CN101048147A - 具有微起伏表面的剂型及其制造方法和装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种结合了光学元件的可食用剂型(例如印刷图案、微起伏光栅及/或大起伏光栅)，该剂型可以产生独特的光学效果和图像，使使用者更好地识别和区别该剂型，同时改进了该剂型的伪造制品的检测，其中该食用剂型可以通过结合了光学元件的方法制得。

Description

具有微起伏表面的剂型及其制造方法和装置

相关申请的参照

本申请要求于2004年10月27提出申请的美国申请60/622,631的优先权，该申请全文纳入本申请作为参考。

背景技术

1.技术领域

本申请涉及药学组合物之类的复合剂型(composite dosage forms)及其成分。本发明尤其涉及这样的复合剂型：它包括一个或多个为剂型提供防伪特性的特征。

2.背景技术

具有两个或多个不同部分的剂型在药学领域中用来克服常遇到的大量问题是有用的，例如包括：分离不相容的活性成分、获得低剂量/高效力活性成分的合格的含量均一性、以脉动方式传递一种或多种活性成分、以及提供独特的美学特性以鉴别剂型。获得多部分药物剂型的已知方法包括：颗粒包衣、多层片剂、从压包衣和喷雾包衣技术。同样已知例如在家用产品业从两个或多个不同部分的组合固体形式用于分离活性成分或在不同时间传递不同活性成分。

在药物剂型设计中，一个重要的机会是产品的识别和区别。无论从消费者安全性的前景、还是从商业前景来看，具有容易识别和辨认的独特外观的药物剂型均是有用的。

目前使用的提供独特的药物剂型识别的一种技术包括使用凹刻。凹刻是在片剂或其它固形制剂中，例如通过冲压工序，通常雕刻或刻印图像，例如图案，标记，字符，如字母、名称、标识语、图画标记等的符号，或它们的任意组合。例如在美国专利5827535中描述了一种软明胶胶囊，该胶囊的外表面上具有明确的压印标记。在美国专利5405642中公开了这样一种方法：通过向片剂喷雾混悬液之后再除去溶剂和过多填充物和蜡状物，在白色或有色包衣的片剂上进行突出凹刻，所述混悬液含有具有不同颜色的填充物、蜡状物以及溶剂。但是，经常难以维持充分量的蜡状物以提高填充物的适当结合，仍适于随溶剂被除去。

欧洲专利088556涉及一种在白色或有色片剂上进行突出凹刻的方法，该方法这样进行：将所述片剂与颜色与片剂表面不同的干粉状物接触，之后除去没有堆积于凹刻的过多的粉末状物质。不利的是，发现了粉末状物质与凹刻的附着不令人满意，因为物质表现出松动和脱落的倾向。在欧洲专利060023中公开了一种在有色(不是白色)固体物中突出凹刻的方法，具体是片剂，通过包衣片剂表面和用包含光学各向异性物质的包衣膜填充凹刻。获得片剂表面和凹刻间的光学反差，大概是由于片剂表面上和凹刻中光学各向异性物质的不同取向。但是此技术限于有色物质且仅允许使用光学各向异性填充物质。

将一剂型与另一种剂型识别和区别开来的另一方法是，将微起伏应用于剂型。参见例如美国专利4668523以及WO 01/10464(在剂型的外部表面具有微起伏)。微起伏是具有脊和槽的规则图案等，当被暴露于适当的辐射能下时显示出视觉效果或光学信息。不利的是，当使用这些方法将微起伏压印在不规则形状及/或表面的片剂时，将遇到生产困难。

上述制造具有一个或多个分离部分的剂型的所有方法相对费用大、复杂且耗时。另外，产生填充凹刻的已知方法在合适物质和可获得表面构造和所得剂型的外形方面受限制。除了上述填充物质本身的限制，片剂亚包衣必须具有足够的非粘附性以使填充物在热包衣盘中滚动时被消除。这些方法不能产生填充凹刻，该填充凹刻的填充物高于片剂表面或甚至与片剂表面完全齐平。现有技术产品仅可具有这样的填充物质表面：它相对于片剂表面，略微下陷、磨损、凹入。

制药业中另一个显著的挑战问题是：通过标准化使生产和包装成本最小化的机会。许多药物能够以数种不同强度的片剂来使用，以方便具有不同需要的剂量不同的病人服用。通常，较高强度片剂与具较低量活性成分的片剂相比，重量更大，且尺寸更大。处理和包装的成本可通过剂型设计来降低，此剂型设计为：在相同尺寸片剂中，具有供应多种不同剂量药物的多功能性，并且在同一性和强度方面，仍容易被病人和保健专业人士识别。

需求的是：使用常规生产和包装设备，来制造具有有效识别和区别特征的优良剂型。

发明内容

本发明提供了一种剂型，其包括以下物质、由以下物质组成、和/或主要由以下物质组成：至少一种活性成分、第一部分、以及第二模制部分，所述第一部分包括外部表面、以及一个或多个确定至少一个内表面的空腔，第一部分任选可以具有凹槽和外部表面，所述第二模制部分被嵌入至第一部分的空腔中，并且具有外部表面。所述第二模制部分具有微起伏。第一和第二部分在界面处相互接触，所述第二部分包括固化的热响应性物质，并且该第二部分实质上贴合地位于凹槽上。在该实施方式中，任选的凹槽具有深至约20微米的深度，并且在这样的实施方式中经常使用：其中要求改进热响应物质与空腔内表面的紧密接触。

