次，通常为50毫克至约200毫克一天两次，并且在一个实施方案中为约75毫克至约125毫克一天给药两次，并且在另一实施方案中为约100毫克一天给药两次。
若患者有反应或很稳定，则于治疗周期完成后，可根据临床医师的判断重复该治疗周期。治疗周期完成时，患者可在治疗方案中所给药的相同剂量下继续给药FPT抑制剂(即，本发明化合物)，或若该剂量低于200毫克一天两次，则该剂量可提升至200毫克一天两次。可持续此维持剂量，直到患者有所进展或已不能耐受该剂量(在此种情况中可降低剂量，且患者可持续在此降低剂量下给药)。
与FPT抑制剂(即，本发明化合物)一起使用的抗肿瘤剂，在治疗周期期间是以其正常处方剂量给药(即，抗肿瘤剂根据这些药物给药的实施标准给药)。例如：(a)对于紫杉烷类，约30至约300毫克/平方米；(b)对于顺铂，约30至约100毫克/平方米；(c)对于卡铂，约2至约8 AUC；(d)对于为抗体的EGF抑制剂，约2至约4毫克/平方米；(e)对于为小分子的EGF抑制剂，约50至约500毫克/平方米；(f)对于为抗体的VEGF激酶抑制剂，约1至约10毫克/平方米；(g)对于为小分子的VEGF抑制剂，约50至约2400毫克/平方米；(h)对于SERM，约1至约20毫克；(i)对于抗肿瘤核苷5-氟尿嘧啶、吉西他滨及卡培他滨，约500至约1250毫克/平方米；(j)对于抗肿瘤核苷阿糖胞苷(Ara-C)，100-200毫克/平方米/天，每3至4周历经7至10天，以及对于复发性白血病与淋巴瘤为高剂量，即为1至3克/平方米每小时，每三至四周内每12小时服用4-8份剂量；(k)对于抗肿瘤核苷氟达拉滨(F-ara-A)，10-25毫克/平方米/天，每3至4周；(l)对于抗肿瘤核苷地西他滨，30至75毫克/平方米，每6周历经三天，最高8次周期；(m)对于抗肿瘤核苷氯脱氧腺苷(CdA，2-CdA)，0.05-0.1毫克/公斤/天，以连续灌注，每3至4周历经至多7天；(n)对于埃坡霉素，约1至约100毫克/平方米；(o)对于拓朴异构酶抑制剂，约1至约350毫克/平方米；(p)对长春花生物碱，约1至约50毫克/平方米；(q)对叶酸盐拮抗剂甲氨喋呤(MTX)，20-60毫克/平方米，经由口服、IV或IM，每3至4周，中间剂量服用方案为80-250毫克/平方米IV，每3至4周历经60分钟，而高剂量服用方案为250-1000毫克/平方米IV，每3至4周以甲酰四氢叶酸(leucovorin)给予；(r)对于叶酸盐拮抗剂普美催得(Premetrexed)(Alimta)，每3周300-600毫克/平方米(第1天10分钟IV灌注)；(s)对于核糖核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(HU)，20-50毫克/公斤/天(按需要致使血球计数下降)；(t)对于铂配位化合物草酸铂(Eloxatin)，每3至4周50-100毫克/平方米(优选用于实体瘤，例如非小细胞肺癌、结肠直肠癌及卵巢癌)；(u)对于蒽环类抗生素道诺红菌素，10-50毫克/平方米/天IV，每3至4周历经3-5天；(v)对于蒽环类抗生素多柔比星(阿霉素)，50-100毫克/平方米IV连续灌注，每3至4周历经1-4天，或每周10-40毫克/平方米IV；(w)对于蒽环类抗生素伊达比星，10-30毫克/平方米，每日历经1-3天，每3至4周以缓慢IV灌注，历经10-20分钟；(x)对于生物干扰素(甘乐能，Roferon)，5至20百万IU，每周三次；(y)对于生物PEG化干扰素(佩乐能，派罗欣)，3至4微克/公斤/天慢性皮下(直到复发或活性丧失为止)；及(z)对于生物利妥昔单抗(用于非霍奇金淋巴瘤的抗体)，200-400毫克/平方米IV，每周历经4-8周，共6个月。
甲磺酸伊马替尼可以约200至约800毫克/天的量口服使用。
沙利度胺(及相关酰亚胺)可以约200至约800毫克/天定量口服使用，并可连续服药或使用直到复发或有毒性为止。例如参见Mitsiades等人，“Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomideanaloqs in human multiple myeloma cells；therapeutic implications”，Blood，99(12)：4525-30，2002年6月15日，其公开的内容并于本文作为参考。
例如，紫杉醇(例如Taxol_)可以约50至约100毫克/平方米的量，每星期给药一次，并且在另一实施方案中给药量为约60至约80毫克/平方米。在另一个实施方案中，紫杉醇(例如Taxol_)可以约150至约250毫克/平方米的量每三星期给药一次，并且在另一实施方案中给药量为约175至约225毫克/平方米。
在另一实施例中，多西他赛(例如泰素帝_)可以约10至约45毫克/平方米的量每星期给药一次。在另一实施例中，多西他赛(例如泰素帝_)可以约50至约100毫克/平方米的量每三星期给药一次。
在另一实施例中，顺铂可以约20至约40毫克/平方米的量每星期给药一次。在另一实施例中，顺铂可以约60至约100毫克/平方米的量每三星期给药一次。
在另一实施例中，卡铂可以提供AUC为约2至约3的量每星期给药一次。在另一实施例中，卡铂可以提供AUC为约5至约8的量每三星期给药一次。
因此，在一项实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，并且在另一实施例中以约75毫克至约125毫克一天给药两次，在又一实施例中以约100毫克一天给药两次；(2)紫杉醇(例如Taxol_)以约50至约100毫克/平方米的量每星期给药一次，并且在另一实施例中约60至约80毫克/平方米；和(3)卡铂是以提供AUC为约2至约3的量每星期给药一次。
在另一项实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，并且在另一实施例中以约75毫克至约125毫克一天给药两次，在又一实施例中以约100毫克一天给药两次；(2)紫杉醇(例如Taxol_)以约50至约100毫克/平方米的量每星期给药一次，并且在另一实施例中约60至约80毫克/平方米；和(3)顺铂是以约20至约40毫克/平方米的量每星期给药一次。
在另一项实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，并且在另一实施例中以约75毫克至约125毫克一天给药两次，在又一实施例中以约100毫克一天给药两次；(2)多西他赛(例如泰素帝_)以约10至约45毫克/平方米的量每星期给药一次；和(3)卡铂以提供AUC为约2至约3的量每星期给药一次。
在另一项实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，并且在另一实施例中以约75毫克至约125毫克一天给药两次，在又一实施例中以约100毫克一天给药两次；(2)多西他赛(例如泰素帝_)以约10至约45毫克/平方米的量每星期给药一次；和(3)顺铂是以约20至约40毫克/平方米的量每星期给药一次。
因此，在一项实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，并且在另一实施例中以约75毫克至约125毫克一天给药两次，在又一实施例中以约100毫克一天给药两次；(2)紫杉醇(例如Taxol_)是以约150至约250毫克/平方米的量每三星期给药一次，并且在另一实施例中约175至约225毫克/平方米，并且在又一实施例中为175毫克/平方米；和(3)卡铂是以提供AUC为约5至约8的量每三星期给药一次，且在另一实施例中为6。
在治疗非小细胞肺癌的另一实施例中：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)以100毫克的量一天给药两次；(2)紫杉醇(例如Taxol_)以175毫克/平方米的量每三星期给药一次；和(3)卡铂是以提供AUC为6的量每三星期给药一次。
在另一实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，并且在另一实施例中以约75毫克至约125毫克一天给药两次，在又一实施例中以约100毫克一天给药两次；(2)紫杉醇(例如Taxol_)是以约150至约250毫克/平方米的量每三星期给药一次，并且在另一实施例中约175至约225毫克/平方米；和(3)顺铂以约60至约100毫克/平方米的量每三星期给药一次。
在一项实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，并且在另一实施例中以约75毫克至约125毫克一天给药两次，在又一实施例中以约100毫克一天给药两次；(2)多西他赛(例如泰素帝_)以约50至约100毫克/平方米的量每三星期给药一次；和(3)卡铂是以提供AUC为约5至约8的量每三星期给药一次。
在一项实施例中(例如治疗非小细胞肺癌)：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，并且在另一实施例中以约75毫克至约125毫克一天给药两次，在又一实施例中以约100毫克一天给药两次；(2)多西他赛(例如泰素帝_)以约50至约100毫克/平方米的量每三星期给药一次；和(3)顺铂以约60至约100毫克/平方米的量每三星期给药一次。
在使用FPT抑制剂(即，本发明化合物)、多西他赛及卡铂以治疗非小细胞肺癌的另一实施例中：(1)FPT抑制剂是以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，在另一实施例中为约75毫克至约125毫克一天给药两次，在另一实施例中为约100毫克一天给药两次；(2)多西他赛(例如泰素帝_)是以约75毫克/平方米的量每三星期给药一次；及(3)卡铂是以提供AUC为约6的量每三星期给药一次。
于以上实施例的另一实施例中，多西他赛(例如泰素帝_)与顺铂，多西他赛(例如泰素帝_)与卡铂，紫杉醇(例如Taxol_)与卡铂，或紫杉醇(例如Taxol_)与顺铂，优选于同一天给药。
在另一项实施例中(例如CML)：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)以约100毫克至约200毫克的量一天给药两次；(2)甲磺酸伊马替尼以约400至约800毫克/天的量口服给药；和(3)干扰素(甘乐能)以约5百万至约2千万IU的量每星期给药三次。
在另一项实施例中(例如CML)：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)以约100毫克至约200毫克的量一天给药两次；(2)甲磺酸伊马替尼以约400至约800毫克/天的量口服给药；和(3)PEG化的干扰素(佩乐能或派罗欣)是以约3至约6微克/公斤/天的量给药。
在另一项实施例中(例如非霍奇金淋巴瘤)：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，并且在另一实施例中以约75毫克至约125毫克的量一天给药两次，并且在又一实施例中以约100毫克的量一天给药两次；和(2)Genasense(对BCL-2有反义)以约2至约5毫克/公斤/天(例如3毫克/公斤/天)的剂量连续IV灌注给药，每3至4周历经5至7天。
在另一项实施例中(例如多发性骨髓瘤)：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，并且在另一实施例中以约75毫克至约125毫克的量一天给药两次，并且在又一实施例中以约100毫克的量一天给药两次；和(2)蛋白体抑制剂(例如PS-341-Millenium)以约1.5毫克/平方米的量每周给药两次，历经连续两周，与一周停药期。
在另一项实施例中(例如多发性骨髓瘤)：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)以约50毫克至约200毫克的量一天给药两次，并且在另一实施例中以约75毫克至约125毫克一天给药两次，并且在又一实施例中以约100毫克一天给药两次；及(2)沙利度胺(或相关酰亚胺)以约200至约800毫克/天的量以口服方式连续给药，直到复发或有毒性为止。
于以上实施例的另一实施例中，泰素帝与顺铂，泰素帝和卡铂，紫杉醇和卡铂，或紫杉醇和顺铂在同一天给药。
可与FPT抑制剂联合使用的抗肿瘤剂为：(1)紫杉烷类，例如紫杉醇(Taxol_)和/或多西他赛(泰素帝_)；(2)铂配位化合物，例如卡铂、顺铂及草酸铂；(3)EGF抑制剂，其为抗体，例如：HER2抗体(例如曲妥珠单抗(Herceptin_)，Genentech公司)、西妥昔单抗(Erbitux，IMC-C225，Imclone系统)、EMD 72000(Merck KGaA)、抗-EFGR单克隆抗体ABX(Abgenix)、TheraCIM-h-R3(Center ofMolecular Immunology)、单克隆抗体425(Merck KGaA)、单克隆抗体ICR-62(ICR，Sutton，England)；赫吉姆(Herzyme)  (ElanPharmaceutical Technologies and Ribozyme Pharmaceuticals)、PKI 166(Novartis)、EKB 569(Wyeth-Ayerst)、GW 572016(GIaxoSmithKline)、CI 1033(Pfizer Global Research and Development)、曲妥珠单抗-美坦习诺(maytansinoid)共轭物(Genentech公司)、米图莫马伯(mitumomab)(Imclone systems与MerckKgaA)及Melvax II(Imclone systems与MerckKgaA)；(4)EGF抑制剂，其为小分子，例如塔谢乏(Tarceva)(TM)(OSI-774，OSI医药公司)与易瑞沙(ZD 1839，AstraZeneca)；(5)VEGF抑制剂，其为抗体，例如：贝伐单抗(Genentech公司)与IMC-1C11(Imclone systems)、DC 101(一种KDR VEGF受体2，得自Imclone systems)；(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，例如SU 5416(得自Sugen公司)、SU 6688(得自Sugen公司)；Bay 73-96(得自Bayer pharmaceuticals和onyx pharmaceuticals的VEGF和bRAF双重抑制剂)；(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，例如他莫昔芬、艾多昔芬、雷洛昔芬、反式-2，3-二氢雷洛昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、MDL 103，323及acolbifene(Schering公司)；(8)抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、吉西他滨或卡培他滨；(9)埃坡霉素，例如BMS-247550(Bristol-MyersSquibb)与EPO906(Novartispharmaceuticals)；(10)拓朴异构酶抑制剂，例如拓朴替康(GlaxoSmithKline)与camptosar(Pharmacia)；(11)长春花生物碱，例如诺维本(Anvar与Fabre，France)、长春新碱及长春碱；和(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂，例如LM-609(参见Clinical CancerResearch，Vol.6，page 3056-3061，2000年8月，其公开内容并入本文作为参考)
