CN101065118B

CN101065118B - 一种含有至少三种不同的二元醇的组合物

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Publication number: CN101065118B
Application number: CN2005800405632A
Authority: CN
Inventors: J·法尔格曼; T·海德纳
Original assignee: Ambria Dermatology AB
Current assignee: Ambria Dermatology AB
Priority date: 2004-11-29
Filing date: 2005-11-29
Publication date: 2011-06-15
Anticipated expiration: 2025-11-29
Also published as: DK1827433T4; CN101065118A; SE0402890D0; MX2007006125A; SE528780C2; DK1827433T3; SE0402890L

Abstract

本发明涉及一种组合物，该组合物含有至少三种不同的二元醇，其中，所述二元醇具有通式(CH₂)_nH₂O₂，式中，n为CH₂的数量，n为3-10，二元醇的总含量为约0.1-50体积％；本发明还涉及该组合物的制备方法及该组合物的用途，如用于治疗。所述组合物可以为药物组合物、化妆品组合物、抗微生物组合物或防腐组合物。所述组合物可用于灭活微生物或抑制其生长。

Description

一种含有至少三种不同的二元醇的组合物

技术领域

本发明涉及一种组合物，该组合物含有至少三种不同的二元醇，其中，所述二元醇具有通式(CH₂)_nH₂O₂，式中，n为CH₂的数量，并且n为3-10，所述二元醇的总含量为约0.1-50体积％；本发明还涉及该组合物的制备方法及该组合物的用途，如用于治疗。该组合物可以为药物组合物、化妆品组合物、抗微生物组合物或防腐组合物。该组合物可用于灭活微生物或抑制微生物的生长。

背景技术

根据灭活微生物的目的，可以采用各种不同的方式灭活微生物。根据目的是否为抑制微生物的生长、抑制其进一步生长或减少并杀灭微生物，其方法可以不同。此外，根据微生物所处的位置的不同如在液体中、在表面上、哺乳动物体内等，所采用的方法也不同。然而，有一些独立于上述条件的、需要满足的特定条件。此外，为了具有较好的效果，所用的组合物应该无毒、不会引起过敏、环境友好并且能够以合理的成本制造。

此种制剂的一个例子为1，2-丙二醇(丙二醇)，是唯一在皮肤病学中广泛用于灭活微生物的二元醇。另外，1，5-戊二醇已经用作局部药物组合物的组分，并且与1，2-丙二醇相比，更有效地促进活性物质经皮肤吸收。1，5-戊二醇的持水性与1，2-丙二醇大体相当，但其可以更加有效地渗透到皮肤角质层的最深处。此外，相对于其它二元醇，1，5-戊二醇在化妆领域极具吸引力，其对皮肤和眼部刺激的危害很小，并且低毒无味。

WO 03/035021公开了一种用于皮肤护理或给药药物活性制剂的局部用组合物，该组合物可以为洗剂(lotion)、乳油(cream)或类似形式，在化妆或药学上可接受的载体中，1，5-戊二醇的含量为5-70重量％。

细菌对抗生素的多重耐性变得越来越普遍。医疗卫生行业中，人们越来越担心未来世界范围内传统抗微生物药物的应用。因此，不得不采用替代的方法和途径以制备有效的抗微生物制剂。PCT/SE2004/001001公开了1，5-戊二醇制剂在体外对具有抗生素敏感和多重耐性的革兰氏阳性菌和阴性菌的抑制作用。1，5-戊二醇在5-12.5％的最低抑菌浓度(MIC)范围内，对敏感且多重耐性的好氧细菌具有较高的抑制效果。抑制作用的准确机制目前尚未可知，可能是由于1，5-戊二醇能够抽出细菌细胞质中的水分，导致细胞萎缩。重要的是，细菌不易对1，5-戊二醇产生抗性。由于对具有多重耐性的细菌有很高的抗微生物性能，1，5-戊二醇在人体和动物的局部抗菌治疗中成为一种备受关注的制剂。