在另一实施方式中，第二模制部分基本没有直径为0.5到5.0微米的孔。

在另一实施方式中，第一和第二部分在界面处紧密接触。

在另一实施方式中，第一部分是压制片剂。

在另一实施方式中，第一部分是模制片剂。

在另一实施方式中，第一部分包括凹刻，并且第二部分位于凹刻中。

在另一实施方式中，第二部分的外部表面的至少一个部位与第一部分的外部表面齐平。

在另一实施方式中，第二部分的外部表面的至少一个部位高出第一部分的外部表面。在另一实施方式中，第二部分的外部表面的至少一个部位低于第一部分的外表面。

在另一实施方式中，第一部分主要由单一的均匀层组成。

在另一实施方式中，第二模制部分包括至少一种活性成分。

在另一实施方式中，第一部分具有第一颜色，并且嵌入的第二部分具有第二颜色。

在另一实施方式中，第一部分包含第一活性成分，并且嵌入的第二部分包含第二活性成分，该第二活性成分可以与第一活性成分相同或不同。

在另一实施方式中，第一和第二部分一起提供预期的图案。

在另一实施方式中，第一部分包括微电子装置。

在另一实施方式中，在第一部分中，一个或多个空腔的内表面具有锥度角(draft angle)，其值小于零。

在另一实施方式中，界面实质上与内表面同延伸。

在另一实施方式中，第一部分的外部表面不连续，并且第二部分的外部表面连续。在另一实施方式中，第一部分的外部表面连续，并且第二部分的外部表面不连续。

本发明的另一实施方式中，剂型包括至少一种活性成分、具有外表面的核、以及位于核外表面的至少一部分上的壳。所述壳包括第一壳部分和第二壳部分，并且该第二模制的壳部分被嵌入在第一壳部分中，且具有微起伏。所述第一和第二壳部分在界面处相互接触。在一实施方式中，第一壳部分的外部表面可以具有微起伏。在另一实施方式中，第二壳部分内的微起伏可以与第一壳部分的微起伏不同。

在另一实施方式中，所述壳具有外表面，并且第二模制壳部分从核的外表面延伸至壳的外表面。

在另一实施方式中，第一和第二壳部分均不连续。

在另一实施方式中，所述第一壳部分不连续，所述第二壳部分连续。

在另一实施方式中，所述第一壳部分具有第一颜色，并且第二壳部分具有第二颜色。

在另一实施方式中，核包括压制粉末。

在另一实施方式中，所述核包括插入物。

在另一实施方式中，所述插入物包括一种活性成分。

在另一实施方式中，一个或多个核、嵌入部分或者插入物包括一种活性成分。

在另一实施方式中，所述核包括微电子装置。

在另一实施方式中，所述插入物包括微电子装置。

在另一实施方式中，第一壳部分或第二壳部分，或者两者均具有有纹理的外表面。“有纹理”表示在表面的凹槽和凸起的平均尺寸至少约为20微米。

在另一实施方式中，所述壳的外表面包含预期的图案。

在另一实施方式中，所述壳包括一个或多个位于其中的开口。

在另一实施方式中，所述壳的外表面实质上是光滑的。

在另一实施方式中，所述壳包括凹槽、字母、符号或者图案。

在另一实施方式中，所述第一壳部分包括凹槽、  字母、符号或者图案。

在另一实施方式中，所述第二壳部分包括凹槽、  字母、符号或者图案。

在另一实施方式中，所述第一壳部分、第二壳部分或者两者均包括以字母、符号或图案形式的隆起的凸起。

在另一实施方式中，所述被嵌入的部分实质上没有直径约0.5微米至约5.0微米的孔。

在另一实施方式中，所述第二壳部分具有这样一个部分：其在界面处具有锥度值，该值小于零。

在本发明的另一实施方式中，所述剂型至少包括一种活性成分、核、和壳，该壳具有不连续的第一模制壳部分、连续且有微起伏的第二模制壳部分，使得所述第一壳部分的不连续是由于第二模制壳部分的存在造成的，第一和第二壳部分在组成上不同。

在另一实施方式中，第一和第二壳部分包括固化的热塑性物质。

在另一实施方式中，第一和第二壳部分的外部表面在同一直线上。

在另一实施方式中，第二模制部分具有这样的一个部分，其具有锥度值，该值小于零。

在另一实施方式中，该空腔确定接受嵌入部分的多个侧壁，所述侧壁具有小于零的锥度值。

在另一实施方式中，第一部分或第二部分，或者两者均包括活性成分。

另一实施方式涉及一种组合物，该组合物包括以下物质、由以下物质组成、和/或主要由以下物质组成：具有至少一个表面的聚合薄膜片，以及该片的载体，其中所述聚合薄膜片在至少一个表面上具有微起伏。

如所附的权利要求书所述，本发明也提供了剂型、及其制造方法、以及其制造方法中使用的装置。

附图说明

图1A表示本申请的剂型的一个示例，该示例包括嵌入部分内的隆起的微起伏；图1B为上述示例的剖面视图。

图1C表示本申请的剂型的一个示例，该示例包括位于嵌入部分的凹入的微起伏；图1D为上述示例的剖面视图。

图1E和1F分别为图1B和1D的剂型的剖面视图，并且具有任选的顶部包衣。

图2A显示了本发明的剂型的另一示例，其中，核具有位于其上的壳，该壳包括嵌入部分；图2B为上述示例的剖面视图；图2C显示了具有任选顶部包衣的图2A的剂型。

图3为本发明的剂型的剖面视图，该剂型包括具有空腔的核，该空腔用微起伏的薄膜包衣，

图4A-C为本发明的注射成型组件装置的剖面简图，其将流动性物质注入至剂型的空腔中。

图4D是图4A的注射成型装置的注射口/空腔界面的剖面放大图。

图5A显示了本发明用于注射成型的具有有示范性微起伏的模具表面的平面图。

图5B为包括有“Y型”空腔的示范性剂型的平面图。

图6A为模具表面的平面图，该表面显示了一种起伏可移动性变化部分，该部分具有带示范性微起伏图案的表面。图6B-6D显示了用于本发明的替代的可移动性变化部分的剖面图，每者均具有带示范性微起伏的表面。

