CN101080649A - 用于测定辐射期间所吸收的能量的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

公开了用于确定辐射期间所吸收的能量的装置和方法。该装置包含以可计量的方式吸收辐射的材料和用于将材料温度维持在预定范围内的冷却剂，并且可以用该装置来确定辐射期间例如在生物学材料的灭菌期间所吸收的能量。

Description

用于测定辐射期间所吸收的能量的装置和方法
技术领域
本发明涉及用于测定辐射期间所吸收的能量的装置和方法。本发明尤其涉及包含以可以计量的方式吸收辐射的材料和用于将所说材料的温度维持在预定范围内的冷却剂的装置，以及这些装置用于测定辐射期间，例如生物学材料的灭菌过程中所吸收的能量的应用。
背景技术
被制备用于人、兽医、诊断和/或实验应用的许多生物学材料可能包含不希望存在并可能有危险的生物学污染物或病原体，如病毒、生长状态以及孢子状态的细菌、酵母菌、霉菌、真菌、朊病毒或单独或联合造成TSE的类似物质和/或单细胞或多细胞的寄生物。所以，最重要的是在使用该产品前必需将该生物学材料中的任何生物学污染物或病原体灭活。当将该物质直接用于患者时，例如在输血、血液因子替代疗法、组织移植(包括器官移植)、通过手术植入、静脉内、肌内或其它形式的注射或引入来进行矫正或处理的其它形式的人和/或其它动物疗法中，这一点尤为重要。其对于在培养基中制备的或通过培养包含各种类型的血浆和/或血浆衍生物或其它生物学材料的细胞或重组细胞而制得的、可能遭受支原体、朊病毒、尿素原体、细菌、病毒和/或其它生物学污染物或病原体污染的各种生物学材料而言也很重要。
为了将所述生物学污染物或病原体灭活，通常需要对该生物学材料进行辐射。例如，可以容易地通过高的总剂量的γ辐射将病毒和细菌灭活。
为了测定用辐射进行处理期间生物学材料所接受辐射的量，可以采用放射剂量测定法。放射剂量测定法是辐射过程的一部分，其对辐射期间所吸收的能量进行定量。例如，可用放射剂量测定法来对培育、校验和常规加工控制阶段期间的辐射过程进行适当的监测。
例如，当对生物学材料进行辐射以将生物学污染物和病原体灭活时，可以用放射剂量测定法来确定辐射期间该生物学产品所接受的辐射量是否落在预定范围内。如果所接受的辐射量低于预定量，则该生物学材料中的污染物或病原体可能未被灭活。相反，如果所接受的辐射量高于预定量，则该生物学材料可能会丧失生物学活性。在这两种情况的任何一种情况中，该生物学材料都将不适于进行应用。
放射剂量剂是当进行辐射时，在该装置的一些性质上表现出一种可以计量的可再现的改变的装置，所说的改变可能与给定物质中所吸收的剂量有关。可以用适宜的分析仪表和技术测量该装置中发生的物理和/或化学变化。
固态放射剂量剂的实例包括热释发光剂量计、晶溶发光放射剂量剂、聚甲基丙烯酸甲酯放射剂量剂、放射致色薄膜放射剂量剂、钴玻璃放射剂量剂和丙氨酸放射剂量剂。放射剂量剂可具有各种几何形状，例如可以是小丸、薄膜和圆柱体。
在实践中，对放射剂量剂进行辐射并通过测量对辐射敏感的放射剂量剂的特性来确定所接受辐射的量。例如，根据所用放射剂量剂的类型，可以对发光、吸收、或自由基生成进行测量。
当对丙氨酸的结晶形式进行辐射时，产生了稳定的特征性自由基。自由基的数目与该结晶所吸收的辐射剂量成比例。通过测定辐射期间所产生的自由基数量可以确定所接受的辐射剂量。对于丙氨酸放射剂量剂而言，一般用电子自旋共振光谱法(ESR)来测定所产生的自由基数量。在对丙氨酸进行辐射期间所产生的自由基保持稳定；随着时间的变化，其浓度仅发生微小变化。此外，丙氨酸结晶中产生的自由基对于热而言相对稳定。在US专利4,668,714和5,066,863中公开了丙氨酸放射剂量剂的实例。
放射剂量剂也可被用于剂量测绘。剂量测绘过程一般包括模拟感兴趣的样品所用的辐射条件。将放射剂量剂固定在被模拟的样品之中、之上或附近，对该被模拟的样品进行辐射并测定辐射期间该放射剂量剂所接受的辐射量。该放射剂量剂所接受的辐射量相当于被模拟样品所接受的辐射量。
US 6,157,028(Purtle)公开了一种剂量测绘的方法。根据Purtle的描述，将一种放射剂量剂在模拟感兴趣的材料进行辐射的条件的条件下包装于一种容器中，例如所说容器内材料的密度与进行辐射材料的密度相近，该容器与辐射源之间的关系与对感兴趣的材料进行辐射期间所用的关系相近等等。将接近于干冰密度的干动物食物和盐小丸的混合物包裹在该容器周围并对该容器进行辐射。在辐射后，对该放射剂量剂进行分析。
Purtle教导了一般在低于环境温度的温度下对生物学材料进行辐射，但是又指出因为“放射剂量剂在冷却条件下不能给出准确的数据”，所以在剂量测绘期间使用干冰代用品。除该干冰代用品外，还使用除感兴趣材料之外的其它材料，如琼脂。
对于另外或其它的细节、特征和/或技术背景的教导而言，将上面的参考资料在适当时引入本文作为参考。
本发明的概述
本发明的一个目的是至少解决相关现有技术的问题和缺点并至少提供下文所述的优点。
因此，本发明的一个目的是提供确定进行辐射灭菌的产品所吸收的能量的方法。
因此，本发明的另一个目的是提供用于测量进行辐射的产品所吸收的能量的装置。
本发明的另一个目的是提供一种将进行辐射的产品的温度维持在预定温度范围内的方法。
根据本发明的这些和其它目的，本发明的第一个实施方案涉及一种测量进行辐射的产品所吸收的能量的装置，其包含：(i)有效量的至少一种以可计量的方式吸收辐射的材料；和(ii)有效量的至少一种用于在辐射期间将所说材料维持在-120℃至环境温度的预定温度范围内的冷却剂。
本发明的第二个实施方案涉及一种测定进行辐射的产品所吸收的能量的方法，其包括：(a)将至少一种进行辐射的产品和至少一种装置放置在一个适宜容器的内部，所说的装置包含：(i)至少一种以可计量的方式吸收辐射的材料；和(ii)有效量的至少一种用于在辐射期间将所说材料维持在-120℃至环境温度的预定温度范围内的冷却剂；(b)对包含所说产品和装置的容器进行辐射；和(c)对所说材料进行分析以确定辐射期间所吸收的能量。
本发明的第三个实施方案涉及一种将进行辐射产品的温度维持在-120℃至环境温度的预定温度范围内的方法，其包含：(a)将至少一种进行辐射的产品放置到具有至少一个侧面和底部的适宜容器中，其中所说容器所确定的体积大于所说产品的体积；(b)将有效量的至少一种冷却剂放置到容器内所说产品和至少一个侧面之间；和(c)用电离辐射对包含所说产品和冷却剂的容器进行辐射。
在下面优选实施方案的详细描述中将对本发明的其它目的、特征和优点进行说明，并且本发明的其它目的、特征和优点将部分地由该说明而变得显而易见，并且可以由本发明的实践对其进行理解。通过本发明的说明书和权利要求中所特定指出的组合物和方法将可以实现本发明的这些目的和优点。
附图的简要说明
图1表示一种本发明优选实施方案的装置。
图2表示本发明优选实施方案的装置中丙氨酸放射剂量剂的放置。
图3表示本发明优选实施方案的装置上丙氨酸放射剂量剂和耐温胶带的放置。
图4表示随着时间的推移用γ辐射进行辐射的丙氨酸放射剂量剂的平均测量值的可比性。
图5表示在用γ辐射辐射至各种总剂量的丙氨酸放射剂量剂的校准范围内质量校准的(mass-corrected)放射剂量剂响应对吸收的剂量的图。
图6表示用γ辐射辐射至25至115kGy的总剂量的丙氨酸放射剂量剂的校准曲线(T＝25℃)。
图7表示相对响应对在-77至50℃间用γ辐射辐射至各种总剂量的丙氨酸放射剂量剂的温度图。
图8表示相对响应对在-77至50℃间用γ辐射辐射至各种总剂量的丙氨酸放射剂量剂的温度图。
图9表示在-77至50℃间用γ辐射辐射至各种总剂量的丙氨酸放射剂量剂的计算的剂量与所报告的剂量的比较。
图10表示响应值与在-10至50℃间用γ辐射辐射至各种总剂量的丙氨酸放射剂量剂的温度的函数关系。
图11表示在25至100kGy剂量范围内在干冰温度下的散点图(响应对剂量作图)。
优选实施方案的详细描述
除非特别说明，否则这里所用的所有技术和科学术语具有相关领域普通技术人员通常所理解的含义。
除非在上下文中清楚进行了说明，否则这里所用的单数形式也包括复数关系。
这里所用的术语“生物学材料”指的是得自活体或由活体获得的任何物质。生物学材料的说明性实例非限制性地包括下面的材料：细胞；组织；血或血液组分；蛋白，包括重组和转基因的蛋白、以及蛋白质性质的材料；酶，包括消化酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、α-葡萄糖苷酶和艾杜糖醛酸(iduronodate)-2-硫酸酯酶；免疫球蛋白，包括单和多免疫球蛋白；植物性药材；食品等等。生物学材料的优选实例非限制性地包括下面的物质：韧带；腱；神经；骨，包括脱矿质骨基质、移植物、关节、股骨、股骨头等等；牙齿；皮肤移植物；骨髓，包括骨髓细胞混悬液(全细胞或进行了处理的)；心瓣膜；软骨；角膜；动脉和静脉；器官，包括用于移植的器官，如心、肝、肺、肾、小肠、胰腺、四肢和指(趾)；脂质；碳水化合物；胶原，包括既可以是天然序列又可以是改性的天然的、无纤维的、无端粒的(atelomeric)、可溶的和不溶的、重组和转基因的胶原；酶；壳多糖以及其衍生物，包括NO-羧基壳聚糖(NOCC)；干细胞、胰岛细胞和用于移植的其它细胞(包括遗传改性细胞)的岛；红细胞；白细胞(包括单核细胞)；和血小板。
这里所用的术语“灭菌”指的是降低至少一种在包含用本发明方法处理的生物学材料的制品中发现的生物学污染物或病原体的水平。
这里所用的术语“非水溶剂”指的是生物学材料可以溶解或混悬于其中或者可以被配置在生物学材料中的除水之外的任何液体，包括无机溶剂，和更优选地为有机溶剂。适宜非水溶剂的说明性实例非限制性地包括下面的物质：链烷烃和环烷烃，如戊烷、2-甲基丁烷(异戊烷)、庚烷、己烷、环戊烷和环己烷；醇类，如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、异丙醇、正-丁醇、叔丁醇和辛醇；酯类，如乙酸乙酯、2-甲氧基乙酸乙酯、乙酸丁酯和苯甲酸苄酯；芳族化合物，如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；醚类，如乙醚、2-乙氧基乙基醚、乙二醇二甲醚和甲基叔丁基醚；醛类，如甲醛和戊二醛；酮类，如丙酮和3-戊酮(二乙酮)；二醇类，包括单体二醇，如乙二醇和丙二醇，和聚合的二醇，如聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)，例如，PPG 400、PPG 1200和PPG 2000；酸和酸酐，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸和乙酸酐；油类，如棉子油、花生油、培养基、聚乙二醇、罂粟种子油、红花油、芝麻油、豆油和植物油；胺和酰胺，如哌啶、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜(DMSO)；腈类，如苄腈和乙腈；肼；去污剂，如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)和单油酸酯(吐温80)、Triton和十二烷基硫酸钠；二硫化碳；卤化溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯苯、1，2-二氯乙烷、四氯乙烯和1-氯丁烷；呋喃类物质，如四氢呋喃；烷类，如1，4-二烷；和甘油/丙三醇。适宜非水溶剂的特别优选的实例包括也可以作为稳定剂的非水溶剂，如乙醇和丙酮。
