CN101115506A - 含有抗粘剂、抗菌剂和不相容化合物的口腔处理组合物 - Google Patents

含有抗粘剂、抗菌剂和不相容化合物的口腔处理组合物 Download PDF

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Abstract

本发明包含口腔处理组合物，该口腔处理组合物包含抗粘剂，优选半胱氨酸蛋白酶且最优选无花果蛋白酶。另一方面，所述半胱氨酸蛋白酶与一种或多种成分结合使用，如抗菌剂和表面活性剂。所述抗粘剂减轻了患者口腔与牙菌斑形成物质之间的相互作用。

Description

含有抗粘剂、抗菌剂和不相容化合物的口腔处理组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年12月16日申请的美国临时专利申请第60/636,786号的优先权，并且将该临时申请的内容通过引用合并到此文中。
背景技术
牙菌斑或牙菌斑生物膜是形成在口腔表面如组织和牙齿上的松软积垢，是由累积的细菌、唾液和食物副产物组成。牙菌斑有力地粘着于不规则或不连续的部位(例如在粗糙的牙垢表面、在牙龈线上、在舌头的表面和在牙缝中等等)。除不好看外，牙菌斑还预示着发生牙龈炎和其他形式的牙周疾病。
舌头上存在有细菌。细菌是保护性生物膜的一部分，该保护性生物膜本质上使细菌抵抗大多数的治疗。很少人在刷牙后清洁他们的舌头，即使已显示多达50％的口腔细菌都可在舌头上发现。另外，对于许多人来说，由于有作呕反射，很难刷洗或刮擦舌头。所以，对那些不能用机械设备清洁舌头的人来说，非机械地清洁舌头是非常理想的。
虽然已存在与抗菌牙粉和口腔处理组合物相关的大量现有技术，但在本领域仍有必要配制一种对阻碍细菌斑聚集有增强效果的产品。
发明简述
本发明包含口腔处理组合物，该口腔处理组合物含有抗粘剂，优选半胱氨酸蛋白酶且最优选无花果蛋白酶。另一方面，该半胱氨酸蛋白酶与一种或多种成分结合使用，如抗菌剂和表面活性剂。该抗粘剂减轻了患者的口腔与牙菌斑形成物质之间的相互作用。
进一步的特征中，所述口腔处理组合物包含有限量的与抗粘剂和/或抗菌剂相对不相容的化合物，且控制该化合物，使所述抗粘剂和/或抗菌剂活性的降低或退化最小化。作为更进一步的特征，所述口腔处理组合物包含相对不相容的化合物，并进行分离，以阻止或抑制其与抗粘剂和/或抗菌剂的接触。
发明详述
在本发明的一个方面，所述口腔处理组合物包含有效量的抗粘蛋白酶。另一方面，所述口腔处理组合物是使用赋形剂配制而成，该赋形剂含有有效量的所述抗粘蛋白酶或这样的蛋白酶的混合物。
本发明的酶抑制细菌层的积累，所述细菌层会导致形成牙菌斑。本发明的这种酶附着并固定到包括组织在内的口腔表面，所以抑制牙菌斑的生长或牙菌斑的进一步生长。本文所使用的术语“抗粘”和“抗附着”可互换使用。本发明所选的酶是抗粘蛋白酶，理想的为半胱氨酸蛋白酶，最理想的选自无花果蛋白酶、木瓜蛋白酶和磷虾酶(krillase)。优选地，所述抗粘剂包含无花果蛋白酶和一种或多种其他酶，例如其他抗粘酶或其他类型的酶，例如菠萝蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、碱性蛋白酶(alcalase)、amalysecs、葡糖氧化酶、纤维素酶(cellusase)、脂肪酶(lipsase)和/或除抗粘半胱氨酸蛋白酶外的其他蛋白酶。
本发明中使用的无花果蛋白酶可通过干燥和过滤来自榕属植物(ficus genus)如Ficus glabrata的乳胶而得到。本发明中使用的木瓜蛋白酶可从番木瓜(Carica papaya)的果实和叶子中获得。本发明中使用的磷虾酶可从南极磷虾(Euphausia superba)中提取。
在另一个实施方案中，所述组合物包含口腔可接受的抗牙菌斑剂，包括牙菌斑破坏剂、抗粘剂以及它们的结合。
存在于所述组合物中的抗粘剂的量取决于应用。在组合物或合适的赋形剂中存在的抗粘剂按重量计少于100重量份。所述抗粘剂的理想含量为每100重量份所述组合物中至少存在0.01重量份抗粘剂。一般情况下，抗粘酶物质的含量按重量计为每100重量份全部组合物中存在约0.01重量份到约10重量份抗粘酶物质。更理想地，其含量至少为0.05重量份；且优选含量为0.03重量份到0.30重量份，适合于糊剂组合物。