在US4855294A、US5026556A、US5041439A、6271229B1中公开了2-甲基-2，4-戊二醇在通过皮肤给药的药物组合物中的应用。

然而，对筛选出能够有效灭活微生物的新型抗微生物组合物的医疗需求持续增长。特别是，具有抗生素抗性的微生物如细菌、病毒和真菌，越来越多。并且，对抗生素制剂中所用的多种抗生素或防腐组分敏感的个体越来越多，因此，需要开发能够替代传统技术的新型组合物。

发明内容

本发明涉及一种组合物，例如具有改良的性能如无毒、不会引起过敏、环境友好和能够以合理成本制造的抗微生物组合物。令人惊奇地发现，与使用单一的二元醇或结合使用类似的二元醇相比，结合使用特定的不同二元醇可以在很大程度上延缓/抑制微生物的生长。

本发明涉及一种组合物，该组合物含有至少三种不同的二元醇，其中，所述二元醇具有通式(CH₂)_nH₂O₂，式中，n为CH₂的数量，并且n为3-10，并且所述二元醇的总含量为约0.1-50体积％，例如，在所有二元醇中第一个-OH基团位于第一个碳原子上，第二个-OH基团位于不同的碳原子上如第2、3、4或5个碳原子上。

此外，本发明还涉及一种含有药学上可接受的盐、稀释剂、赋形剂、载体或佐剂的药物组合物；和抗微生物组合物。

此外，本发明还涉及化妆品组合物或防腐组合物。

此外，本发明还涉及该组合物、药物组合物、化妆品组合物、抗微生物组合物或防腐组合物的应用。

此外，本发明还涉及一种组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：提供至少三种不同的二元醇，添加液体或固体试剂，混合，得到多元醇总含量约为0.1-50体积％的组合物。

最后，本发明涉及一种抗微生物感染的治疗方法，该方法包括对患者施用有效治疗剂量的上述药物组合物。

通过提供此种能够广泛应用的新型组合物，例如抗微生物组合物，可以增加用于灭活微生物的组合物。此外，由于其独特的性质(即，能够灭活一种以上的微生物)，新发明的抗微生物组合物能够适应灭活一种以上微生物的需要。因此，与其它二元醇的组合或只使用一种二元醇和类似的二元醇相比，本发明组合物的抑菌效果明显增强。同时还发现，通过使用特定的如上所定义的二元醇组合，可以使用较低浓度的不同的二元醇。

具体实施方式

在本发明的上下文中使用如下定义：

术语“灭活”是指抗微生物组合物能够预防和/或抑制和/或杀灭和/或减少活体微生物的数量。

术语“药物活性试剂”是指任何能够用于治疗失调或疾病的活性试剂。例如肾上腺皮质素、抗微生物剂、免疫调节剂和痤疮试剂。

抗微生物组合物

本发明涉及一种组合物，该组合物含有至少三种不同的二元醇，其中，所述二元醇具有通式(CH₂)_nH₂O₂，式中，n为CH₂的数量，并且n为3-10，所述二元醇的总含量为0.1-50体积％，例如，可以是n为3、4、5、6、7、8、9或10的二元醇、或者它们的混合物。三种不同的二元醇中n的取值可以不同，并且在不同的二元醇中，可以至少一个-OH基团位于不同的碳原子上，或者两个-OH基团都位于不同的碳原子上。该组合物可以含有具有不同长度的二元醇。此外，该二元醇可以选自于由1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2-甲基-1，2-丙二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、1，2-戊二醇、1，3-戊二醇、1，4-戊二醇、1，5-戊二醇、2，3-戊二醇、2，4-戊二醇、2-甲基-2，4-戊二醇、1，2-己二醇、1，3-己二醇、1，4-己二醇、1，5-己二醇、1，6-己二醇、2，3-己二醇、2，4-己二醇、2，5-己二醇、3，4-己二醇、1，2-庚二醇、1，3-庚二醇、1，4-庚二醇、1，5-庚二醇、1，6-庚二醇、1，7-庚二醇、2，3-庚二醇、2，4-庚二醇、2，5-庚二醇、2，6-庚二醇、3，4-庚二醇、3，5-庚二醇、1，2-辛二醇、1，3-辛二醇、1，4-辛二醇、1，5-辛二醇、1，6-辛二醇、1，7-辛二醇、1，8-辛二醇、2，3-辛二醇、2，4-辛二醇、2，5-辛二醇、2，6-辛二醇、2，7-辛二醇、3，4-辛二醇、3，5-辛二醇、3，6-辛二醇、4，5-辛二醇所组成的组中，例如由长度为3-6个碳原子的二元醇所组成的组中，如由2-甲基-2，4-戊二醇、1，2-丙二醇、1，5-戊二醇和1，3-丁二醇所组成的组中。在一个例子中，选用2-甲基-2，4-戊二醇、1，2-丙二醇和1，5-戊二醇的混合物。

