CN101068549A - 与5－fu和5－fu前药组合施用dpd抑制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于与5－FU和/或5－FU前药组合改善DPD抑制剂的施用和给药的方法，包括首先给有此需要的患者施用DPD抑制剂，其显著消除所述酶的活性，然后施用5－FU或5－FU前药，其中，在患者体内5－FU或5－FU前药的水平大大超过DPD抑制剂。

Description

与5-FU和5-FU前药组合施用DPD抑制剂的方法
                     发明背景
发明领域
本发明总体涉及癌症治疗，更具体地讲，涉及使用DPD抑制剂联合5-FU和/或5-FU前药的癌症治疗。
相关技术的说明
5-氟尿嘧啶(5-FU)业已在临床上被用于治疗癌症患者的实体瘤超过30年时间(Ansfield等，Cancer 39：34-40，1977；Grem等，Cancer Treat Rep 71：1249-1264，1987；Chabner等，Cancer，Principles and Practice of Oncology，2nd Ed，pp 287-328Philadelphia，PA：J B Lippincott Co，1985)。5-FU必须通过代谢转化成伪尿苷核苷酸(例如，FUMP，FUDP，FUTP)和伪脱氧尿苷核苷酸(例如，FdUMP，FdUDP，FdUTP)而被激活，所述伪核苷酸能干扰DNA合成和RNA功能(参见Meyers，Pharmacol Rev，33：1-15，1981；Dasher等，Pharmac Ther 48：189-222，1990)。由于5-FU与它的天然对应物尿嘧啶的不同仅在于5位的氟取代，它在癌症患者体内能够容易地被激活。不幸的是，它与尿嘧啶的结构相似性也导致它被快速和广泛转化成没有抗肿瘤活性的降解产物。所述代谢过程被称作失活。5-FU迅速地被酶二氢嘧啶脱氢酶(DPD：EC 1312，尿嘧啶还原酶)失活(Meyers，Pharmacol Rev，33：1-15，1981；Dasher等，PharmacTher 48：189-222，1990)。因此，5-FU用于治疗癌症的抗肿瘤功效取决于代谢转化成抗肿瘤核苷酸(激活)和代谢转化成无用的代谢物(失活)之间的微妙的平衡。
另外，由于5-FU的代谢失活产生了若干临床问题。首先，由于DPD水平在个体之间不同(Fleming等，Cancer Res 52：2899-2902，1992；Grem等，Cancer Chemother Pharmacol 40：117-125，1997)以及在一天中在个体体内波动(Grem等，Cancer ChemotherPharmacol 40：117-125，1997；Harris等，Cancer Res 50：197-201，1990；Petit等，Cancer Res 48：1676-1679，1988)，由给予的剂量产生的5-FU的系统水平有很大变化，并因此使得功效和毒性高度不可预测。在极端情况下，当用‘标准’治疗剂量的5-FU治疗时，DPD遗传缺陷型患者会经历严重的且有时候是致命的毒性(参见Morrison等，Oncol Nurs Forum 24：83-88，1997综述)。其次，胃肠道DPD的可变水平(Ho等，Anticancer Res 6：781-784，1986；Naguib等，Cancer Res 45：5405-5412，1985；Spector等，Biochem Pharmacol46：2243-2248，1993)导致了口服5-FU的高度变化的吸收(Christophidis等，Clin Pharmacokinetics 3：330-336，1978；Cohen等，Cancer Chemother Rep 58：723-731，1974；Finch等，Br J Clin Pharmacol 7：613-617，1979)，并因此可导致药物的不可预测的血浆水平，并且产生不希望的毒性或不充分的功效。第三，含有高水平DPD的肿瘤不太可能对5-FU治疗产生反应(Etienne等，J Clin Oncol 13：1663-1670，1995；Fischel等，Clin Cancer Res1：991-996，1995)。最后，5-FU的降解产物可能产生神经毒性(Okeda等，Acta Neuropathol 81：66-73，1990；Koenig等Arch Neurol 23：155-160，1970)，心脏毒性(等，Lancet 337：560，1991；Lemaire等，Br J Cancer 66：119-127，1992)，手掌-足底赤型感觉迟钝(手-足综合征)(Hohneker，Oncology 12：52-56，1998)，和GI毒性(Spector等，Cancer Res 55：1239-1241，1995)，并且表现出干扰抗肿瘤活性(Spector等，Cancer Res 55：1239-1241，1995；Cao，等，Pharmacol 59：953-960，2000)。
DPD是普遍存在的酶，它是5-FU降解(失活)的第1个和限速的步骤。研究表明，抑制DPD，能延长5-FU在血浆中的半衰期。业已研究了若干种DPD抑制剂，包括不可逆地使DPD失活的抑制剂，以及可逆地抑制DPD的抑制剂。
5-乙炔基尿嘧啶，又被称作恩尿嘧啶，是DPD抑制剂的一种例子，它是DPD的不可逆的灭活剂，能减少或消除5-FU的代谢失活(综述见Spector等，Drugs of The Future 19：565-571，1994；Paff等，Invest.New Drugs：18，365-371(2000))。随着恩尿嘧啶和5-FU之间的结构相似性，恩尿嘧啶是DPD的底物。由于DPD试图降解恩尿嘧啶，后者被转化成高度反应性的化合物，它不可逆地与DPD结合，并因此使所述酶失活。因此，在存在极低量恩尿嘧啶的情况下，DPD被破坏，并且不再能够使5-FU失活。只是由于经几天时间DPD酶从头合成才使得活性DPD重新出现在所述患者体内。
恩尿嘧啶业已在癌症患者的I期临床试验中测试(综述见Levin等，Invest New Drugs 18：383-90，2000；Baker等，J Clin Oncol18：915-926 2000；Schilsky等，J Clin Oncol 4：1450-7，1998)。它非常有效地消除DPD活性，而不导致毒性。0.74mg/m2的剂量(总共大约1mg)长时间消除所有DPD的90％以上。实际上，在一剂恩尿嘧啶之后24小时，DPD的水平仅为给药前水平的3％。通过施用一个剂量的恩尿嘧啶，5-FU的消除半衰期从大约10分钟增加到3.5小时。剂量为3.7mg/m2的恩尿嘧啶将5-FU的半衰期延长到4.5小时。更高的剂量不增加明显的益处。
恩尿嘧啶也已在II期和III期临床试验中经口施用(综述见Levin等，Invest New Drugs 18：383-90，2000；Schilsky等，J ClinOncol：20：1519-26，2002)。在上述试验中采用了两种给药的方案。在′5-日方案′中，恩尿嘧啶是以每天50mg的固定剂量施用的，在第1天到第7天施用。5-FU是以大约20mg/m2在第2天至第6天在给药恩尿嘧啶之后给药的。在′28-日方案′中，恩尿嘧啶和5-FU是以10∶1恩尿嘧啶：5-FU b.i.d.(1天2次)的固定比例共同施用28天。5-FU的剂量大约为1mg/m2。恩尿嘧啶消除所述5-FU-相关的手足综合征毒性，使得5-FU能够安全地口服，并且产生高度可预测的5-FU血浆水平。不过，不幸的是，所述方案的抗肿瘤活性是令人失望的。在将28-日恩尿嘧啶方案用于结直肠癌治疗的两项多中心III期研究中，接受恩尿嘧啶和5-FU的患者倾向于比用标准5-FU方案而不使用恩尿嘧啶治疗的患者具有更低的抗肿瘤活性(Schilsky等，J Clin Oncol：20：1519-26，2002)。
因此，本领域仍然存在对鉴定与5-FU和5-FU前药组合使用DPD抑制剂的最佳给药和施用方案的重要的和尚未满足的需求，以便使5-FU和5-FU前药的抗肿瘤功效和治疗指数最大化，以改善给药的可预测性，并且使得5-FU和5-FU前药能够通过口服有效地给药。本发明满足了这些需求，并且提供了其他相关优点。
                   发明概述
本发明总体涉及与5-FU和5-FU前药组合施用DPD抑制剂如恩尿嘧啶的改进的方法。因此，根据本发明的一个方面，提供了治疗患者癌症的方法，包括首先施用DPD抑制剂，它能大体上消除这种酶，然后施用5-FU或5-FU前药，其中，所述5-FU或5-FU前药是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述5-FU或5-FU前药在患者体内的存在量明显超过所述游离DPD抑制剂。