图7A为用于压制粉末剂型的成型装置组件的剖面简图；图7B-7C显示了包括任选顶部包衣的剂型的剖面视图。

图8A为制作具有微起伏表面的薄膜的装置的简单图解。图8B为制造具有微起伏表面的薄膜的替代装置的剖面简图。

图9A为本发明的另一剂型的剖面视图，该剂型包括核、顶部包衣、以及两者之间的微起伏蜡状层；图9B显示了将相同的剂型暴露于热之后的剖面视图。

图10A是在上表面内具有凸透镜状形式的大起伏的剂型放大透视图。图10B为上述剂型侧面的放大剖面视图。

图11A-11C为凸透镜的应用的简图，它提供这样的剂型：从图11A剂型透视图中所示的一个角度来看，具有一种颜色的外观；而从图11B剂型透视图中所示的另一个角度来看，具有另一种颜色的外观。图11C是该剂型的剖面放大图。

图12A是这样一种方法的逐步图解的简图：该方法用于凸将两个示范性图像分隔成条状，以便用于图12D的剂型上的凸镜状翻动图像中。

图12B为凸图12D的剂型的简单平面视图，观察者从第一角度观察时，它具有第一凸镜状翻动图像。

图12C为凸图12D的剂型的简单平面视图，观察者从第二角度观察时，它具有第二凸镜状翻动图像。

图12D为具有凸镜状翻动图像的剂型剖面放大图。

图12E为图12D的剂型的平面简图，观察者直接观察时，它具有两个叠加图像。

图13A是印有第一图案的剂型、以及具有第二图案的适合覆盖该剂型顶表面的分离薄膜的透视放大简图。

图13B是这样的剂型的透视放大简图，该剂型通过将图13A的附加膜覆盖图13A的剂型而得，形成具有波纹效应(Moire effect)的剂型。

具体实施方式

本领域的技术人员可以根据本说明书的描述，利用本发明至其全部的范围。以下的具体实施方式仅仅是示例，并不在任何方面限定公开内容。

除非有限定，在此使用所有技术和科学术语均与本发明所述领域的技术人员的通常理解一致。同时在此提到的所有出版物、专利申请、专利或其它参考均通过引用而被纳入本申请。如本文中使用的所有的百分比(除有特殊说明之外)均指重量百分比。

如本文中使用的术语“结构表面”可包括任何微起伏及/或起伏大起伏。

如本文中使用的“微起伏”或“衍射起伏”，是指脊530与槽或间隙531、微结构等的规则图案，其可以显示视觉效果或光学信息，当其暴露于适当的辐射能时，其对人眼为隐藏或可见。参见例如图6B。适当的辐射能的示例包括但不限于：正常的照明，即，例如白炽灯泡及/或日光，及/或特别的照明，例如激光及/或选择的波长。微起伏包括(1)微结构的图案或者脊和槽的图案，它通过激光干涉、和其它可以随后转化为剂型的技术(例如模塑、冲压或热压花)来制成；以及(2)“全息图”，是指：当供应光时，由这些脊和槽的图案产生的可视信息、效果以及图像之类。全息图应该包括剂型上的光学图像制品、效果、和信息，以及通过使用或白光、非相干光、或激光时它们的重构。

所述微起伏应该是“稳定的”，意思是指其对高温劣化具有高耐受性，例如温度高于约70℃时，由于施加的机械压力造成形状的变化(微米级)。该微起伏还应该不影响药学活性成分的效力，并且应该与目前的剂型生产设备经济成本上的相当。

在一个实施方式中，该微起伏可以为“高分辨率衍射光栅”，这是指可以将光衍射，而且每mm有至少约100条的微起伏，例如每mm约100条至约5000条，或者每mm约100条至约2000条，或者每mm约200条至1000条。在该实施方式中，所述衍射起伏的尺寸与其要相互作用的光的波长成比例。通过这些微起伏被记录或被传送的示范性信息可以为：颜色、深度、光学数据、听觉数据、及/或运动效果。

在另一实施方式中，该微起伏可以为“衍射光变图像”(dovid)，它是衍射的光学可变图像装置，例如全息图。

在另一实施方式中，该微起伏可以为“微蚀刻”，它是一种传送信息的结构表面，该信息对于没有其它辅助手段(例如放大，也就是例如至少约100倍，或者至少约250倍，或者至少约100000倍)的人眼是不可见的。

与此相对，本文中的“起伏大起伏”虽然结构与微起伏光栅相似，但是它们以不同的方式发挥作用。通常，起伏大起伏包括每mm至少约3条线或者“微透镜”，也就是，例如每mm约1条线至约10条线。例如图10所示，每个微透镜状条可以为隆起的弧形脊920。

本发明可以使用不同类型的“起伏大起伏”，每一种起伏大起伏均转送不同的视觉效果或活动。所指的最简单的活动如“凸镜状翻动图像”，它是从一种图像变化成另一种图像的活动。凸镜状翻动通常是允许多达三个的分离图像进行结合，并通过不同的角度单独可见。起伏大起伏的另一种类型是指“凸镜状三维图像”，它是一种在平坦表面图像上显示明显深度的活动，通常需要十二幅目标物质的图像，以水平、连续方式排列。“凸透镜状变体图像(lenticular morph image)”，通过使用由复杂的计算机算法产生的多个图像，产生从一个图像逐步变化至另一图像的效果。“凸透镜状变焦成像(Lenticular zoom imaging)”，在一系列变化的位置上出现图像好像变近或变远的效果，而“凸镜状全部运动视频(lenticularfull motion video imaging)”显示了使用多帧相关动作顺序的活动。两种或多种上述类型的效果或活动可以组合起来，产生“凸镜状组合图像(lenticularcombination image)”。

本文中使用的“波纹”是指，当两个或多个相同的线、环、或者点矩阵的重复图案不完全对准地重叠时产生的效果，例如如图13B所示。

本文中使用的“注射成型”是指形成所需形状和大小的剂型工艺，其中，将液态或易流动状态的易流动物质装入模具中，之后，在从模具中取出之前，通过改变温度(正性或负性)使其在模具中固化。与此相反，本文中使用的“压制”是指形成所需形状和大小的剂型的工艺，其中，通过增加压力，将原料在冲头的表面之间压制成片剂，然后，从冲头中取出片剂。