这里所用的术语“生物学污染物或病原体”指的是在直接或间接与一种生物学材料接触时可能对所说的生物学材料或其领受者有有害作用的生物学污染物或病原体。该类生物学污染物或病原体包括各种病毒、生长和孢子状态的细菌(包括细胞间-和细胞内的细菌，如支原体属、脲原体属、微小细菌(nanobacteria)、衣原体属、立克次氏体)、酵母菌、霉菌、真菌、朊病毒或单独或联合造成TSE的类似物质和/或本领域技术人员已知的通常在生物学材料中发现的或感染生物学材料的单或多细胞寄生物。生物学污染物或病原体的其它实例非限制性地包括下面的物质：病毒，如人免疫缺陷病毒和其它逆转录病毒、疱疹病毒、纤丝病毒、环病毒属、副粘液病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒(包括其甲型、乙型、丙型和丁型肝炎变型等等)、痘病毒、披膜病毒、Ebstein-Barr病毒和细小病毒组；细菌，如埃希氏杆菌属、芽胞杆菌属、弯曲杆菌属、链球菌属和葡萄球菌属；微小细菌(nanobacteria)；寄生物，如锥虫属和疟疾寄生物，包括疟原虫属；酵母菌；霉菌；真菌；支原体属和脲原体属；衣原体属；立克次氏体，如伯氏考克斯体；以及朊病毒和单独或联合造成哺乳动物一种或多种被称为传染性海绵状脑病(TSE)的疾病状态的类似物质，所说的疾病状态如羊的瘙痒病、传染性水貂脑病、慢性消耗性疾病(通常在长耳鹿和麋鹿中所观察到的疾病)、猫科动物海绵状脑病、牛海绵样脑病(疯牛病)、Creutzfeld-Jakob病(包括变异的CJD)、致命性家族性失眠症、Gerstmann-Straeussler-Scheinker综合征、库鲁病和弥漫性进行性脑灰质变性。这里所用的术语“活性生物学污染物或病原体”指的是能单独或与另外的因素，如第二种生物学污染物或病原体或天然蛋白(野生型或突变型)或抗体联合对生物学材料和/或其领受者造成有害作用的生物学污染物或病原体。
这里所用的术语“生物学可相容的溶液”指的是生物学材料可以与其接触，如被混悬或溶解于其中，并保留其重要的生物学和生理学特性的溶液。该类溶液可以具有任何适宜的pH、张力、浓度和/或离子强度。
这里所用的术语“生物学可相容的缓冲液”指的是具有适于维持其中的生物学材料(生物学材料混合物)的完整性的pH和渗透性(例如张力、重量克分子渗透压浓度和/或血液渗透压)的生物学可相容的溶液。生物学可相容的适宜的缓冲液一般具有2至8.5的pH值并且是等渗的或者仅仅适度的低渗或高渗。生物学可相容的缓冲液是本领域技术人员已知和易于获得的。在某些应用中也可以使用更高或更低的pH和/或张力。该溶液的离子强度可以高或低，但是一般与被应用组织中的环境相似。
这里所用的术语“稳定剂”指的是单独和/或联用时将对进行辐射生物学材料的损害降低到不足以妨碍所说材料安全和有效应用的水平的化合物或材料。适用的稳定剂的说明性实例非限制性地包括下面的物质(包括其结构类似物和衍生物)：抗氧剂；自由基清除剂，包括自旋捕获剂，如叔丁基-亚硝基丁烷(tNB)、α-苯基-叔丁基硝酮(PBN)、5，5-二甲基吡咯啉-N-氧化物(DMPO)、叔丁基亚硝基苯(BNB)、α-(4-吡啶基-1-氧化物)-N-叔丁基硝酮(4-POBN)和3，5-二溴-4-亚硝基-苯磺酸(DBNBS)；组合稳定剂，即，在淬熄I型和II型光动力学反应中时都有效的稳定剂；和稳定与其结合的分子的配体、配体类似物、底物、底物类似物、调节剂、调节剂类似物、立体异构体、抑制剂和抑制剂类似物，如肝素。其它稳定剂的优选实例非限制性地包括下面的物质：脂肪酸，包括6，8-二巯基-辛酸(硫辛酸)以及其衍生物和类似物(α、β、二氢、联降和四降(tetranor)硫辛酸)、硫辛酸、6，8-二巯基-辛酸、二氢硫辛酸酯(DL-6，8-二硫羟基辛酸甲酯)、硫辛酰胺、联降甲酯和四降-二氢硫辛酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、呋喃脂肪酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和棕榈酸以及其盐和衍生物；胡萝卜素，包括α-、β-和γ-胡萝卜素；Co-Q10；叶黄素；蔗糖、多元醇，如甘油、甘露醇、肌醇和山梨醇；糖，包括其衍生物和异构体，如木糖，葡萄糖、核糖、甘露糖、果糖、赤藓糖、苏糖、艾杜糖、阿拉伯糖、来苏糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、塔罗糖和海藻糖；氨基酸以及其衍生物，包括其D-和L-型以及其混合物，如精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、天冬氨酸、组氨酸、N-乙酰基半胱氨酸(NAC)、谷氨酸、色氨酸、辛酰基N-乙酰基色氨酸钠和蛋氨酸；叠氮化物，如叠氮化钠；酶，如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和Δ4、Δ5和Δ6去饱和酶；尿酸以及其衍生物，如1，3-二甲基尿酸和二甲基硫脲；别嘌醇；硫醇类物质，如谷胱甘肽和被还原的谷胱甘肽以及半胱氨酸；微量元素，如硒、铬和硼；维生素，包括其前体和衍生物，如维生素A、维生素C(包括其衍生物和盐如抗坏血酸钠和抗坏血酸棕榈酰酯)和维生素E(以及其衍生物和盐如α-、β-、γ-、δ-、ε-、ξ-和θ-生育酚，醋酸生育酚和α-生育三烯酸)；色原烷醇-α-C6；6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2甲酸(Trolox)以及衍生物；外源性蛋白，如明胶和白蛋白；三-3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(MCI-186)；西替沃酮；puercetin；白杨素；二甲基亚砜(DMSO)；哌嗪二乙烷磺酸(PIPES)；咪唑；甲氧基补骨脂素(MOPS)；1，2-二噻烷-4，5-二醇；还原剂，如丁基化羟基茴香醚(BHA)和丁化羟基甲苯(BHT)；胆固醇，包括其衍生物以及各种氧化和还原形式，如低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)；普罗布考；吲哚衍生物；硫汞撒；拉扎洛依(lazaroid)和替拉扎特甲磺酸酯；proanthenols；原花色素；硫酸铵；培戈汀(PEG-SOD)；N-叔丁基-α-苯基硝酮(PBN)；4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(Tempol)；抗坏血酸盐、尿酸盐和Trolox C混合物(Asc/urate/Trolox C)；蛋白，如白蛋白和两个或多个氨基酸的肽(其可以是天然存在的氨基酸，即L-氨基酸或非天然存在的氨基酸，即D-氨基酸)、以及其混合物、衍生物和类似物，非限制性地包括精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸(Trp)、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸以及其衍生物，如N-乙酰基半胱氨酸(NAC)和辛酰基N-乙酰基色氨酸钠，以及均二肽稳定剂(由两个相同的氨基酸组成)，包括所述天然存在的氨基酸，如Gly-Gly(甘氨酰基甘氨酸)和Trp-Trp和杂二肽稳定剂(由不同的氨基酸所组成)，如肌肽(β-丙氨酰基-组氨酸)、鹅肌肽(β-丙氨酰基-甲基组氨酸)和Gly-Trp；和类黄酮/黄酮醇，如香叶木甙、槲皮苷、芦丁、水飞蓟素、异水飞蓟素、次水飞蓟素、水飞蓟宾、芹黄素、芹菜苷、白杨素、桑黄素、异黄酮、黄酮哌酯、棉黄素、杨梅黄酮、biacalein、山奈酚、姜黄色素、原花色素B2-3-O-没食子酸酯、没食子酸表儿茶素、没食子酸表没食子儿茶精、表没食子儿茶精、没食子酸、表儿茶素、二氢槲皮苷、槲皮苷查耳酮、4，4′-二羟基-查耳酮、异甘草素、根皮素、拟雌内酯、4′，7-二羟基-黄烷酮、4′，5-二羟基-黄酮，4′，6-二羟基-黄酮、木犀草素、高良姜精、雌马酚、生原禅宁A、黄豆苷元、芒柄花黄素、染料木素、葇荑花黄酮、白果黄素、黄杉素、花翠素、锦葵色素、矮牵牛配基、花葵素、malonylapiin、银松素、3-甲氧基芹黄素、白飞燕草苷配基、二氢山奈酚、芹黄素7-O-葡萄糖苷、pycnogenol、氨基黄酮、红棓酚非瑟酮、2’，3’-二羟基黄酮、3-羟基黄酮、3’，4’-二羟基黄酮、儿茶素、7-黄酮氧基乙酸(flavonoxyacetic acid)乙酯、儿茶素、桔皮苷和柚苷。特别优选的实例包括单一的稳定剂或在淬熄I型和II型光动力学反应中都有效的稳定剂的组合和可以以气体的形式应用和/或易于通过蒸发、低压和类似方法除去的挥发性稳定剂。用于本发明方法的其它优选的实例包括疏水性稳定剂。
这里所用的术语“残余溶剂含量”指的是在该生物学材料中可以自由获得的液体的数量或比例。可自由获得的液体指的是存在于被灭菌的生物学材料中的没有与该生物学材料的一种或多种非液体组分结合或复合的液体，如水和/或有机溶剂(例如，乙醇、异丙醇、聚乙二醇等等)。可自由获得的液体包括细胞内的水和/或其它溶剂。在这里涉及水时的残余溶剂含量指的是用FDA批准的进行了修改的Karl Fischer法(Meyer和Boyd(1959)，Analytical Chem.31：215-219；May等人，(1982)，J.Biol.Standardization10：249-259；Centers for Biologics Evaluation and Research，FDA，摘要号89D-0140，83-93；1990)或近红外分光镜测得的水平。根据所用的溶剂，可以用现有技术众所周知的方法来对水或其它溶剂的残余水平进行定量。还认为残余溶剂与溶质的比例是溶剂内溶质浓度的反映。当如此表达时，溶质的浓度越高，残余溶剂的量越低。
