CN101108261A - 一种果胶/聚乙烯醇水凝胶材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种果胶/聚乙烯醇水凝胶材料及其制备方法,其如下组分和重量百分数组成:果胶1~10%,聚乙烯醇1~50%。优选的比例为果胶3~7%,聚乙烯醇20~30%,余量为水。其制备方法包括溶胀,加热,冻融和脱水。本发明的果胶/聚乙烯醇水凝胶的生物安全性较好,溶胀性能、溶胀平衡时的粘弹力学特性均适合于人体,可以制造出适合人体的果胶/聚乙烯醇水凝胶人工髓核假体,广泛用于治疗腰椎间盘退变所致的腰腿痛患者,替代髓核的生理功能,降低椎体塌陷、假体下沉等术后并发症,改善患者术后生活质量。还可以作为其他支架材料,用于替代、修复颈椎间盘髓核、软骨等组织。
Description
技术领域
本发明涉及医用仿生材料技术领域,具体的说,涉及一种果胶/聚乙烯醇水凝胶材料及其制备方法。
背景技术
无论是经典的腰椎间盘摘除术,还是脊柱融合术,都改变了腰段脊柱正常的生理形态和生物力学环境,加剧椎间盘退变;为解决上述问题,非融合技术应运而生,其主要优点是理论上降低了邻近节段退变、避免了假关节的形成。其中,人工髓核(Prosthetic Disc Nucleus,PDN)被认为是可以替代脊柱融合术,成为治疗腰椎间盘退变所致下腰痛或腰腿痛的有效方法之一。自1996年在德国首次开展PDN髓核假体置换(Ray CD.The PDN prosthetic disc-nucleus device.Eur Spine J.2002 S2:S137-42.),到目前全世界已突破4600例。患者术后腰椎ODI(Oswestry Disability Index)评分从52.2%降到13.4%,椎间隙高度平均增加19.5%;中期(4年)随访发现腰椎活动度明显优于单纯髓核摘除者,但是假体下沉达到49.2%、软骨终板损伤达60.0%。
目前成形髓核假体所用水凝胶材料有:聚乙烯醇(USP 5047055.09/10/1991,USP 6280475.08/28/2001),聚丙烯酰胺与聚丙腈、聚氨基甲酸酯共混物(USP 4772287.09/20/1988.)。原位注射型髓核假体所用材料有:聚丙烯酰胺聚乙二醇丙烯酸酯、二甲替丙烯酰胺(需加入酰基氧化磷作为光引发剂,CN 1561185A,01/05/2005.),硅橡胶(CNZL95243809.708/07/1996.),蛋白水凝胶(BioDisc公司)。
聚乙烯醇水凝胶有以下特点:(1)生物相容性与其它疏水的弹性体及金属相比,更接近于人体髓核。(2)压缩强度高,可承受较大载荷并能恢复椎间高度。(3)水和水溶性物质是可渗透的。(4)在脱水后可再水合而不改变材料的性质。但是成形髓核假体所用聚乙烯醇水凝胶在溶涨平衡时的弹性模量,为3Mpa(吴靖平,陈统一,陈中伟,等。聚乙烯醇水凝胶髓核的生物力学特性,复旦学报(医学版),2004,31(1):55~58)或4Mpa以上(USP 6280475.08/28/2001),显著大于仰卧静息位椎间盘内的压力0.1MPa、也大于弯腰负重时的2.3MPa(Wilke HJ,Neef P,Caimi,M,et al.New in vivo measurements ofpressures in the intervertebral disc in daily life.Spine,1999,24(8):755~62.),导致髓核假体刚度过大,是导致软骨终板骨折、塌陷的原因之一,因此需降低所用水凝胶的弹性模量。
发明内容
本发明的目的在于克服现有髓核所用水凝胶存在的不足,提供一种弹性模量适合于替代腰椎间盘髓核的果胶/聚乙烯醇水凝胶材料。
本发明的另一个目的是提供上述果胶/聚乙烯醇水凝胶材料的制备方法。