在一个实施方案中抗肿瘤剂选自：紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、曲妥珠单抗(Herceptin)、西妥昔单抗、塔谢乏(Tarceva)、易瑞沙、贝伐单抗、诺维本、IMC-1C11、SU5416或SU6688。在另一实施方案中，抗肿瘤剂选自：紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、那威宾、吉西他滨或曲妥珠单抗。
一般而言，当本发明方法使用超过一种抗肿瘤剂时，抗肿瘤剂是以其标准剂型于同一天同时或连续给药。例如，抗肿瘤剂通常是以静脉内方式给药，优选使用本领域所习知的IV溶液(例如等渗盐水(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖))经由IV滴注。
当使用两种或多种抗肿瘤剂时，抗肿瘤剂通常于同一天给药；但是，本领域技术人员将理解抗肿瘤剂可于不同天及在不同周给药。临床医师可根据来自抗肿瘤剂制备者所建议的剂量时间表给药该抗肿瘤剂，并可根据患者的需求调整该时间表，例如以患者对治疗的反应为基础。例如，当吉西他滨与铂配位化合物例如顺铂合并使用治疗肺癌时，吉西他滨与顺铂是在治疗周期的第一天，于同一天给予，然后吉西他滨是于第8天单独给予，及在第15天再单独给予一次。
因此，本发明的一项具体实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、紫杉烷类和铂配位化合物。
本发明的另一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、紫杉烷类和铂配位化合物，其中该FPT抑制剂是每天给药，该紫杉烷是每周期每星期给药一次，并且该铂配位化合物是每周期每星期给药一次。在另一实施方案中，该治疗为每周期一至四星期。
本发明的另一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、紫杉烷类和铂配位化合物，其中该FPT抑制剂是每天给药，该紫杉烷是每周期每三星期给药一次，并且该铂配位化合物是每周期每三星期给药一次。在另一实施方案中，该治疗为每周期一至三星期。
本发明的另一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、紫杉醇和卡铂。在另一实施方案中，该FPT抑制剂是每天给药，该紫杉醇是每周期每星期给药一次，并且该卡铂是每周期每星期给药一次。在另一实施方案中，该治疗为每周期一至四星期。
本发明的另一项实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、紫杉醇和卡铂。在另一实施方案中，该FPT抑制剂是每天给药，该紫杉醇是每周期每三星期给药一次，并且该卡铂是每周期每三星期给药一次。在另一实施方案中，该治疗为每周期一至三星期。
本发明的另一项实施方案涉及一种治疗非小细胞肺癌的方法，其包括对需要这种治疗的患者每天给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、每周期每星期给药一次治疗有效量的卡铂，每周期每星期给药一次治疗有效量的紫杉醇，其中该治疗为每周期一至四星期。在另一实施方案中，该FPT抑制剂每天给药两次。在另一实施方案中该卡铂和该紫杉醇在同一天给药，在另一实施方案中该卡铂与该紫杉醇是连续给药，并且在另一实施方案中该卡铂是于该紫杉醇之后给药。
本发明的另一项实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括每天给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、每周期每三个星期给药一次治疗有效量的卡铂，每周期每三个星期给药一次治疗有效量的紫杉醇，其中该治疗为每周期一至三星期。在另一实施方案中，该FPT抑制剂每天给药两次。在另一实施方案中该卡铂和该紫杉醇在同一天给药，在另一实施方案中该卡铂与该紫杉醇是连续给药，并且在另一实施方案中该卡铂是于该紫杉醇之后给药。
本发明的另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括每天两次给药约50至约200毫克FPT抑制剂(即，本发明化合物)，以提供AUC为约2至约8(在另一实施方案中为约2至约3)的量每周期每星期一次给药卡铂，及每周期每星期一次给药约60至约300毫克/平方米(并且在另一实施方案中为约50至100毫克/平方米，在又一实施方案中为约60至约80毫克/平方米)的紫杉醇，其中治疗是给予每周期一至四星期。在另一实施方案中，该FPT抑制剂是以约75至约125毫克的量一天给药两次，并且在另一实施方案中为约100毫克一天两次。在另一实施方案中该卡铂与该紫杉醇是于同一天给药，并且在另一实施方案中该卡铂与该紫杉醇是连续给药，并且在另一实施方案中该卡铂是于该紫杉醇之后给药。
在另一实施方案中，本发明涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，其包括每天两次给药约50至约200毫克FPT抑制剂(即，本发明化合物)，以提供AUC为约2至约8(在另一实施方案中为约5至约8，并且在另一实施方案中为6)的量每周期每三个星期一次给药卡铂，及每周期每三个星期一次给药约150至约250毫克/平方米(并且在另一实施方案中为约175至225毫克/平方米，在又一实施方案中为约175毫克/平方米)的紫杉醇，其中每周期一至三星期进行治疗。在另一实施方案中，该FPT抑制剂是以约75至约125毫克的量一天给药两次，并且在另一实施方案中为约100毫克一天两次。在另一实施方案中该卡铂与该紫杉醇是于同一天给药，并且在另一实施方案中该卡铂与该紫杉醇是连续给药，并且在另一实施方案中该卡铂是于该紫杉醇之后给药。
本发明的其他实施方案涉及治疗上述具体实施方案中所述癌症的方法，除了替代紫杉醇与卡铂，一起使用于这些方法中的紫杉烷类与铂配位化合物为：(1)多西他赛(泰素帝_)与顺铂；(2)紫杉醇与顺铂；及(3)多西他赛与卡铂。在本发明方法的另一实施方案中，顺铂以约30至约100毫克/平方米的量使用。在本发明方法另一实施方案中，多西他赛以约30至约100毫克/平方米的量使用。
本发明另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、紫杉烷类以及作为抗体的EGF抑制剂。在另一实施方案中所使用的紫杉烷为紫杉醇，而EGF抑制剂为HER2抗体(在一个实施方案中为曲妥珠单抗)或西妥昔单抗，并且在另一实施方案中使用曲妥珠单抗。治疗长度，及FPT抑制剂与紫杉烷的量与给药，均如上文具体实施方案中所述。作为抗体的EGF抑制剂其每周期一星期给药一次，在一个实施方案中与紫杉烷在同一天给药，并且在另一实施方案中与紫杉烷连续给药。例如，曲妥珠单抗以约3至约5毫克/平方米(在另一实施方案中为约4毫克/平方米)的负载体量给药，然后在其余治疗周期每周期(此周期经常为1至4星期)每星期约2毫克/平方米的维持剂量给药。在一个实施方案中治疗的癌症为乳腺癌。
本发明另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的：(1)FPT抑制剂(即，本发明化合物)；(2)紫杉烷类；和(3)抗肿瘤剂，选自：(a)EGF抑制剂，其为小分子；(b)VEGF抑制剂，其为抗体；或(c)VEGF激酶抑制剂，其为小分子。在另一实施方案中使用紫杉烷紫杉醇或多西他赛。在另一实施方案中，抗肿瘤剂选自：塔谢乏(Tarceva)、易瑞沙、贝伐单抗、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。治疗长度及FPT抑制剂与紫杉烷的量与给药，均如上文实施方案中所述。作为抗体的VEGF激酶抑制剂通常每周期每星期给予一次。作为小分子的EGF与VEGF抑制剂通常每周期每天给予。在另一实施方案中，作为抗体的VEGF抑制剂与紫杉烷于同一天给予，并且在另一实施方案中与紫杉烷同时给药。在另一实施方案中，当小分子的EGF抑制剂或小分子的VEGF抑制剂是与紫杉烷于同一天给药时，此给药与紫杉烷同时进行。EGF或VEGF激酶抑制剂一般是以约10至约500毫克/平方米的量给药。
本发明另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物，其中该FPT抑制剂每天给药，该抗肿瘤核苷衍生物每周期每星期给药一次，并且该铂配位化合物每周期每星期给药一次。虽然此治疗可为每周期一至四星期，在一个实施方案中此治疗为每周期一至七星期。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物，其中该FPT抑制剂每天给药，该抗肿瘤核苷衍生物每周期每星期给药一次，并且该铂配位化合物每周期每三个星期给药一次。虽然此治疗可为每周期一至四星期，在一个实施方案中此治疗为每周期一至七星期。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、吉西他滨和顺铂。在另一实施方案中该FPT抑制剂每天给药，该吉西他滨每周期每星期给药一次，并且该顺铂每周期每星期给药一次。在一个实施方案中此治疗为每周期一至七星期。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、吉西他滨和顺铂。在另一实施方案中该FPT抑制剂每天给药，该吉西他滨每周期每星期给药一次，并且该顺铂每周期每三个星期给药一次。在一个实施方案中此治疗为每周期一至七星期。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、吉西他滨和卡铂。在另一实施方案中该FPT抑制剂每天给药，该吉西他滨每周期每星期给药一次，并且该卡铂每周期每星期给药一次。在一个实施方案中此治疗为每周期一至七星期。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、吉西他滨和卡铂。在另一实施方案中该FPT抑制剂每天给药，该吉西他滨每周期每星期给药一次，并且该卡铂每周期每三个星期给药一次。在一个实施方案中此治疗为每周期一至七星期。
上述使用吉西他滨的实施方案中，FPT抑制剂(即，本发明化合物)与铂配位化合物以上述使用紫杉烷类的实施方案中所述进行给药。吉西他滨以约500至约1250毫克/平方米的量给药。在一个实施方案中，吉西他滨与铂配位化合物同一天给药，在另一实施方案中与铂配位化合物连续给药，并且在另一实施方案中，吉西他滨在铂配位化合物之后给药。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括对所述患者给药FPT抑制剂(即，本发明化合物)和抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自：(1)EGF抑制剂，其为抗体，(2)EGF抑制剂，其为小分子，(3)VEGF抑制剂，其为抗体，和(4)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，全部均如上所述。此治疗为每周期一至七星期，并且通常为每周期一至四星期。FPT抑制剂是以如上文关于本发明其他具体实施方案所述的相同方式给药。小分子抗肿瘤剂通常是每日给药，而抗体抗肿瘤剂通常是每周期每星期给药一次。在一个实施方案中，抗肿瘤剂选自：曲妥珠单抗、西妥昔单抗、塔谢乏、爱瑞沙、贝伐单抗、IMC-1C11、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。
在本发明使用铂配位化合物和至少一种其他抗肿瘤剂并且这些药物连续给药的实施方案中，铂配位化合物一般于其他抗肿瘤剂已被给药之后给药。
除了在上述具体实施方案中给药FPT抑制剂(即，本发明化合物)与抗肿瘤剂以外，本发明的其他具体实施方案包括对患者给药治疗有效量的放射。放射是根据本领域技术人员习知的技术和方案给予。
本发明另一实施方案涉及一种药物组合物，其包含至少两种不同抗肿瘤剂，及供静脉内给药的药学上可接受的载体。该药学上可接受的载体优选为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本发明另一实施方案涉及一种药物组合物，其包含FPT抑制剂(即，本发明化合物)与至少两种不同抗肿瘤剂，以及供静脉内给药的药学上可接受的载体。该药学上可接受的载体优选为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本发明另一实施方案涉及一种药物组合物，其包含FPT抑制剂(即，本发明化合物)与至少一种抗肿瘤剂，以及供静脉内给药的药学上可接受的载体。该药学上可接受的载体优选为等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本领域技术人员将理解，本发明方法中使用的化合物(药物)可以药物组合物(剂型)由制造商供给给临床医师，并使用于这些组合物中。因此，在上述方法中的化合物或化合物种类的列举，可以用包含该特定化合物或化合物种类的药物组合物的列举所替代。例如，涉及治疗癌症方法的实施方案包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的FPT抑制剂(即，本发明化合物)、紫杉烷类和铂配位化合物，在其范围内治疗癌症的方法包括对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的一种包含FPT抑制剂的药物组合物，一种包含紫杉烷类的药物组合物，以及一种包含铂配位化合物的药物组合物。
所采用的实际剂量，可依患者的需要量及被治疗症状的严重性而改变。对特定状况的适当剂量的决定在本领域技术人员的能力范围内。
给药FPT抑制剂(即，本发明化合物)与抗肿瘤剂的量与频率根据负责临床师(医师)的判断作调整，考虑到一些因素，例如患者的年龄、症状及体重，以及被治疗癌症的严重性。
抗肿瘤剂可根据本领域所公知的治疗方案给药。对于本领域技术人员将显而易见的是，抗肿瘤剂的给药可依被治疗的癌症及抗肿瘤剂对该疾病的已知作用而改变。而且，根据临床医师的知识，治疗方案(例如给药的剂量与次数)可根据所观察到的给药治疗剂对患者的作用，并且根据观察到的癌症对所给药治疗剂的响应而改变。
可根据本领域已知的确定方案进行初始给药，然后基于所观察到的作用，熟练临床医师可改变剂量、给药方式和给药时间。
抗肿瘤剂的具体选择将根据负责医师的诊断及其对患者症状的判断与适当治疗方案而定。
熟练医师评价所治疗的癌症和患者的病情后在其知识范围内可确定治疗期间给药顺序和重复给药抗肿瘤剂的次数。
因此，根据经验与知识，在治疗进行时，执行医师可根据个别患者的需要，修改用以给药抗肿瘤剂的各个方案。所有此种修改均在本发明的范围内。
负责临床医师，在判断所给药的剂量下的治疗是否有效时，将考量患者的一般健康，以及较明确的征状，例如癌症相关症状(例如疼痛、咳嗽(对肺癌而言)及呼吸短促(对肺癌而言))的缓解，肿瘤生长的抑制，肿瘤的实际缩小或转移的抑制。肿瘤的大小可通过标准方法测量，例如放射学研究，例如CAT或MRI扫描，并可使用连续度量法来判断肿瘤的生长是否已被减缓乃至逆转。疾病相关症状例如疼痛的缓解，及在整体症状上的改善，也可用以帮助判断治疗的有效性。
本发明其它实施方案涉及至少一种(例如一种)式1.0化合物和治疗乳腺癌的药物的组合使用，即，本发明涉及乳腺癌治疗的联合疗法。本领域熟练技术人员能够认识到式1.0化合物和药物通常以单个药物组合物给药。含有一种以上药物的药物组合物的使用在本发明范围之内。
因此，本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌(即，绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖型乳腺癌)，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和治疗有效量的至少一种抗肿瘤剂，该抗肿瘤剂选自：(a)芳香酶抑制剂、(b)抗雌激素药和(c)LHRH类似物，并且所述治疗任选包括给药至少一种化学治疗剂。