其他一种或多种抗牙菌斑剂存在的总量应可有效地抗牙菌斑。合适的物质包括但不限于，锡盐、铜盐、镁盐和锶盐、二甲聚硅氧烷共聚多元醇(dimethicone copolyol)(如十六烷基二甲聚硅氧烷共聚多元醇)、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶、尿素、乳酸钙、甘油磷酸钙、聚丙烯酸锶和螯合剂(如柠檬酸和酒石酸及它们的碱金属盐)。
一种所选的可与蛋白酶结合配制的酶是葡糖淀粉酶。其他可用于本发明实施中的酶包括其他糖酶如α-淀粉酶、β-淀粉酶、葡聚糖酶、变构酶(mutanase)和脂肪酶(如植物脂肪酶、胃脂肪酶、胰脂肪酶)、果胶酶、单宁酸酶、溶菌酶和丝氨酸蛋白酶。
其他合适的构成本发明的酶包括来自蛋白的溶菌酶，该溶菌酶含有通过四个二硫键交联的单一多肽链，其分子量为14,600道尔顿。该酶可表现出抗菌性质，它促进细菌细胞壁的水解，可使N-乙酰基胞壁酸的1位碳原子和N-乙酰基-D-葡糖胺的4位碳原子之间的糖苷键断裂，在体内，这两种碳水化合物聚合以形成细胞壁多糖。另外，存在于大多数植物中的果胶酶促进多糖果胶水解成糖和半乳糖醛酸。
在本发明的实施中有用的抗菌剂包括所有已知的抗菌剂，如非离子剂和阳离子剂。特别有用的是季铵类化合物及相关化合物。合适的化合物包括氯化苄甲乙氧铵(benzethonium chloride)、或二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苯甲基氯化铵和氯化十六烷基吡啶。
其他在本发明实施中有用和理想的阳离子抗菌性季铵类化合物包括满足以下条件的化合物：其季氮上的一个或两个取代基的碳链长度(通常为烷基基团)约为8到20个碳原子，通常为10到18个碳原子，而余下的取代基的碳原子较少(通常为烷基或苯甲基基团)，如具有1到7个碳原子，通常为甲基或乙基基团。典型的季铵类抗菌剂为十二烷基三甲基溴化铵、苯甲基二甲基十八烷基氯化铵、氯化十六烷基吡啶(CPC)和季铵化的5-氨基-1，3-双(2-乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶。本发明包含优选的吡啶成分，如十六烷基(C-16)吡啶、十八烷基(C-18)吡啶和十四烷基(C-14)吡啶以及与卤化物或其他阴离子形成的吡啶的盐。更多的例证性的有用抗菌剂的目录在Gaffar等人的美国专利第5,776,435号已有提供，该专利通过引用合并到此文中。
在本发明实施中优选使用的研磨剂包括二氧化硅材料，特别是硅胶和沉淀的无定形二氧化硅，该沉淀的无定形二氧化硅的吸油值少于100cc/100g二氧化硅，优选的吸油值在约45cc/100g二氧化硅到小于约70cc/100g二氧化硅之间。
所述组合物可包含赋形剂或糊，优选包含其中具有湿润剂的水相。所述湿润剂优选为甘油、山梨醇、木糖醇和/或分子量在200到1000之间的丙二醇；但其他湿润剂及它们的混合物也可使用。湿润剂的总浓度通常约所述口腔组合物的约5％重量到约70％重量。
本发明的口腔处理组合物可含有多种任选成分。如下所述，这些任选成分可包括但不限于，增稠剂、表面活性剂、含氟离子的物质、合成的阴离子聚羧酸盐、调味剂、抗牙垢剂(antitartar agents)和着色剂。
本发明的牙粉组合物也可包含使酶在牙粉环境中稳定的成分。这些稳定剂通过螯合存在于所述牙粉组合物中的金属杂质以及保护酶免遭氧化而保护酶不失活，所述金属杂质具有使酶的活性位点变性的倾向。螯合剂包括浓度在0.01％到1％之间，优选在0.1％到0.5％之间的乙二胺四乙酸(EDTA)和葡萄糖酸钠。使酶对氧化稳定的物质包括亚硫酸氢钠、金属没食子酸盐、锡酸钠和抗坏血酸，其浓度在约0.03％到约2.0％之间，优选在约0.1％到约0.75％之间。