为了实现上述目的,本发明在在聚乙烯醇水凝胶研究的基础上,选用另一种也具有亲水特性、相对较软的材料与聚乙烯醇有机结合,制备果胶/聚乙烯醇水凝胶材料。本发明选用的材料是果胶。
本发明的果胶/聚乙烯醇水凝胶材料,由如下组分和重量百分数组成:果胶1~10%,聚乙烯醇1~50%。优选的比例为果胶3~7%,聚乙烯醇20~30%,余量为水。
在自然界中,仙人掌有丰厚的质径、贮存大量的水分,其中起主要作用的是原果胶,其提炼产物为果胶,分子式为[C6H10O7·H2O]n,是一种线性高分子材料,其水凝胶具有膨胀能力和胶体性质。本发明采用的果胶优选药用级果胶,呈灰或白色粉末状,颗粒直径小于315微米;由柑橘皮中提炼而成,其半乳糖醛酸含量60~85%,酯化度50~80%,1%水溶液的pH为3.0~4.0。
聚乙烯醇为线性高分子,其分子主链含-CH-CH(OH)-基团,分子式为[CH2:CHOH]n。自1924年首次合成以来,聚乙烯醇因其为水溶性高分子聚合物、安全无毒,广泛用作胶粘剂、混悬剂、包衣材料、软膏基质,作为一种药用辅料纳入药典,本发明优选分析纯的聚乙烯醇,乳白色或白色颗粒状,聚合度为1700~4500,以在2400~2500为最佳;醇解度大于95%。
本发明的果胶/聚乙烯醇水凝胶材料的制备方法,包括如下步骤:
(1)溶胀:将果胶和聚乙烯醇溶于水中,在15~30℃环境下自然溶胀6~24小时;
考虑果胶、聚乙烯醇均为线性高分子,分子链间的位阻、水分子需要较长的时间才能进入聚合分子间,因而溶胀的时间要求比较长。
(2)加热:加热至溶液的粘度超过40~50×10-3Pa·s,去除加热过程中产生的气泡;
由于果胶在低浓度下可以溶于冷水,聚乙烯醇的浓度、聚合度均影响其在水中的溶解,故需要加热以促进果胶和聚乙烯醇在水中的溶解。本发明的加热方式优选:常压下加热至90~95℃、高压反应釜中加热至140℃或微波振荡加热。
其中,微波振荡加热以低功率、间断微波振荡加热方法为最佳,具体方法如下:将果胶和聚乙烯醇水溶液,选用100~300瓦低功率,共加热25~45分钟,需间断5次以上,以8~12次为宜;经过此过程该混溶液的粘度超过40~50×10-3Pa·s。
所述去除气泡的方法优选60~80℃静置1~4h或低速旋转去除。
(3)冻融:将加热成熔融状态的果胶/聚乙烯醇水凝胶置于-20℃冷冻12~36h,室温下完全解冻,此为一次“冻融”。为了在分子之间形成物理性氢键的方法,形成网状交联结构,使果胶/聚乙烯醇水凝胶具有适宜替代腰椎间盘髓核的力学性能,需要反复冻融三次以上。
(4)脱水,即可得到果胶/聚乙烯醇水凝胶材料。完全含水的水凝胶体积较大,不适合植入体内。因为水凝胶具有脱水后可再水合而不改变材料性质的特点,本发明的脱水方法优选:采用纯度大于99.8%的无水酒精,低温真空下,或恒温干燥箱风干。其中,无水酒精的方法,使果胶/聚乙烯醇水凝胶材料均匀脱水,形状均匀缩小、不发生外形改变,是最佳的脱水方法,具体如下:所用无水酒精与假体的体积比应大于1,以2~8倍体积于材料为佳;每8~48h更换1次无水酒精,最佳24h,直至恒重。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
1.本发明的果胶/聚乙烯醇水凝胶的生物安全性较好,根据国家医疗器械生物学评价标准(GB T 16886)评价,其体外细胞毒性不超过1级、体内植入试验无渗液、化脓等反应,适宜体内植入。
2.本发明的果胶/聚乙烯醇水凝胶的溶胀性能、溶胀平衡时的粘弹力学特性均适合于人体,这些特性可以有效维持纤维环张力及椎间高度、缓冲载荷、及在循环载荷下促进水及水溶性物质转运;可以制造出适合人体的果胶/聚乙烯醇水凝胶人工髓核假体,广泛用于治疗腰椎间盘退变所致的腰腿痛患者,替代髓核的生理功能,降低椎体塌陷、假体下沉等术后并发症,改善患者术后生活质量。
3.本发明的果胶/聚乙烯醇水凝胶因其具有粘弹力学特性、水及水溶性物质可以渗透,还可以作为其他支架材料,用于替代、修复颈椎间盘髓核、软骨等组织。