式1.0化合物优选口服给药，并且在一个实施方案中以胶囊形式给药。
芳香酶抑制剂的实施例包括但不限于：阿纳曲唑(例如Arimidex)、来曲唑(例如Femara)、依西美坦(Aromasin)、法倔唑和福美斯坦(例如Lentaron)。
抗雌激素药的实施例包括但不限于：他莫昔芬(例如Nolvadex)、氟维司群(例如Faslodex)、雷洛昔芬(例如Evista)和Acolbifene。
LHRH类似物的实施例包括但不限于：戈舍瑞林(例如Zoladex)和亮丙立德(例如醋酸亮丙立德，例如Lupron或Lupron Depot)。
化学治疗剂的实施例包括但不限于：曲妥珠单抗(例如Herceptin)、吉非替尼(例如、爱瑞沙)、埃罗替尼(例如埃罗替尼HCI、例如塔谢乏)、贝伐单抗(例如Avastin)、西妥昔单抗(例如Erbitux)和波替单抗(
Figure A20058004851701271
)(例如Velcade)。
当使用一种以上工抗激素药物时，各个药剂优选选自不同种类的药剂。例如，一种药剂为芳香酶抑制剂(例如阿纳曲唑、来曲唑或依西美坦)并且一种药剂为抗雌激素药(例如他莫昔芬或氟维司群)
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和至少一种抗激素药物，该抗激素药物选自：(a)芳香酶抑制剂、(b)抗雌激素药和(c)LHRH类似物，并且所述治疗任选包括给药至少一种化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和至少一种抗激素药物，该抗激素药物选自：(a)芳香酶抑制剂、(b)抗雌激素药和(c)LHRH类似物。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和至少一种抗肿瘤剂，该抗激素药物选自：(a)芳香酶抑制剂和(b)抗雌激素药。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和至少一种抗激素药物，该抗激素药物选自：(a)芳香酶抑制剂和(b)抗雌激素药，以及至少一种化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和至少一种芳香酶抑制剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和至少一种芳香酶抑制剂，以及至少一种化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；和(2)至少一种抗激素药物，该抗激素药物选自：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿纳曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦、(b)抗雌激素药，其选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene，和(c)LHRH类似物，其选自戈舍瑞林和亮丙立德，并且给药有效量的至少一种化学治疗剂，其选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；和(2)至少一种抗激素药物，该抗激素药物选自：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿纳曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦、(b)抗雌激素药，其选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene，和(c)LHRH类似物，其选自戈舍瑞林和亮丙立德。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；和(2)至少一种抗激素药物，该抗激素药物选自：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿纳曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦、(b)抗雌激素药，其选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；和(2)至少一种抗激素药物，该抗激素药物选自：(a)芳香酶抑制剂，其选自阿纳曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦、(b)抗雌激素药，其选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene；并且给药有效量的至少一种化学治疗剂，其选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；和(2)至少一种芳香酶抑制剂，其选自阿纳曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种芳香酶抑制剂，其选自阿纳曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦；和(3)给药有效量的至少一种化学治疗剂，其选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种芳香酶抑制剂；和(3)至少一种LHRH类似物。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种抗雌激素药；和(3)至少一种LHRH类似物。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种芳香酶抑制剂，其选自阿纳曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦，和(3)至少一种LHRH类似物，其选自戈舍瑞林和亮丙立德。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种抗雌激素药，其选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene，和(3)至少一种LHRH类似物，其选自戈舍瑞林和亮丙立德。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和阿纳曲唑。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和来曲唑。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和依西美坦。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和法倔唑。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和福美斯坦。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和雷洛昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和Acolbifene。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和戈舍瑞林。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和亮丙立德。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿纳曲唑和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、法倔唑和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、福美斯坦和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿纳曲唑和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、法倔唑和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、福美斯坦和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿纳曲唑和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、法倔唑和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、福美斯坦和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物；阿纳曲唑和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物；来曲唑和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物；依西美坦和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物；法倔唑和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物；福美斯坦和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物；他莫昔芬和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物；氟维司群和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物；雷洛昔芬和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物；Acolbifene和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物；戈舍瑞林和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物；亮丙瑞林和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿纳曲唑、选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑、选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦、选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、法倔唑、选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、福美斯坦、选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，阿纳曲唑，他莫昔芬，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，来曲唑，他莫昔芬，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，依西美坦，他莫昔芬，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，法倔唑，他莫昔芬，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，福美斯坦，他莫昔芬，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，阿纳曲唑，氟维司群，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，来曲唑，氟维司群，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，依西美坦，氟维司群，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，法倔唑，氟维司群，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，福美斯坦，氟维司群，和选自曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗的化学治疗剂。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和雷洛昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和Acolbifene。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙立德和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙立德和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙立德和雷洛昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙立德和Acolbifene。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和阿纳曲唑。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和来曲唑。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和依西美坦。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和法倔唑。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，戈舍瑞林和福美斯坦。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙立德和阿纳曲唑。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙立德和来曲唑。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙立德和依西美坦。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙立德和法倔唑。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物，亮丙立德和福美斯坦。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和阿纳曲唑。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和来曲唑。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和依西美坦。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿纳曲唑和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦和氟维司群。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿纳曲唑和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防乳腺癌的方法，其中所述治疗包括给药治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦和他莫昔芬。