本文中使用的一个部分的“外部表面”是指这样的表面：它包含最终制剂的外表面的一部分。

本文中使用的术语“实质上贴合”是指以下的情形：第一部分的空腔通过具有峰和谷的表面确定，第二部分位于空腔中，且其表面内也具有峰和谷，使该第二部分的表面的这些峰和谷与空腔所确定的表面的主要峰和谷实质上相反对应。

本文中使用的术语“组成上不同”是指具有以下的特征：通过定性或定量的化学分析、物理测试或视觉观察可以很容易被区别。例如，第一和第二原料可以包括不同的成分或不同含量的相同成分，或者第一和第二原料可以具有不同物理或化学性质、不同的功能特性或者视觉差别。可以不同的物理或化学特性的示例，包括亲水性、疏水性、吸湿性、弹性、可塑性、抗张强度、结晶性和密度。可以不同的功能性特性的示例包括：原料本身或其中活性成分的溶出速度及/或程度、原料崩解速度、对活性成分的渗透性、对水或水性介质的渗透性等。视觉差别的示例包括大小、形状、图像或其它几何学特征，颜色，色调，混浊度以及光彩。

本文中使用的术语“剂型”应用于包括糖膏剂的任何可摄取的剂型，在一个实施方式中，剂型为设计成含具体预定量(即剂量)的某些成分的固体物、半固体或液体组合物，例如下面定义的活性成分。适当剂型可以是制剂的药物传递系统(drugdelivery systems)，包括用于口服、含服、直肠施用、局部、经皮或粘膜传递、或皮下移植、或其它移植的药物传递系统；或用于传递矿物质、维生素和其它营养药、口腔护理剂、食用香料等的组合物。在一个实施方式中，本发明的剂型虑为固体；但是它们可含液体或半固体组分。在另一个实施方式中，剂型将药学活性成分传递至人胃肠道的口服系统。在另一实施方式中，剂型是含药学上非活成分的口服“安慰剂”系统，并且该剂型被设计成外形与具体药学活性剂型相同，如可用于控制临床研究以测试例如具体药学活性成分的安全性和有效性。

如在此使用的“活性成分”包括，例如药物、矿物质、维生素和其它营养物、口腔护理剂、食用香料和它们的混合物。适当的药物包括镇痛剂、抗炎症剂、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺剂、镇咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病制剂、止吐药、抗气胀药、抗真菌剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管制剂、中枢神经系统制剂、中枢神经系统兴奋剂、减充血剂、利尿剂、祛痰药、胃肠制剂、偏头痛制剂、晕动病产物、粘液溶解药、肌肉松弛剂、骨质疏松症制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸制剂、助睡剂、尿道制剂、和它们的混合物。

适当的口腔护理剂包括呼吸清凉剂、牙齿增白剂、抗微生物剂、牙齿矿化剂、龋齿抑制剂、局部麻醉剂、粘液保护剂等。

适当的食用香料包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料、和它们的组合等。

适当的胃肠剂的例子包括如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、二羟基铝碳酸钠的抗酸剂；如比沙可啶、波希鼠李皮、二羟蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸、脱氢胆酸和它们的混合物的刺激性缓泻剂；如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁的H2受体拮抗剂；如奥美拉唑或兰素拉唑的质子泵抑制剂；如硫糖铝和米索前列醇的胃肠细胞保护剂；如普卡必利，用于幽门螺旋杆菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑的胃肠促动药；如地芬诺酯和洛哌丁胺的止泻剂；甘罗溴铵；如昂丹司琼的镇吐药；如美沙拉明的镇痛剂。

在本发明的一个实施方式中，活性成分可选自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卢卡必利、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、铋、抗酸剂以及药学上可接受盐、酯、异构体、和它们的混合物。

在发明的另一个实施方式中，活性成分选自镇痛药、抗炎症制剂、解热药如非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、托美汀等；芬那酸(fenamic acid)衍生物如甲芬那酸、甲氯灭酸、氟芬那酸等；二苯羧酸衍生物如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康类药物如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一个实施方案中，活性成分选自丙酸衍生物NSAID，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬以及药学上可接受盐、衍生物和它们的混合物。在另一实施方式中，活性成分可选自对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非考昔、塞米考昔以及药学上可接受盐、酯、异构体、和它们的混合物。

在发明的另一个实施方式中，活性成分可选自伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定(desloratidine)、朵西拉明(doxilamine)、去甲阿司咪唑、西替利嗪、它们的混合物以及药学上可接受盐、酯、异构体和它们的混合物。

适当的聚二甲基硅氧烷的示例包括但不限于二甲硅油和西甲硅油，它们揭示于美国专利号4906478、5275882和6103260，各内容全部纳入本文供参考。如本文所用，术语“西甲硅油”指更广泛种类的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。

活性成分(一种或多种)以治疗有效的量存在于本发明的剂型中，此量在口服时产生所需治疗反应并可由本领域技术人员容易地确定。在确定这些量时，必须如本领域已知考虑施用的具体活性成分、活性成分的生物利用度特征、剂量方案、病人年龄和重量及其它因素。在一个实施方式中，所述剂型包含至少85％重量的活性成分。

所述活性成分(一种或多种)能够以任意形式存在该剂型中。例如该活性成分可以以分子级分散，例如在剂型中熔化或溶解，或者可以为颗粒的形式，它可以被依次包衣或不包衣。如果该活性成分为颗粒形式，则该颗粒(无论包衣或不包衣)通常具有约1微米至约2000微米的平均粒径。在一个实施方式中，该颗粒是具有约1微米至300微米的平均粒径的晶体。在另一实施方式中，该颗粒为大小为50微米至2000微米的颗粒剂或丸剂，例如从50微米至1000微米，或者从100微米至800微米。