附图说明
图1为果胶/聚乙烯醇水凝胶材料的质量溶胀率与体积溶胀率图;
图2为果胶/聚乙烯醇水凝胶溶胀平衡时的应力-应变曲线图;
图3为果胶/聚乙烯醇水凝胶溶胀加载-卸载过程的应变滞后现象图。
图4为果胶/聚乙烯醇水凝胶溶胀在600N持续加载时的蠕变图;
图5为果胶/聚乙烯醇水凝胶溶胀在600N持续加载30min后质量随时间的变化图。
具体实施方式
实施例1:
分别称取果胶6.0g、聚乙烯醇1.2g,搅拌均匀,加入16.8g双蒸水,此“果胶∶聚乙烯醇∶水”的比例为“5%∶25%∶70%”,共6份。在25℃自然溶胀12小时后,采用低功率、间断微波振荡加热,选用120瓦加热10min后搅拌、间断1min,继续采用120瓦加热10min,搅拌、间断1分钟;以后每加热3min、间断1min,共7次;选取其中1份测试其乌氏粘度值,为50×10-3Pa·s,停止加热。采用1500rpm旋转5min去除气泡,即可放入零下20℃冷冻24h,室温下解冻6h,如此反复4次。
分别测量该果胶/聚乙烯醇水凝胶圆柱体的体积,分别向试管中加入23ml~25ml(2倍于试件的体积)99.8%的无水酒精,室温下每24h测量其质量、并更换同体积无水酒精1次,直至24h质量丢失小于20mg,视为脱水至恒重。
实施例2
分别称取果胶4.0g、聚乙烯醇1.0g,搅拌均匀,加入15.0g双蒸水,此“果胶∶聚乙烯醇∶水”的比例为“5%∶20%∶75%”,共6份。在25℃自然溶胀12小时后,采用低功率、间断微波振荡加热,选用100瓦加热10min后搅拌、间断1min,继续采用100瓦加热10min,搅拌、间断1分钟;以后每加热4min、间断1min,共6次;选取其中1份测试其乌氏粘度值,为45×10-3Pa·s,停止加热。采用2000rpm旋转5min去除气泡,即可放入零下20℃冷冻24h,室温下解冻6h,如此反复3次。将果胶/聚乙烯醇水凝胶放在50℃恒温干燥箱中风干,定期测量起质量,直至24h质量丢失小于20mg,视为脱水至恒重。
实施例3
分别称取果胶3.5g、聚乙烯醇0.5g,搅拌均匀,加入8.5g双蒸水,此“果胶∶聚乙烯醇∶水”的比例为“4%∶28%∶68%”,共8份。在25℃自然溶胀12小时后,采用常压水浴加热至95℃,选取其中1份测试其乌氏粘度值,为55×10-3Pa·s,停止加热。水浴60℃静置2小时去除气泡,即可放入零下20℃冷冻36h,室温下解冻8h,如此反复4次。将果胶/聚乙烯醇水凝胶材料自试管中拿出,放在零下80℃、5毫托下低温、真空冻干,定期测量起质量,直至24h质量丢失小于20mg,视为脱水至恒重。
实施例4 性能实验
(1)一般物理性能:本发明的果胶/聚乙烯醇水凝胶材料,其完全脱水状态下玻璃化温度低温区为16.9℃~41.3℃、高温区为106.4℃~130.6℃,其在体温37℃可看作是高弹态,形变相对稳定。
(2)生物相容性:按照国家医疗器械生物学评价标准(GBT 16886)所要求的方法,行体外细胞毒性及体内植入试验。将本发明专利果胶/聚乙烯醇水凝胶消毒后,在37℃、10%(V/V)小牛血清DMEM培养液中浸泡24h,所得的浸提液与10%(V/V)小牛血清的DMEM培养液各50%(体积比)所得的液体,作为小鼠成纤维细胞(NTCC L929)的培养液,培养2d时的细胞增殖率大于80%、培养4d、7d时的细胞增殖率接近100%,表明细胞毒性不到1级。另将本发明专利果胶/聚乙烯醇水凝胶制成3mm×3mm×(0.5~1)mm的片状、10mm×3mm×3mm的条状材料,消毒后植入SD大鼠的皮下、臀肌内,所有动物均正常存活、伤口一期愈合,于1周、4周取材,发现局部无异常渗液、化脓等反应。以上可表明本发明果胶/聚乙烯醇水凝胶适合植入体内。