在根据本发明该方面的一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药是在施用DPD抑制剂之后至少大约4小时，至少大约6小时，至少大约8小时，至少大约10小时，至少大约12小时，至少大约14小时，至少大约24小时，或至少大约36小时施用的。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药是在施用DPD抑制剂之后大约4-72小时，4-36小时，4-24小时，4-14小时，6-14小时或8-14小时施用的。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药是在这样的时间施用的：从施用所述DPD抑制剂起，业已经过了所述DPD抑制剂的至少大约0.1-4个消除半衰期，1-4个消除半衰期，2-4个消除半衰期或3-4个消除半衰期。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂的施用剂量足以将患者体内的DPD活性降低到低于患者体内基线DPD活性的大约10％，低于大约5％，低于大约3％或低于大约1％。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述5-FU或5-FU前药在患者体内的存在量超过DPD抑制剂至少大约2倍，至少大约3倍，至少大约5倍或至少大约100倍。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是不可逆的DPD抑制剂。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是可逆的DPD抑制剂。在所述实施方案中，应当理解的是，某些优选的可逆的DPD抑制剂包括紧密结合的抑制剂，它从DPD上解离的速度比多余的抑制剂从体内消除的速度慢，因此在施用5-FU或所述5-FU前药时不会以明显过量存在。其他优选的抑制剂包括能抑制DPD活性，但不能显著抑制能激活氟尿嘧啶的其他酶(如尿苷磷酸化酶(UPase)，乳清酸磷酸核糖基转移酶(OPRTase)和胸苷磷酸化酶(TP))的抑制剂。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药选自由以下化合物和它们的5′-酯、包括磷酸酯组成的组：5-氟尿苷，5-氟胞苷，5-氟-2-脱氧尿苷，5-氟-2-脱氧胞苷，和5-氟阿糖尿嘧啶。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药选自下列一组：5′-脱氧-4′，5-氟尿苷，5′-脱氧-5-氟尿苷，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，1-C1-8烷基氨甲酰基-5-氟尿嘧啶衍生物，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷(卡培他滨)，或能在体内转化成5-FU的化合物。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶或其前药。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，且其施用剂量为0.8-15，2-15，5-15或2.5-5mg/m2。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是5-FU。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药是5-FU，且其施用剂量为0.5-80，0.5-40，10-80，10-60，10-30或20-60mg/m2。
在本发明的另一种实施方案中，所述恩尿嘧啶和5-FU或5-FU前药的剂量比例为1∶3-1∶20，1∶5-1∶15，或1∶8-1∶12。
在一种优选实施方案中，首先以大约2.5-5mg/m2的剂量施用恩尿嘧啶，至少大约10-14小时后施用剂量为大约15-30mg/m2的5-FU或5-FU前药或施用剂量为大约5-100mg/m2的卡培他滨。可选地，可在之后施用额外剂量的5-FU或卡培他滨，额外给药或不给药恩尿嘧啶。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是卡培他滨。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是5-FU或卡培他滨，并且，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约0.8-15，2.5-15，5-15或2.5-5mg/m2。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是5-FU，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-5mg/m2，而所述5-FU的施用剂量为大约0.5-40mg/m2，取决于使用的给药方案。
一种示例方案，例如，1天2次(b.i.d.)持续28天(28-日)方案，采用的5-FU剂量为约0.5-1.5mg/m2。另一种示例方案，例如，1天1次持续5天(5-日)方案，采用的5-FU剂量为大约10-60mg/m2。在更具体的实施方案中，5-FU剂量为大约10-30mg/m2。在另一种实施方案中，5-FU剂量为大约20-60mg/m2。
另一种示例方案，例如，1周1次(每周)方案，可采用的5-FU的剂量为大约10-80mg/m2。在更具体的实施方案中，5-FU的施用剂量为大约15-40或10-30mg/m2。在另一种实施方案中，5-FU的施用剂量为大约30-80mg/m2。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是卡培他滨，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约0.8-15，大约2-15，大约5-15或大约2.5-5mg/m2，所述卡培他滨的施用剂量为大约0.8-200mg/m2。在更具体的实施方案中，所述卡培他滨的施用剂量为大约0.8-10mg/m2或1.3-4mg/m2(例如，对某些示例性的延长的1天2次的每日方案而言)。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂包括5-取代的尿嘧啶类似物或其前药。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂包括在5位由以下基团取代的尿嘧啶类似物：卤原子，C2-4烯基，被卤素取代的C2-4烯基，C2-6炔基，被卤素取代的C2-6炔基，氰基或被卤素取代的C1-4烷基。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂包括选自下列一组的尿嘧啶类似物：恩尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-氰基尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-溴乙炔基尿嘧啶，5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，5-溴乙烯基尿嘧啶，(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，5-己-1-炔基尿嘧啶，5-乙烯基尿嘧啶，5-三氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，和5-(2-溴-1-氯乙烯基)尿嘧啶。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述DPD抑制剂选自下列一组：5-(phenylselenenyl(苯硒基))尿嘧啶(PSU)，5-(苯硫基)尿嘧啶(PTU)，5-(苯硒基)巴比妥酸和5-(苯硫基)巴比妥酸。
根据本发明的另一方面，提供了治疗患者癌症的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，所述5-FU是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述5-FU在患者体内的存在量明显超过DPD抑制剂。
在根据本发明该方面的一种实施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约4小时，6小时，8小时，10小时，12小时，14小时，24小时或36小时施用的。在一种优选实施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约4小时，至少大约8小时或至少大约12小时施用的。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后大约4-72小时，4-36小时，4-24小时，4-14小时，6-14小时或8-14小时施用的。在一种优选实施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后大约4-14小时施用的。