本发明另一实施方案涉及任意上述治疗乳腺癌的实施方案方法，其中化学治疗剂为曲妥珠单抗。
本发明另一实施方案涉及任意上述治疗乳腺癌的实施方案方法，其中所述方法涉及治疗乳腺癌的方法。
式1.0化合物、抗激素药物和化学治疗剂同时或连续给药。
抗激素药物和任选的化学治疗剂可根据本领域技术人员已知的方案、剂量和剂型给药(例如the Physician′s Desk Reference或公开文献)。例如对于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬、阿纳曲唑、来曲唑、依西美坦、亮丙立德和戈舍瑞林参见Physician′s-Desk Reference，第57版，2003，Thomas PDR，Montvale，NJ.07645-1742出版，其中公开的内容并入本文作为参考。
在治疗乳腺癌方法的实施方案中，通常(1)式1.0化合物每天给药(例如每天一次，并且在一个实施方案中每天两次)，(2)芳香酶抑制剂可根据使用芳香酶抑制剂的已知方案给药(例如每天一次)，(3)抗雌激素药可根据使用抗雌激素药的已知方案给药(例如每天一次至每月一次)，(4)LHRH类似物可根据使用LHRH类似物的已知方案给药(例如每月一次至每三个月一次)，并且(5)化学治疗剂可根据使用化学治疗剂的已知方案给药(例如每天一次至每星期一次)。
如果需要的话，放射治疗通常根据先前式1.0化合物、抗激素药物和任选化学治疗剂已知的方案给药。
根据治疗乳腺癌的方法的治疗为连续治疗(即，进行连续给药时间表)。持续进行治疗，直到完全响应，或者直到临床医师已经确定患者不再受益于这种治疗(例如，当存在疾病发展时)。
如果在临床医师的判断中，患者将受益于使用一种或多种给药的不连续治疗时间表时，乳腺癌的连续治疗可转变为不连续治疗。例如，式1.0化合物可使用不连续治疗时间表给药，同时治疗中剩余的药物如此处所述给药。式1.0化合物不连续治疗方案的实施例为使用式1.0化合物三个星期然后不使用式1.0化合物的一个星期的循环周期。
使用乳腺癌疗法实现完全响应后，可以使用本发明方法中所述的剂量继续使用式1.0化合物保持治疗。保持治疗还可包括使用本发明方法中所述的剂量给药抗激素药物。保持治疗可以仅仅使用抗激素药物。例如在实现完全响应后，可以继续给药芳香酶抑制剂(例如阿纳曲唑、来曲唑或依西美坦)达5年。或者，例如在实现完全响应后，可以给药抗雌激素药(例如他莫昔芬)达5年。或者，例如在实现完全响应后，可以给药抗雌激素药(例如他莫昔芬)达5年，然后给药芳香酶抑制剂(例如阿纳曲唑、来曲唑或依西美坦)达5年。
在涉及治疗上述乳腺癌的实施方案中，式1.0化合物以约100毫克至约600毫克的总日剂量连续给药。通常该量以分次剂量给药，并且在一个实施方案中该量每天两次给药。在一个实施方案中，式1.0化合物每天给药两次，每次给药约50毫克至约300毫克。在另一实施方案中，式1.0化合物每天给药两次，每次给药约100毫克至约200毫克。实施例包括式1.0化合物每天给药两次，每次100毫克。实施例还包括式1.0化合物每天给药两次，每次200毫克。
阿纳曲唑口服给药并且以每次约0.5至约10毫克的量，并且在一个实施方案中以每次约1.0毫克的量每天给药一次。
来曲唑口服给药并且以每次约1.0至约10毫克的量，并且在一个实施方案中以每次约2.5毫克的量每天给药一次。
依西美坦口服给药并且以每次约10至约50毫克的量，并且在一个实施方案中以每次约25毫克的量每天给药一次。
法倔唑口服给药并且以每次约0.5至约10毫克的量，并且在一个实施方案中以每次约2.0毫克的量每天给药一次。
福美斯坦肌内注射给药并且以每次约100至约500毫克的量，并且在一个实施方案中以每次约250毫克的量每天给药一次。
他莫昔芬口服给药并且以每次约10至约100毫克的量，并且在一个实施方案中以每次约20毫克的量每天给药一次。
氟维司群肌内注射给药并且以每次约100至约1000毫克的量，并且在一个实施方案中以每次约250毫克的量每月给药一次。
雷洛昔芬口服给药并且以每次约10至约120毫克的量，并且在一个实施方案中以每次约60毫克的量每天给药一次。
Acolbifene 口服给药并且以每次约5至约20毫克的量，并且在一个实施方案中以每次约20毫克的量每天给药一次。
戈舍瑞林皮内注射给药并且每月给药一次，或者以每次约2至约20毫克的量每三个月给药一次，并且在一个实施方案中当每月给药一次时每次剂量为约3.6毫克，并且在另一实施方案中当每三个月给药一次时每次剂量为约10.8毫克。
亮丙立德皮内注射给药并且每月给药一次，或者以每次约2至约20毫克的量每三个月给药一次，并且在一个实施方案中当每月给药一次时每次剂量为约3.75毫克，并且在另一实施方案中当每三个月给药一次时每次剂量为约11.25毫克。
曲妥珠单抗静脉滴注给药并且以每次约2至约20mpk的量，并且在一个实施方案中以每次约2mpk的量每星期给药一次。曲妥珠单抗通常开始以通常两倍每星期剂量的负荷剂量给药。因此，例如给药4mpk的负荷剂量，然后每星期给药剂量为2mpk。
吉非替尼口服给药并且以每次约100至约1000毫克的量，并且在一个实施方案中以每次约250毫克的量每天给药一次。
埃罗替尼口服给药并且以每次约100至约500毫克的量，并且在一个实施方案中以每次约150毫克的量每天给药一次。
贝伐单抗静脉滴注给药并且以每次约2.5至约15毫克每千克体重的量，并且在一个实施方案中以每次约10毫克每千克体重的量每两星期给药一次。
西妥昔单抗静脉滴注给药并且以约200至约500毫克/平方米的量，并且在一个实施方案中以每次约250毫克/平方米的量每星期给药一次。
波替单抗静脉滴注给药并且每次以约1.5至约2.5毫克/平方米的量，并且在一个实施方案中以每次约1.3毫克/平方米的量每星期给药两次持续两个星期然后休息10天(21天治疗周期)，最多进行8个治疗周期。
因此，本发明一个实施方案在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约50毫克至约300毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，和(2)每次以约0.5至约10毫克的量每天给药一次阿纳曲唑。
本发明另一实施方案在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约100毫克至约200毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，和(2)每次以约1.0毫克的量每天给药一次阿纳曲唑。
本发明另一实施方案在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约50毫克至约300毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，和(2)每次以约1.0至约10毫克的量每天口服给药一次来曲唑。
本发明另一实施方案在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约100毫克至约200毫克的量每天给药两次式1.0化合物，和(2)每次以约2.5毫克的量每天口服给药一次来曲唑。
本发明另一实施方案在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约50毫克至约300毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，和(2)每次以约10至约50毫克的量每天口服给药一次依西美坦。
本发明另一实施方案在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约100毫克至约200毫克的量每天给药两次式1.0化合物，和(2)每次以约25毫克的量每天口服给药一次依西美坦。
本发明另一实施方案在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约50毫克至约300毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，和(2)每次以约100至约1000毫克的量每月肌内注射给药一次氟维司群。
本发明另一实施方案在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约100毫克至约200毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，和(2)每次以约250毫克的量每月肌内注射给药一次氟维司群。
本发明另一实施方案在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约50毫克至约300毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，和(2)每次以约10至约100毫克的量每天口服给药一次他莫昔芬。
本发明另一实施方案在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约100毫克至约200毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，和(2)每次以约20毫克的量每天口服给药一次他莫昔芬。
本发明另一实施方案在需要这种治疗的患者中治疗(或预防)乳腺癌，其中所述治疗包括给药式1.0化合物、一种芳香酶抑制剂(例如阿纳曲唑、来曲唑或依西美坦，并且在另一实施方案中为阿纳曲唑)和一种抗雌激素药(例如氟维司群或他莫昔芬)，其中式1.0化合物、芳香酶抑制剂和抗雌激素药以上述剂量给药。
因此例如在本发明在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌的另一实施方案中，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约50毫克至约300毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，(2)每次以约0.5至约10毫克的量每天口服给药一次阿纳曲唑，和(3)每次以约100至约1000毫克的量每月肌内注射给药一次氟维司群。
在本发明在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌的另一实施方案中，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约100毫克至约200毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，(2)每次以约1.0毫克的量每天口服给药一次阿纳曲唑，和(3)每次以约250毫克的量每月肌内注射给药一次氟维司群。
在本发明在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌的另一实施方案中，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约50毫克至约300毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，(2)每次以约1.0至约10毫克的量每天口服给药一次来曲唑，和(3)每次以约100至约1000毫克的量每月肌内注射给药一次氟维司群。
在本发明在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌的另一实施方案中，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约100毫克至约200毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，(2)每次以约2.5毫克的量每天口服给药一次来曲唑，和(3)每次以约250毫克的量每月肌内注射给药一次氟维司群。
在本发明在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌的另一实施方案中，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约50毫克至约300毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，(2)每次以约10至约50毫克的量每天口服给药一次依西美坦，和(3)每次以约100至约1000毫克的量每月肌内注射给药一次氟维司群。
在本发明在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌的另一实施方案中，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约100毫克至约200毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，(2)每次以约25毫克的量每天口服给药一次依西美坦，和(3)每次以约250毫克的量每月肌内注射给药一次氟维司群。
在本发明在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌的另一实施方案中，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约50毫克至约300毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，(2)每次以约0.5至约10毫克的量每天口服给药一次阿纳曲唑，和(3)每次以约10至约100毫克的量每天口服给药一次他莫昔芬。
在本发明在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌的另一实施方案中，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约100毫克至约200毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，(2)每次以约1.0毫克的量每天口服给药一次阿纳曲唑，和(3)每次以约20毫克的量每天口服给药一次他莫昔芬。
在本发明在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌的另一实施方案中，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约50毫克至约300毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，(2)每次以约1.0至约10毫克的量每天口服给药一次来曲唑，和(3)每次以约10至约100毫克的量每天口服给药一次他莫昔芬。
在本发明在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌的另一实施方案中，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约100毫克至约200毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，(2)每次以约2.5毫克的量每天口服给药一次来曲唑，和(3)每次以约20毫克的量每天口服给药一次他莫昔芬。