在某实施方式中，要求活性成分具有改进的释放特性，可以利用已知的释放-改进包衣对该活性成分进行包衣。这有利地提供了改进活性成分从制剂释放的特性的另外工具。例如，该剂型可以包含一种或多种活性成分的包衣颗粒，其中颗粒包衣如本领域已知，是指释放改进功能，适当释放改进包衣的例子描述于美国专利号4173626、4863742、4980170、4984240、5286497、5912013、6270805和6322819。也可使用商业购买的改进释放的活性成分。例如可以在本发明中使用对乙酰氨基酚颗粒，其中它由凝聚工艺被释放-改进聚合物包裹。该凝聚-包裹的对乙酰氨基酚可以购自例如Eurand America，Inc.或者Circa Inc.如果该活性成分具有令人不快的口味，并且该剂型在吞咽之间将在口被咀嚼或分解，则如本技术领域已知该活性成分可以被掩味包衣包衣。适当味道掩蔽包衣的例子描述于美国专利号4851226、美国专利号5075114和美国专利号5489436。也可使用商业购买的味道掩蔽活性成分。例如，通过凝聚工艺用乙基纤维素或其它聚合物包裹的对乙酰氨基酚颗粒可用于本发明。该凝聚-包裹的对乙酰氨基酚可从Eurand America，Inc.或Circa Inc.购买。

通常，该活性成分或成分可在与例如水、胃酸、肠液等液体的接触下溶出。在一个实施方式中，活性成分的溶出特性符合USP关于包含活性成分的快速释放片剂的规定。在希望活性成分被吸收至动物的系统循环中的一实施方式中，该活性成分或成分可在与例如水、胃酸、肠液等液体的接触下溶出。活性成分的溶出特性符合USP关于包含活性成分的快速释放片剂的规定。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP24规定，在pH 5.8的磷酸盐缓冲液中，使用50rpm的USP装置2(桨)，在投药后30min内至少应有80％的剂型内所含对乙酰氨基酚进行释放，对于布洛芬片剂，USP 24规定，在pH 7.2的磷酸盐缓冲液中，使用50rpm的USP装置2(桨)，在投药后60min内至少应有80％的剂型内所含布洛芬发生释放。参见USP 24，2000版，19-20以及856(1999)。在另一实施方式中，活性成分的溶出特性可以被改进：例如被控制、持久、长期、减速、延长或延缓。

通常本发明的一个实施方式产生这样的剂型，它具有至少一个被填充的模制凹刻、或有微起伏的空腔部分。这些微起伏可以使用大量-高速制剂生产方法以及设备，通过冲压、刻蚀或模塑，形成在填充、模制凹刻部分内。该活性成分可以在核中、填充部分及/或施加至该剂型上的包衣中。

在一个实施方式中，运送该剂型的容器或者包装可以还包含一个组件，例如帽子、挡板、侧壁等，以利于特殊照明，例如极化过滤元件或颜色过滤元件。

该剂型包括：至少一种活性成分、第一部分以及第二制膜部分，该第一部分包括一个或多个空腔，和外部表面，任选在空腔表面上还具有凹陷，该第二模制部分嵌入至第一部分的空腔中，并具有外部表面。第一和第二部分在界面处接触，第二部分包括具有微起伏的固化的热塑性物质，并且第二部分的实质上贴合地位于第一部分的凹陷内。

另外，该剂型还可以包括至少一种活性成分、具有外表面的核以及至少位于核外表面的至少一部分上的壳，其中，所述壳包括第一壳部分和第二壳部分，并且该第二模制壳部分被嵌入在第一壳部分中，且具有微起伏。

在本发明的另一实施方式中，该剂型包括至少一种活性成分、核以及壳，该壳具有不连续的第一模制壳部分以及连续的具有微起伏的第二模制壳部分，所述第一壳部分的不连续是由于第二模制壳部分的存在，并且，第一与第二壳部分在组成上不同。在另一实施方式中，第一模制壳部分是连续的，且具有微起伏的第二模制壳部分是不连续的。

在本发明的另一实施方式中，该剂型包括至少一种活性成分、核和壳，该壳具有不连续的第一模制壳部分以及连续且具有微起伏的第二模制壳部分，该第一壳部分的不连续是由于第二模制壳部分的存在造成的，并且，第一与第二壳部分在组成上不同。在另一个实施方式中，第一模制壳部分是连续的，具有微起伏的第二模制壳部分是不连续的。

在另一实施方式中，该剂型可以包括至少一种活性成分、核和壳，该壳具有连续的第一模制壳部分、以及不连续且具有微起伏的第二模制壳部分，该第二壳部分的不连续是由于第一壳部分的存在造成的，并且，第一与第二壳部分在组成上不同。

在另一个实施方式中，该第一部分主要由单个的均质层组成。换言之，它是单层的模制成分(例如核或条)或者单层的压制片。如果该部分被分成多部分，则每个部分具有相同的密度、空隙率、颜色、结晶度等。

在第一部分通过压制制备的实施方式中，适当的赋形剂包括但不限于：填充剂、粘合剂、崩解剂、滑润剂、助流剂等。在第一部分由压制制备的实施方式中，适当填充剂包括但不限于：水溶性可压制碳水化合物如糖，包括右旋糖、蔗糖、异麦芽糖、果糖、麦芽糖和乳糖，聚葡萄糖，糖-醇包括甘露醇、山梨糖醇、异麦芽糖(isomalt)、麦芽糖醇、木糖醇、赤藻糖醇，淀粉水解物包括糊精、麦芽糖糊精等。不溶于水的塑性变形物质如微晶纤维素或其它纤维素衍生物，不溶于水的脆性断裂物质如磷酸二钙、磷酸三钙等和它们的混合物。

在第一部分由压制制备的实施方式中，适当的粘合剂包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；湿粘合剂如水溶性聚合物，包括水胶体例如藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、角叉莱胶、他拉敏、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、吉兰糖胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、Whelan、rhamsan、菌胶团(zooglan)、methylan、几丁质、环糊精、脱乙酰壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、淀粉等；以及它们的衍生物和混合物。