合成的阴离子聚羧酸盐也可作为功效增强剂用于本发明的牙粉组合物中，该功效增强剂可以增强所述牙粉组合物中任何抗菌剂、抗牙垢剂和其他活性物质的功效。这种阴离子聚羧酸盐通常以它们的游离酸的形式使用，优选部分中和的水溶性碱金属(如钾，优选钠)盐或铵盐，更优选完全中和的水溶性碱金属(如钾，优选钠)盐或铵盐。优选马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的乙烯型不饱和单体形成的1∶4到4∶1的共聚物，所述共聚物优选分子量(M.W.)约30,000到约1,800,000，最优选分子量约30,000到约700,000的甲基乙烯基醚/马来酐。这些共聚物的实例可从GAF公司获得，其商品名为Gantrez(如AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)；S-97药用级(M.W.700,000)、AN 169(M.W.1,200,000-1,800,000)和AN 179(M.W.大于1,800,000))，其中优选的共聚物为S-97药用级(M.W.700,000)。
当阴离子聚羧酸盐存在于口腔处理组合物中时，阴离子聚羧酸盐的用量可有效地理想地增强口腔处理组合物中任何抗菌剂、抗牙垢剂或其他活性剂的功效。通常，存在于例如牙膏形式的所述口腔处理组合物中的阴离子聚羧酸盐的含量以重量计约为0.05％重量到约4％重量，优选以重量计约0.5％重量到约2.5％重量。
多种其他材料可加入到本发明的口腔处理组合物中，包括脱敏剂(例如硝酸钾)、增白剂、防腐剂、硅酮和叶绿素化合物。当这些添加剂存在于所述口腔处理组合物中时，这些添加剂的加入量不对理想的性质和特性产生实质性的不利影响。
实施例I-含有抗粘酶的牙粉制剂
酶被加入以二氧化硅为基本成分的制剂中。表1给出了示范性的牙粉制剂。除另外说明，所有的数值都是重量百分比。制剂中的关键制剂成分为酶，含量为0.226％重量的无花果蛋白酶、木瓜蛋白酶和磷虾酶；含量为25％重量的用于更好清洁的混合二氧化硅研磨系统；以及0.5％SLS/1.5％普流尼克和1％甜菜碱形成的混合表面活性剂系统，含量皆以重量计。制剂中还包括能与酶稳定存在的胡椒薄荷-绿薄荷调味剂。每种所选择的组分都会提供一定的性质(如泡沫、味道、口感和美感)而不损害酶的活性。至于酶的浓度，在选择临床制剂之前，进行了剂量反应研究，该研究目的是选择酶的有效含量。基于体外的研究，临床产品应在OPTC(口腔处理技术中心(OralProcess Technology Center))的GMP条件下制造。
表1：含酶牙粉的制剂
    成分 无花果蛋白酶 木瓜蛋白酶   磷虾酶
70％山梨醇99.5％合成甘油-USP纯水牙科用二氧化硅(sylodent XWA 650-USP)牙科用二氧化硅(zeodent 115)聚乙二醇600(PEG-12)NF2号合成无定形沉淀二氧化硅-(zeodent 165)29％十二烷基硫酸钠泊洛沙姆407羧甲基纤维素钠2000S-12USP自然和人工混合的绿薄荷30％椰油酰胺丙基甜菜碱单氟磷酸钠-USP焦磷酸四钠-精细(FCC)糖精钠USP黄原胶  24.37420.017.017.08.0003.0002.50.51.5001.2001.1001.0000.7600.5000.5000.400  24.37420.017.017.08.0003.0002.50.51.5001.2001.1001.0000.7600.5000.5000.400     24.37420.017.017.08.0003.0002.50.51.5001.2001.1001.0000.7600.5000.5000.400
Poly OXWSR-N 750Blue Poly 50蓝色溶液(Blue color solution)无花果蛋白酶木瓜蛋白酶磷虾酶总量     0.1000.3000.0400.26600100     0.1000.3000.04000.2660100     0.1000.3000.040000.226100
实施例II：酶的表征
总蛋白质浓度