这里所用的术语“敏化剂”指的是选择性靶向于病毒、生长和孢子状态的细菌(包括细胞间和细胞内的细菌，如支原体属、脲原体属、微小细菌(nanobacteria)、衣原体属、立克次氏体)、酵母菌、霉菌、真菌、单或多细胞寄生物和/或朊病毒或单独或联合造成TSE的类似物质，从而使其对辐射灭活更敏感，因此使得可以使用比不存在所说的敏化剂时更低的辐射速率或剂量和/或更短的辐射时间的物质。适宜敏化剂的说明性实例非限制性地包括下面的物质：补骨脂素以及其衍生物和类似物(包括3-乙氧羰基补骨脂素)；inactines以及其衍生物和类似物；异补骨脂素、凯林和包含卤素取代基和增加水溶性的部分如季铵离子或离子的香豆素；核酸结合化合物；溴化血卟啉；酞菁；羟基茜草素；卟啉；卤化或金属原子取代的双血卟啉酯衍生物、血卟啉衍生物、苯并卟啉衍生物、氢化二苯并卟啉二马来酰亚胺、氢化二苯并卟啉、二氰基二砜、四乙酯基氢化二苯并卟啉和四乙酯基氢化二苯并卟啉二丙酰胺；阿霉素和柔红霉素(可以用卤素或金属原子对其进行修饰)；纺锤菌素；BD肽、S2肽；S-303(ALE化合物)；染料，如金丝桃素、亚甲蓝、曙红、荧光素(以及其衍生物)、黄素、份菁540；光敏化合物，如佛手内酯；和SE肽。此外，还可以使用与朊病毒结合从而增加了其对辐射灭活的敏感性的原子。该类原子的说明性实例有铜离子，其与朊病毒蛋白质结合，并且具有高于该蛋白中的其它原子的Z数目，增加了朊病毒蛋白质在辐射，特别是γ辐射期间吸收能量的概率。
这里所用的术语“辐射”指的是对于将至少一些进行辐射生物学材料的组分灭菌而言具有足够能量的辐射。辐射的类型非限制性地包括下面的类型：(i)微粒(亚原子粒子如中子、电子和/或质子流)辐射；(ii)电磁(起源于电磁场的改变，如无线电波、可见光(单色光和多色光)和不可见光、红外线、紫外线、x-射线和γ射线以及其混合物)辐射；和(iii)声波和压力波辐射。所述辐射常常被描述为电离辐射(能在辐射材料中产生离子)，如γ辐射，和非电离辐射，如可见光。所述辐射源可以发生变化，并且一般而言，只要在适宜的时间和在适宜的速率下提供足以发挥灭菌作用的辐射，则特定辐射源的选择并不重要。在实践中，通常由钴或铯的同位素来产生γ辐射，而分别用发射UV和X-射线的机器来产生UV和X-射线，并且在称为“E-电子束”辐射的方法(其涉及通过机器产生电子)中常常用电子来对材料进行灭菌。单色和多色可见光由机器产生，并且在实践中可与由相同机器或不同机器产生的不可见光如红外线和UV线相结合。
这里所用的术语“组织”指的是来源于或得自多细胞活体的物质，其在生物体中或其领受者体内产生一种或多种功能。因此，这里所用的“组织”可以是细胞间物质的集合体，如胶原、弹性蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白、糖胺聚糖等等和/或在形态学上大体相似的细胞，如造血细胞、骨细胞等等。因此，术语“组织”既包括同种异体的组织又包括自体同源的组织，非限制性地包括细胞有活力的组织、细胞无活力的组织和无细胞的组织，如胶原、弹性蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白、糖胺聚糖等等。这里所用的术语“组织”包括天然存在的组织，如由活体取下来并以本身形式被使用的组织，或者进行了处理的组织，如进行处理从而降低了抗原性的组织，例如用于进行移植的同种异体组织和进行了处理从而使得细胞可以向该组织中进行增生的组织，例如进行了处理从而使得细胞可以进入并且在其中进行增生的脱矿质的骨基质，或进行了处理以激励移植后的细胞成活的心瓣膜。此外，这里所用的术语“组织”还包括以使得在植入到领受者体内时可以替代天然组织的至少一部分功能的方式构建的由生物分子组成的天然、人工、合成、半合成或半人工的材料。可以在植入前将该类构建体放到一种包含细胞的环境中以激励其细胞化(cellularization)。可以用本发明方法进行处理的组织的说明性实例非限制性地包括下面的物质：结缔组织；上皮组织；脂肪组织；软骨、骨(包括脱矿质骨基质)；肌肉组织；和神经组织。可用本发明的方法处理的特定组织的非限制性实例包括心、肺、肝、脾、胰腺、肾、角膜、关节、骨髓、血细胞(红细胞、白细胞、淋巴细胞、血小板等等)、血浆、皮肤、脂肪、腱、韧带、头发、肌肉、血管(动脉、静脉)、牙齿、龈组织、胎儿、卵(受精和未受精的)、晶状体、神经细胞、神经和其它生理学和解剖学复合组织，如小肠、软骨、全部四肢、尸体，脑的一些部分和细胞内物质，如胶原、弹性蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白、纤连蛋白、糖胺聚糖和多糖。
这里所用的术语“保护”指的是将由对该材料进行辐射所导致的对进行辐射生物学材料的任何损害降低至不足以妨碍辐射后该材料的安全有效应用的水平。即，如果存在一种物质或进行一种方法时，对生物学材料进行辐射所产生的损害比不存在该物质或不进行该方法时所产生的损害低，则该物质或方法“保护”了生物学材料不受辐射影响。因此，在存在一种可以“保护”所说材料的物质时或在进行一种可以“保护”所说材料的方法后进行辐射后，可以安全有效地使用生物学材料，而在不存在该物质或不进行该方法但其它条件相同的情况下进行辐射后则不能以同样高的安全度和有效性来使用。
这里所用的损害的“可接受的水平”可以根据所用本发明特定方法的某些特性，如所用特定生物学材料和/或非水溶剂(非水溶剂混合物)的性质和特性和/或进行辐射材料的所需应用而进行变化，并且可以由本领域技术人员根据经验来确定。因此，损害的“不可接受的水平”是将妨碍被灭菌生物学材料的安全和有效应用的损害水平。可以用本领域技术人员公知的任何方法和技术来确定给定生物学材料中损害的特定水平。
本发明第一个特别优选的实施方案涉及一种用于测量用辐射进行灭菌的产品所吸收的能量的装置，其包含：(i)有效量的至少一种以可计量的方式吸收辐射的材料；和(ii)有效量的至少一种用于在辐射期间将所说材料维持在-120℃至环境温度的预定温度范围内的冷却剂。
以可计量的方式吸收辐射的适宜材料是本领域技术人员已知和可以获得的。用于本发明装置的优选材料包括当进行辐射时在某些可以计量的性质例如该材料的物理或化学性质方面表现出可再现的改变的材料，而这种改变与该材料所吸收的辐射量有关。例如，适宜的材料在吸收光谱、发光、或自由基产生方面表现出一些改变。
可以用本领域技术人员已知的任何方法和技术来对该材料可计量性质方面的改变进行测量，例如可以用如分光光度法、光谱测定法和测微法来进行测量。本发明装置所用适宜技术的说明性实例非限制性地包括电子自旋共振(ESR)光谱、UV分光光度法、电化学电位、颜色滴定、UV/VIS分光光度法和比色法。
可用于本发明装置的适宜材料的说明性实例非限制性地包括丙氨酸、醋酸纤维素、硫酸高铈/铈、重铬酸钾/银、硫酸亚铁、放射致色染料溶液、乙醇氯苯、三苯基甲基氰化物、结晶固体如碱金属卤化物(例如LiF等等)和放射致色薄膜。
在本发明特别优选的实施方案中，以可计量的方式吸收辐射的材料选自下面的材料：丙氨酸、醋酸纤维素、乙醇氯苯和放射致色薄膜。
以可以计量的方式吸收辐射的材料可以以小丸(例如丙氨酸小丸)的形式单独用于本发明的装置。或者，可以联合使用许多不同的以可计量的方式吸收辐射的材料。本领域技术人员可以根据经验确定该类材料的适宜量。
根据本发明另一个优选的实施方案，可以将吸收辐射的材料(或材料组合)与一种或多种其它适宜成分如粘合剂等进行混合。本领域技术人员可以用现有技术中已知的方法和技术根据经验确定该吸收辐射的材料与可以存在的任何其它成分如粘合剂的相对量。
可以用本领域技术人员已知和可以获得的任何方法和材料来对以可以计量的方式吸收辐射的材料(材料组合)和可以存在的任何其它组分进行配制。例如，可将所说的材料(材料组合)和可以存在的任何其它成分挤出或成型成或形成适用于本发明装置的形状。
可用于本发明某些优选实施方案的装置的适宜粘合剂的说明性实例非限制性地包括天然橡胶、合成橡胶以及其混合物。适宜合成橡胶的说明性实例非限制性地包括乙烯丙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、氯丁二烯橡胶、丁腈橡胶、丁基橡胶、合成异戊二烯橡胶、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯-丙烯腈共聚物、丁二烯橡胶、丙烯酸酯橡胶、聚氨酯橡胶、硅酮橡胶、聚异丁烯、聚酯橡胶、表氯醇橡胶和四氟乙烯-丙烯交替共聚物。
适宜粘合剂的其它说明性实例包括聚合物，如乙烯-丙烯共聚物、聚乙烯(包括低密度聚乙烯和极低密度聚乙烯)、聚异丁烯、聚对苯二甲酸乙酯、聚酰胺、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基戊烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯热固性聚合物、氟聚合物，如聚四氟乙烯等等。在本发明的装置中也可以用该类聚合物的混合物作为粘合剂。
可用于本发明装置中的适宜冷却剂包括能将以可计量的方式吸收辐射的材料维持在预定温度范围内的任何材料。该类材料可以是固体或半固体，并且可以为颗粒、薄片、小丸等形式。
适宜冷却剂的说明性实例非限制性地包括下面的物质：干冰、冰、干冰和非水溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇(单独或用水或异丙醇稀释的)、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的组合(也被称为“干冰”浴)。可以单独或联合使用该类冷却剂。
在本发明某些特别优选的实施方案中，该冷却剂是干冰。根据本发明的这些实施方案，该冷却剂优选为颗粒形式。冷却剂的颗粒优选地具有不大于17cm3(约1in3)的平均体积。冷却剂的颗粒更优选地具有不大于1cm3并且更优选地不高于0.5cm3的平均体积。
根据本发明的某些优选实施方案，该冷却剂具有包含至少一部分所说吸收辐射的材料的足够体积。例如，在本发明特别优选的实施方案中，该冷却剂可以为具有足够大的孔以盛放至少一部分所说的可吸收辐射材料的干冰块。可以在该干冰块上钻出或者用其它方式形成所述的孔，例如洞或凹陷，然后，可以将至少一部分吸收辐射的材料放置到该孔中。所述的孔可以具有任何适于盛放至少一部分所说吸收辐射的材料的形状，如矩形、圆形、正方形等等。该孔优选地具有足以基本包含全部所说的吸收辐射的材料的大小。
根据本发明另一个优选的实施方案，用于测量进行辐射的产品所吸收的能量的装置还包括具有足以包含至少一部分所说冷却剂和至少一部分吸收辐射的材料的体积的容器。该类容器优选地具有足以包含至少一部分所说冷却剂和基本所有的吸收辐射的材料的体积。适宜的容器非限制性地包括真空杜瓦瓶和其它绝缘容器，如聚苯乙烯容器等等。
根据本发明的各种实施方案，所说的冷却剂能在辐射期间将以可计量的方式吸收能量的材料维持在预定的温度范围内。所说的温度范围优选地为约-120℃至环境温度。