在本发明的另一种实施方案中，所述5-FU是在这样的时间施用的：从施用恩尿嘧啶起，业已经过了恩尿嘧啶的大约0.1-4个消除半衰期，1-4个消除半衰期，2-4个消除半衰期或3-4个消除半衰期。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述恩尿嘧啶的施用剂量足以将患者体内的DPD活性降低到低于基线DPD活性的大约10％，低于大约5％，低于大约3％或低于大约1％。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述5-FU在患者体内的存在量超过恩尿嘧啶至少大约2倍，至少大约3倍，至少大约5倍或至少大约100倍。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约0.7-15mg/m2。在本发明的另一种实施方案中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-5mg/m2。在本发明的另一种实施方案中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约5-15mg/m2。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-5mg/m2，而所述5-FU的施用剂量为大约0.5-40mg/m2。
根据本发明的另一方面，提供了治疗患者癌症的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-5mg/m2，并且其中，所述5-FU的施用时间是这样的：从施用恩尿嘧啶起，业已经过了大约1-4，2-4或3-4个恩尿嘧啶的消除半衰期。
在根据本发明该方面的一种实施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约4小时，6小时，8小时，10小时，12小时或14小时施用的。
在根据本发明该方面的一种实施方案中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后大约4-36小时，4-24小时，4-14小时，6-14小时或8-14小时施用的。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述5-FU在患者体内的存在量超过恩尿嘧啶至少大约2倍，至少大约3倍，至少大约5倍或至少大约100倍。
在根据本发明该方面的另一种实施方案中，所述5-FU的施用剂量为大约0.5-40mg/m2。
在更具体的实施方案中，首先施用恩尿嘧啶(或另一种DPD抑制剂)，然后在需要的时间点施用多个剂量的5-FU或5-FU前药，然后可选地再次施用恩尿嘧啶(或另一种DPD抑制剂)。例如，在一种优选实施方案中，首先施用大约2.5-5mg/m2的恩尿嘧啶，至少大约10-14小时后施用所述5-FU或5-FU前药，例如，在施用大约15-30mg/m2的5-FU或施用大约5-100mg/m2的卡培他滨的第1天前的傍晚如上所述施用恩尿嘧啶，然后施用类似的多个剂量的5-FU或卡培他滨。例如，在一种说明性实施方案中，首先施用恩尿嘧啶，然后每天施用多个5-FU或卡培他滨剂量，例如，每周施用三天时间，随后可选地再次施用恩尿嘧啶，并且重复该循环。
根据本发明的另一方面，提供了治疗患者癌症的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-5mg/m2，所述5-FU的施用时间是这样的：从施用恩尿嘧啶起，业已经过了1-4，2-4或3-4个恩尿嘧啶的消除半衰期，且所述5-FU的施用剂量为大约0.5-40mg/m2。
根据本发明的另一方面，提供了口服药用延时释放(time-release)制剂，其包含DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药，其中在给患者施用所述制剂后，5-FU或5-FU前药是在业已释放所述DPD抑制剂之后大约0.5-36，4-36，4-24或4-14小时才显著释放的。
根据本发明的另一方面，提供了药物制剂，其包含DPD抑制剂和用于将DPD抑制剂施用于患者的递送载体。在另一种实施方案中，所述制剂包含DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药。在另一种实施方案中，所述制剂包含递送载体，DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药。在具体实施方案中，所述递送载体是微球体。在相关实施方案中，所述递送载体是微球体，它能够使所述DPD抑制剂优先或选择性地靶向癌细胞，采用本领域公知的配制和递送技术。
通过参考以下详细说明和附图可以了解本发明的上述和其他方面。为了更详细地说明本发明的各个方面而在本文中引用的专利和其他文献以它们的全文形式收作本文参考。
                       附图的简要说明
图1显示恩尿嘧啶和5-FU的化学结构。
图2显示在小鼠中施用之后，恩尿嘧啶导致增加了的血浆尿苷水平。
图3显示片剂形式的包含恩尿嘧啶和5-FU的示例性口服延时释放制剂。
                       发明的详细说明
如上所述，本发明总体上涉及治疗癌症的方法，该方法包括给患者施用至少一种DPD抑制剂与至少一种5-FU或5-FU前药相组合，并且涉及可用于所述方法的组合物和制剂。因此，本文所披露的方法可应用于治疗其中5-FU和/或5-FU前药具有活性的基本上任何癌症类型，包括(例示但非限定)乳腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，肾癌，头颈部癌，食道癌，肝细胞癌，和所有恶性白血病和淋巴瘤。另外，由于本发明改善了5-FU和5-FU前药的抗肿瘤功效，在按照本文所披露的方法给药时，先前可能表现出对5-FU不太理想的反应性的癌症类型可表现出改善的反应性。
业已意外地发现，DPD抑制剂如恩尿嘧啶能够抑制5-FU和5-FU前药的代谢激活，并因此有损它们的抗肿瘤活性。因此，根据本发明的总的方面，通过确保在给患者施用5-FU或5-FU前药时5-FU或5-FU前药水平充分超过DPD抑制剂水平，有利地将所述DPD抑制剂可能干扰所述5-FU或5-FU前药的代谢激活的程度降到最低，并因此改善这些药剂的抗肿瘤功效。因此，在某些实施方案中，不可逆的DPD抑制剂如恩尿嘧啶应当以有效使DPD失活的最低剂量给药，并且应该优选经过足够时间，以在施用5-FU之前从血流中清除多余的抑制剂。另外，由于在施用5-FU或5-FU前药之前，DPD能够有效从患者体内显著消除，获得理想治疗活性水平所需的5-FU或5-FU前药的剂量可显著降低，从而提供除本文所述治疗优点之外的经济优点。
本领域技术人员在阅读本说明书之后可以理解，有多种施用和给药方案可用于本文所披露的方法中，同时确保5-FU或5-FU前药的水平在其施用时是治疗有效量的，并且充分超过患者体内的DPD抑制剂水平，以便最小化或消除对5-FU代谢激活的抑制作用。所有这样的施用和给药方案被认为属于本发明的范围。
在本发明的一种说明性实施方案中，首先给有此需要的患者施用DPD抑制剂(即，预先给药)，以便大体上消除患者体内的DPD活性，然后施用5-FU或5-FU前药。″大体上消除″表示患者体内的DPD活性水平被降低到至少低于在施用所述DPD抑制剂之前患者体内DPD活性基线水平的20％，低于10％，低于5％，低于3％或低于1％。患者的DPD活性的基线水平可以方便地确定，例如，在来自患者的PBMC中采用已知技术测定(例如，Baker等，J Clin Oncol 18：915-926 2000；Schilsky等，J Clin Oncol 4：1450-7，1998)。
在首先施用至少一种DPD抑制剂，并因此大体上消除患者体内的DPD之后，然后在经过足够的时间以便使得所述DPD抑制剂可以通过消除大体上从患者体内清除之后，给患者施用5-FU或5-FU前药，或其组合。施用所述DPD抑制剂和所述5-FU或5-FU前药之间的时间延迟可以改变，只要在施用所述5-FU或5-FU前药时，它在患者体内的存在量相对于此时留在患者体内的DPD抑制剂水平显著过量就行。在一种说明性实施方案中，所述5-FU或5-FU前药是以这样的剂量施用的：存在于患者体内的5-FU或5-FU前药的水平至少摩尔过量于留在患者体内的DPD抑制剂，例如，相对于施用所述5-FU或5-FU前药时留在患者体内的DPD抑制剂水平，至少大约2倍，至少大约3倍，至少大约5倍或至少大约100倍过量。本领域技术人员可以理解的是，按照本文所披露的实施方案，可以将多种已知的和可利用的技术中的任意一种用于计算和/或测定患者体内5-FU或5-FU前药相对于DPD抑制剂的过量的水平。例如，所述技术可以包括HPLC，LC-MS，ELISA，和其他方法。如上文所述，据信，通过确保所述5-FU或5-FU前药的存在量相对于在施用所述5-FU或5-FU前药时患者体内的DPD抑制剂水平充分过量，可因此最小化所述DPD抑制剂对所述5-FU或5-FU前药的代谢激活的干扰，并因此改善所述5-FU或5-FU前药的功效。