在本发明在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌的另一实施方案中，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约50毫克至约300毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，(2)每次以约10至约50毫克的量每天口服给药一次依西美坦，和(3)每次以约10至约100毫克的量每天口服给药一次他莫昔芬。
在本发明在需要这种治疗的患者中治疗乳腺癌的另一实施方案中，其中所述治疗包括向所述患者给药：(1)每次以约100毫克至约200毫克的量每天口服给药两次式1.0化合物，(2)每次以约25毫克的量每天口服给药一次依西美坦，和(3)每次以约20毫克的量每天口服给药一次他莫昔芬。
本领域技术人员将会理解，当使用抗激素药物的组合时，单个抗激素药物以上述单个抗激素药物中指定的量使用。
其它治疗乳腺癌的实施方案涉及上述治疗乳腺癌的方法，其中式1.0化合物每次以约100毫克的量给药。
其它治疗乳腺癌的实施方案涉及上述治疗乳腺癌的方法，其中式1.0化合物每次以约200毫克的量给药。
其它治疗乳腺癌的实施方案涉及上述治疗乳腺癌的方法，其中除了给药式1.0化合物和抗激素药物外，还给药化学治疗剂。在这些实施方案中，式1.0化合物和抗激素药物的剂量范围如上述联合疗法所述，或者如上述单个式1.0化合物和抗激素药物所述那些，并且化学治疗剂的量如上述单个化学治疗剂中所述那些。化学治疗剂的量为本领域所公知。
本发明其它实施方案涉及含有式1.0化合物和至少一种抗激素药物与药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明其它实施方案涉及含有式1.0化合物、至少一种抗激素药物、至少一种化学治疗剂和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明其它实施方案涉及含有式1.0化合物、至少一种化学治疗剂和药学上可接受的载体的药物组合物。
本领域技术人员将会意识到，本发明方法中用于给药的量和方案可以根据临床医师的诊断而改变。临床医师考虑到例如患者年龄、身体状况和体重，以及治疗癌症的严重程度和患者对治疗的响应，可以对给药的量和方案作出改变。
抗激素药物、任选的化学治疗剂和任选的放射的特定选择将取决于主治医师的诊断及其对患者病况的判断和合适的治疗方案。
在治疗方案期间，抗激素药物、任选化学治疗剂和任选的辐射的给予顺序与给予重复次数的决定，于评估被治疗的乳腺癌与患者的病状后，在熟练医师的知识范围内。
因此，根据经验与知识，当治疗进行时，执行医师可根据个别患者的需要，修改用于给予抗激素药物、任选的化学治疗剂和任选的放射的各个方案。所有这些改变落入本发明范围之内。
负责临床医师，在所给药剂量下判断治疗是否有效时，将考量患者的一般健康以及较明确的征状，例如癌症相关症状(例如疼痛)的缓解、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际缩小或转移的抑制。肿瘤的大小可通过标准方法度量，例如放射线学研究，例如CAT或MRI扫描，并且可使用连续度量法以判断肿瘤的生长是否已被减缓或甚至逆转。疾病相关症状例如疼痛的舒解以及整体症状的改善也可用于帮助判断治疗的有效性。
化学治疗剂
可作为化学治疗剂(抗肿瘤剂/微管影响剂)使用的化合物种类包括但不限于：烷基化剂、抗代谢物、天然产物及其衍生物、激素与类固醇(包括合成类似物)及合成物质。在这些种类中的化合物实施例如下。
烷基化剂(包括氮芥类、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲及三氮烯类)：尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan_)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪及替莫唑胺。
抗代谢物(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物及腺苷脱氨酶抑制剂)：氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸盐、喷司他丁及吉西他滨。
天然产物及其衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴细胞活素和表鬼臼毒素)：长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、达克汀霉素、道诺红菌素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、紫杉醇(紫杉醇可以Taxol_市购而得，且更详细地描述于下文标题为“微管影响剂”的分节中)、紫杉醇衍生物(例如泰索帝)、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷及替尼泊苷。
激素与类固醇(包括合成类似物)：17α-炔雌醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、屈他雄酮丙酸盐、睾内脂、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德。
合成物质(包括无机络合物，例如铂配位络合物)：顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑及六甲蜜胺。
其他化学治疗剂包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、Reloxafine及Droloxafine。
在一个实施方案中，抗肿瘤剂选自环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、长春新碱、顺铂、卡铂和吉西他滨。在另一实施方案中，抗肿瘤剂选自吉西他滨、顺铂和卡铂。
大部份这些化学治疗剂的安全且有效给药方法为本领域技术人员所已知。此外，其给药是描述于标准文献中。例如，许多化学治疗剂的给药是描述于“Physicians′Desk Reference”(PDR)，例如1996版(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)，the Physician′sDesk Reference，第56版，2002(Medical Economics company，Inc.Montvale，NJ 07645-1742出版)，以及the Physician′s Desk Reference第57版，2003(Thompson PDR，Montvale，NJ 07645-1742出版)；其公开的内容并于本文作为参考。
微管影响剂
此处使用的微管影响剂(例如紫杉醇、紫杉醇衍生物或紫杉醇类化合物)为会干扰细胞有丝分裂的化合物，即，通过影响微管形成和/或作用而具有抗有丝分裂作用的化合物。例如，这种药剂可为微管安定剂或会中断微管形成的药剂。
可用于本发明中的微管影响剂为本领域技术人员所公知，并且包括但不限于：别秋水仙碱(allocolchicine)(NSC 406042)、哈利软骨素B(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(例如NSC33410)、多拉司他汀10(NSC 376128)、美坦生(NSC153858)、根霉素(NSC 332598)、紫杉醇(Taxol_，NSC 125973)、紫杉醇衍生物(例如泰索帝，NSC 608832)、硫代秋水仙碱(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC67574)、艾普西隆A、埃坡霉素和discodermolide(参见，Serve，(1996)Science，274：2009)、雌莫司汀、诺考达唑、MAP4等。这些药剂的实施例还公开在科学与专利文献中，例如参见Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387：268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973985；Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812。
在一个实施方案中，该药剂为具有紫杉醇类活性的化合物。这些化合物包括但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇类化合物)及类似物。紫杉醇及其衍生物(例如紫杉醇(taxol)与泰索帝)可商购可到。此外，制备紫杉醇与紫杉醇衍生物及类似物的方法为本领域技术人员所公知(例如参见美国专利号：5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972和5,296,506)。
更具体而言，此处使用的术语“紫杉醇”指的是可以Taxol_(NSC号码：125973)得自市场的药物。Taxol_通过加强微管蛋白部份的聚合，成为不能够重组成有丝分裂的适当结构的已稳定化微管束，而抑制真核细胞复制。在许多可使用的化学治疗药物中，紫杉醇已产生重要性，这是由于其在临床试验中具有抵抗药物难以治疗的肿瘤的功效，包括卵巢与乳腺肿瘤(Hawkins(1992)Oncology，6：17-23，Horwitz(1992)TrendsPharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Cane.Inst.82：1247-1259)。
其他微管影响剂可使用本领域已知的许多这种试验之一进行评价，例如半自动化检测(其测量紫杉醇类似物的微管蛋白聚合活性)与细胞检测联合使用，以测量这些化合物阻断有丝分裂中的细胞的可能性(参见Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41：37-47)。
一般而言，待测化合物的活性通过使细胞与该化合物接触，并测定细胞周期是否被中断，特别是经过有丝分裂情况的抑制而测得。此种抑制可经由有丝分裂元件的中断所介导，例如正常纺锤体构造的破坏。其中有丝分裂被中断的细胞，可通过被改变的形态学作为特征鉴定(例如微管紧密度、增加的染色体数目等)。
具有可能微管蛋白聚合活性的化合物可在体外筛选。例如，这些化合物依照培养的WR21细胞(衍生自细胞系69-2 wap-ras小鼠)，关于增生的抑制和/或经改变的细胞形态学，特别是微管紧密度进行筛选。然后，阳性测试化合物的体内筛选可使用带有WR21肿瘤细胞的裸小鼠进行。这种筛选方法的详细方案是由Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)：145-150描述。
其他筛选化合物以获得所要活性的方法为本领域技术人员所公知。这些测试通常包括抑制微管组装和/或分解的测试。例如，微管组装的测试公开在Gaskin等人(1974)J.Molec.Biol.，89：737-758。美国专利5,569,720也提供了关于具有似紫杉醇活性的化合物的体外与体内检测。
安全并有效给药上述微管影响剂的方法为本领域技术人员所公知。此外，其给药公开在标准文献中。例如，许多化学治疗剂的给药公开在“Physicians′Desk Reference”(上述)中。
本发明化合物可根据2003年6月12日公开的WO 03/047697中所述的方法使用，其公开的内容并入此处作为参考。
本发明化合物在以下实施例中举例说明，其将不会被认为是公开范围的限制。本发明范围内的其它机械途径和类似结构将对本领域技术人员显而易见。
本发明化合物可根据以下反应方案并使用本领域已知的方法制备，例如参见2002年3月7日公开的WO 02/18368、2003年9月4日公开的WO 03/072549和US 5,874,442，其中公开的内容并入本文作为参考。
方案1
Figure A20058004851701501
方案2
Figure A20058004851701502
Figure A20058004851701511
方案3
Figure A20058004851701512
方案4
Figure A20058004851701521
方案5
Figure A20058004851701531
方案6
Figure A20058004851701541
本发明通过以下制备和实施例公开，其不构成公开范围的限制。其它机械途径和类似结构将对本领域技术人员显而易见。
制备实施例1
步骤1
11-溴-2-氯-5-(1-甲基-哌啶-4-基)-5H-二苯并[a.d]环庚 烯-5-醇
Figure A20058004851701542
向60毫升四氢呋喃中的11-溴-2-氯-二苯并[a.d]环庚烯-5-酮(根据2004年6月24日公开的US 2004/0122018 A1制备，2.88克，9毫摩尔)中加入10毫升N-甲基哌啶格利雅试剂。反应混合物变为暗褐色。2小时后加入饱和氯化铵并将产物用75毫升二氯甲烷萃取3次。将二氯甲烷萃取物合并、通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发以得到固体。所得固体使用3％-5％甲醇/二氯甲烷在硅胶柱上色谱分离以得到2.34克，62％的标题产物。ESI M+1＝419。
步骤2
4-(11-溴-2-氯-二苯并[a.d]环庚烯-5-叉)-1-甲基-哌啶
Figure A20058004851701551
11-溴-2-氯-5-(1-甲基-哌啶-4-基)-5H-二苯并[a.d]环庚烯-5-醇(2.3克，5.5毫摩尔)溶于10毫升乙酸中。加入4.1毫升乙酸酐并回流3小时。将混合物蒸干、溶于水并加入到20毫升20％氢氧化钠中。产物用30毫升二氯甲烷萃取3次、通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发以得到固体。产物使用3％-5％甲醇/二氯甲烷在硅胶上色谱分离以得到1.05克纯标题产物。ESI M+1＝401。
步骤3
4-(11-溴-2-氯-二苯并[a.d]环庚烯-5-叉)-哌啶-1-羧酸乙 酯
Figure A20058004851701561
4-(11-溴-2-氯-二苯并[a.d]环庚烯-5-叉)-1-甲基-哌啶(7.33克，15.1毫摩尔)溶于120毫升甲苯中。加入17.6毫升三乙胺并缓慢滴加氯甲酸乙酯(19.6毫升)。加热至90℃并搅拌20小时。加入过量1N氢氧化钠并使用3×100毫升乙酸乙酯萃取产物。合并乙酸乙酯萃取物、通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发以得到固体。产物使用50％乙酸乙酯/己烷在硅胶上色谱分离以得到5克纯标题产物。ESI M+1＝459。
步骤4
4-(11-溴-2-氯-二苯并[a.d]环庚烯-5-叉)-哌啶-1-羧酸叔 丁酯
Figure A20058004851701562
4-(11-溴-2-氯-二苯并[a.d]环庚烯-5-叉)-哌啶-1-羧酸乙酯(6.92克，15.1毫摩尔)加入到100毫升1N盐酸中并回流20小时。将反应混合物冷却至室温，加入过量的10％氢氧化钠并使用30毫升二氯甲烷萃取产物3次。合并二氯甲烷萃取物、通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发以得到固体(4.27克，10.9毫摩尔)。溶于50毫升二氯甲烷并在搅拌下加入二叔丁基二碳酸酯(2.86克，13毫摩尔)。搅拌2小时后，蒸发以得到粘性固体。该固体使用2％甲醇/二氯甲烷在硅胶上色谱分离以得到5.13克纯标题产物。ESI M+1＝487。
步骤5
4-{2-氯-11-[羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-二苯 并[a.d]环庚烯-5-叉}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20058004851701571