本发明第二个特别优选的实施方案涉及一种用于确定用辐射进行灭菌的产品所吸收的能量的方法。根据本发明的该类优选的实施方案，所说的方法包括将至少一种被灭菌的产品和至少一种装置放置到一种适宜的容器中，其中所说的装置包含至少一种以可计量的方式吸收辐射的材料和有效量的至少一种用于在辐射期间将所说材料维持在预定温度范围内，优选约-120℃至环境温度的冷却剂；对包含所说产品和装置的容器进行辐射；和对该吸收能量的材料进行分析以确定辐射期间所吸收的能量。
本发明第三个特别优选的实施方案涉及一种将进行辐射的产品温度维持在预定温度范围，优选约-120℃至环境温度的方法。根据本发明该类优选的实施方案，该方法包括将至少一种进行辐射的产品放置到具有至少一个侧面和底部的适宜容器中，其中所说容器所确定的体积大于所说产品的体积；将有效量的至少一种冷却剂放置到容器内所说产品和至少一个侧面之间；和用电离辐射对包含所说产品和冷却剂的容器进行辐射。
根据本发明某些优选的实施方案，所说的进行辐射的产品可以是生物学材料。根据本发明的其它优选实施方案，该产品是以可计量的方式吸收辐射的材料。在任何该类实施方案中，所说的产品优选地被冷冻。
根据本发明某些优选的实施方案，所说的产品可以是选自下列的生物学材料：葡萄糖；尿激酶；凝血酶；胰蛋白酶；抗凝血酶III；纤溶酶原；血浆；纯化蛋白组分；血液；血细胞；α1蛋白酶抑制剂；消化酶，如半乳糖苷酶和硫酸酯酶；血液蛋白，如白蛋白、第VIII因子、第VII因子、第IV因子、纤维蛋白原、单克隆免疫球蛋白和多克隆免疫球蛋白；组织，如心瓣膜、韧带、脱矿质骨基质、腱、神经、骨、牙齿、骨髓、皮肤移植物、软骨、角膜、动脉、静脉和用于移植的器官。
根据本发明某些优选的实施方案，所说的具有至少一个侧面和底部的容器可以是真空杜瓦瓶或泡沫材料盒，如聚苯乙烯泡沫材料盒。
根据本发明另一个优选的实施方案，这种具有至少一个侧面和底部的容器可包括一个前面、一个背面以及一个第一侧面和一个第二侧面。
根据该类实施方案，所说的冷却剂优选被放置到所说的进行辐射的产品与第一侧面之间和/或所说的进行辐射的产品与第二侧面之间。
根据本发明的方法，可以使用任何适宜的辐射剂量。根据优选的实施方案，当该产品包含生物学材料时，该辐射剂量足以进行灭菌。
根据本发明的方法，所说的预定温度范围为-120℃至环境温度。在本发明的优选实施方案中，预定温度范围的两个端点都低于环境温度。
根据本发明的其它优选实施方案，所说预定温度范围的至少一个端点低于所说的进行辐射的产品的凝固点。更优选地，所说温度范围的两个端点都低于所说的进行辐射的产品的凝固点。
根据本发明的其它优选实施方案，所说预定温度范围的至少一个端点低于所说的进行辐射的产品的玻璃转化温度。根据本发明另一个优选的实施方案，该温度范围的两个端点都低于所说产品的玻璃转化温度。
在本发明某些优选的实施方案中，所说的预定温度范围的至少一个端点优选低于-20℃，更优选至少一个端点低于约-40℃，仍更优选至少一个端点低于约-60℃，并且最优选至少一个端点低于约-70℃。
根据本发明另一个优选的实施方案，所说预定温度范围的两个端点都低于约-20℃，更优选两个端点都低于约-40℃，仍更优选两个端点都低于约-60℃，并且最优选两个端点都低于约-70℃。
在本发明的某些其它优选实施方案中，该预定的温度范围低于在绝热条件下将发生的温度的增加。
根据本发明的其它优选实施方案，所说的预定的温度范围低于15℃，优选低于12℃。所说的预定温度范围更优选低于10℃，该预定的温度范围还更优选低于约5℃，更优选低于约2℃，更优选低于约1.25℃，更优选低于约0.65℃，并且该预定的温度范围更优选低于约0.25℃，并且最优选低于约0.1℃。
根据本发明某些其它优选的实施方案，每kGy(千戈瑞)辐射的该预定的温度范围低于约0.1℃。每kGy辐射的该预定温度范围更优选低于0.05℃，更优选低于约0.02℃，更优选低于约0.0125℃，并且最优选低于约0.0065℃。
当用于涉及电离辐射如γ辐射的灭菌方法时，本发明的装置和方法尤其有用。例如，可以通过将包含生物学材料的制品用有效量的γ辐射进行辐射而将本发明的装置和方法与用于对该制品进行灭菌的方法联用。
根据本发明该类优选的实施方案，在进行灭菌前，可以对该进行辐射的包含生物学材料的制品进行至少一次，更优选至少两次稳定化过程。该类稳定化过程非限制性地包括向该包含生物学材料的制品中加入至少一种稳定剂、降低该包含生物学材料的制品的残留溶剂含量、降低该包含生物学材料的制品的温度、降低该包含生物学材料的制品的氧含量、维持或调节该包含生物学材料的制品的pH和向该包含生物学材料的制品中加入至少一种非水溶剂。
该包含生物学材料的制品可以包含水和非水溶剂如乙醇和/或丙酮的混合物。在该类实施方案中，所说的非水溶剂(非水溶剂混合物)优选是在辐射时不易形成自由基的非水溶剂，并且最优选是在辐射时不易形成自由基并且没有或者几乎没有溶解的氧气和其它在辐射时易于形成自由基的气体的非水溶剂。特别优选挥发性的非水溶剂，更特别优选的是还具有稳定剂作用的非水溶剂，如乙醇和丙酮。
根据某些方法，在用射线对该包含生物学材料的制品进行辐射前加入稳定剂。优选地以可以有效保护该包含生物学材料的制品不受辐射影响的量向该包含生物学材料的制品中加入稳定剂。或者，以与非水溶剂一起可以有效保护该包含生物学材料的制品不受辐射影响的量向该包含生物学材料的制品中加入稳定剂。稳定剂的适宜量可以根据所用的本发明特定方法的某些特性，如所用的特定稳定剂和/或进行辐射的包含生物学材料的特定制品的性质和特性和/或其应用目的来进行变化，并且可以由本领域技术人员根据经验来确定。
根据某些方法，在进行辐射前降低该包含生物学材料的制品的残留溶剂含量。优选将其残留溶剂含量降低至可以有效保护该包含生物学材料的制品不受辐射影响的水平。残留溶剂含量的适宜水平可以根据所用本发明特定方法的某些性质，如进行辐射的包含生物学材料的特定制品的性质和特性和/或其应用目的而进行变化，并且可以由本领域技术人员根据经验来确定。可能希望将该包含生物学材料的制品的残留溶剂含量维持在特定的范围内，而不是将其维持在一特定值下。
根据某些方法，当该包含生物学材料的制品还包含水时，可以通过将该包含生物学材料的制品溶解或混悬于能溶解水的非水溶剂中来降低该包含生物学材料的制品的残留溶剂(水)含量。该类非水溶剂优选地辐射时不易于形成自由基并且没有或者基本没有溶解的氧气或者其它在辐射时易于形成自由基的气体。
虽然不希望受到任何操作理论的束缚，但是认为降低残留溶剂含量降低了该包含生物学材料的制品的自由度、降低了自由基产生的目标数并且可以限制这些自由基的可扩散性。因此，可以通过将包含生物学材料的制品的温度降低到低于其低共熔点或低于其凝固点的温度，或通过将其玻璃固化以同样降低该包含生物学材料的制品的自由度来获得类似结果。这些结果使得可以使用比可接受的水平更高的辐射速率和/或剂量。因此，可以在不对该包含生物学材料的制品产生不可接受的损害，即不产生将妨碍该包含生物学材料的制品的安全和有效应用的损害的任何温度下进行本文所述的方法。优选在环境温度或低于环境温度，如低于进行辐射的包含生物学材料的制品的低共熔点或凝固点的温度下进行本文所述的方法。
在某些实施方案中，可能会发现所希望的包含生物学材料的特定制品的残留溶剂含量是在一定的范围中，而不是一个特定的点。本领域技术人员可以根据经验确定特定生物学材料的优选的残留溶剂含量范围。
可以用本领域技术人员已知的用于在不会对包含生物学材料的制品产生不可接受水平的损害的情况下从该包含生物学材料的制品中除去溶剂的任何方法和技术来降低包含生物学材料的制品的残留溶剂含量。该类方法非限制性地包括冷冻干燥、干燥、浓缩、加入替代溶剂、蒸发、化学萃取和玻璃固化。
一种用于降低包含生物学材料的制品的残留溶剂含量的特别优选的方法是冷冻干燥。
另一种用于降低包含生物学材料的制品的残留溶剂含量的特别优选的方法是玻璃固化，其可以用本领域技术人员已知的方法和技术来完成，包括加入溶质或另外的一些溶质如蔗糖以升高该包含生物学材料的制品的低共熔点，然后逐渐将该包含生物学材料的制品减压以除去残留的溶剂。所得的玻璃状材料将具有降低的残留溶剂含量。
根据某些方法，可以用本领域技术人员已知并可以获得的任何方法将该进行灭菌的包含生物学材料的制品固定到或者连接到一种固体表面上。例如，可以将该进行灭菌的包含生物学材料的制品连接到一种生物学或非生物学底物上。
在另一个优选的实施方案中，包含生物学材料的制品包含溶解于该包含生物学材料的制品中或者位于其容器中或者与之结合的氧或其它气体，可以用本领域技术人员已知并可以获得的任何方法和技术来降低溶于该包含生物学材料的制品中或者与之结合的这些气体的量，如可以通过控制性地降低盛放进行处理的包含生物学材料的制品的容器(刚性或柔性的)中的压力或者通过将该包含生物学材料的制品放置到大约等体积的容器中来降低其中的气体量。
在某些实施方案中，当进行处理的包含生物学材料的制品包含水性或非水溶剂或这些溶剂的混合物时，可以用本领域技术人员已知并可以获得的任何方法和技术引入至少一种稳定剂，所说的方法和技术包括将组织浸入到包含稳定剂的溶液中，优选地在压力、在升高的温度和/或存在渗透增强剂，如二甲基亚砜的情况下浸入到溶液中，并且当所说的稳定剂是蛋白时，更优选地在高浓度下进行处理。向组织中引入至少一种稳定剂的其它方法非限制性地包括下面的方法：应用一种包含稳定剂的气体，优选地在压力和/或升高的温度下进行应用；将稳定剂或包含稳定剂的溶液直接注射到组织中；将该组织放置在减压条件下，然后引入包含稳定剂的气体或溶液；使组织脱水，如通过使用高离子和/或渗透强度的缓冲剂来使其脱水，然后用包含稳定剂的溶液使该组织再水化；应用一种包含稳定剂的高离子强度的溶剂，可任选地在随后控制性地降低溶剂的离子强度；使该组织在高离子和/或渗透强度的溶液和包含稳定剂的低离子和/或渗透强度的溶液之间进行循环；和两种或多种这些方法的组合。还可以用该类方法向组织中引入一种或多种敏化剂。
根据某些实施方案，为了增强一种或多种稳定剂和/或敏化剂向组织中的渗透，可以使用一种或多种可以有效增强向组织中的渗透的化合物。例如，可以用一种或多种可以增加组织中分子间的距离，从而促进稳定剂和/或敏化剂向组织中的渗透的化合物对该组织进行处理。
同样，可以用一种或多种可以使得组织中的大分子变得较不致密或者变松弛，从而促进稳定剂和/或敏化剂向组织中的渗透或提供更高的与稳定剂和/或敏化剂接触的组织表面积的化合物对该组织进行处理。也可以在引入稳定剂和/或敏化剂之前应用使得组织中的大分子变得较不致密或者变松弛的化合物，然后在相似的溶液中引入稳定剂和/或敏化剂，然后应用包含相似量的稳定剂和/或敏化剂但是使得组织中大分子变得较不致密或者变松弛的化合物含量降低的溶液。随后，可以重复应用该溶液，同时逐渐降低可以使得组织中的大分子变得较不致密或者变松弛的化合物的量。