在第一部分由压制制备的实施方式中，适当的崩解剂包括但不限于：羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羟丙基甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素等。

在第一部分由压制制备的实施方式中，适当的润滑剂包括但不限于：长链脂肪酸和它们的盐，如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石和蜡。

在第一部分由压制制备的实施方式中，适当的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅等。

在第一部分由压制制备的实施方式中，本发明的剂型还包括药学上可以接受的助剂，该助剂包括但不限于：防腐剂；高强度增甜剂，如阿司帕坦、乙酰舒泛钾、环己烷氨基磺酸盐、糖精、聚糖铝等；其它增甜剂，如dihydroalcones、甘草皂苷、Monellin^TM、蛇菊苷、Talin^TM等；香料；抗氧化剂；表面活性剂以及着色剂。

可以通过参考图1A、1B、2A及2B整体理解本申请的剂型。图1A和1B显示了本发明的剂型的一个实施方式。在图1A中，剂型2包括第一部分4。该第一部分包括多个凹陷或空腔，这些依次包含嵌入的第二部分6。一个或多个第二部分6的外部表面拥有微起伏11。虽然在其它的实施方式中，仅有嵌入的第二部分6或第一部分4中的一个含有活性成分，但在该实施方式中，第一活性成分可被定位在第一部分4中，以及任选的第二活性成分可以定位在嵌入的第二部分6中。

用于具有微起伏的第二部分6中的易流动物质，在暴露于全球范围内的保存、装运、应用时常遇到的湿度、温度变化的情况下，必须能够可以保持精细的微图案。另外，当剂型被冷却并放置后，这些易流动物质应该容易、干净地从模塑或冲压变化部分中放出，同时不破坏该微起伏。

图1B是图1A的剂型2的剖面视图。如图1B所示，嵌入的第二部分6从第一上或顶表面8以及第二下或底表面10部分延展至第一部分4。如所述，微起伏11的部分可以高于和凸起于第一部分4的上述的第一表面8和第二表面10。另外，如图1C和图1D所示，该微起伏11可以替代的凹陷于或部分延展于该表面8或第二表面10。虽然没有示出，但是微起伏11的齿棱或脊12也可以与紧邻的第一表面8或第二表面10为近似的相同水平。虽然在其它实施方式中，仅有嵌入的第二部分6或第一部分4中的一个含有活性成分，但是在这些实施方式中，第一活性成分可以被定位至嵌入的第二部分6，任选的第二活性成分(可以与第一活性成分相同或不同)可以被定位在第一部分4中。

在一个实施方式中，该第一和第二部分一起提供预定的图案。在另一实施方式中，该第二部分包括香料或增感剂(sensate)。如在此使用的“增感剂”是指除了芳香剂和香料之外的可以诱导在口、鼻及/或咽的继发效果的化学剂。该感觉效果的示例包括但不限于：清凉、暖和、发麻、口腔湿润(多液)、发涩等。本发明中适合使用的增感剂可以从商业购买，可以购自例如International Flavor &Fragrances。

图1E和1F中描述的剂型还包括澄清的或半透明的顶部包衣13，该顶部包衣位于第一表面8和第二表面10上。该顶部包衣13也可以部分(未示)或全部位于剂型的含细雕部分的嵌入的部分6上。

用于顶部包衣中的适当的聚合物包括：聚乙烯醇(PVA)；水溶性碳氢化合物，如羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、支链淀粉(pullulan)、甲乙基淀粉、羧甲基淀粉、预凝胶化淀粉、成膜的改性淀粉；水溶性纤维素衍生物，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)；如甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物、聚环氧乙烷与聚乙烯吡啶烷酮的共聚物的水溶性共聚物；聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯乙酸酯共聚物；以及上述的衍生物和组合。用于顶部包衣中的适当的成膜水不溶性聚合物包括：例如乙基纤维素，聚乙烯醇，聚乙烯乙酸酯，聚己酸内酯、纤维素乙酸酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸聚合物等以及他们的衍生物、共聚物和组合。用于顶部包衣中的适当的成膜pH-依赖性聚合物包括：肠纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸盐、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸盐；天然橡胶，例如虫胶和玉米蛋白；肠乙酸酯衍生物，例如聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸盐、乙醛二甲基纤维素乙酸酯；以及肠丙烯酸酯衍生物，例如以聚甲基丙烯酸酯为基础的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，其可以购自Rohm Pharma GmbH，商品名为“EUDRAGIT S”，以及聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，其可购自Rohm Pharma GmbH，商品名为“EUDRAGITL”；聚(甲基丙烯酸丁酯(二甲胺乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)，其可购自Rohm Pharma GmbH，商品名为“EUDRAGIT E”等；以及他们的衍生物、盐、共聚物和组合。

在一个实施方式种，顶部包衣13包括具有高硬度的包衣，即，例如具有满意的产率值，足以防止暴露于正常的制造、处理、装运、储存和使用的条件时出现微起伏的变形。具有高硬度的适当的顶部包衣包括成膜物，例如本技术领域公知的高拉伸强度的成膜物。适当的高拉伸强度的成膜物包括但不限于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素乙酸酯；羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)，聚环氧乙烷，以及聚乙烯醇，其可以以“Kollicoat IR”的商品名从BASF购买；乙基纤维素；聚乙烯醇；以及他们的共聚物和混合物。

在一个实施方式中，该顶部包衣可以包括选自HPMC、聚乙烯吡咯烷酮、商标为“EUDRAGIT E”的氨烷基-甲基丙烯酸酯共聚物，以及它们的共聚物和混合物的水溶性高硬度薄膜成型物。

在特别涉及高澄清性的实施方式中，该顶部包衣包括选自丙烯酸酯(例如商标为“EUDRAGIT E”的氨烷基-甲基丙烯酸酯共聚物)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素乙酸酯、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、乙基纤维素以及聚乙烯虫胶的高澄清性高硬度薄膜成型物。