4-(11-溴-2-氯-二苯并[a.d]环庚烯-5-叉)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5克，5.1毫摩尔)溶于无水四氢呋喃中。在氮气气氛下冷却到-78℃。滴加正丁基锂在己烷中2.5M溶液(3.25毫升)并搅拌15分钟。快速加入3-甲基-3H-咪唑-4-醛(0.56克，5.1毫摩尔)的四氢呋喃溶液并在-78℃搅拌。缓慢加热到室温并搅拌20小时。加入到盐水中并用100毫升乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯萃取物、通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发以得到固体。产物使用3％-5％甲醇/二氯甲烷在硅胶上色谱分离以得到1.09克纯标题产物。ESI M+1＝519。
步骤6
4-{11-[叠氮基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-2-氯-二 苯并[a.d]环庚烯-5-叉}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-{2-氯-11-[羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-二苯并[a.d]环庚烯-5-叉}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1克，1.93毫摩尔)溶于30毫升无水甲苯中。加入DBU(1.13毫升)然后加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.13毫升，5毫摩尔)。搅拌5小时。加入过量的乙酸乙酯并用盐水洗涤。使用2-3％甲醇/二氯甲烷在硅胶上色谱分离以得到0.69克纯标题产物。ESI M+1＝544。
步骤7
4-{11-[氨基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-2-氯-二苯 并[a.d]环庚烯-5-叉}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20058004851701582
4-{11-[叠氮基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-2-氯-二苯并[a.d]环庚烯-5-叉}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.69克，1.27毫摩尔)溶于20毫升甲醇中。加入0.7克SnCl2.2H2O并搅拌。5小时后加入过量1N氢氧化钠。用50毫升二氯甲烷萃取3次，合并萃取物并通过硫酸镁干燥。过滤并蒸发以得到粗产物，直接用于下一步。
实施例1
4-{2-氯-11-[(1-甲基-环丙氧基羰基氨基)-(3-甲基-3H- 咪唑-4-基)-甲基]-二苯并[a.d]环庚烯-5-叉}-哌啶-1-羧酸叔 丁酯
得自制备实施例1步骤7的4-{11-[氨基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-2-氯-二苯并[a.d]环庚烯-5-叉}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.27毫摩尔)溶于20毫升二氯甲烷中。加入三乙胺(0.53毫升，3.81毫摩尔)和催化量N，N-二甲氨基吡啶。加入碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯1-甲基-环丙酯(0.41克，1.9毫摩尔)并搅拌。20小时后用30毫升二氯甲烷萃取产物3次。合并二氯甲烷萃取物、、通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发以得到固体。使用2-3％甲醇/二氯甲烷在硅胶上色谱分离以得到0.3克纯标题产物。ESI M+1＝616。
实施例2
4-{2-氯-11-[(1-甲基-环丙氧基羰基氨基)-(3-甲基-3H- 咪唑-4-基)-甲基]-二苯并[a.d]环庚烯-5-叉}-哌啶-1-羧酸1 -甲基环丙酯
Figure A20058004851701601
得自实施例1的4-{2-氯-11-[(1-甲基-环丙氧基羰基氨基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-二苯并[a.d]环庚烯-5-叉}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.21克，0.33毫摩尔)溶于3毫升二氯甲烷中。加入3毫升三氟乙酸并搅拌2小时。蒸干。溶于5毫升二氯甲烷并加入三乙胺(0.23毫升，1.65毫摩尔)然后加入催化量的N，N-二甲氨基吡啶。加入碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯1-甲基-环丙酯(0.084克，0.4毫摩尔)并搅拌。20小时后用30毫升二氯甲烷萃取产物3次。合并二氯甲烷萃取物、通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发以得到固体。使用2-3％甲醇/二氯甲烷在硅胶上色谱分离以得到0.143克纯标题产物。ESI M+1＝614。
制备实施例2
步骤1
Figure A20058004851701602
将酸1(根据2002年3月7日公布的WO 02/018368制备，500毫克，1.1毫摩尔)溶于THF(6毫升)然后加入1，1′-羰二咪唑(500毫克，3.09毫摩尔)。将混合物加热至40℃3小时，随后冷却至0℃并使用水(1毫升)淬灭。搅拌5分钟后逐份加入NaBH4(120毫克，3.17毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。反应使用1N盐酸淬灭并用二氯甲烷萃取。分离有机层、干燥并浓缩以得到黄色固体2(470毫克，94％纯度)。ESI MS M+1＝441。
步骤2
Figure A20058004851701611
将醇2(1.3克，2.85毫摩尔)溶于二氯甲烷(6毫升)。加入MnO2(活化，10.0克)。反应在室温下搅拌整夜并通过用乙酸乙酯洗脱的硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并在硅胶柱(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化以得到淡黄色油状物3(760毫克，58％)。醛3在用20％IPA/己烷(含有0.2％二乙胺)洗脱的OD手性柱上分离成异构体1(3-1)和异构体2(3-2)。ESI MS M+1＝439。
步骤3
Figure A20058004851701612
室温下将5-碘-1-甲基-1H-咪唑(735毫克，3.5毫摩尔)溶于二氯甲烷(8毫升)中。滴加EtMgBr(醚中3.0 M，1.05毫升)。立即形成白色悬浮液。30分钟后加入醛3-1(350毫克，0.8毫摩尔)并将混合物搅拌4小时。反应使用浓氯化铵溶液淬灭，使用二氯甲烷萃取并干燥。浓残余物在使用20∶1二氯甲烷/甲醇洗脱的硅胶上纯化以得到淡褐色固体4-1(350毫克，84％)。ESI MS M+1＝521。类似的由3-2得到4-2。
步骤4
Figure A20058004851701621
室温下将化合物4-1(330毫克，0.64毫摩尔)溶于CH3Ph(6毫升)。加入DPPA(0.4毫升，1.9毫摩尔)和DBU(0.4毫升，2.7毫摩尔)。3小时后，反应用乙酸乙酯稀释并用水淬灭。有机层交替用水和盐水洗涤。分离有机层并干燥。残余物在使用二氯甲烷/甲醇洗脱的硅胶上纯化以得到黄色油状物5-1(320毫克，92％)。ESI MS M+1＝546。类似的由4-2得到5-2。
实施例3
Figure A20058004851701631
叠氮化物5-1(210毫克，0.38毫摩尔)溶于甲醇(6毫升)。加入SnCl2(330毫克，1.7毫摩尔)并将混合物在室温下搅拌4小时。反应浓缩以蒸干。向残余物中加入乙酸乙酯(20毫摩尔)和1N氢氧化钠(20毫升)。将混合物搅拌20分钟然后用乙酸乙酯萃取2次。有机层进一步用盐水洗涤并干燥。粗产物在二氯甲烷(6毫升)中吸收。加入碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯1-甲基-环丙酯(133毫克，0.62毫摩尔)、三乙胺(0.1毫升)和少量DMAP晶体。混合物加热至40℃整夜并冷却至室温。将反应用浓碳酸氢钠洗涤并干燥。残余物在使用二氯甲烷/甲醇洗脱的Biotage柱上纯化以得到淡黄色固体(1 28毫克，65％)。所得化合物通过使用丙酮/己烷(2∶1，具有0.5％氨水)洗脱的制备TLC进一步分离成纯非对映体(6-1-1，异构体1，48毫克，淡黄色固体；6-1-2，异构体2，56毫克，白色固体)。类似地由叠氮化物5-2制备化合物6-2-1和6-2-2。
实施例4
Figure A20058004851701641
6-2-1(37毫克，0.06毫摩尔)在室温下溶于二氯甲烷(5毫升)并加入TFA(1.0毫升)。将混合物搅拌2小时并在真空下浓缩至干燥。残余物在二氯甲烷(5毫升)中吸收。加入碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯1-甲基-环丙酯(19毫克，0.09毫摩尔)和TEA(0.084毫升，0.6毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌整夜并使用浓碳酸氢钠溶液淬灭。然后用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机溶剂干燥并浓缩。粗产物在制备TLC板(二氯甲烷中10％甲醇)上纯化以得到化合物7-2-1(35毫克，95％)。类似地分别由化合物6-1-1、6-2-1和6-2-2制备7-1-1、7-2-1和7-2-2。异构体的MS数据在表1中给出。
在表1中“C11”表示三环核中的C-11碳。因此，C11(1)表示异构体1并且C11(2)表示异构体2。
在表1中，“BH”表示“桥头”并且指的是将咪唑环连接到桥头C-6位的碳原子，即，
Figure A20058004851701642
BH(1)表示异构体1，并且BH(2)表示异构体2。
因此，表1中两个结构的C11和BH碳为
Figure A20058004851701651
表1
Figure A20058004851701652
制备实施例4
步骤1
Figure A20058004851701661
化合物1.1(根据2004年6月24日公布的US 2004/0122018 A1制备，10克，35毫摩尔)在0-5℃在500毫升无水THF中搅拌。化合物2.1(预先制备，约1.08毫摩尔，90毫升)加入到上面溶液中。所得混合物在0℃初始搅拌，然后在24小时时间内加热至室温。将反应混合物加热至饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯萃取物通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发以得到25.0克粗产物。1 5克粗产物使用2.5-3％甲醇、NH3/二氯甲烷在SiO2上纯化以得到7.3克化合物3.1。ESI M+1＝399。
步骤2
Figure A20058004851701662
化合物3.1(4.08克，10.2毫摩尔)溶于120毫升无水甲苯。所得溶液在90℃在氮气气氛下搅拌。向上述溶液中加入三乙胺(TEA，9.8毫升，70.3毫摩尔)然后向反应混合物中滴加氯甲酸乙酯(9.8毫升，79.6毫摩尔)在30毫升无水甲苯中的溶液。然后将反应在90℃另外搅拌2小时。反应通过MS检测，观察到在457的(M+H)+。将反应混合物加到150毫升1N氢氧化钠溶液，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并的乙酸乙酯萃取物通过硫酸镁干燥、过滤并蒸干。粗产物使用20-30％乙酸乙酯/己烷在SiO2上纯化以得到3.65克化合物4.1。ESI M+1＝457。
步骤3
Figure A20058004851701671
化合物4.1(8.4克，18.4毫摩尔)在150毫升浓盐酸中回流3小时。反应混合物的MS在371显示(M+H)+。反应混合物使用冷50％氢氧化钾(102克氢氧化钾和100克碎冰)在冰水浴中碱化。向所得冷混合物中加入(BOC)2O(12.04克，55.2毫摩尔)并将反应搅拌整夜。向所得粘性沉淀物中加入甲醇，并加入50％氢氧化钠直到反应混合物的pH为10-11。MS在471显示(M＝H)+，以及在371痕量S.M。另外加入3克(BOC)2O并将反应搅拌2小时。反应混合物使用1 N盐酸酸化至pH约为6.5。所得混合物用乙酸乙酯萃取3次并将合并的萃取物用硫酸镁干燥、过滤并蒸干，以得到8.6克粗产物化合物5.1。ESI M+1＝471。
步骤4
Figure A20058004851701672
向化合物5.1(8.5克，18毫摩尔)在160毫升THF的溶液中加入羰二咪唑(5.85克，36.0毫摩尔)，并将反应混合物搅拌整夜。反应通过TLC检测。另外加入2克羰二咪唑并将反应搅拌3小时。MS和TLC表明反应完全。反应在冰水浴中冷却。向冷却混合物中加入24毫升水并搅拌5分钟。观察到鼓泡。分批向所得反应混合物中加入NaBH4(2.73克，76毫摩尔)。看见鼓泡并将反应在0℃搅拌2小时。TLC表明反应完全。向反应混合物中加入24毫升水并搅拌15分钟。所得混合物用乙酸乙酯萃取2次并将合并的萃取物用硫酸镁干燥、过滤并蒸干。粗产物使用30％和50％乙酸乙酯/己烷在SiO2上纯化以得到7.71克化合物6.1。ESI M+1＝457。
步骤5
Figure A20058004851701681
化合物6.1(7.07克，15.5毫摩尔)溶于280毫升二氯甲烷。加入35克MnO2并将反应混合物搅拌整夜。所得混合物通过玻璃纤维滤纸过滤并将滤液蒸干。粗产物在CHIRALPAK OD柱(10％2-丙醇/己烷，2％二乙胺)上分离以得到化合物7.1的异构体7.1-1(2.74克)和异构体7.1-2(3.0克)。ESI M+1＝455。
步骤6
Figure A20058004851701691
120毫升二氯甲烷中的化合物7.1-1(2.56克，5.63毫摩尔)加入到1-甲基咪唑5-溴化镁的预先制备悬浮液中(3.51克1-甲基5-碘咪唑，16.9毫摩尔；5.63毫升3M EtMgBr/Et2O，16.9 nM)，并将反应混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2小时。反应通过MS和TLC检测。反应混合物用饱和氯化铵溶液处理，用二氯甲烷萃取，萃取液使用硫酸镁干燥，过滤然后蒸干。残余物在使用2％和4％甲醇/二氯甲烷洗脱的SiO2上纯化以得到2.5克化合物8-1。化合物7.1-2(2.8克)得到2.7克化合物8-2。ESI M+1＝437。
步聚7
Figure A20058004851701692
DPPA(2.65毫升，11.8毫摩尔)和DBU(2.09毫升，15.3毫摩尔)加入到化合物8-1(2.35克，4.38毫摩尔)在160毫升二氯甲烷的溶液中。反应混合物搅拌4小时，通过MS和TLC监测，然后用盐水处理，用乙酸乙酯萃取3次，合并的萃取物使用硫酸镁干燥，过滤然后蒸干。粗产物在使用1％和2％甲醇/二氯甲烷洗脱的SiO2上纯化以得到1.74克化合物9-1。化合物8-2(2.48克)得到2.1克化合物9-2。ESI M+1＝562。
步骤8
Figure A20058004851701701