所述组合物可以含有至少4种或5种不同的二元醇。

二元醇的立体化学结构对本发明来说并不重要，使用二元醇的对映异构体、非对映异构体、互变异构体和外消旋体混合物都可以具有好的效果。实际上，要求所用的二元醇不同应该理解为它们的不同点在于其原子的连接不同(位置异构(regioisomerism))，而不在于二元醇是否是例如R/S或+/—。

此外，所述组合物可以含有至少4种或5种不同的二元醇。如果所述组合物用作抗微生物组合物，二元醇的个数取决于其灭活微生物的类型。二元醇的存在量可以为约0.25-50体积％，如约0.25-20体积％。例如，0.25、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20体积％。

文中给出的百分比应理解为以体积/体积为基准所计算的量。

此外，所述组合物可以含有至少一种其它组分如醇，例如乙醇。

因此，如果被用作抗微生物组合物，所述组合物含有其它的试剂或试剂混合物，如一种或多种抗微生物试剂。所述试剂的例子为梭链孢酸、庆大霉素、新霉素、烯丙胺、环吡酮(ciclopirox)、阿莫罗芬(amorolfine)、制霉菌素、两性霉素，即抗菌、抗病毒和抗真菌试剂，例如咪唑、无环鸟苷(acyclovir)和喷昔洛韦(vectavir)。

本发明所述的组合物可以为液态、半液态或固态的消毒制剂，抑菌溶液，洗剂(lotion)，乳油(cream)，皂(soap)，洗发剂(shampoo)，软膏(ointment)，糊剂(paste)，湿巾(wet towel)，卫生盘(hygiene dish)，胶布(patch)，尿布(diaper)或个人卫生用品。所述组合物的一种形式为用于任何局部给药的局部用组合物，所述局部给药包括干性皮肤修复，包括微生物引起的失调在内的各种失调的治疗，和施用于粘膜如眼膜和耳膜。本发明还涉及一种药物组合物，该组合物含有如上所定义的组合物，包括药学上可接受的盐、稀释剂、赋形剂、载体或佐剂。

本发明的药物组合物通常以包括一种或多种药学上可接受的佐剂或赋形剂的组成来给药。这种药物组合物可以通过现有技术中公知的方法制备，并且该药物组合物能够稳定地储存，适用于对人体和动物给药。

“药学上可接受的”是指在患者使用药物的过程中，所用的佐剂或赋形剂的用量和浓度不会引起任何不良的效果。这种药学上可接受的载体或赋形剂在现有技术中是公知的(见，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R Gennaro，编著，Mack Publishing Company(1990)和handbook ofPharmaceutical Excipients，第3版，A.Kibbe，编著，Pharmaceutical Press(2000))。

所述药用组合物可以进行常规的药物操作如灭菌，和/或可以含有常规的佐剂如在此公开的防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂、填充剂等。

根据本发明的药物组合物，该组合物可以局部给药，如软膏、洗剂、糊剂、乳油、凝胶、滑石粉、喷雾剂、溶液和乳剂(emulsion)。所述软膏、洗剂、乳油和凝胶除了含有抗微生物试剂外，还含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、蜂蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶(tragacanth)、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、皂土、硅酸、滑石粉、氧化锌、或者它们的混合物。所述滑石粉和喷雾剂除了含有抗微生物试剂外，还含有赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末、或者它们的混合物。喷雾剂还可以含有推进剂，如氯氟烃。溶液和乳剂可以含有赋形剂如溶剂、增溶剂；乳化剂如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、二甲基甲酰胺，油例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，丙三醇，丙三醇缩甲醛，四氢糠醇，聚乙二醇，脂肪酸酯如脱水山梨糖醇，或它们的混合物。