可以单独或联合使用可促进渗透的化合物，如可以使用可造成组织中大分子变得较不致密的化合物和使得组织中分子间的距离增加的化合物的组合。
此外，在其中所说的稳定剂和/或敏化剂是阳离子型物质的实施方案中，可以在将其应用于包含生物学材料的制品之前和/或在应用过程中向该包含稳定剂和/或敏化剂的溶液中加入一种或多种阴离子化合物。也可以在引入稳定剂和/或敏化剂之前应用所说的阴离子化合物，然后在相似的溶液中引入稳定剂和/或敏化剂，然后应用包含相似量的稳定剂和/或敏化剂但是阴离子化合物的含量降低的溶液。随后，可以重复应用该溶液，同时逐渐降低阴离子化合物的量。
同样，在其中所说的稳定剂和/或敏化剂是阴离子型物质的实施方案中，可以在将其应用于包含生物学材料的制品之前和/或在应用过程中向该包含稳定剂和/或敏化剂的溶液中加入一种或多种阳离子化合物。还可以在引入稳定剂和/或敏化剂之前应用所说的阳离子化合物，然后在相似的溶液中引入稳定剂和/或敏化剂，然后应用包含相似量的稳定剂和/或敏化剂但是阳离子化合物的含量降低的溶液。随后，可以重复应用该溶液，同时逐渐降低阳离子化合物的量。
可以理解，可以采用本文所述一种或多种特征的组合来进一步将辐射对包含生物学材料的制品的不希望的作用最小化，同时维持该辐射过程对生物学污染物或病原体的足够效力。例如，除使用稳定剂外，还可以在辐射前将包含生物学材料的特定制品冷冻干燥、保持在降低的温度和真空下以进一步将不希望的作用最小化。
所用的辐射可以是可以有效地将被处理的包含生物学材料的制品灭菌的任何辐射。所说的辐射可以是微粒子辐射，包括电子束辐射。该辐射优选地是电磁辐射，包括x-射线、红外线、可见光、UV线以及各种波长的电磁辐射的混合。一种特别优选的辐射形式是γ辐射。
根据这些优选的方法，用可以有效对该包含生物学材料的制品进行灭菌并且同时不会对该包含生物学材料的制品产生不希望水平的损害的速率的辐射对该包含生物学材料的制品进行辐射。辐射的适宜速率可以根据所用本发明方法的特定特性，如进行辐射的包含生物学材料的特定制品(其可包含非水溶剂)的性质和特性、所用辐射的特定形式和/或被灭活的特定生物学污染物或病原体。本领域技术人员可以根据经验确定适宜的辐射速率。辐射速率优选在灭菌过程中是恒定的。当这种恒定不现实或者不希望保持这种恒定时，可以使用变化的或者不连续的辐射。
根据这些方法，可以将该辐射速率最优化以产生最有利的产品回收率和完成该操作所需时间的组合。在本文所述的方法中可以用低(＜3kGy/小时)和高(＞3kGy/小时)速率来得到这样的结果。所选择的辐射速率优选可以将包含生物学材料的制品的回收率最优化并同时仍可以对该包含生物学材料的制品进行灭菌。虽然降低辐射速率可降低对该包含生物学材料的制品的损害，但是其还使得达到所需特定总剂量所需的辐射时间延长。因此，在某些实施方案中可能优选更高的剂量速率，以将后勤问题(logistical issues)和成本最小化，特别是用本文所述的方法来保护包含生物学材料的制品不受辐射的不利影响时。
根据特别优选的方法，所说的辐射速率不大于约3.0kGy/小时，更优选为约0.1kGy/hr至3.0kGy/hr，更优选为约0.25kGy/hr至2.0kGy/hr，还更优选为约0.5kGy/hr至1.5kGy/hr，并且最优选为约0.5kGy/hr至1.0kGy/hr。
根据其它特别优选的方法，所说的辐射速率至少为约3.0kGy/hr，更优选为至少约6kGy/hr，更优选为至少约16kGy/hr，更优选为至少约30kGy/hr并且最优选为至少约45kGy/hr或更高。
根据这些方法，用辐射对包含生物学材料的制品辐射可以有效对该包含生物学材料的制品进行灭菌的时间。与辐射速率相结合，适宜的辐射时间产生了应用到包含生物学材料的制品上的适宜辐射剂量。适宜的辐射时间可以根据所涉及辐射的特定形式和辐射速率和/或进行辐射的包含生物学材料的特定制品的性质和特性而变化。本领域技术人员可以根据经验确定适宜的辐射时间。
根据这些方法，用高至可有效对包含生物学材料的制品进行灭菌，同时不会对这些包含生物学材料的制品产生不可接受水平的损害的总剂量的辐射对进行灭菌的包含生物学材料的制品进行辐射。适宜的辐射总剂量可以根据所用本发明方法的某些特性，如进行辐射的包含生物学材料的特定制品的性质和特性、所涉及辐射的特定形式和/或被灭活的特定生物学污染物或病原体而变化。本领域技术人员可以根据经验确定适宜的辐射总剂量。该辐射的总剂量优选为至少25kGy，更优选为至少45kGy，更优选为至少75kGy，并且还更优选为至少100kGy或更高，如150kGy或200kGy或更高。
本领域技术人员可以根据经验确定进行辐射的包含生物学材料的制品的特定几何学，如厚度和离辐射源的距离。一种优选的实施方案是使得该包含生物学材料的制品被均匀辐射的几何学。一种特别优选的实施方案的几何学是对通过所说制品的辐射而言产生短的径长，从而使该制品前面和后面的辐射剂量差异最小化。在一些优选的几何学中，特别是在其中包含生物学材料的制品围绕其与辐射源垂直的轴具有相对恒定的半径的情况中，可以通过使用使该包含生物学材料的制品围着所说的轴旋转的装置来进一步将这种差异最小化。
同样，根据某些方法，用于在辐射期间盛放所说包含生物学材料的制品的有效包装是一种在辐射的影响下是稳定的并且可将该包含生物学材料的制品的包装和辐射之间的相互作用最小化的包装。优选的包装在辐射前、辐射期间和辐射后能保持对外部环境的密封，并且不会与其中的包含生物学材料的制品发生反应，也不会产生可以与其中的包含生物学材料的制品发生相互作用的化学品。特别优选的实例非限制性地包括包含在辐射时稳定的玻璃并用由橡胶或者其它在辐射期间相对稳定并释放最少量化合物的适宜材料制成的塞子塞住并用铝或其它具有相对低的Z数的适宜材料制成的金属卷缩密封帽(metal crimp seal)进行密封的容器。可以通过测量其物理学性质以及辐射后可浸出的反应性化合物的类型和通过检查本领域技术人员根据经验知道对该类包含生物学材料的制品形式的生物学材料的保持而言很重要的其它特性来确定适宜材料。
根据某些方法，任选地在辐射前向该包含生物学材料的制品中加入有效量的至少一种敏化化合物，例如用于增强辐射对其中的生物学污染物或病原体的作用，同时用本文所述的方法来将辐射对该包含生物学材料制剂的有害作用最小化。适宜的敏化剂对于本领域技术人员而言是已知的，并且包括补骨脂素以及其衍生物和inactines以及其衍生物。
根据这些方法，对该包含生物学材料的制品的辐射可以在低于环境温度的任何温度下，如0℃、-20℃、-40℃、-60℃、-70℃或-78℃下进行。根据这种实施方案，优选在该包含生物学材料的制品或其中的残留溶剂的凝固点或低共熔点下或低于其凝固点或低共熔点的温度下对该包含生物学材料的制品进行辐射。对该包含生物学材料的制品的辐射最优选是在可以保护该包含生物学材料的制品不受辐射影响的温度下进行。本领域技术人员可以根据经验确定适宜的温度。
在某些实施方案中，发现进行辐射的温度可以在一个范围内，而不是在一个特定的点下。本领域技术人员可以根据经验确定对该包含生物学材料的特定制品进行辐射的优选温度范围。
根据这些方法，对包含生物学材料的制品的辐射可以在不会对进行灭菌的包含生物学材料的制品造成损害的任何压力下进行。根据一个优选的实施方案，该包含生物学材料的制品在升高的压力下进行辐射。由于应用声波或者使用挥发性物质，所以更优选在升高的压力下对该包含生物学材料的制品进行辐射。虽然不希望受到任何理论的束缚，但是使用升高的压力可以增强辐射对生物学污染物或病原体的作用和/或增强由一种或多种稳定剂提供的保护作用，并因此使得可以使用更低总剂量的辐射。本领域技术人员可以根据经验确定适宜的压力。
根据这些方法，进行灭菌的包含生物学材料的制品的pH一般为大约7。但是，在一些实施方案中，该包含生物学材料的制品可以具有低于7，优选低于或等于6，更优选低于或等于5，更优选低于或等于4，并且最优选低于或等于3的pH。在另一些实施方案中，该包含生物学材料的制品可以具有高于7，优选高于或等于8，更优选高于或等于9，更优选高于或等于10，并且最优选高于或等于11的pH。根据某些实施方案，进行灭菌的包含生物学材料的制品的pH在该包含生物学材料的制品的一种组分的等电点下或接近其等电点。本领域技术人员可以根据经验确定适宜的pH水平。
同样，根据这些方法，对该包含生物学材料的制品的辐射可以在不会对被处理的包含生物学材料的制品造成有害损害的任何气氛下进行。根据一个优选的实施方案，该包含生物学材料的制品被放置在低氧气气氛或惰性气氛下。当使用惰性气氛时，该气氛优选由惰性气体，如氦气或氩气组成，更优选由高分子量的惰性气体组成，并且最优选由氩气组成。根据另一个优选的实施方案，该包含生物学材料的制品在辐射时被放在真空下。根据特别优选的实施方案，该包含生物学材料的制品(被冷冻干燥的、液态的或者被冷冻的)在辐射前被储存在真空或惰性气氛(优选惰性气体，如氦气或氩气，更优选高分子量的惰性气体，并且最优选氩气)下。根据另一个优选的实施方案，该包含生物学材料的制品在辐射前被放置在低压下以降低溶解于液体中的气体、特别是氧气和氮气的量，在此之前可以任选地进行降低溶剂量的在前步骤，如冷冻干燥。可以用本领域技术人员已知的任何方法来进行脱气。例如，可以在辐射前进行一次、优选三次抽真空然后置于包含至少一种惰性气体如氩气或氮气的气氛下的循环来对该包含生物学材料的制品进行处理。
通常通过测定将样品中几乎37％的生物学污染物或病原体灭活或杀死所需的剂量(其被称为D37值)来计算特定生物学污染物或病原体对辐射的敏感性。包含生物学材料的制品的理想组分也可以认为是具有等于消除几乎37％其理想的生物学和物理学特性所需的辐射剂量的D37值。
根据某些优选的方法，包含生物学材料的制品的灭菌是在使得生物学污染物或病原体的D37值降低而不会同时降低该包含生物学材料的制品的D37值的条件下进行的。根据其它优选的方法，包含生物学材料的制品的灭菌是在使得该包含生物学材料的制品的D37值增加的条件下进行的。根据最优选的方法，包含生物学材料的制品是在使得生物学污染物或病原体的D37值降低同时该包含生物学材料的制品的D37值增加的条件下进行的。
根据某些优选的方法，包含生物学材料的制品的灭菌是在降低产生新抗原的可能性降低的条件下进行的。根据其它优选的实施方案，包含生物学材料的制品的灭菌是在使得基本不产生新抗原的条件下进行的。
根据某些优选的方法，包含生物学材料的制品的灭菌是在降低该包含生物学材料的制品的总抗原性的条件下进行的。根据其它优选的实施方案，包含生物学材料的制品的灭菌是在降低该包含生物学材料的制品中的反应性同种异体抗原和/或异体抗原数目的条件下进行的。
根据某些优选的实施方案，将根据本文所述的方法进行了灭菌的包含生物学材料的制品引入到需要其的哺乳动物体内以预防或治疗组织的病症、疾病或机能障碍。将所述包含生物学材料的制品引入到哺乳动物体内的方法对于本领域技术人员而言是已知的。