在本发明的另一种实施方案中，所述5-FU或5-FU前药仅在从施用所述DPD抑制剂起业已经过了至少0.1-4个所述DPD抑制剂的消除半衰期，1-4个消除半衰期，2-4个消除半衰期，或3-4个消除半衰期之后才给患者施用的。业已确定了某些DPD抑制剂的消除半衰期，而对于尚未测定的抑制剂来说，可以使用众所周知的和建立的气相色谱/质谱和HPLC技术方便地测定其消除半衰期(参见Baker等，J ClinOncol 18：915-926 2000；Schilsky等，J Clin Oncol 4：1450-7，1998)。据报导，恩尿嘧啶在人体内的消除半衰期为大约3.5小时(例如，Baker等，J Clin Oncol 18：915-926 2000；Ochoa等，Ann Oncol11：1313-22，2000)，不过，恩尿嘧啶和其他DPD抑制剂的半衰期可能是剂量依赖性的，并且这种剂量依赖性在确定施用DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药之间合适的时间延迟时应当考虑。因此，对于本发明的将恩尿嘧啶用作所述DPD抑制剂的某些实施方案来说，为了使得恩尿嘧啶的水平在施用5-FU或5-FU前药之前通过消除充分减少，所述5-FU或5-FU前药是在施用恩尿嘧啶之后至少大约0.5小时，大约2小时，大约4小时，大约6小时，大约8小时，大约10小时，大约12小时，大约14小时，大约24小时或大约36小时施用的。在某些其他实施方案中，所述5-FU或5-FU前药是在施用恩尿嘧啶之后大约4-72小时，4-36小时，大约4-24小时，大约4-14小时，大约6-14小时或大约8-14小时施用的。当然，应当理解的是，上述范围的性质是说明性的，并且可以根据特定用药方案所必需或期望的而改变，只要在施用5-FU时恩尿嘧啶的存在最小化或缺乏就行。
用于本发明的所述DPD抑制剂可以是DPD酶的可逆的或不可逆的抑制剂。DPD酶的可逆抑制剂的说明性例子包括尿嘧啶，CDHP和3-氰基-2，6-二羟基吡啶(CNDP)。其他示例性可逆DPD抑制剂包括披露于美国专利号5,476,855和WO 95/012400中的抑制剂，以上文献的内容被以全文形式收作本文参考，例如，5-(苯硒基)尿嘧啶(PSU)，5-(苯硫基)尿嘧啶(PTU)，5-(苯硒基)巴比妥酸和5-(苯硫基)巴比妥酸。应当理解的是，某些优选的可逆的DPD抑制剂包括紧密结合的抑制剂，它从DPD解离的速度比多余的抑制剂从体内消除的速度要慢；和/或能够抑制DPD活性但不明显抑制能激活氟尿嘧啶的其他酶(如尿苷磷酸化酶(UPase)，乳清酸磷酸核糖基转移酶(OPRTase)和胸苷磷酸化酶(TP))的抑制剂。
在本发明的某些优选实施方案中，所述DPD抑制剂是不可逆地使DPD酶失活的抑制剂。这方面的示例性DPD抑制剂包括但不局限于包含5-取代的尿嘧啶化合物的DPD抑制剂，或其前药，特别是在5位由以下基团取代的尿嘧啶化合物：卤原子，可选地被卤素取代的C2-4烯基(例如，乙烯基)(例如，2-溴乙烯基，1-氯乙烯基或2-溴-1-氯乙烯基)，可选地被卤原子取代的C2-6炔基，氰基，或被卤素取代的C1-4烷基(例如，三氟甲基)。
在本发明更具体的实施方案中，所述DPD抑制剂选自下列一组：恩尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-氰基尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-溴乙炔基尿嘧啶，5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，5-溴乙烯基尿嘧啶，(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，5-己-1-炔基尿嘧啶，5-乙烯基尿嘧啶，5-三氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，和5-(2-溴-1-氯乙烯基)尿嘧啶，或其前药。
在另一种实施方案中，所述DPD抑制剂是5-溴乙烯基尿嘧啶的前药，一种示例性化合物是由化合物1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(又被称作BV-araU或索立夫定)代表的。这方面的某些示例性前药化合物在例如美国专利号4,386,076中描述，该专利的内容被收作本文参考。
在本发明的一种优选实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶或恩尿嘧啶的前药，如5-乙炔基-2(1H)-嘧啶酮(缺少4-氧的恩尿嘧啶)(Porter，等，Biochem.Pharmacol 47：1165-1171，1994)，恩尿嘧啶的核苷或脱氧核苷衍生物，能在体内转化成恩尿嘧啶的化合物，和/或能在体内转化成灭活剂的DPD灭活剂衍生物。举例来说，所述化合物可以包括含有与上述5-取代的尿嘧啶化合物相对应的核碱基的核苷衍生物，例如包含核糖，2′-脱氧核糖，2′，3′-二脱氧核糖，阿拉伯糖或其他可裂解的糖部分的核苷衍生物，其可能另外包含2′-或3′-取代基如卤素或5′取代基如酯。所述核苷衍生物的更具体的例子包括1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙-1-炔基尿嘧啶和2′，3′-二脱氧-5-乙炔基-3′-氟尿苷。
已知众多5-FU前药也可用于本发明中。5-FU的前药是能够在体内代谢成5-氟尿嘧啶的化合物，并且可以包括，例如，5-氟尿苷，5-氟胞苷，5-氟-2-脱氧尿苷，5-氟-2-脱氧胞苷，5-氟阿糖尿嘧啶，以及它们的5′-酯，包括磷酸酯。其他示例性化合物包括5′-脱氧-4′，5-氟尿苷，5′-脱氧-5-氟尿苷，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，1-C1-8烷基氨甲酰基-5-氟尿嘧啶衍生物，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，呋氟尿嘧啶(替加氟，一种口服5-FU前药，它在亚洲国家被广泛使用)，和5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷(卡培他滨，由RocheLaboratories Inc.以Xeloda出售)，或能在体内转化成5-FU的化合物。
在本发明的特别优选的实施方案中，本文所披露的方法采用恩尿嘧啶与5-FU组合。正如上文所指出的，为了使5-FU的抗肿瘤活性最大化，恩尿嘧啶的施用剂量应大体上消除患者体内的DPD活性，同时还确保在施用5-FU时恩尿嘧啶不过量存在。由于恩尿嘧啶是DPD的非常有力的不可逆灭活剂，它优选在5-FU之前给药。恩尿嘧啶迅速使DPD失活，然后在施用5-FU之前优选给予时间以通过消除大体上从患者体内清除。因此，在给患者施用5-FU时，DPD活性将被大体上消除，并且恩尿嘧啶的水平有利地较低。
通过本说明书可以了解，本发明的方法还可以包括具有任何需要的持续时间和给药特征的施用方案，前提是对给药方案进行适当选择，以便所述5-FU或5-FU前药的存在量超过在施用所述5-FU或5-FU前药时留在患者体内的恩尿嘧啶的水平。在采用恩尿嘧啶和5-FU的特定组合的一种说明性实施方案中，本发明的方法包括1天1次持续5天(5-日)方案或一周一次(每周)方案。对于5-日或每周方案来说，恩尿嘧啶的剂量范围通常为大约0.8-10mg/m2，优选大约2.5-5mg/m2。注意，可以使用甚至更高剂量的恩尿嘧啶，只要在施用5-FU之前经过足够的时间来清除多余量就行。
为了方便起见，在某些实施方案中，优选简单固定剂量的恩尿嘧啶。正如本文所披露的，大约2.5-15mg范围的固定剂量一般适合大部分患者。在某些优选实施方案中，所述固定剂量范围为大约2.5-5mg。示例性的恩尿嘧啶固定剂量，在不同体形的患者中将消除DPD超过24小时，且在某些情况下超过3-5天，如以下表格中所示。
  体表面积   恩尿嘧啶剂量   mg/m2
  (平方米)   (mg)   (范围)
  0.5-1.0   2.5   2.5-5.0
  ＞1.0-2.0   5.0   2.5-5.0
  ＞2.0-4.0   10.0   2.5-5.0
在一种说明性实施方案中，施用恩尿嘧啶和施用5-FU之间的时间延迟为大约4-72小时，4-36小时，4-24小时或4-14小时(或至少大约1-4个恩尿嘧啶的消除半衰期)。例如，恩尿嘧啶可以在施用5-FU之前的晚上施用，或可以在早晨施用，随后在傍晚施用5-FU。例如，对于这些方案采用大约20-30mg/m2的5-FU示例剂量(Levin等，Invest New Drugs 18：383-90，2000；Schilsky等，J Clin Oncol4：1450-7，1998；Guo等，Cancer Chemother Pharmacol 52：79-85，2003)，5-FU应当总是相对于恩尿嘧啶明显过量。