总蛋白含量利用来自Genotech的无干扰总蛋白浓度分析来确定。磷虾酶粉末的总蛋白浓度约为30-40％，EDC(Enzyme DevelopmentCorporation)的木瓜蛋白酶的总蛋白浓度为60-70％，无花果蛋白酶的总蛋白浓度约90％或更高。
活性分析
蛋白酶的活性通过使用来自Panvera的普通蛋白酶分析在40℃和中性PH下评估。在相等重量纯粉末样品基础上，相对于木瓜蛋白酶评价活性。磷虾酶是八种不同蛋白酶的混合物，所以此八种酶中的任一种酶的活性都不能通过此分析来了解。此分析可帮助确定剂量反应研究中的剂量。在临床制剂中，酶的用量是基于相等的重量基础。表2给出了纯酶的相对活性。
表2：通过蛋白酶分析得出的不同酶的活性
    酶     活性CPU/g(+/-3)
    无花果蛋白酶木瓜蛋白酶磷虾酶     232547
实施例III：抗附着功效研究-仿真口
使用仿真口模型来测试牙膏中活性物的功效。这在Herles，S.，S.Olsen等(1994).″Chemostat flow cell system：an in vitro model for theevaluation of antiplaque agents.(恒化学环境流动池系统：评价抗牙菌斑物质的体外模型)″J Dent Res 73(11)：1748-55中有概括性的描述。所述仿真口模型是流动系统，它可模拟人嘴。涂有唾液的羟基磷灰石(SHAP)盘状物(disc)用作人造牙齿，含有人类主要口腔细菌的细菌培养物流过所述系统，流速与人体内唾液流动速度一致。用于每次处理的八个盘状物被放置在恒化学环境流动池中，且让口腔细菌培养物流过所述盘状物过夜(20到24小时)，以察看涂在所述盘状物表面的活性物是否阻止生物膜的形成。24小时后移去所述SHAP盘状物并对细菌定量。随后测定并分析溶液的ABS610。通过这个结果可估计粘附在SHAP盘状物上的细菌数量。从这个值可评估所述膏剂相对于匹配的阴性对照的抗粘效果百分数。三种酶中的每一种都在两种蛋白酶浓度下测试，即0.226％重量和0.065％重量。该仿真口抗粘实验显示，对于三种蛋白酶的每一种，在两种测试浓度下，平均来看，所有三种酶都比不含任何酶的阴性对照膏剂具有更高的功效。但是，基于统计分析，磷虾酶的功效并未得到证实。木瓜蛋白酶和无花果蛋白酶在0.226％浓度时显示出功效。无花果蛋白酶在0.065％和0.226％浓度时显示出近似的功效。基于这些结果，制备出用于校验概念(proof of concept)临床研究的GMP批量产品。体外研究结果显示，无花果蛋白酶的效果比木瓜蛋白酶的效果好，而木瓜蛋白酶的效果比匹配的安慰剂膏剂的效果好。
实施例IV：体内临床评估
进行两项人类临床研究，以测试所述产品相对于匹配阴性对照膏剂的抗粘效果。测定抗粘效果的临床步骤如下所示，最终好处是减少牙菌斑。
A.改良的龈缘牙菌斑指标测定(MGMPI)-测试产品0.226％无花 果蛋白酶和匹配的阴性对照
15个内部小组成员被征募并参加到这项临床研究中。14个成员完成了这个为期三周的研究。一个成员因为不严重的疾病需要使用抗生素而中途停止了该研究。成员到牙科门诊报到并做口腔检查和医疗史回顾。所有可接受的成员都接受预防(牙齿清洁)，开始为期一周的使用Colgate Great Regular的洗刷。在临床研究的处理期间，成员们按指定，在早晨到牙科门诊报到。他们接受了全面的除垢和预防以清除所有的牙垢和牙菌斑。在这个过程中使用显示液来检验是否完全清除掉了所有的牙垢和牙菌斑。随后成员们用1.5gm分配的牙粉刷牙60秒，再用10ml的水漱口5秒钟。随后指示他们24小时内停止所有口腔保健，并在24小时结束时回到牙科门诊，用显示液漱口并记录他们的牙菌斑。一旦完成牙菌斑记录，成员们使用洗刷产品以恢复到正常的口腔卫生(每天刷洗整个口腔两次)。结果显示如下。
    牙菌斑记录(MGMPI)     含酶牙膏(0.226％无花果蛋白酶)     匹配安慰剂牙膏
    平均24小时记录     14.55±8.50*     30.38±17.99
*跟安慰剂相比具有统计学意义(p＜0.05)