当用于该实施方案中时，根据本文所述的方法进行了灭菌的包含生物学材料的制品在引入到哺乳动物体内后不会产生足以使得该包含生物学材料的制品不能安全和/或有效地用于其所需应用的消极特性。所说消极特性的说明性实例非限制性地包括炎症和钙化。可以用本领域技术人员已知的任何方法，如MRI、CAT扫描等来探测该类消极特性。
根据特别优选的实施方案，包含生物学材料的制品的灭菌是在对该包含生物学材料的制品进行包装后进行的，即作为最终的灭菌过程。
实施例
实施例1(糊状物实验)
目的：对在绝缘容器中进行γ辐射的一定体积的牛糊状物(bovine paste)的剂量分布和温度特性进行评估。在本实验中，在承载批处理设备中用γ辐射对包含冷冻的牛糊状物(14英寸高×10.5英寸宽×10.25英寸长)和干冰的绝缘容器(24英寸高×23.75英寸宽×23.57英寸长)的绝缘容器进行辐射(图1)。在两种不等的剂量部分下进行辐射至特定的表面剂量。将热电偶(TC)和放射剂量剂放置在该糊状物中的各处(图2)。将热标签及放射剂量剂放置在绝缘容器的外表面上(图3)。
设备和材料：
1.Omega T型TC(库存号5SC-TT-T-36-72)；36号导线，72英寸长；
2.Omega TC阅读器：HH202A型(序列号20910，阅读器1；和序列号20909，阅读器2)。
3.Envirocooler绝缘容器EVC-30-40-LL
外部尺寸：24英寸高×23.75英寸宽×23.57英寸长
内部尺寸：17.5英寸高×17.75英寸宽×17.75英寸长
4.卡纸板糊剂容器：14英寸高×10.5英寸宽×10.25英寸长。
5.干冰(小丸)
6.牛级分“A”糊状物：压滤糊剂(50-60％IgG)、硅藻土和珍珠岩，用Kistler&Nitschmann分级分离操作制得
7.放射剂量剂：丙氨酸小丸(Gamma Service，批号T79801)和Red4034 Perspex GH
8.0.6ml Microfuge管
9.卡纸薄衬纸
10.热标签(Paper Thermometer Co.，Set#10，32.3-54.4℃)
11.STERIS Batch-型辐射器(IR-131)，Whippany，NJ。
操作：
1.对使用两个读数器的TC功能性进行评估并单独地对各TC进行确定。使用在22℃、0℃和-78℃的标称温度下的3-点验证。仅使用其性能在参考温度2℃以内的TC。
2.特制的放射剂量剂。每一放射剂量剂包括三个在0.6ml Microfuge管中的丙氨酸放射剂量剂。对各管进行单独标记。
3.如图2所示那样将放射剂量剂和TC 5排列在三个卡纸板薄衬纸上。
4.如图3所示那样，将Envirocooler容器在正面、背面和顶部贴上标签。
5.剪开聚乙烯袋并将其粘在糊状物卡纸的内表面上以保护该卡板纸表面不受过量湿气的影响。
6.如图2所示那样，将第一片卡纸板薄衬纸10放到该糊状物容器的底部并用牛糊状物将该糊状物容器填充至大约中等高度。将第二片卡纸板薄衬纸20放到该牛糊状物的顶部并用牛糊状物将该糊状物容器填满。将第三片卡纸板薄衬纸30放到该牛糊状物的顶部。记录第二片薄衬纸相对于第一片薄衬纸的高度。记录第三片薄衬纸相对于第一和第二片薄衬纸的高度。
7.用将各薄衬纸绑在一起并从容器中延伸出来以用于随后的温度测量的TC铅条将硬纸盒密封。
8.将该糊剂在-40℃下冷冻。在糊状物被冷冻后，对该糊状物容器进行测量和称重。
9.如图1所示那样，将糊状物容器40放到Envirocooler 50中。将捆扎到一起的TC铅条展开并固定在Envirocooler的表面。
10.加入从该Envirocooler 50的前面延伸到后部的卡纸板套60。
11.将Styrofoam放置到空隙80中以稳定位于Envirocooler 50中的糊状物容器。
12.对该容器称重。
13.将干冰放置到卡纸板套60和Envirocooler 50的侧面之间。
14.将该容器密封。
15.如图3a-3c所示那样，将耐温胶带和外部放射剂量剂放置在Envirocooler的后面、前面、顶部和底部。
16.在临辐射前，测量各TC的温度。
17.将承载器中的容器放在约32英寸的卡纸板的顶部，使容器的前面和后面与放射源板(source plaque)平行。
18.将约4英寸的卡纸板放置到容器的顶部。
19.对容器进行辐射以在两个不等的剂量部分中得到50kGy(在水中的剂量)的表面剂量。
20.在各剂量部分后，记录各TC的温度。
21.在最后的剂量部分后，从承载器中取出容器，取下外部的放射剂量剂，对容器进行称重并记录热标签的结果。
结果：
重量概述：
项目                            重量(磅)
Envirocooler(空的)              17.2
糊状物硬纸盒(装满的)            42.2
干冰
开始时                          63.6
结束时                          40.0
总重量(装满的容器)              123
所记录的最大温度范围为38℃至54℃(所有的标签都有约15至30℃的升高)。前面标签的温度范围为49至54℃，后面标签的温度范围为38至43℃。顶部和底部的标签读数为38℃。在第一个辐射剂量部分期间观察到温度达到了所报道的最大值。
根据该TC测量，该糊状物内部的温度一般升高约15℃或更低。该糊状物在几何学中心获得的剂量最低，为37.4kGy，而在后面顶部中心位置达到了最大剂量，为55.4kGy。剂量从前面或后面的中心部位到中央中心部位下降了大约30％(±15％)。丙氨酸剂量始终比相应的ReD 4034剂量值高。
Envirocooler容器(厚度为3英寸)和干冰排列在制备、辐射和辐射后处理的所有阶段都提供了温度控制。
实施例2
目的：对暴露于γ辐射时两种装置将丙氨酸小丸的温度维持在干冰温度下的能力进行测试。
材料和设备：
Wheaton 120cc瓶(目录号225546，批号1208867-01)，4英寸高×1.75英寸直径。
干冰块和小丸-Artic Ice
Craftsman无绳功率钻
粗棉布
锤头
胶棒
T型Omega Engineering，36AWG，72英寸长导线，Teflon绝缘热电偶(目录号SSC-TT-T-36-72)-1至4号。
Omega Engineering热电偶延长电缆SMP阴至SMP阳，10英尺长(目录号TECT-10-9)
温度记录装置高精度温度和电压计：National Instruments NI 4350型，Part#184374C-01，SN CD2141
模拟输入装置：National Instruments TC 2190型，Part#184473B-10，SN CB2154
具有Virtual Bench Logger软件程序的Dell膝上型计算机
γ辐射设备：Gammacell 207，National Institutes of Standards andTechnology，Radiation Physics Building#245，Gaithersburg，MD。
真空杜瓦瓶-Cole Palmer不锈钢杜瓦瓶3763系列，目录号D1000W，容积为1L，内部高度为16cm，直径为10cm(由NIST提供)
软木塞盖-Cole Palmer D1000W，目录号03763-32(由NIST提供)
操作：
将两个丙氨酸小丸凸泡包装上多余的箔包装修剪整成约0.5英寸的正方形。
将大块的干冰切成厚块从而得到大小为约4×1.5×1.5英寸(H×D×W)的块。
用钻在垂直中心(离顶部约2英寸)上在干冰块的一侧开一个0.5英寸的方形槽(约0.125英寸高)。将干冰储存在绝缘冷却剂中以将辐射前的升华最小化。
对于“上”位(即未进行辐射)的样品室而言，将四个热电偶(TC)接头(1号至4号)放置到Gammacell 207的样品室中，使插销与外界环境相通。
连接TC延长线并设置温度记录装置。
开始1号TC至4号的温度数据采集。
使用粗棉布和锤子，将颗粒状干冰粉碎成细粉。
设置“干冰块”丙氨酸温度控制装置：
用针在丙氨酸凸泡包装上扎一个小孔。
将1号TC接头和导线送入到丙氨酸凸泡包装中使1号TC接头与丙氨酸小丸相接触。
将丙氨酸凸泡包装-1号热电偶组件放入在干冰块中产生的空间中(凸泡侧向下)。
将干冰块放入真空杜瓦瓶内，使TC导线伸出杜瓦瓶的顶部。
设置“干冰粉-瓶”丙氨酸温度控制装置：
将约一半的干冰粉填充到一个120cc的玻璃瓶中并用胶棒向下压实。
将2号TC接头和导线送入到丙氨酸凸泡包装中使2号TC接头与丙氨酸小丸相接触。
将丙氨酸凸泡包装-2号热电偶组件放入该120cc瓶的近中心处(凸泡侧向下)。
将干冰粉-瓶组件放入真空杜瓦瓶内，使TC导线伸出杜瓦瓶的顶部。
将3号TC放置到杜瓦瓶内以记录气隙的温度(即不与瓶表面或干冰块接触)。
将软木塞盖置于杜瓦瓶顶部。
将杜瓦瓶放到Gammacell样品室中。
将4号TC放到样品室中以记录样品室中气隙的温度。
使TC平衡约10-15分钟直至1号和2号TC稳定在大约-78℃的读数。
开始辐射并注意所有TC的温度。
结束辐射并注意所有TC的温度。
总辐射时间为6.148小时。根据所估算的剂量速率，传递的总剂量为105.84kGy。
拆下真空杜瓦瓶和丙氨酸温度控制装置。注意各装置剩余的干冰量。
结果：当以约17.2kGy/小时的剂量速率对丙氨酸小丸辐射6小时以这到约105kGy γ辐射的剂量时，在干冰块装置中的丙氨酸小丸附近处的温度增加了1.25℃。
当以约17.2kGy/小时的剂量速率对丙氨酸小丸辐射6小时以达到约105kGy γ辐射的剂量时，在干冰粉装置中的丙氨酸小丸附近处的温度增加了0.65℃。
在γ辐射后，在这些装置中剩余了至少50％的干冰(固态或粉状的)。结论：当被放在装有干冰粉的120cc的瓶子或固体干冰块(尺寸为大约4×1.5×1.5英寸)中时，在暴露于γ辐射6小时(约105kGy的总剂量)的过程中，可以将丙氨酸放射剂量剂的温度维持在其起始干冰温度(-78℃)+1.25℃的范围内。温度概述如表1所示。
表1：温度概述
  TC号   说明   初始温度   最终温度   辐射期间的温度变化
  1   干冰块   -78.009℃   -76.75℃   +1.25℃
  2   干冰粉-瓶   -78.088℃   -77.44℃   +0.648℃
  3   杜瓦瓶气隙   -71.684℃   -66.313℃   +5.371℃
  4   样品室气隙   27.393℃   55.84℃   +28.447℃
实施例3
目的：测试小的玻璃杜瓦瓶维持暴露于γ辐射的丙氨酸小丸温度的能力。
材料和设备：
1.真空杜瓦瓶，银质，22mm OD×12.6mm ID(H.S.Martin Inc.)