在另一种实施方案中，可以使用延长的给药方案，例如，28-日给药方案。一种示例性的28-日1天2次方案(例如，每天两次持续28天)涉及以大约0.5-2mg/m2，优选大约1mg/m2给药5-FU(例如，Baker等，J Clin Oncol 18：915-926 2000)。为了确保恩尿嘧啶的存在量不超过低的5-FU剂量，可以在开始1天2次方案之前以大约2.5-5mg/m2施用恩尿嘧啶至少大约12小时，例如，在施用5-FU的第一天之前的傍晚。然后可以在每天的第一个5-FU剂量之前约2-8小时、优选约4-6小时，以大约0.5-2mg/m2例如1mg/m2施用单个每日的恩尿嘧啶剂量，持续28天。该策略能确保来自第一个剂量的5-FU水平充分超过恩尿嘧啶，且来自每天的第二个5-FU剂量的5-FU水平充分超过恩尿嘧啶。在随后的处理日期间，例如，第2-28天，患者血液中的恩尿嘧啶的水平(例如，当以1mg/m2给药时)应当在四小时内(第一个每日的5-FU剂量)减少大约50％(到0.5mg/m2)，并且到当天的第二个5-FU剂量时降低大约94％(到0.06mg/m2)。恩尿嘧啶的开始的2.5-5mg/m2的剂量以及随后的1mg/m2的剂量应用于有效消除患者体内的DPD活性，持续5-FU给药的28天。
在另一种说明性实施方案中，首先施用恩尿嘧啶(或另一种DPD抑制剂)，然后在理想的时间点施用多个剂量的5-FU或5-FU前药，然后可选地再次施用恩尿嘧啶。例如，在说明性实施方案中，首先施用恩尿嘧啶，然后在之后大约12小时，36小时，甚至54小时的示例性的时间点施用多个5-FU剂量，如果需要的话，然后可选地再次施用恩尿嘧啶，并且重复该循环。
在具体实施方案中，恩尿嘧啶和5-FU的剂量比例为大约1∶5-1∶15或1∶8-1∶12。
在本发明的另一种实施方案中，在施用恩尿嘧啶之后相对迅速地施用5-FU，例如，0-.5-1小时，条件是，根据本发明，5-FU在施用时相对于恩尿嘧啶摩尔过量。
对于本发明的实施方案披露的施用恩尿嘧啶的剂量和方案与用于先前的II期和III期人类试验(Levin等，Invest New Drugs 18：383-90，2000；Schilsky等，J Clin Oncol：20：1519-26，2002)中的不同。上述研究采用了更高剂量的恩尿嘧啶，并且与恩尿嘧啶同时或仅在施用恩尿嘧啶之后1小时给药5-FU。尽管在III期试验中证实了某些抗肿瘤活性，总体结果低于预期，并且所述试验不被认为是成功的。据信，通过使用本发明的方法，通过确保在施用5-FU或5-FU前药时不存在过量的恩尿嘧啶并因此不能抑制5-FU激活，将获得改善的功效。
本发明的其他特征包括药用制剂，该制剂包含至少一种可以药用的载体或赋形剂，并且还包含DPD抑制剂和/或5-FU或5-FU前药，一起存在于单一制剂中或作为独立的制剂存在，根据本发明在分开的时间点施用。在一种实施方案中，所述恩尿嘧啶和5-FU以大约1∶3-1∶20，1∶5-1∶15，或1∶8-1∶12的比例存在于一种或多种制剂中。载体或赋形剂是″可以药用的″的含义是与所述制剂的其他成分相容，并且不会对患者有害。例如，所述制剂包括适合口服，直肠，鼻，局部(包括含服和舌下)，阴道和肠胃外(包括皮下，肌内，静脉内和真皮内)施用的制剂。所述制剂可便利地以单位剂型呈现，并且可以通过制药领域所公知的任何方法制备。所述方法包括使所述活性成分与载体结合的步骤，所述载体构成了一种或多种辅助成分。一般而言，所述制剂是通过让活性成分与液体载体或细碎的固体载体或这两者均匀地和密切地结合而制备的，然后如果需要的话使所述产品成型。
本发明的制剂可以采用基本上任何可利用的技术制备和/或施用。例如，适合口服的本发明的制剂可以作为离散的单位呈现，如胶囊，扁囊剂或片剂，各自含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒物；作为在含水或非水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以药丸，药糖剂或糊剂形式存在。口服通常是优选的施用途径。
例如，片剂可以通过压制或模制生产，可选地与一种或多种辅助成分一起制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)而制备，可选地与黏合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，羟丙基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物制备。片剂可选地加包衣或刻痕，并且可配制成能提供其中活性成分的控释，例如，使用不同比例的羟丙基甲基纤维素，以便提供需要的释放曲线。
例如，用于在口腔中局部施用的制剂包括：糖锭，其包含存在于香味底料(basis)中的活性成分，所述底料通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；锭剂，其包含存在于诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性底料中的活性成分；以及漱口水，其包含存在于合适的液体载体中的活性成分。例如，用于直肠施用的制剂可以栓剂形式呈现，具有合适的基质，包含例如可可脂或水杨酸盐。例如，用于阴道施用的制剂可以阴道栓剂，棉塞，霜剂，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾制剂的形式存在，除了所述活性成分之外，还含有本领域技术人员所公知的合适的载体。
例如，用于肠胃外施用的制剂包括含水和非水等渗无菌注射溶液，它可以含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使得所述制剂与预期受体的血液等渗的溶质；以及水和非水无菌悬浮液，它可以包括助悬剂和增稠剂。所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器中，例如，安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下保存，在使用之前即刻只需要添加无菌液体载体，例如注射用水。可以从上述类型的无菌粉末，颗粒和片剂制备临时的注射溶液和悬浮液。
典型地，包括一种或多种活性剂的液体制剂优选缓冲到pH 7-11，一般9.5-10.5。某些单位剂量制剂可以包括这样的制剂，它含有活性成分的每日剂量或单位，每日亚剂量，正如上文所述的，或其合适的部分。
本文所披露的DPD抑制剂和5-FU前药的制备方法是公知的，并且可以采用常规方法进行。例如，上面所提到的DPD抑制剂可以通过披露于以下文献中的方法制备：Heterocycl.Chem.19(3)463-4(1982)，用于制备5-乙炔基尿嘧啶；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(16)，1665-70(1981)，用于制备5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，5-溴乙炔基尿嘧啶和5-(2-溴-1-氯乙烯基)尿嘧啶；Nucleic AcidChemistry，Vol.2，927-30(1978)，用于制备5-氰基-尿嘧啶；NucleicAcids Research，1(1)105-7(1974)，用于制备5-乙烯基尿嘧啶；Z.Chern 17(11)415-16(1977)，用于制备5-三氟甲基尿嘧啶；Nucleic Acids Research 3(10)，2845(1976)，用于制备5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶。本发明的某些其他化合物可以按照披露于以下文献中的方法制备：欧洲专利说明书号356166，用于制备3′-氟-2′，3′-二脱氧5-炔基尿苷化合物，如2′，3′-二脱氧-5-乙炔基-3′-氟尿苷，和欧洲专利说明书号272065，用于制备5-炔基尿嘧啶阿拉伯糖苷，如1-(b-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙-1-炔基尿嘧啶。上述和其他合成技术是公知的，并且可用于制备用于本发明的化合物。
在一种实施方案中，本发明提供了联合口服制剂，其中，DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药一起给药，其方式使得所述制剂的成分能够按期望时间释放到患者体内。两种成分的有差别的延时释放递送可以使用已知的技术和材料实现。例如，在一种实施方案中，口服制剂，例如片剂形式，可以由三个不同的层组成，正如在图3中示意性地描绘的。外层可以包含立即释放制剂中的恩尿嘧啶。中间层可以是延时释放成分(例如，延时释放缓冲剂)，它能延迟5-FU或5-FU前药的释放至本发明的期望程度，5-FU或5-FU前药位于核心层的立即释放制剂中。所述DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药是以本文所披露的适当的剂量和比例配制的。在一种优选实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是5-FU或卡培他滨。