(3)溶胀性能:将本发明果胶/聚乙烯醇水凝胶脱水至恒重后,制成直径17.0mm、高17.0mm的圆柱体试件,质量为4.3~4.5g。浸泡于37℃生理盐水中,定期测量其质量及尺寸,直至其质量在24h内变化小于50mg,即达到溶胀平衡,以测试其溶胀性能。果胶/聚乙烯醇水凝胶3d的质量溶胀率为140~160%,占溶胀平衡时的70~80%;3d的体积溶胀率为180~210%,占溶胀平衡时的75~85%,如图1所示。
(4)粘弹力学性能:将溶胀平衡的水凝胶,制作成直径与高度比为1∶1的圆柱体试件,用生理盐水浸泡,室温下放在MTS材料测试仪上,加载速率为5N/s,循环加载5次(最大载荷500N),回零开始加载至600N,持续30min,测试其蠕变性能,实时采集时间、载荷、位移。通过应力-应变曲线计算出果胶/聚乙烯醇水凝胶的弹性模量为1.6~2.4MPa,如图2所示;果胶/聚乙烯醇水凝胶可以吸收循环载荷能量的10~35%,缓冲外部应力,如图3所示;图3中,曲线所围城的图形面积除以上升曲线与横坐标所围城的面积,即为水凝胶试件所吸收的能量比。果胶/聚乙烯醇水凝胶的蠕变在10min后开始趋于平衡,如图4所示。
(5)水及其水溶性物质的可渗透性:果胶/聚乙烯醇水凝胶在持续30分钟加载600N后,减少3.0~10.0%,卸载2h后质量可恢复55~70%,达到加载前质量的98.8~99.5%,如图5所示。
Claims (10)
1.一种果胶/聚乙烯醇水凝胶材料,其特征在于由如下组分和重量百分数组成:
果胶1~10%,聚乙烯醇1~50%,余量为水。
2.如权利要求1所述的果胶/聚乙烯醇水凝胶材料,其特征在于由如下组分和重量百分数组成:
果胶3~7%,聚乙烯醇20~30%,余量为水。
3.权利要求1所述的果胶/聚乙烯醇水凝胶材料的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)溶胀:将果胶和聚乙烯醇溶于水中,在15~30℃环境下自然溶胀6~24小时;
(2)加热:加热至溶液的粘度超过40~50×10-3Pa·s,去除加热过程中产生的气泡;
(3)冻融:将加热成熔融状态的果胶/聚乙烯醇水凝胶置于-20℃冷冻12~36h,室温下完全解冻;
(4)脱水。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于步骤(2)所述加热的方式为常压下加热至90~95℃、高压反应釜中加热至140℃或微波振荡加热。
5.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于步骤(2)所述去除气泡的方法采用60~80℃静置1~4h或低速旋转去除。
6.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述果胶的分子式为[C6H10O7·H2O]n,其半乳糖醛酸含量为60%~85%,酯化度50%~80%。
7.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述聚乙烯醇的分子式为[CH2:CHOH]n,聚合度为1700~4500,醇解度大于95%。
8.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述步骤(4)所述脱水的方法为:采用纯度大于99.8%的无水酒精,或低温真空下,或恒温干燥箱风干。
9.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述步骤(3)所述冻融需要重复至少3次。
10.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述微波振荡加热的方法为:将果胶和聚乙烯醇水溶液,选用100~300瓦低功率,共加热20~45分钟,间断8~12次。
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