患者所用的药物组合物的量为药学有效剂量。“药学有效剂量”是指在给药的条件下，能够充分达到预期疗效的剂量。准确的剂量取决于化合物的活性、给药的方式、失调的性质和严重程度、患者的年龄和体重，从而可能需要不同的剂量。剂量的给药方式可以为按个体剂量单位进行一次给药，或分几次进行小剂量单位给药，或在特定的时间间隔内将细分的剂量进行多次给药。

本发明所述的药物组合物可以单独给药或与其它治疗试剂结合给药。这些试剂可以掺入作为该药物组合物的一部分。

本发明所述的“患者”包括人类和其它哺乳动物。因此，本方法适用于人类治疗和兽医应用。

本发明还涉及一种化妆品组合物或局部用制剂，包括上述所定义的抗微生物组合物、凝胶、乳油、悬浮液、气雾剂、糊剂、粉剂和洗剂。

本发明的组合物、药物组合物、化妆品组合物、抗微生物组合物、防腐组合物可以用于灭活选自由革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌，真菌包括酵母菌、霉菌和皮肤真菌，及病毒所组成的组中的微生物。所述微生物的例子包括但并不限制于以下微生物：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、链球菌(Streptococci)、革兰氏阴性杆菌、白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、马拉色氏霉菌(Malassezia)、糠秕马拉色菌(M.furfur)、黄曲霉菌(Aspergillus flavus)、皮肤癣菌、红色毛菌(Trichophytonrubrum)、须癣毛癣菌(T.mentagrophytes)、絮状表皮霉菌(Epidermophytonfloccusum)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、乳头瘤病毒、疱疹病毒和天花病毒。本发明的其它有益的应用为修复干燥皮肤。

本发明还涉及一种上述定义组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：提供如上所述的至少三种不同的二元醇，添加液体或固体试剂，混合，得到组合物，如二元醇总含量为0.1-50体积％的抗微生物组合物。

相应地，本发明涉及一种抗微生物感染的治疗方法，该方法包括对患者给药有效治疗剂量的上述药物组合物。

最后，本发明涉及上述组合物的应用，所述二元醇用作防腐剂，并且不需使用其它防腐剂如对羟基苯甲酸酯、十二烷基硫酸钠、山梨酸等。例如，防腐剂可以用于隐形眼镜护理液、洗发剂、牙膏、液体皂、洗液、乳油、软膏或清洁液。

以下实施例以明示或暗示的方式说明本发明，但并不应理解为对本发明的方法、形式或方式进行限制。

材料与方法

微生物：编号为515×6352的金黄色葡萄球菌、白色念珠菌H29由瑞典歌德堡市Sahlgrenska大学医院微生物科提供。分离菌在血琼脂培养基上37℃培养。

合轴马拉色菌(M.sympodialis)CBS7222和球形马拉色菌(M.globosa)CBS7965

化合物：1，2-丙二醇、1，5-戊二醇、2-甲基-2，4-戊二醇和1，3-丁二醇由德国Hohenbrunn的Merck Schuchardt公司提供，纯度为98-98.5％。

实施例1

抑菌效果检测(MIC＝最低抑菌浓度)

每种二元醇及它们的组合(1：1：1体积/体积)直接用检测培养基即敏感诊断检测琼脂(Diagnostic Sensitivity test agar，DST)(Oxoid，UK)进行稀释，以得到相应的浓度，在检测培养基中二元醇的含量分别为2、3、4、6、9和12体积％，二元醇组合中各二元醇的含量分别为2、3和4体积％。

在琼脂培养基中以10³和10⁵cells/ml的浓度加入金黄色葡萄球菌细胞，以10⁶cells/ml的浓度加入白色念珠菌，以10⁷cells/ml的浓度加入合轴马拉色菌和球形马拉色菌。将培养皿在37℃条件下进行培养，在培养1天后和2天后进行分析。将每个试验进行重复。MIC(最低抑菌浓度)的定义为能够完全抑制微生物生长的最低浓度。1，2-丙二醇、1，5-戊二醇、2-甲基-2，4-戊二醇和这三种二元醇组合使用时的MIC如表1所示。