在另一种实施方案中，可选制剂可以包含已知的递送载体，如包含5-FU或5-FU前药的微球体。在一种实施方案中，例如，5-FU或5-FU前药可以包封在延时释放成分(例如，延时释放崩解缓冲剂)的外壳中，并且由外层提供DPD抑制剂的立即释放。在一种优选实施方案中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是5-FU或卡培他滨。可以设计并且采用已知技术制备示例性联合制剂的上述和其他实例，使得在单一的口服制剂中所述DPD抑制剂与所述5-FU或5-FU前药的递送之间存在适当的延时。
在另一种实施方案中，DPD抑制剂可选择性地或优先地靶向癌细胞和肿瘤。DPD在癌细胞和肿瘤中的选择性作用使得所述化合物相对它们的循环半衰期而言具有更长的半衰期，这将实现较高的激活的核苷酸的稳态水平和改善的治疗指数。在一种实施方案中，使DPD抑制剂如恩尿嘧啶选择性地靶向肿瘤可以采用靶向微球体实现，所述微球体为本领域所熟知。在另一种实施方案中，靶向是使用组织特异性受体如脱唾液酸糖蛋白(asiolglycoprotein)受体实现的，以便使所述化合物靶向肝细胞和肝癌细胞。例如，所述靶向可以通过化学或其他方法修饰所述DPD抑制剂实现(例如，通过将3-6个半乳糖残基置于恩尿嘧啶上)。
在另一种实施方案中，本文所披露的方法还包括施用甲酰四氢叶酸。甲酰四氢叶酸，或左亚叶酸(甲酰四氢叶酸的活性异构体)，通常与5-FU联合用于治疗癌症患者。还可以将它添加到上述恩尿嘧啶和5-FU的给药方案中。业已显示甲酰四氢叶酸在荷瘤大鼠和组织培养中能够改善恩尿嘧啶和5-FU的抗肿瘤功效(Cao等，Cancer Res 90：1507-1510，1993；Fischel et αl，Biochem Pharmacol 53：1703-1709，1997)，并且业已给接受恩尿嘧啶和5-FU的患者施用(Schilsky等，J Clin Oncol 4：1450-7，1998；Guo等，Cancer Chemother Pharmacol52：79-85，2003)。还可有利地获得甲酰四氢叶酸的口服制剂。
通过考虑以下非限定实施例可以进一步理解本发明。
                     实施例
                    实施例1
过量的恩尿嘧啶减弱恩尿嘧啶和5-FU的抗肿瘤活性
将Ward癌瘤植入大鼠，并且在它们的肿瘤生长到3,000mg重量之后用下列方案之一治疗，正如以前所披露的(Cao等，Cancer Res90：1507-1510，1993)。长有3,000mg肿瘤块的大鼠在第0，第7和第14天进行以下治疗。
  研究臂                       治疗
  组   恩尿嘧啶   恩尿嘧啶，55分钟   5-FU，60分钟
  (mg/kg)   (mg/kg)   (mg/kg)
  A   0   0   0
  B   1   0   5
  C   1   25   5
A组大鼠不接受治疗。B组大鼠腹膜内(ip)给药1mg/kg恩尿嘧啶(时间(t)＝0)，然后在t＝60静脉内(iv)给药5mg/kg5-FU。C组大鼠ip给药1mg/kg恩尿嘧啶(t＝0)，然后在t＝55分钟ip给药25mg/kg恩尿嘧啶，并且在t＝60分钟iv给药5mg/kg 5-FU。每周1次给动物用药，持续三周。在每次每周治疗的第2和第3天，对B & C组的大鼠还ip给药1mg/kg的恩尿嘧啶。C组的治疗模拟了临床试验，其中在给药5-FU时存在高水平的恩尿嘧啶。
A组中的肿瘤迅速生长到10,000mg，并且处死所述大鼠。B组中的肿瘤迅速消除，而C组中的肿瘤平均而言大小仅有轻微的下降。以上结果表明，C组中的过量的恩尿嘧啶大大减弱了5-FU的抗肿瘤活性，可能是由于恩尿嘧啶干扰了5-FU的代谢激活。
                  实施例2
恩尿嘧啶抑制5-FU代谢激活成活性核苷酸
最初用恩尿嘧啶(10μM)处理HEK 293细胞1小时。在4-48小时的洗出期之后，在37℃下用[6-14C]-5-FU(66μM)处理细胞2小时。对照是用单独的[6-14C]-5-FU(66μM)或用一起共同施用(无预温育)的恩尿嘧啶(10μM)和[6-14C]-5-FU(66μM)处理2小时的HEK 293细胞。将反相HPLC与放射性检测用于定量存在于细胞裂解物中的[6-14C]-5-FU分解代谢产物/合成代谢产物。在分开的一组试验中，检查了以不同恩尿嘧啶剂量方案的5-FU的细胞毒性。在37℃下用一系列5-FU浓度处理HEK 293细胞72小时：在1小时恩尿嘧啶(5μM)预温育后；没有恩尿嘧啶；或无预温育、共同施用的恩尿嘧啶(5μM)。通过MTS增殖测定评估细胞毒性并计算5-FU的EC50值。
用恩尿嘧啶预处理细胞1小时，然后是36小时或48小时的洗出，然后进行[6-14C]-5-FU处理，与单独[6-14C]-5-FU处理或恩尿嘧啶和[6-14C]-5-FU共同施用相比，导致了[6-14C]-FUMP合成代谢产物形成的显著增加(p值＜0.05)。例如，与单独[6-14C]-5-FU处理相比，48小时的洗出导致了[6-14C]-FUMP形成增加了70％，与恩尿嘧啶和[6-14C]-5-FU共同施用相比，导致[6-14C]-FUMP形成增加了41％。在细胞毒性实验中，用恩尿嘧啶预处理1小时提高了5-FU的细胞毒性，与所述单独5-FU处理(311.4nM±1.1)或EU和5-FU共同施用而没有预温育(307.8nM±1.03)相比，EC50值降低了(264.0nM±1.7)(平均值±SE)(p＜0.05)。
以上结果进一步证实了，除了它在抑制将5-FU降解成无活性形式的分解代谢途径中的已知作用之外，恩尿嘧啶在抑制将5-FU转化成活性抗肿瘤核苷酸的合成代谢途径方面的作用。
                   实施例3
         恩尿嘧啶导致血浆尿苷水平增加
尽管已知恩尿嘧啶抑制作用导致尿嘧啶水平的增加(这是由于DPD抑制作用)，预期对合成代谢氟嘧啶类的其他酶的抑制作用会定量改变其他合成代谢产物如尿苷的水平。以2mg/kg，25mg/kg和100mg/kg的剂量给小鼠施用恩尿嘧啶。在0分钟，15分钟，30分钟，60分钟，2小时，24小时和48小时取血浆样品。使用已知技术通过LC-MS技术测定尿苷水平，并且将标准物用于验证该分析。
参见图2，以上实验的结果表明，在施用之后，恩尿嘧啶导致尿苷水平提高。这一发现与恩尿嘧啶对合成代谢酶如尿苷磷酸化酶具有抑制作用吻合，并且进一步支持了恩尿嘧啶在抑制5-FU合成代谢转化成活性核苷酸方面的作用。
通过以上说明可以了解，尽管为了说明目的而在此对本发明的具体实施方案进行了说明，在不脱离本发明的构思和范围的前提下可以进行各种改进。因此，除由所附权利要求书限定外，本发明并不局限于以上说明。

Claims (60)

1.治疗患者癌症的方法，包括首先施用DPD抑制剂，然后施用5-FU或5-FU前药，其中，所述5-FU或5-FU前药是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述5-FU或5-FU前药在患者体内的存在量超过DPD抑制剂。
2.如权利要求1的方法，其中，所述5-FU或5-FU前药是在施用DPD抑制剂之后至少大约4小时施用的。
3.如权利要求1的方法，其中，所述5-FU或5-FU前药是在施用DPD抑制剂之后至少大约12小时施用的。
4.如权利要求1的方法，其中，所述5-FU或5-FU前药是在施用DPD抑制剂之后至少大约24小时施用的。
5.如权利要求1的方法，其中，所述5-FU或5-FU前药是在这样的时间施用的：从施用所述DPD抑制剂起，业已经过了至少1-4个所述DPD抑制剂的消除半衰期。
6.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂的施用剂量足以将患者体内的DPD活性降低到低于患者体内基线DPD活性的5％。
7.如权利要求1的方法，其中，所述5-FU或5-FU前药是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述5-FU或5-FU前药在患者体内的存在量超过DPD抑制剂至少2倍。
8.如权利要求1的方法，其中，所述5-FU或5-FU前药是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述5-FU或5-FU前药在患者体内的存在量超过DPD抑制剂至少5倍。
9.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂是不可逆的DPD抑制剂。
10.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂是可逆的DPD抑制剂。
11.如权利要求1的方法，其中，所述5-FU或5-FU前药选自下列一组以及它们的5′-酯，包括磷酸酯：5-氟尿苷，5-氟胞苷，5-氟-2-脱氧尿苷，5-氟-2-脱氧胞苷，5′-脱氧-4′，5-氟尿苷，和5-氟阿糖尿嘧啶，5′-脱氧-5-氟尿苷，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，1-C1-8烷基氨甲酰基-5-氟尿嘧啶衍生物，1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶，5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷(卡培他滨)，或能在体内转化成5-FU的化合物。