使用t-检验来确定产品间存在的差异(p＜0.05)。含酶牙粉(0.226％无花果蛋白酶)在统计学上不同于所述匹配安慰剂。含有无花果蛋白酶的牙粉通过抗粘的作用方式显示出使临床牙菌斑减少的功效。
B.改良的龈缘牙菌斑指标测定(MGMPI)-测试产物0.226％木 瓜蛋白酶和匹配的阴性对照
此临床步骤与以上描述无花果蛋白酶时的步骤相同，不同之处在于，有14个成员参加此研究，他们都完成了该研究。
  牙菌斑记录(MGMPI)     含酶牙膏(0.226％无花果蛋白酶)     匹配安慰剂牙膏
平均24小时记录     17.07±7.03*     30.38±17.95
*跟安慰剂相比具有统计学意义(p＜0.05)
使用t-检验法来确定产品间存在的差异(p＜0.05)。含酶牙粉(0.226％木瓜蛋白酶)在统计学上不同于所述匹配安慰剂。含木瓜蛋白酶的牙粉通过抗粘的作用方式显示出使临床牙菌斑减少的功效。对比这两个临床分析的结果，更进一步地得出结论：含无花果蛋白酶的牙粉显示比含木瓜蛋白酶的牙粉具有更好的抗粘效果。
使按GMP标准生产的批量产品在49℃稳定6周。每种酶的酶活性与初始活性数值相比几乎无变化。
实施例V：含有抗粘酶和抗菌剂的牙粉制剂
重复上述实施例I的步骤，但水的用量被减小且用相应量的示范性的抗菌剂CPC来替代。相应的，表1的三种制剂，每种制剂中的水被减少至16.7％重量，所含CPC的量为0.3％重量。

Claims (25)

1.一种口腔处理组合物，所述组合物包含：抗粘剂和抗菌剂；以及与所述抗粘剂和抗菌剂中至少一种不相容的化合物，且该化合物与所述抗粘剂和抗菌剂中至少一种分离。
2.权利要求1的组合物，其中所述抗粘剂包含抗粘蛋白酶。
3.权利要求1的组合物，其中所述抗粘剂包含半胱氨酸蛋白酶。
4.权利要求1的组合物，其中所述抗粘剂包含至少一种选自无花果蛋白酶、木瓜蛋白酶和磷虾酶的抗粘剂。
5.权利要求3的组合物，其中所述半胱氨酸蛋白酶是无花果蛋白酶。
6.权利要求1的组合物，其中所述不相容的化合物包含阴离子表面活性剂。
7.权利要求1的组合物，其中所述不相容的化合物包含阴离子烷基硫酸盐表面活性剂。
8.权利要求1的组合物，其中所述不相容的化合物包含十二烷基硫酸钠。
9.权利要求1的组合物，其中所述抗菌剂包含阳离子抗菌剂。
10.权利要求1的组合物，其中所述抗菌剂包含季铵类化合物。
11.权利要求1的组合物，其中所述抗菌剂包含卤化烷基吡啶。
12.权利要求1的组合物，其中所述抗菌剂包含氯化十六烷基吡啶。
13.权利要求1的组合物，其中至少一种抗菌剂是氯化十六烷基吡啶，且所述抗粘剂是无花果蛋白酶。
14.权利要求1的组合物，其中，基于100重量份所述口腔处理组合物，所述抗粘剂的量最多约为10重量份。
15.权利要求1的组合物，其中，基于100重量份所述口腔处理组合物，所述抗粘剂的量最少约为0.01重量份。
16.权利要求1的组合物，其中，基于100重量份所述口腔处理组合物，所述抗粘剂的量最少约为0.05重量份。
17.权利要求1的组合物，其中，基于100重量份所述口腔处理组合物，所述抗粘剂的量为约0.03重量份至约0.5重量份。
18.权利要求1的组合物，其中，基于100重量份所述口腔处理组合物，所述抗菌剂的量最少约为0.01重量份。
19.权利要求1的组合物，其中，基于100重量份所述口腔处理组合物，所述抗菌剂的量最少约为0.05重量份。
20.权利要求1的组合物，其中，基于100重量份所述口腔处理组合物，所述抗菌剂的量为约0.03重量份至约0.30重量份。
21.权利要求1的组合物，其中所述不同的酶选自淀粉酶、脂肪酶、核酸酶及其他蛋白酶。
22.权利要求1的组合物，其中所述不相容化合物通过包封于载体中而被分离，所述载体在口腔中离解。
23.权利要求22的组合物，其中所述载体是微球体。
24.权利要求22的组合物，其中所述载体为凝胶基质。
25.权利要求1的组合物，其中所述抗菌剂通过包封于载体内而与所述不相容化合物分离，所述载体在口腔中离解。
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