2.Styrofoam塞
3.干冰快和小丸-Artic Ice
4.Craftsman无绳功率钻
5.塞子切割器(0.5英寸Irwin#43908)
6.50ml聚丙烯管
7.Harwell Batch AC丙氨酸小丸，单独热密封于箔-层压小袋中。
8.T型Omega Engineering，36AWG，72英寸长导线，Teflon绝缘热电偶(目录号SSC-TT-T-36-72)。
9.Omega Engineering热电偶延长电缆SMP阴至SMP阳，10英尺长(目录号TECT-10-9)
10.Bruker EPR波谱仪(eScan)系统
a.电子单元(E2043000型，序列号0133)
b.磁单元(E2044000型，序列号0133)
c.小丸探针PH0019
11.Denver M-220分析(微量)天平(序列号P112332)
12.温度记录装置
a.高精度温度和电压计：National Instruments NI 4350型，Part#184374C-01.SN CD2141
b.模拟输入装置：National Instruments TC 2190型，Part#184473B-10，SN CB2154
c.具有Virtual Bench Logger软件程序的Dell膝上型计算机
13.γ辐射设备：Gammacell 207，National Institutes of Standards andTechnology，Radiation Physics Building#245，Gaithersburg，MD。
14.真空杜瓦瓶-Cole Palmer不锈钢杜瓦瓶3763系列，目录号D1000W，容积为1L，内部高度为16cm，直径为10cm(由NIST提供)
15.软木塞盖-Cole Palmer D1000W，目录号03763-32(由NIST提供)
操作：
1.将微型杜瓦瓶在干冰中预冷却30-60分钟。
2.将位于箔-层压小袋中的丙氨酸小丸用胶带绑在杜瓦瓶的外部。
3.对于“上”位(即未进行辐射)的样品室而言，将三个热电偶(TC)接头(1号、2号和3号)放置到Gammacell 207的样品室中，使插销与外界环境相通。
4.连接TC延长线并设置温度记录装置。
5.开始采集温度数据。
6.通过用丸状干冰进行填充将该不锈钢杜瓦瓶预冷却(约30分钟)
7.制备用于该杜瓦瓶的固体干冰“塞”。
8.用实验室胶带，将1号TC与位于箔-层压小袋中的丙氨酸小丸在瓶子表面或干冰块上固定到一起。
9.用干冰塞将微量杜瓦瓶填充至半满。
10.将丙氨酸小丸/1号TC组放到杜瓦瓶中并用笔向下压以使其与干冰相接触。
11.在丙氨酸小丸/1号TC上方加入干冰小丸并用笔向下压实。
12.用Styrofoam塞覆盖该杜瓦瓶的开口。
13.将杜瓦瓶放到50ml聚丙烯管中。
14.将2号TC固定到所说的微量杜瓦瓶和50ml管间的气隙中。
15.将软木塞盖放到不锈钢杜瓦瓶的顶部。
16.将不锈钢杜瓦瓶放到Gammacell样品室中。
17.使TC平衡约10-15分钟直至1号和2号TC的读数稳定在大约-78℃。
18.开始辐射并注意所有TC的温度。
19.结束辐射并注意所有TC的温度。
20.总辐射时间为5小时53分钟34秒。根据所估计的剂量速率，传递的总剂量为99.23kGy。
21.拆下真空杜瓦瓶和丙氨酸温度控制装置。注意微量杜瓦瓶中剩余的干冰量。
22.计算两种丙氨酸小丸吸收的剂量。
结果：当以约16.8kGy/小时的剂量速率将丙氨酸小丸暴露于γ辐射约6小时后，在该微量杜瓦瓶中丙氨酸小丸附近的温度增加了1.9℃。在γ辐射后微量杜瓦瓶中剩余约50％的干冰。
结论：当被放在小型玻璃真空杜瓦瓶的中心时，在暴露于γ辐射6小时(约100kGy的总剂量)的过程中，可以将丙氨酸放射剂量剂的温度维持在其起始干冰温度(-78℃)+2℃的范围内。温度概述如表2所示。
表2：温度概述
  TC号   说明   初始温度   最终温度   辐射期间的温度变化   辐射期间的平均温度
  2   杜瓦瓶内部的丙氨酸小丸   -78.12℃   -76.227℃   +1.9℃   -77℃
  3   杜瓦瓶外部的丙氨酸小丸   -78.992℃   -73.877℃   +5.1℃   -76.005℃
实施例4
目的：在重现性(对辐射至已知剂量水平的平行测定样品进行评估)、校准(测定固定温度下的剂量响应)和在低温下进行辐射时的剂量响应方面对Harwell丙氨酸小丸放射剂量剂进行定性和定量分析。
材料和设备：
Harwell丙氨酸小丸放射剂量剂
Microfuge管
聚丙烯“活扣帽(snap-cap)”管
Bruker EPR分光计(eScan)系统
电子单元(E2043000型，序列号0133)
磁单元(E2044000型，序列号0133)
小丸探针PH0019
Denver M-220分析(微量)天平(序列号P112332)
NISTGammacell 220辐照器(GC207)和丙氨酸小丸架
NIST温度控制器和记录器
Dickson温度和相对湿度数据记录器(TP120，序列号02222169)
实验细节：
样品处理、标记和存储
将各放射剂量剂储存在聚合物罐中。
将样品提供给NIST以根据NIST的标准实践进行辐射和储存(辐射前和辐射后)。在辐射后：
用样品号对各小丸进行标识；
将校准样品单独储存在Microfuge管中。
将温度样品储存在聚丙烯(活扣帽)管中。将给定剂量和辐射温度下的所有样品储存在一根管中。
2.在从NIST取回后，根据
放射剂量剂制造商，
放射剂量剂批次，
标称(Nominal)剂量，
标称辐射温度，和
放射剂量剂编号(对于平行测定样品而言)
来确定校准和温度放射剂量剂。
辐射研究-校准和温度
根据表3的辐射时间表对放射剂量剂进行辐射。
校准样品包括各剂量点下的四个放射剂量剂加对照。
温度样品包括各剂量点下的六个放射剂量剂加对照。
目测检查用于校准和温度研究的所有放射剂量剂。根据这种检查，没有样品需要被替换。
放射剂量剂的EPR分析
辐射结束后，在对其进行读数前，使放射剂量剂在室温下平衡最少24小时。在进行EPR分析后，获取各小丸的质量。
为了对放射剂量剂响应随时间发生的任何变化进行评估，在辐射后，在随后的样品分析期间对校准和所选择的温度样品分析至少一个月。
表3-辐射时间表
  剂量(kGy，水)   标称辐射温度(℃)
  -75   -55   -45   -35   -25   -10   0   5   15   25*   25   35   50
  0.5   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  5   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  10   ×
  25   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  40   ×
  50   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  55   ×
  60   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  70   ×
  80   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  85   ×
  100   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  115   ×
  130   ×
注释：‘*’表示(在该标称温度下)使用常规用于校准该类型放射剂量剂的NIST架对样品进行辐射。所有其它样品均使用NIST特制温度架进行辐射。
结果和数据分析
EPR测量的校准数据显示了在各剂量点下平行测定样品间的高精度。最高的％CV值(0.55％)位于85kGy。在约一或两个月后对这些相同的放射剂量剂再次进行读数时仍存在相同的趋势。图4说明了在各种温度/各种总剂量下进行辐射的放射剂量剂在3个月内平均测量值(均值)的可比性。样品质量与制造商的批质量分布范围(59.5至61.2mg)一致。
各组放射剂量剂样品的辐射温度彼此不同，范围为22.6至26.2℃，平均为24.4±1.1℃。通常用25℃作为校准参考温度。
图5是质量校准的放射剂量剂响应(剂量比/mg)对用γ辐射进行辐射的丙氨酸放射剂量剂的动态校准范围中吸收的剂量的图。图5说明了一种非线性的关系。
将坐标轴反转，形成一种描述剂量-响应D(R)关系的数学函数。建立一种覆盖25至115kGy范围的校准曲线(固定温度T＝25℃)。(见图6)。所得的方程如下所示：
D(R)＝22676188.37R3-552494.84R2+9102.47R-22.24
其中
D＝剂量(单位为千戈瑞)(水)，和
R＝25℃下质量校准的响应
系数已经被四舍五入至2个小数位。
除观察到高R2值外(表明这些变量之间的相关性高)，通过将该质量校准的放射剂量剂响应置换到图6的分析方程中来对该表达式的适合性进行评估。这些剂量比的范围为0.984至1.018(或-1.6％至+1.8％)。
5、25、50、60、80和100kGy剂量的温度数据和分析证明了各剂量点下平行测定样品间的高精度。最高的％CV值(1.88％)位于100kGy。
图7是相对放射剂量剂响应(相对于25℃下的平均放射剂量剂响应而言)对各剂量的辐射温度的图。
在干冰温度下，对于5和25kGy的剂量而言，放射剂量剂响应(相对于25℃)降低了约23％至25％，而对于50、60、80和100kGy的剂量而言，降低了约30％至35％。在固定的剂量下，随辐射温度而变化的放射剂量剂响应是可预测的并且可以用一种数学关系来进行描述。这种数学关系是剂量依赖性的，尤其是在低于约-10℃时更是如此。
通过将辐射温度置换到与特定剂量相对应的所说分析方程中从而获得一种预测的相对响应来对图7所示各数学表达式的适合性进行评估。通过用一个数值除以另一个数值来将所预测的相对响应与实际的相对响应进行比较。将该评估限制为两种典型的表达式，50kGy下的比率范围为0.986至1.013(或-1.4％至+1.3％)，和60kGy下的比率范围为0.987至1.011(或-1.3％至+1.1％-)。
为了确定25-115kGy范围内的剂量，对于-78至+50℃的辐射温度(T)而言，首先将所测得的响应(RM)T℃除以相对于25℃的温度校正因子(CF)25℃：
R25℃＝(RM)T℃/(CF)25℃
然后，应用剂量响应方程，D(R)。
为了对这种方法进行检验，对于50kGy的温度数据而言，测定了温度校正的响应，R25℃，然后用上面的剂量响应方程计算该剂量。
通过用一个数值除以另一个数值从而得到剂量比来将所预测的剂量与经验确定的剂量进行比较。50kGy下该温度范围内的剂量比范围为0.976至1.014(或-2.6％至+1.4％)。
如上所示，该CF值是剂量依赖性的。事实上，优选地形成一种覆盖尽可能宽的剂量范围的单温度校正(函数)。为了对用以剂量范围为基础的CF值精确预测所说剂量的能力进行评估，将校准数据合并到下列剂量范围中并作图(见图8)：-50&60kGy；50、60&80kGy；60&80kGy；和80&100kGy。
用上面的校准曲线，用所得的方程来计算R25℃和所吸收的剂量。图9说明了作为辐射温度的函数的所计算的剂量与所报告剂量的比较(对于四个剂量范围的各个剂量范围而言)。
a.50和60kGy且T＝-78至+50℃：
CF＝0.000000133T3-0.000016354T2+0.001539890T+0.972303706
剂量比
最小值：0.96
最大值：1.03
均值±SD：0.993±0.013
b.60和80kGy且T＝-78至+35℃：
CF＝0.0000000427T3-0.0000243867T2+0.0017031262T+0.9757045570
剂量比
最小值：0.97
最大值：1.03
均值±SD：1.001±0.013
c.50、60和80kGy且T＝-78至+50℃：
CF＝0.000000104T3-0.000018740T2+0.001637463T+0.973579951
剂量比
最小值：0.95
最大值：1.05
均值±SD：0.997±0.017
d.80和100kGy且T＝-78至+35℃：
CF＝0.0000000611T3-0.0000265639T2+0.0017373535T+0.9786412509
剂量比
最小值：0.94
最大值：1.06
均值+/-SD：1.007±0.022
考虑最宽的剂量范围，50至80kGy，计算值和根据经验获得的剂量的差值通常在约3％之内。
如上所示，在高于约-10℃时该温度响应显然是剂量依赖性的。图10说明了这一点，其中与温度有函数关系的该响应线性增加，在5至100kGy的剂量范围内具有约+0.0011，或+0.11％/℃的斜率。因此，在-10至+50℃的范围中，可以使用一种不依赖于剂量的标量温度校正因子。
图11表示在25至100kGy的剂量范围内在干冰温度下(-77.4至-75.4℃)的散点图(响应-剂量)。可以容易地对该对数方程，响应＝0.0046160ln(剂量)-0.0092011进行转化以形成一种剂量(D)负响应(R)关系：
D(R)＝e((R+0.0092011)/0.0046160)