12.如权利要求1的方法，其中，所述5-FU或5-FU前药是5-FU或卡培他滨。
13.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶或其前药。
14.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是5-FU或卡培他滨。
15.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是5-FU，并且，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约0.8-15mg/m2。
16.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是5-FU，并且，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-5mg/m2。
17.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是5-FU，并且，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约5-15mg/m2。
18.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是5-FU，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-15mg/m2，而所述5-FU的施用剂量为大约0.5-80mg/m2。
19.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶，所述5-FU或5-FU前药是5-FU，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-5mg/m2，而所述5-FU的施用剂量为大约0.5-40mg/m2。
20.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂包括5-取代的尿嘧啶化合物或其前药。
21.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂包括在5位由以下基团取代的尿嘧啶化合物：卤原子，C2-4烯基，被卤素取代的C2-4烯基，C2-6炔基，被卤素取代的C2-6炔基，氰基，C1-4烷基或被卤素取代的C1-4烷基。
22.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂包括选自下列一组的尿嘧啶化合物：恩尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-氰基尿嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-溴乙炔基尿嘧啶，5-(1-氯乙烯基)尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，5-溴乙烯基尿嘧啶，(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，5-己-1-炔基尿嘧啶，5-乙烯基尿嘧啶，5-三氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶和5-(2-溴-1-氯乙烯基)尿嘧啶。
23.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂选自下列一组：5-(苯硒基)尿嘧啶(PSU)，5-(苯硫基)尿嘧啶(PTU)，5-(苯硒基)巴比妥酸和5-(苯硫基)巴比妥酸。
24.治疗患者癌症的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，所述5-FU是以这样的剂量施用的：在其施用时，5-FU在患者体内的存在量超过DPD抑制剂。
25.如权利要求24的方法，其中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约4小时施用的。
26.如权利要求24的方法，其中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约12小时施用的。
27.如权利要求24的方法，其中，所述5-FU的施用时间是这样的：从施用恩尿嘧啶起，业已经过了至少大约1-4个恩尿嘧啶的消除半衰期。
28.如权利要求24的方法，其中，所述恩尿嘧啶的施用剂量足以将患者体内的DPD活性降低到低于患者体内基线DPD活性的5％。
29.如权利要求24的方法，其中，所述5-FU是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述5-FU在患者体内的存在量超过DPD抑制剂至少2倍。
30.如权利要求24的方法，其中，所述5-FU是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述5-FU在患者体内的存在量超过DPD抑制剂至少5倍。
31.如权利要求24的方法，其中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-5mg/m2。
32.如权利要求24的方法，其中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-15mg/m2，而所述5-FU的施用剂量为大约0.5-40mg/m2。
33.治疗患者癌症的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-15mg/m2，并且其中，所述5-FU是从施用恩尿嘧啶起业已经过了至少1-4个恩尿嘧啶的消除半衰期之后施用的。
34.如权利要求33的方法，其中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约4小时施用的。
35.如权利要求33的方法，其中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约14小时施用的。
36.如权利要求33的方法，其中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约18小时施用的。
37.如权利要求33的方法，其中，所述5-FU是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述5-FU在患者体内的存在量超过DPD抑制剂至少2倍。
38.如权利要求33的方法，其中，所述5-FU是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述5-FU在患者体内的存在量超过DPD抑制剂至少5倍。
39.如权利要求33的方法，其中，所述5-FU的施用剂量为大约0.5-40mg/m2。
40.治疗患者癌症的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-15mg/m2，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约4小时施用的，且所述5-FU的施用剂量为大约0.5-40mg/m2。
41.如权利要求40的方法，其中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约14小时施用的。
42.如权利要求40的方法，其中，所述5-FU是在施用恩尿嘧啶之后至少大约18小时施用的。
43.治疗患者癌症的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用卡培他滨，其中，所述恩尿嘧啶的施用剂量为大约2.5-15mg/m2，并且其中，所述5-FU是从施用恩尿嘧啶起业已经过了至少1-4个恩尿嘧啶的消除半衰期之后施用的。
44.如权利要求43的方法，其中，所述卡培他滨是在施用恩尿嘧啶之后至少大约4小时施用的。
45.如权利要求43的方法，其中，所述卡培他滨是在施用恩尿嘧啶之后至少大约14小时施用的。
46.如权利要求43的方法，其中，所述卡培他滨是在施用恩尿嘧啶之后至少大约24小时施用的。
47.如权利要求43的方法，其中，所述卡培他滨是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述卡培他滨在患者体内的存在量超过DPD抑制剂至少2倍。
48.如权利要求43的方法，其中，所述卡培他滨是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述卡培他滨在患者体内的存在量超过DPD抑制剂至少5倍。