在表1中体现了1，2-丙二醇、1，5-戊二醇、2-甲基-2，4-戊二醇和这三种二元醇组合使用时，对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的体外抑菌效果。

三种各3％的二元醇组合使用时，能够完全抑制金黄色葡萄球菌的生长，三种2％的二元醇组合使用时，能够完全抑制白色念珠菌的生长，三种0.5％的二元醇组合使用时，能够完全抑制合轴马拉色菌和球形马拉色菌的生长。四种2％的二元醇组合使用时，能够完全抑制金黄色葡萄球菌的生长，四种1％的二元醇组合使用时，能够完全抑制白色念珠菌的生长，四种0.25％的二元醇组合使用时，能够完全抑制合轴马拉色菌和球形马拉色菌的生长。对金黄色葡萄球菌来说，1，5-戊二醇和2-甲基-2，4-戊二醇单独测定时，总共12％才能够得到相同的抑菌效能。然而，1，2-丙二醇、1，3-丁二醇和乙醇甚至在浓度达到12％时，也不能够抑制金黄色葡萄球菌的生长。

实施例2

抑菌局部药物组合物的制备

将等量的1，2-丙二醇、1，5-戊二醇和2-甲基-2，4-戊二醇的混合物与Essex

膏底(Schering Plough)混合至终浓度为2或3％。

实施例3

实施例3按照实施例1所述的方法进行实施。

表1

混合物终浓度为3％	对金黄色葡萄球菌的抑菌效果	对白色念珠菌的抑菌效果
			1，3-丁二醇1，5-戊二醇1，2-庚二醇	+	+
1，2-丙二醇1，5-戊二醇1，3-庚二醇	+	+
			1，5-戊二醇2-甲基-2，4-戊二醇1，2-己二醇	+	+
1，4-丁二醇1，5-戊二醇2-甲基-2，4-戊二醇	+	+
			1，3-丁二醇1，2-丙二醇1，5-庚二醇	+	+
1，2-乙二醇1，2-丁二醇1，2-丙二醇	-	-

+：表示组合物具有抑菌效果

—：表示组合物抑菌效果差或无抑菌效果

Claims

1.一种组合物，该组合物含有至少三种不同的二元醇，其中，所述二元醇的总含量为0.1-50体积％，所述二元醇选自由2-甲基-2，4-戊二醇、1，2-丙二醇、1，5-戊二醇和1，3-丁二醇所组成的组中，或者所述二元醇为1，5-戊二醇、2-甲基-2，4-戊二醇和1，2-己二醇，或者所述二元醇为1，5-戊二醇、2-甲基-2，4-戊二醇和1，4-丁二醇。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述二元醇选自由2-甲基-2，4-戊二醇、1，2-丙二醇、1，5-戊二醇和1，3-丁二醇所组成的组中。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物含有至少4种不同的二元醇。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述二元醇的存在量为0.25-50体积％。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述二元醇的存在量为0.25-20体积％。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述二元醇的存在量为0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20体积％。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物还含有选自由抗细菌试剂、抗病毒试剂和抗真菌试剂所组成的组中的抗微生物试剂。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述试剂选自于由梭链孢酸、庆大霉素、新霉素、烯丙胺、环吡酮、阿莫罗芬、制霉菌素、两性霉素、咪唑、阿昔洛维和喷昔洛韦所组成的组中。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物含有乙醇。

10.一种化妆品组合物，该化妆品组合物含有如权利要求1所述的组合物。

11.一种防腐组合物，该防腐组合物含有如权利要求1所述的组合物。

12.一种抗微生物组合物，该抗微生物组合物含有如权利要求1所述的组合物。

13.根据权利要求1-9中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物存在于软膏、洗剂、糊剂、乳油、凝胶、滑石粉、喷雾剂、溶液、乳液皂、洗发剂、湿巾、卫生盘、胶布或尿布中。

14.一种组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

i)提供至少三种如权利要求1-9中任意一项所述的不同的二元醇；

ii)添加液体或固体试剂；

iii)进行混合；和

iv)得到多元醇总含量为0.1-50体积％的组合物。