通常，该顶部包衣的厚度范围从约50微米至约200微米，定位层的硬度随厚度增加而增大。

根据制剂的总重量，剂型可以包括约0.1百分比至约10百分比的顶部包衣。

顶部包衣13中可以应用本领域已知的任何方法，例如在美国专利4683256、4543370、4643894、4828841、4725441、4802924、5630871以及6274162中公开的喷雾包衣；在美国专利5089270、5213738、4820524、4867983以及4966771中公开的颗粒包衣；或者在美国申请2003-0219484 A1中公开的注射成型。

在一个实施方式中，顶部包衣的折射率与核的折射率不同。顶部包衣也应澄清或半透明。

图2A和2B显示了本发明的另一实施方式。图2A显示了包括核104的剂型102。该核具有位于核104的外部表面的至少一部分上的壳105。在图2B中更加详细显示了该壳105，该图是图2A的剖面视图。如图2B所示，位于核104的外部表面108和110上的壳105包括具有空腔的第一壳部分107、被模制的嵌入第二壳部分106位于空腔内。至少一个嵌入的第二壳部分106拥有微图形(micrographs)111。这些微图形可以凸起于、实质上一致于、或者下陷于紧邻的壳部分外部表面107’。虽然其它实施方式中，仅有第一壳部分107或嵌入的第二壳部分中的一个包括活性成分，但是在该实施方式中，第一活性成分可以定位在壳部分107中，并且第二活性成分可以定位在嵌入的第二壳部分106中。核104也可以任选包括活性成分，该活性成分可以与第一壳部分107和嵌入的第二壳部分106中包含的活性成分相同或不同。

如图2B所示，该壳105可以沿着核104的侧部分112和114延展，嵌入的部分116和118可以位于壳105的空腔中。虽然在其它的实施方式中，该空腔仅延伸通过第一壳部分的一部分，但是在该实施方式中，该空腔延伸通过第一壳部分，至该核的表面。在替代的实施方式中(未示出)，空腔可以延伸通过一部分或整个核。

图2C中显示的剂型还包含一个位于表面107’的澄清或半透明的顶部包衣13’。该顶部包衣13’也可以部分或全部位于制剂的含微图形的嵌入部分106。适当的顶部包衣13’的示例包括上述例举的任意种。该实施方式的剂型可以根据制剂的总重量含有约1百分比至约10百分比的顶部包衣13’。

该核(或基底)可以为任意的固态或半固态形式。可以通过任意的适当方法制备该核，例如该核为压制制剂或模制制剂。如在此使用的“基底”是指表面或下面的支持物，另一物质位于该支持物上或作用在该支持物上，“核”是指至少部分被其它物质包封或包围的物质。为了适用于剂型中，术语“核”也用于指“基底”。在一个实施方式中，该核包括固体，例如核可以是压制或模制片，硬或软胶囊，栓剂，或者例如止咳糖、努加糖、焦糖、软糖或基于脂肪的组合的糖果形式。在另一实施方式中，该核在最终的制剂中可以为半固态或液态的形式。

该核可以具有不同的形状。例如在一个实施方式中，该核可以为被截去顶端的圆锥体。在另一实施方式中，该核可以为多面体，例如立方体、锥体、棱柱等；或者具有有一些非平面(non-flat face)的空间图的几何结构，例如圆锥、圆柱、球、圆环等。可以应用的示范性核形状包括在“The Elizabeth Companies TabletDesign Training Manual”(Elizabeth Carbide Die Co.，Inc.，p.7(McKeesport，Pa.)(通过引用纳入本文)(片剂的形状与压制工具的形状相反)中描述的由压制工序形状而得的片剂的形状，如下所示：

1.浅凹形

2.标准凹形

3.深凹形

4.特深凹形

5.改良的球凹形

6.标准凹对开形(Standard Concave Bisect)

7.标准凹双对开形(Standard Concave Double Bisect)

8.标准凹欧式对开形(Standard Concave European Bisect)

9.标准凹部分对开形(Standard Concave Partial Bisect)

10.双倒圆形(Double Radius)

11.斜面和凹形

12.平坦平面

13.平面对斜面的棱(Flat-Faced-Beveled Edge(F.F.B.E.))

14.F.F.B.E对开形F.F.B.E.Bisect)

15.F.F.B.E.双对开形(F.F.B.E.Double Bisect)

16.环

17.波纹形(Dimple)

18.椭圆

19.卵形

20.胶囊形(Capsule)

21.长方形

22.正方形

23.三角形

24.六角形

25.五角形

26.八角形

27.菱形

28.箭头形

29.子弹形

30.桶形

31.半月形

32.盾形

33.心形

34.杏仁形

35.房物板形(House/home Plate)

36.平行四边形

37.梯形

38.图8/棒锥形(Bar Bell)

39.弓带形(Bow Tie)

40.非等边三角形(Uneven Triangle)

任选地，该核或亚核的至少一部分可以通过压制、模制或喷雾的亚包衣被包盖。但是在在另一实施方式中，该核可以实质上没有该亚包衣：也就是说，在核的外表面和壳的内表面之间没有亚包衣。任何适合薄膜包衣片的组合物均可以用作本发明的亚包衣。适当的亚包衣的示例包括但不限于：在例如美国专利4683256、4543370、4643894、4828841、4725441、4802924、5630871以及6274162中公开的亚包衣。另外适当的亚包衣可以包括一种或多种以下成分：纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素以及羟乙基纤维素；聚碳水化物，例如黄原酸胶、淀粉以及麦芽糖糊精；增塑剂，包括例如甘油，聚乙二醇，聚丙二醇，癸二酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，如蓖麻油的植物油，如吐温-80、十二烷基硫酸钠和二辛基-磺基琥珀酸钠的表面活性剂；聚碳水化物，颜料和遮光剂。