49.如权利要求43的方法，其中，所述卡培他滨的施用剂量为大约1.5-4mg/m2。
50.口服药用延时释放制剂，其包含DPD抑制剂和5-FU或5-FU前药，其中，在给患者施用所述制剂之后，在业已释放所述DPD抑制剂之后至少大约4小时才显著释放5-FU或5-FU前药。
51.如权利要求50的制剂，其中，所述5-FU或5-FU前药是在业已释放所述DPD抑制剂之后至少大约12小时才显著释放的。
52.如权利要求50的制剂，其中，所述5-FU或5-FU前药是5-FU或卡培他滨。
53.如权利要求50的制剂，其中，所述DPD抑制剂是恩尿嘧啶。
54.口服药用延时释放制剂，其包含DPD抑制剂和递送载体，其中，所述递送载体有利于所述DPD抑制剂选择性地靶向患者体内的癌细胞。
55.如权利要求54的制剂，其中，所述递送载体是微球体。
56.治疗患者癌症的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，恩尿嘧啶是在施用5-FU之前至少大约0.5小时施用的，并且其中，所述5-FU或5-FU前药是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述5-FU或5-FU前药在患者体内的存在量超过DPD抑制剂。
57.治疗患者癌症的方法，包括首先施用恩尿嘧啶，然后施用5-FU，其中，在开始长时间的1天2次方案之前至少大约12小时，以大约2.5-15mg/m2的剂量施用恩尿嘧啶，之后，在每一天的第1个1天2次5-FU剂量之前大约4-6小时以大约0.5-2mg/m2的剂量施用恩尿嘧啶。
58.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂和所述5-FU或5-FU前药的剂量的比例为1∶3-1∶20。
59.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂和所述5-FU或5-FU前药的剂量的比例为1∶5-1∶15。
60.如权利要求1的方法，其中，所述DPD抑制剂和所述5-FU或5-FU前药的剂量的比例为1∶8-1∶12。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102648412A (zh) * 2009-07-17 2012-08-22 美瑞德生物工程公司 5-fu的检测方法
CN102811721A (zh) * 2009-10-14 2012-12-05 阿迪赫里克斯技术公司 治疗与5-fu或5-fu前药联合的dpd抑制剂给药相关的神经毒性的方法
CN106692173A (zh) * 2015-11-18 2017-05-24 北京诺普德医药科技有限公司 一种抗肿瘤复方组合物及其应用
WO2018121669A1 (zh) 2016-12-30 2018-07-05 陈晓华 一种用于治疗癌症的药物组合物及其应用
CN109655606A (zh) * 2019-01-11 2019-04-19 华东师范大学 一种利用3d类器官评价药物肠毒性的检测方法
WO2020125550A1 (zh) * 2018-12-19 2020-06-25 广州君赫生物科技有限公司 化合物在治疗与saicar累积相关的疾病的用途
WO2023283921A1 (zh) * 2021-07-16 2023-01-19 北京深蓝泰医药科技有限公司 Dpd抑制剂及其药物组合物和用途

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8318756B2 (en) * 2004-12-03 2012-11-27 Adherex Technologies, Inc. Methods for administering DPD inhibitors in combination with 5-FU and 5-FU prodrugs
US20090196833A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-06 Adherex Technologies Inc. Compositions comprising topical dpd inhibitors and methods of using same in the treatment of hand-foot syndrome
WO2009118712A2 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Novel dihydroxypyrrolidine derivatives as anti-cancer agents
WO2014089004A1 (en) * 2012-12-04 2014-06-12 Adherex Technologies, Inc. Methods for treating 5-fluorouracil prodrug non-responsive cancer patients
US20240180910A1 (en) * 2022-12-06 2024-06-06 Elion Oncology, Inc. Method for treating cancer with a chemotherapeutic modifier

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8629892D0 (en) 1986-12-15 1987-01-28 Wellcome Found Antiviral compounds
US5157114A (en) 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine
ATE161722T1 (de) * 1990-07-19 1998-01-15 Wellcome Found Enzyminaktivatoren
GB9020930D0 (en) * 1990-09-26 1990-11-07 Wellcome Found Pharmaceutical combinations
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
US5476855A (en) 1993-11-02 1995-12-19 Mahmoud H. el Kouni Enzyme inhibitors, their synthesis and methods for use
NZ330360A (en) * 1997-06-02 1999-03-29 Hoffmann La Roche 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents
US6716452B1 (en) * 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20040028687A1 (en) * 2002-01-15 2004-02-12 Waelti Ernst Rudolf Methods and compositions for the targeted delivery of therapeutic substances to specific cells and tissues
US8318756B2 (en) * 2004-12-03 2012-11-27 Adherex Technologies, Inc. Methods for administering DPD inhibitors in combination with 5-FU and 5-FU prodrugs

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102648412A (zh) * 2009-07-17 2012-08-22 美瑞德生物工程公司 5-fu的检测方法
CN102811721A (zh) * 2009-10-14 2012-12-05 阿迪赫里克斯技术公司 治疗与5-fu或5-fu前药联合的dpd抑制剂给药相关的神经毒性的方法
CN106692173A (zh) * 2015-11-18 2017-05-24 北京诺普德医药科技有限公司 一种抗肿瘤复方组合物及其应用
WO2018121669A1 (zh) 2016-12-30 2018-07-05 陈晓华 一种用于治疗癌症的药物组合物及其应用
WO2020125550A1 (zh) * 2018-12-19 2020-06-25 广州君赫生物科技有限公司 化合物在治疗与saicar累积相关的疾病的用途
CN109655606A (zh) * 2019-01-11 2019-04-19 华东师范大学 一种利用3d类器官评价药物肠毒性的检测方法
WO2023283921A1 (zh) * 2021-07-16 2023-01-19 北京深蓝泰医药科技有限公司 Dpd抑制剂及其药物组合物和用途

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