用该方程来计算剂量，并对所计算的(拟合的)剂量和所报道的(实际的)剂量进行类似的分析，观察到的剂量比如下：
剂量比
最小值：0.95
最大值：1.05
均值±SD：1.000±0.023
各剂量水平的平均剂量比范围为0.98至1.02(即，符合度2％之内)，但80kGy的数据除外，其比例为1.037。因此，用该低温校准曲线计算的剂量与所报告剂量的符合度在4％之内。
结论
可以如下所示那样用这些放射剂量剂测量所吸收的剂量：
根据25-115kGy范围内的校准数据，可以用如下数学表达式精确地预测该范围内于固定温度下(T＝25℃)的剂量(D)：
D(kGy，水)25℃＝22676188.3743057R25℃ 3-552494.8437186R25℃ 2+9102.4775300R25℃-22.2431768
其中R25℃＝辐射温度(T)为25℃时的质量校准的响应(mg-1)。
或者，如果为了维持干冰温度(-77.4至-75.4℃)而对辐射期间的温度进行控制，则可以使用下面的数学表达式：
D(kGy，水)25℃＝e((R+0.0092011)/0.0046160)
其中R＝辐射温度(T)为-78℃的质量校准的响应(mg-1)
在固定的剂量下，与辐射温度有函数关系的放射剂量剂响应是可预测的并且可以用一种数学关系来进行描述。这种关系在高于-10℃的温度下表现为线性并且在低于约-10℃的温度下变为非线性。就整个温度范围而言，这种数学关系是剂量依赖性的。但是，在高于约-10℃时，该关系显然是非剂量依赖性的，具有约+1.1％/℃的校正因子。
进行下面的通用步骤以确定-78至+50℃的辐射温度范围内吸收的剂量。用适宜的温度校正因子(CF)用其在+25℃的参考温度下(R25℃)的相应值来对所测得的响应(RM)T℃进行校正：
R25℃＝(RM)T℃/CF
i.对于低于-10℃的辐射温度(T)和50-80kGy的剂量范围而言，
CF＝0.000000104T3-0.000018740T2+0.001637463T+0.973579951
ii.对于低于-10℃的辐射温度(T)和高于80但低于90kGy的剂量范围而言，
CF＝0.0000000209T3-0.0000265220T2+0.0017614971T+0.9775254341
iii.对于低于-10℃的辐射温度(T)和高于90但低于100kGy的剂量范围而言，
CF＝0.0000000905T3-0.0000275970T2+0.0017245754T+0.9808458732
iv.对于等于或高于-10℃的辐射温度(T)(非剂量依赖性的)而言，
CF＝1+[(T-25)(0.0011)]
现在已经对本发明进行了充分描述，本领域技术人员可以理解，在条件、配方和其它参数方面，可以在很宽的和相当的范围内进行本发明的方法而不会脱离本发明或其任何实施方案的范围。
本文所引用的所有专利和出版物均全文引入作为参考。所引用的任何出版物都是在本申请日之前被公开的，并且不应解释为承认该出版物是现有技术或者由于早于本发明而使得本发明不能被授予专利权。

Claims (83)

1.一种测量用辐射进行灭菌的产品所吸收的能量的装置，其包含：(i)有效量的至少一种以可计量的方式吸收辐射的材料；和(ii)有效量的至少一种用于在辐射期间将所说材料维持在-120℃至环境温度的预定温度范围内的冷却剂。
2.如权利要求1所述的装置，其中所说的吸收辐射的材料选自丙氨酸、醋酸纤维素、乙醇氯苯和放射致色薄膜。
3.如权利要求1所述的装置，其中所说的冷却剂包含干冰。
4.如权利要求1所述的装置，其中所说的冷却剂的体积足以包含至少一部分所说的吸收辐射的材料。
5.如权利要求1所述的装置，其中所说的冷却剂为颗粒的形式。
6.如权利要求5所述的装置，其中所说的颗粒具有不大于17cm3的平均体积。
7.如权利要求5所述的装置，其中所说的颗粒具有不大于1cm3的平均体积。
8.如权利要求1所述的装置，其中所说的冷却剂为固体或半固体形式。
9.如权利要求1所述的装置，其还包含一种其体积足以包含至少一部分所说的冷却剂和至少一部分所说的材料的容器。
10.如权利要求9所述的装置，其中所说的容器是真空杜瓦瓶。
11.一种用于测量进行辐射的产品所吸收的能量的方法，其包括：
(a)将至少一种待灭菌的产品和至少一种装置放置在适宜的容器中，所说的装置包含：
(i)至少一种以可计量的方式吸收辐射的材料；和
(ii)有效量的至少一种用于在辐射期间将所说材料维持在-120℃至环境温度的预定温度范围中的冷却剂；
(b)对包含所说产品和所说装置的所说容器进行辐射；和
(c)对所说的材料进行分析以确定辐射期间所吸收的能量。
12.一种将进行辐射的产品的温度维持在-120℃至环境温度的预定温度范围内的方法，其包括：
(a)将至少一种进行辐射的产品放置在具有至少一个侧面和底部的适宜容器中，其中所说容器所确定的体积大于所说产品的体积；
(b)将有效量的至少一种冷却剂放置到容器内所说产品和至少一个侧面之间；和
(c)用电离辐射对包含所说产品和所说冷却剂的容器进行辐射。
13.如权利要求12所述的方法，其中所说的产品包含生物学材料。
14.如权利要求12所述的方法，其中所说的产品包含以可计量的方式吸收辐射的材料。
15.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的冷却剂包含干冰。
16.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的冷却剂为颗粒的形式。
17.如权利要求16所述的方法，其中所说的颗粒具有不大于17cm3的平均体积。
18.如权利要求17所述的方法，其中所说的颗粒具有不大于1cm3的平均体积。
19.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的冷却剂为固体或半固体形式。
20.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的容器是真空杜瓦瓶。
21.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的容器具有前面和后面以及第一侧面和第二侧面。
22.如权利要求21所述的方法，其中所说的容器是泡沫材料盒。
23.如权利要求21所述的方法，其中所说的冷却剂被放置在所说产品和所说的第一侧面之间和/或所说产品和所说的第二侧面之间。
24.如权利要求14所述的方法，其中所说的材料选自丙氨酸、醋酸纤维素、乙醇氯苯和放射致色薄膜。
25.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的产品被冷冻。
26.如权利要求11或12所述的方法，其中所说温度范围的各端点低于环境温度。
27.如权利要求11或12所述的方法，其中所说温度范围的至少一个端点低于所说产品的凝固点。
28.如权利要求11或12所述的方法，其中所说温度范围的各端点低于所说产品的凝固点。
29.如权利要求11或12所述的方法，其中所说温度范围的至少一个端点低于-20℃。
30.如权利要求11或12所述的方法，其中所说温度范围的各端点低于-20℃。
31.如权利要求11或12所述的方法，其中所说温度范围的至少一个端点低于-40℃。
32.如权利要求11或12所述的方法，其中所说温度范围的各端点低于-40℃。
33.如权利要求11或12所述的方法，其中所说温度范围的至少一个端点低于-60℃。
34.如权利要求11或12所述的方法，其中所说温度范围的各端点低于-60℃。
35.如权利要求11或12所述的方法，其中所说温度范围的至少一个端点低于-70℃。
36.如权利要求11或12所述的方法，其中所说温度范围的各端点低于-70℃。
37.如权利要求11或12所述的方法，其中所说温度范围的至少一个端点低于所说产品的玻璃转化点。
38.如权利要求11或12所述的方法，其中所说温度范围的各端点低于所说产品的玻璃转化点。
39.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的预定范围低于在绝热条件下将发生的温度的增加。
40.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的温度范围低于10℃。
41.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的温度范围低于5℃。
42.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的温度范围低于2℃。
43.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的温度范围低于1.25℃。
44.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的温度范围低于0.65℃。
45.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的温度范围低于0.25℃。
46.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的温度范围低于0.1℃。
47.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的温度范围低于0.1℃/kGy辐射。
48.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的温度范围低于0.05℃/kGy辐射。
49.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的温度范围低于0.02℃/kGy辐射。
50.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的温度范围低于0.0125℃/kGy辐射。
51.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的温度范围低于0.0065℃/kGy辐射。
52.如权利要求13所述的方法，其中所说的生物学材料选自葡萄糖、抗凝血酶III、血浆、纤溶酶原、尿激酶、凝血酶、胰蛋白酶、纯化蛋白组分、血液、血细胞、α1蛋白酶抑制剂、消化酶、血液蛋白和组织。
53.如权利要求52所述的方法，其中所说的组织选自心瓣膜、韧带和脱矿质骨基质。
54.如权利要求52所述的方法，其中所说的消化酶选自半乳糖苷酶和硫酸酯酶。
55.如权利要求52所述的方法，其中所说的血液蛋白选自白蛋白、第VIII因子、第VII因子、第IV因子、纤维蛋白原、单克隆免疫球蛋白和多克隆免疫球蛋白。
56.如权利要求52所述的方法，其中所说的组织选自腱、神经、骨、牙齿、骨髓、皮肤移植物、软骨、角膜、动脉、静脉和用于移植的器官。
57.如权利要求13所述的方法，其中所说的辐射包括将所说的生物学材料暴露于适宜的电离辐射足以对所说生物学材料进行灭菌的时间。
58.如权利要求11或12所述的装置，其中所说温度范围的各端点低于环境温度。
59.如权利要求1所述的装置，其中所说温度范围的至少一个端点低于所说产品的凝固点。
60.如权利要求1所述的装置，其中所说温度范围的各端点低于所说产品的凝固点。
61.如权利要求1所述的装置，其中所说温度范围的至少一个端点低于-20℃。
62.如权利要求1所述的装置，其中所说温度范围的各端点低于-20℃。
63.如权利要求1所述的装置，其中所说温度范围的至少一个端点低于-40℃。
64.如权利要求1所述的装置，其中所说温度范围的各端点低于-40℃。
65.如权利要求1所述的装置，其中所说温度范围的至少一个端点低于-60℃。
66.如权利要求1所述的装置，其中所说温度范围的各端点低于-60℃。
67.如权利要求1所述的装置，其中所说温度范围的至少一个端点低于-70℃。
68.如权利要求1所述的装置，其中所说温度范围的各端点低于-70℃。
69.如权利要求1所述的装置，其中所说温度范围的至少一个端点低于所说产品的玻璃转化点。
70.如权利要求1所述的装置，其中所说温度范围的各端点低于所说产品的玻璃转化点。
71.如权利要求1所述的装置，其中所说的预定范围低于在绝热条件下将发生的温度的增加。
72.如权利要求1所述的装置，其中所说的温度范围低于10℃。
73.如权利要求1所述的装置，其中所说的温度范围低于5℃。
74.如权利要求1所述的装置，其中所说的温度范围低于2℃。
75.如权利要求1所述的装置，其中所说的温度范围低于1.25℃。
76.如权利要求1所述的装置，其中所说的温度范围低于0.65℃。
77.如权利要求1所述的装置，其中所说的温度范围低于0.25℃。
78.如权利要求1所述的装置，其中所说的温度范围低于0.1℃。
79.如权利要求1所述的装置，其中所说的温度范围低于0.1℃/kGy辐射。
80.如权利要求1所述的装置，其中所说的温度范围低于0.05℃/kGy辐射。
81.如权利要求1所述的装置，其中所说的温度范围低于0.02℃/kGy辐射。
82.如权利要求1所述的装置，其中所说的温度范围低于0.0125℃/kGy辐射。
83.如权利要求1所述的装置，其中所说的温度范围低于0.0065℃/kGy辐射。
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