化合物9-1(1.72克，3.06毫摩尔)在100毫升无水THF的溶液中加入NaH(60％，0.37克，9.18毫摩尔)并将反应在50℃搅拌6小时，通过MS监测。反应混合物用盐水处理，用乙酸乙酯萃取3次，合并的萃取物使用硫酸镁干燥，过滤然后蒸干。所得中间体溶于30毫升甲醇中，向在冰水浴中冷却的甲醇溶液中加入NaBH4(0.363克，9.18毫摩尔)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。反应通过MS监测。反应混合物使用1N盐酸在0℃处理并搅拌30分钟。所得混合物使用1 N氢氧化钠碱化，然后用乙酸乙酯萃取2次。合并的萃取物使用硫酸镁干燥、过滤并蒸干。得到1.9克粗产物10-1。化合物9-2(1.91克，3.40毫摩尔)得到2.38克粗化合物10-2。ESI M+1＝536。
实施例5
Figure A20058004851701711
将反应物R-1加入到化合物10-1(制备实施例4步骤8，1.7克，3.02毫摩尔)、TEA(1.26毫升，9.1毫摩尔)和少量DMAP(作为催化剂)在二氯甲烷的溶液中。装有冷凝器的反应混合物在氮气气氛下在50℃搅拌3小时。MS表明剩余起始物料，另外加入32克反应物R-1并将反应混合物在氮气气氛下在50℃搅拌。将反应混合物装载用1％、2％和5％甲醇/二氯甲烷洗脱的SiO2柱上得到0.683克化合物11-1。化合物10-2(2.4克，4.27毫摩尔)得到0.57克粗化合物11-2。ESI M+1＝633。
实施例6
Figure A20058004851701712
将TFA加入到化合物11-1(实施例5，0.422克，0.665毫摩尔)在5毫升二氯甲烷的溶液中并将反应混合物搅拌3小时，通过MS和TLC监测，然后蒸干。所得残余物在二氯甲烷中搅拌，向上述混合物中加入TEA(0.93毫升，6.65毫摩尔)和反应物R-1(0.213克，0.998毫摩尔)，然后加入DMAP(催化量)。反应混合物搅拌3小时，通过MS和TLC监测。反应混合物在制备TLC(10％甲醇/二氯甲烷)上纯化得到0.078克化合物12-1。化合物11-2(0.57克)得到0.069克化合物12-2。ESI M+1＝632。
本发明其余化合物可根据类似于实施例1-6的方法制备。
检测
FPT活性通过测定[3H]法呢基从焦磷酸[3H]法呢酯转移至衍生自H-ras的C-末端的生物素化肽(生物素-CVLS)而测得。反应混合物含有：50mM Tris pH 7.7，5mM MgCl2，5μM Zn++，5 mM DTT，0.1％Triton-X，0.05μM肽，0.03 nM纯化的人法呢基蛋白质转移酶，0.180μM焦磷酸[3H]法呢酯，加上指定浓度的三环化合物或载体对照物，总体积为100微升。将反应物于Vortemp振荡培养器中在37℃下于45 RPM培养60分钟，并以含有0.5％BSA与1.3毫克/毫升链霉抗生物素蛋白SPA珠粒的150微升0.25MEDTA使其停止。放射活性在Wallach 1450Microbeta液体闪烁计数器中测量。抑制百分比相对于载体对照组计算得到。
COS细胞IC50(基于细胞的检测)按照1995年4月20日公布的WO 95/10516中所述的检测方法测量。GGPT IC50(香叶基香叶基蛋白质转移酶的抑制，活体外酶检测)、细胞垫生物化学检测及抗肿瘤活性(体内抗肿瘤研究)可通过WO 95/10516中所述的检测方法测量。WO95/10516的公开的内容并入此处作为参考。
软性琼脂检测：
不依赖贴壁的生长为生瘤细胞系的特征。可使人类肿瘤细胞悬浮在含有0.3％琼脂糖和指定浓度的法呢基转移酶抑制剂的生长培养基中。可在此溶液上覆盖生长培养基，其已使用含有相同浓度的法呢基转移酶抑制剂的0.6％琼脂糖作为顶层而被固化。在顶层经固化后，可将此板于37℃及5％CO2下培养10-16天，以允许菌落向外生长。培养后，可使用MTT(溴化3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑_，噻唑基蓝)(PBS中1毫克/毫升)的溶液覆盖琼脂染色菌落。可计数菌落，并可测定IC50。
实施例1、2、4、5和6化合物具有0.9至大于200nM范围内的FPTIC50，以及9至大于100nM范围内的软性琼脂IC50。
实施例2化合物具有0.9nM的FPT IC50和39nM的软性琼脂IC50。
对于从本发明所述化合物制备药物组合物而言，惰性药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含约5至约95％的活性成份。适当固体载体为本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可作为适于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实施例以及各种组合物的制法，可参阅A.Gennaro(编著)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，(2000)，Lippincott Williams& Wilkins，Baltimore，MD。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳化液。作为实施例可以提及的是，用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液，或添加增甜剂与遮光剂，用于口服溶液、悬浮液及乳化液。液体形式制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气雾剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮合并。
还包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久，被转化成液体形式制剂，以供口服或肠胃外给药。此种液体形式包括溶液、悬浮液和乳化液。
本发明化合物亦可以透皮方式给药。透皮组合物可采取乳膏、洗剂、气雾剂和/或乳化液的形式，并可被包含在本领域中该目的所常用的基质或储器型的透皮贴片。
该化合物优选口服给药。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被再分成适当大小的单位剂量，含有适当量的活性成份，例如为达成所要目的的有效量。
活性化合物在单位剂量制剂中的量可以根据特定应用从约0.01毫克至约1000毫克改变或调整，优选约0.01毫克至约750毫克，更优选约0.01毫克至约500毫克，且最优选约0.01毫克至约250毫克。
所采用的实际剂量可依患者的需求以及治疗症状的严重程度而改变。对特定状况的适当剂量方案的测定在本领域技术人员能力范围内。为方便起见，可根据需要将总日服剂量区分，并在一天期间内分次给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受盐的给药量和频率根据临床医师的判断作调整，考虑到一些因素，例如患者的年龄、症状及大小，以及被治疗症状的严重程度。对口服给药的典型推荐每日剂量服方案，其范围可为约0.04毫克/天至约4000毫克/天，在二至四份分离剂量中给药。
虽然本发明已根据上述具体实施方案加以描述，但其许多替代方式、修正及变型，对本领域技术人员将显而易见。所有此种替代方式、修正及变异都落在本发明的精神与范围内。

Claims (102)

1.下式化合物
Figure A2005800485170002C1
及其药学上可接受的盐，其中：
R1为选自下组的基团：
Figure A2005800485170002C2
和
n为1-6；
X选自O、S和N，
到Y的虚线表示任选的键；
Y为CH或C，并且当Y为CH时不存在任选的键(由到Y的虚线表示)，当Y为C时存在任选的键(由到Y的虚线表示)；
到Z的虚线表示任选的键，其在Y为CH时存在，并且当Y为C时不存在；
当Y为CH时Z选自H和-OH；
R2、R3、R4和R5独立地选自H、Br、Cl和F；
R5A选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
对于每个n，R6和R7独立地选自(1)H，(2)C1-C4烷基，和(3)R6和R7与其所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基环；
R8选自下组：
Figure A2005800485170003C1
和
Figure A2005800485170003C2
R9选自以下基团：C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳杂烷基、环烯基、杂烯基、杂烷基和杂炔基；或者
R9选自以下基团：C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳杂烷基、环烯基、杂烯基、杂烷基和杂炔基，其中(1)所述R9芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳杂烷基、环烯基、杂烯基、杂烷基和杂炔基被1-3个独立地选自下组的取代基取代：-OH、卤素、烷基、环烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2(其中每个烷基独立地选择)、烷氧基和-CO2R14，其中R14选自H和烷基，条件是所述R9基团连接到X取代基的碳原子没有被-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；和(2)所述R9C1-C6烷基被1-3个独立地选自下组的基团取代：-OH、卤素、环烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2(其中每个烷基独立地选择)、烷氧基和-CO2R14，其中R14选自H和烷基，条件是所述R9基团连接到X取代基的碳原子没有被-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
R9a选自以下基团：烷基和芳烷基；
R10选自以下基团：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳杂烷基、环烯基、杂烯基、杂烷基和杂炔基；或
R10选自以下基团：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳杂烷基、环烯基、杂烯基、杂烷基和杂炔基；其中所述R10基被1-3个独立地选自下组的取代基取代：-OH、卤素、烷基、环烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2(其中每个烷基独立地选择)、烷氧基和-CO2R14，其中R14选自H和烷基；
R11选自以下基团：(1)烷基，(2)取代烷基，(3)未取代芳基，(4)取代芳基，(5)未取代环烷基，(6)取代环烷基，(7)未取代杂芳基，(8)取代杂芳基，(9)杂环烷基和(10)取代杂环烷基；其中所述取代烷基、取代环烷基和取代杂环烷基R11基被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：(1)-OH，条件是当存在一个以上-OH时则每个-OH连接到不同碳原子上(即，仅仅一个-OH可以连接到一个碳原子上)，(2)氟，和(3)烷基；并且其中所述取代芳基和取代杂芳基R11基被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：(1)-OH，条件是当存在一个以上-OH时则每个-OH连接到不同碳原子上(即，仅仅一个-OH可以连接到一个碳原子上)，(2)卤素，和(3)烷基；
R11a选自以下基团：(1)H，(2)OH，(3)烷基，(4)取代烷基，(5)芳基，(6)取代芳基，(7)未取代环烷基，(8)取代环烷基，(9)未取代杂芳基，(10)取代杂芳基，(11)杂环烷基、(12)取代杂环烷基和(13)-OR9a；其中所述取代烷基、取代环烷基和取代杂环烷基R11a基被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：(1)-OH，条件是当存在一个以上-OH时则每个-OH连接到不同碳原子上(即，仅仅一个-OH可以连接到一个碳原子上)，(2)-CN，(3)-CF3，(4)氟，(5)烷基，(6)环烷基，(7)杂环烷基，(8)芳烷基，(9)杂芳烷基，(10)烯基和(11)杂烯基；并且其中所述取代芳基和取代杂芳基R11a基具有一个或多个独立地选自下组的取代基：(1)-OH，条件是当存在一个以上-OH时则每个-OH连接到不同碳原子上(即，仅仅一个-OH可以连接到一个碳原子上)，(2)-CN，(3)-CF3，(4)卤素(例如Br、Cl或F)，(5)烷基，(6)环烷基，(7)杂环烷基，(8)芳烷基，(9)杂芳烷基，(10)烯基和(11)杂烯基；
R12选自下组：H、烷基、哌啶环V、环烷基和-烷基-(哌啶环V)，其中哌啶环V为：
Figure A2005800485170004C1
其中R44如以下定义；
R21、R22和R46独立地选自下组：(1)-H，(2)烷基，(3)未取代芳基，(4)被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的取代芳基：烷基、卤素、CF3和OH，(5)未取代环烷基，(6)被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的取代环烷基：烷基、卤素、CF3和OH，(7)下式杂芳基：
Figure A2005800485170005C1
和
Figure A2005800485170005C2
(8)下式杂环烷基
Figure A2005800485170005C3
其中R44选自下组：(a)-H，(b)烷基，(c)烷基羰基，(d)烷氧羰基，(e)卤代烷基和(f)-C(O)NH(R51)，
(9)-NH2，条件是R21、R22和R46中仅仅一个为-NH2并且条件是当R21、R22和R46中的一个为-NH2时其它基团不是-OH，
(10)-OH，条件是R21、R22和R46中仅仅一个为-OH并且条件是当R21、R22和R46中的一个为-OH时其它基团不是-NH2，
和(11)被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的烷基：-OH和-NH2，并且条件是在取代碳原子上仅仅有一个-OH或-NH2基，或
R21和R22与其所连接的碳原子一起形成选自下组的环：(1)未取代环烷基，(2)被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的环烷基：烷基、卤素、CF3和OH，(3)未取代环烯基，(4)被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的环烯基：烷基、卤素、CF3和OH，(5)杂环烷基，(6)未取代芳基，(7)被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的芳基：烷基，卤素，-CN，-CF3，OH和烷氧基，和(8)选自下组的杂芳基：
Figure A2005800485170006C1
和
Figure A2005800485170006C2
和
R51选自：H和烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R2至R5为H。
3.权利要求1的化合物，其中R2至R4为H，并且R5为卤素。
4.权利要求1的化合物，其中R2为H，R3为卤素，R4为氢，并且R5为卤素。
5.权利要求1的化合物，其中R2为H，R3为卤素，R4为卤素，并且R5为卤素。
6.权利要求3的化合物，其中R5为8-Cl。
7.权利要求4的化合物，其中R3为3-Br，并且R5为8-Cl。
8.权利要求5的化合物，其中R3为Br，R4为10-Br，并且R5为8-Cl。
9.权利要求5的化合物，其中R3为Br，R4为7-Br，并且R5为8-Cl。
10.权利要求1的化合物，具有下式2.0
Figure A2005800485170006C3
11.权利要求1的化合物，具有下式3.0
Figure A2005800485170007C1
12.权利要求1的化合物，具有下式4.0
13.权利要求1的化合物，具有下式5.0
Figure A2005800485170007C3
14.权利要求10的化合物，其中R2至R4为H，并且R5为Cl。
15.权利要求10的化合物，其中Z为H。
16.权利要求10的化合物，其中Z为-OH。
17.权利要求10的化合物，其中R2至R4为H，R5为Cl，并且Z为H。
18.权利要求10的化合物，其中R2至R4为H，R5为Cl，并且Z为-OH。
19.权利要求13的化合物，其中R2至R4为H，并且R5为Cl。
20.权利要求1的化合物，选自以下：
和
21.权利要求1的化合物，选自以下：
Figure A2005800485170008C3
和
Figure A2005800485170008C4
22.权利要求1的化合物，其中R8为
Figure A2005800485170009C1
23.权利要求1的化合物，其中R5A选自H、甲基、乙基、异丙基和环丙基。
24.权利要求1的化合物，其中R5A为甲基。
25.权利要求1的化合物，其中X为O。
26.权利要求1的化合物，其中n为1。
27.权利要求1的化合物，其中R6和R7各自独立地选自：H、甲基，以及R6和R7与其所连接的碳原子形成的环丙基环。
28.权利要求1的化合物，其中R6和R7独立地选自：H和甲基。
29.权利要求1的化合物，其中R6和R7为H。
30.权利要求1的化合物，其中R9为C1-C6烷基。
31.权利要求1的化合物，其中R9为甲基。
32.权利要求1的化合物，其中R10选自环烷基和被C1-C6烷基取代的环烷基。
33.权利要求1的化合物，其中R10选自环烷基和被甲基取代的环烷基。
34.权利要求1的化合物，其中R10为
35.权利要求1的化合物，其中R1为
Figure A2005800485170009C3
并且R8为
Figure A2005800485170010C1
36.权利要求35的化合物，其中R10和R11相同。
37.权利要求35的化合物，其中R10和R11相同并且选自未取代环烷基和取代环烷基。
38.权利要求37的化合物，其中R10和R11为：
Figure A2005800485170010C2
39.权利要求1的化合物，其中R1为
Figure A2005800485170010C3
X为O，n为1，R6和R7独立地选自：H、甲基以及R6和R7与其所连接的碳原子形成的环丙基环，并且R9为C1-C6烷基，R8为
Figure A2005800485170010C4
其中R11为烷基。
40.权利要求1的化合物，其中R1为
Figure A2005800485170010C5
R10选自环烷基和被C1-C6烷基取代的环烷基，并且R8为
Figure A2005800485170011C1
其中R11选自未取代的环烷基和取代的环烷基。
41.权利要求1的化合物，其中：(A)(1)R2至R5为H，或(2)R2至R4为H，并且R5为Br，或(3)R2为H，R3为3-Br，R4为H，并且R5为8-Cl，或(4)R2为H，R3为3-Br，R4为10-Br，并且R5为8-Cl，或(5)R2为H，R3为3-Br，R4为7-Br，并且R5为8-Cl，(B)R5A选自：H、甲基、乙基、异丙基和环丙基；(C)X为O，(D)n为1，(E)R6和R7独立地选自：H、甲基以及R6和R7与其所连接的碳原子形成的环丙基环，(F)R9为C1-C6烷基，(G)R10选自环烷基和被C1-C6烷基取代的环烷基，(H)R8为
Figure A2005800485170011C2
和
(I)R11选自烷基、未取代环烷基和取代环烷基。
42.权利要求1的化合物，其为分离和纯化形式。
43.选自式100-174、100.1-174.1和100.2-174.2化合物的化合物，或其药学上可接受的盐。
44.选自实施例1-6最终化合物的化合物。
45.权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物在制备用于治疗细胞异常生长的药物中的应用。
46.权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
47.权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物在制备用于治疗表达活化ras致癌基因的肿瘤的药物中的应用。
48.权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中所述癌症选自：胰腺癌、肺癌、髓细胞性白血病、甲状腺滤胞肿瘤、骨髓异常增生综合征、头颈癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、神经胶质瘤、表皮癌、结肠癌、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
49.权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物在制备用于抑制ras法呢基蛋白质转移酶的药物中的应用。
50.权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中Ras蛋白质由于在Ras基因之外的基因致癌突变而被活化。
51.权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中所述药物与至少一种抗肿瘤剂和/或放射同时或连续使用。
52.，权利要求51的应用，其中治疗的癌症为肺癌，并且抗肿瘤剂选自卡铂、紫杉醇和泰素帝。
53.权利要求51的应用，其中治疗的癌症为肺癌，并且抗肿瘤剂选自吉西他滨和顺铂。
54.权利要求51的应用，其中抗肿瘤剂是紫杉醇。
55.权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中所述药物与至少一种信号转导抑制剂同时或连续使用。
56.权利要求55的应用，其中信号转导抑制剂选自：甲磺酸伊马替尼、爱瑞沙、OSI-774、Imclone C225、Abgenix ABX-EGF和曲妥珠单抗。
57.权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中所述药物与至少两种选自下组的不同抗肿瘤剂一起使用：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)EGF抑制剂，其为抗体，(4)EGF抑制剂，其为小分子，(5)VEGF抑制剂，其为抗体，(6)VEGF激酶抑制剂，其为小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓朴异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)抗体，其为αVβ3整合素的抑制剂，(13)αVβ3整合素的小分子抑制剂，(14)叶酸盐拮抗剂，(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(16)蒽环类抗生素，(17)生物产品，(18)沙利度胺(或相关酰亚胺)，及(19)甲磺酸伊马替尼。
58.权利要求57的应用，其中使用两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷类，另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物。
59.权利要求58的应用，其中(a)所述紫杉烷类为紫杉醇并且所述铂配位化合物为卡铂；或(b)所述紫杉烷类为紫杉醇并且所述铂配位化合物为顺铂；或(c)所述紫杉烷类为多西他赛并且所述铂配位化合物为顺铂；或(d)所述紫杉烷类为多西他赛并且所述铂配位化合物为卡铂。
60.权利要求57的应用，其中使用两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为紫杉烷类，并且另一种抗肿瘤剂为作为抗体的EGF抑制剂。
61.权利要求57的应用，其中使用两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂为抗核苷衍生物，并且另一种抗肿瘤剂为铂配位化合物。
62.权利要求57的应用，其中治疗非小细胞肺癌，并且所述药物与卡铂和紫杉醇一起使用。
63.权利要求57的应用，其中治疗非小细胞肺癌，并且所述药物与顺铂和吉西他滨一起使用。
64.权利要求57的应用，其中治疗非小细胞肺癌，并且所述药物与卡铂和吉西他滨一起使用。
65.权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中所述药物与选自下组的抗肿瘤剂一起使用：(1)EGF抑制剂，其为抗体，(2)EGF抑制剂，其为小分子，(3)VEGF抑制剂，其为抗体，或(4)VEGF激酶抑制剂，其为小分子。
66.权利要求65的应用，其中所述抗肿瘤剂选自曲妥珠单抗、西妥昔单抗、塔谢乏、爱瑞沙、贝伐单抗、IMC-1C11、SU5416、SU6688和BAY43-9006。
67.权利要求51的应用，其中治疗的癌症为非小细胞肺癌，并且所述药物与卡铂和多西他赛一起使用。
68.权利要求51的应用，其中治疗的癌症为头部和颈部鳞状细胞癌，并且所述药物与一种或多种选自下组的抗肿瘤剂一起使用：(1)紫杉烷类和(2)铂配位化合物。
69.权利要求51的应用，其中治疗的癌症为头部和颈部鳞状细胞癌，并且所述药物与至少两种选自下组的不同抗肿瘤剂一起使用：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物和(3)抗肿瘤核苷衍生物。
70.权利要求51的应用，其中治疗的癌症为CML，并且所述药物与甲磺酸伊马替尼和干扰素一起使用。
71.权利要求51的应用，其中治疗的癌症为CML，并且所述药物与甲磺酸伊马替尼和PEG化的干扰素一起使用。
72.权利要求51的应用，其中治疗的癌症为AML，并且所述药物与抗肿瘤核苷衍生物一起使用。
73.权利要求51的应用，其中治疗的癌症为AML，并且所述药物与抗肿瘤核苷衍生物和蒽环类抗生素一起使用。
74.权利要求51的应用，其中治疗的癌症为非霍奇金淋巴瘤，并且所述药物与利妥昔单抗一起使用。
75.权利要求51的应用，其中治疗的癌症为非霍奇金淋巴瘤，并且所述药物与利妥昔单抗和抗肿瘤核苷衍生物一起使用。
76.权利要求51的应用，其中治疗的癌症为非霍奇金淋巴瘤，并且所述药物与Genasense一起使用。
77.权利要求51的应用，其中治疗的癌症为多发性骨髓瘤，并且所述药物与蛋白体抑制剂一起使用。
78.权利要求51的应用，其中治疗的癌症为多发性骨髓瘤，并且所述药物与沙利度胺或相关酰亚胺一起使用。
79.权利要求51的应用，其中治疗的癌症为多发性骨髓瘤，并且所述药物与沙利度胺一起使用。
80.权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的应用，其中所述药物与至少一种选自下组的抗激素药物一起使用：(a)芳香酶抑制剂，(b)抗雌激素药和(c)LHRH类似物；并且所述治疗任选包括给药至少一种抗肿瘤剂。
81.权利要求80的应用，其中所述药物与至少一种选自下组的抗激素药物一起使用：(a)芳香酶抑制剂，(b)抗雌激素药和(c)LHRH类似物。
82.权利要求80的应用，其中所述药物与至少一种芳香酶抑制剂一起使用。
83.权利要求80的应用，其中所述药物与至少一种抗雌激素药一起使用。
84.权利要求80的应用，其中所述药物与至少一种芳香酶抑制剂和至少一种抗雌激素药一起使用。
85.权利要求80的应用，其中所述药物与至少一种芳香酶抑制剂和至少一种抗肿瘤剂一起使用。
86.权利要求80的应用，其中所述药物与至少一种抗雌激素药和至少一种抗肿瘤剂一起使用。
87.权利要求80的应用，其中所述药物与至少一种芳香酶抑制剂、至少一种抗雌激素药和至少一种化学治疗剂一起使用。
88.权利要求80的应用，其中所述：(a)芳香酶抑制剂选自阿纳曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦；(b)抗雌激素药选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene；(c)LHRH类似物选自戈舍瑞林和亮丙瑞林；和(d)抗肿瘤剂选自：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗。
89.权利要求80的应用，其中所述药物与(1)选自阿纳曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦的芳香酶抑制剂，和(2)选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素药一起使用。
90.权利要求80的应用，其中所述药物与(1)阿纳曲唑和他莫昔芬，或(2)来曲唑和他莫昔芬，或(3)依西美坦和他莫昔芬，或(4)法倔唑和他莫昔芬，或(5)福美斯坦和他莫昔芬，或(6)阿纳曲唑和氟维司群，或(7)来曲唑和氟维司群，或(8)依西美坦和氟维司群，或(9)法倔唑和氟维司群，或(10)福美斯坦和氟维司群一起使用。
91.权利要求80的应用，其中所述药物与选自下组的抗肿瘤剂一起使用：曲妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和波替单抗。
92.权利要求80的应用，其中所述药物与至少一种芳香酶抑制剂和至少一种LHRH类似物一起使用。
93.权利要求80的应用，其中所述药物与至少一种抗雌激素药和至少一种LHRH类似物一起使用。
94.权利要求80的应用，其中所述药物与至少一种选自阿纳曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美斯坦的芳香酶抑制剂，和选自戈舍瑞林和亮丙立德的LHRH类似物一起使用。
95.权利要求80的应用，其中所述药物与选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的至少一种抗雌激素药和选自戈舍瑞林和亮丙立德的至少一种LHRH类似物一起使用。
96.权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物在制备用于治疗CML的药物中的应用，其中所述药物与甲磺酸伊马替尼一起使用。
97.权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物在制备用于治疗CMML的药物中的应用。
98.一种药物组合物，含有权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物和药学上可接受的载体。
99.一种药物组合物，含有权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物，至少一种抗激素药物和药学上可接受的载体。
100.一种药物组合物，含有权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物，至少一种抗激素药物，至少一种化学治疗剂和药学上可接受的载体。
101.一种药物组合物，含有权利要求1-44或102中任意一项中至少一种化合物，至少一种抗肿瘤剂和药学上可接受的载体。
102.纯净和分离形式的权利要求1的化合物。
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