在一个实施方式中，该亚包衣及/或顶部包衣可以包括使核的反射的极大化的效应颜料。适当的效应颜料的示例包括但不限于片状二氧化钛，例如在美国专利6627212中公开的；包裹云母的过渡金属氧化物，例如可以购自EMD Chemicals Inc.商品名为“CANDURIN.″，也可参见“Angle-dependent Optical Effects Derivingfrom Submicron Structures of Films and Pigments”Pfaff，G.和Reynders，P.，99 Chem.Rev.1963-1981(1999)。在一个剂型包括亚包衣的实施方式中，所述剂型可以根据制剂的总重量包括约1百分比至约5百分比的亚包衣。

在核为压制剂型，例如压制片的实施方式中，该核可由压制粉末获得。该粉末可以包括活性成分，并且任选包括不同的赋形剂，例如通常使用的粘合剂、崩解剂、润滑剂、填充剂等，或者该粉末可以包括药用或非药用的其它颗粒物质，例如用于压片的非活性的安慰剂混合物、糖果混合物等。一个具体的配方包括活性成分、作为赋形剂的可塑性变形的可压制物质，以及任选的其它赋形剂，例如在美国专利申请公开20030068373中更加详细描述的崩解剂和润滑剂。在压制中，可塑性变形的可压制物质被赋予上冲及/或下冲表面上的微起伏的形状。

这些实施方式的适当的可塑性变性的可压制物质包括：微晶纤维素、蜡、脂肪、单和二脂肪酸甘油酯，它们的衍生物和混合物等。在某实施方式中，可塑性变性的可压制物质之后熔融，被片剂吸收，可塑性变性的可压制物质选自低熔点的可塑性变性的可压制物质，例如可塑变性的可压制的粉末状蜡、例如虫胶蜡和微晶蜡、聚乙二醇和它们的混合物。

该核也任选包括亚核(也称为“插入物”)，它可以由例如压制或模制的任意方法制得，并且它可以任选地含有一种或多种活性成分。

在本发明的一个实施方式中，本申请的剂型包括由粉末混合物制得的核，该粉末具有约50微米至约500微米的平均粒径。在一个实施方式中，该活性成分具有约50微米至约500微米的平均粒径。在另一实施方式中，至少一种赋形剂具有50微米至约500微米的平均粒径。在这样的一个实施方式中，一种主要的赋形剂(也就是，至少占核重量的50％的)具有约50微米至约500微米的平均粒径，例如约100至约500微米。在该范围大小的颗粒对直接压制工艺特别有用。

在本发明的一个实施方式中，该核可以为由粉末直接压制制得的片剂，该粉末实质上不含水溶性聚合粘合剂和水合的聚合物。该组合物有利于维持即时释放溶出特性、使加工过程和原料的成本最小化，并为制剂提供最佳的物理和化学稳定性。

在核由直接压制获得的实施方式中，原料包括核(例如活性成分或组份和赋形剂)，它们可以混合在一起(例如作为干粉)，并被填入到受压后形成核的装置的空腔中。可以使用任意适当的压制装置，包括：例如辊压机，如琪森尼特(chilsonator)或递墨辊(drop roller)，或常规的压片机。在一个实施方式中，可以使用本领域已知的旋转压片机来压制形成该核。通常，经过计量体积的粉末被填入旋转压片机的冲模空腔中，并且该空腔作为“冲模片”的一部分从填充部分旋转至压制部分。在压制位置，该粉末在上和下冲头之间被压制，之后，所得的片被下冲头从冲模空腔中顶出。有利的是，直接压制工艺可以极少化或免除水溶性、非-糖聚合物粘合剂，这些粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等，它们对于溶出有副作用。

在另一实施方式中，该核可以通过美国专利申请公开20040156902中描述的方法和装置获得。特别的是，可以使用在一个装置中包括填入区、插入区、压制区、射出区、以及清除区的旋转压制组件来制造该核，该装置有双排模头结构，如美国专利申请公开20040156902的图6所示。之后，压制组件的冲可以利用真空的辅助通过位于每个冲或紧邻每个冲的过滤器被填充。压制组件的纯化区包括任选的粉末回收系统来回收来自过滤器的过多的粉末，并将粉末返送至冲。

在另一实施方式中，该核可以通过湿造粒法制备，其中可以混合活性成分(一种或多种)、适当的赋形剂、湿粘合剂的溶液或分散液(例如，含水的熟化淀粉糊、或者聚乙烯吡咯烷酮的溶液)，并将其制粒。湿法造粒的适当的装置包括低剪切机(行星式混合机)、高剪切混合机以及流化床(包括旋转式流化床)。之后，将所得的成粒原料干燥，以及任选的与其它组份进行干混合，这些组份例如助剂及/或赋形剂，例如润滑剂、着色剂等。最终的干混合物之后适合于通过上述的方法进行压制。

直接压制的方法以及湿法制粒的工艺在本技术领域中已知，并在例如“TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy”Lachman等，第11章(第三版1986)中详细描述。

在一个实施方式中，如美国专利申请公开20030124183的描述，该第一部分或核也可以使用这样的方法和装置通过热定型注射成型方法来制备：其中，模具维持大致恒定的温度，如美国专利申请No.20030124183所述。在该实施方式中，该第一部分或核可以通过将可流动的形式的起始原料注入至模塑腔中而获得。该起始原料可以包括活性成分和热响应性物质，它们在高于热响应性物质的玻璃化转变温度或凝固温度、但是低于活性成分的分解温度的温度下，被注入至模具中。起始原料之后被冷却，并且模塑腔中固化形成所需的形状形式(也就是模具的形状)。当温度高于其玻璃化转变温度或凝固温度的时，起始原料具有足够高的流动性，可容易地被注入或泵入模塑腔中。

如在此使用的“热响应性物质”应该包括以下的物质：随着施加于物质的温度的升高，该物质变软，相反，随着施加于物质的温度的降低，物质变硬，而且流动性降低。对于凝胶，“凝固温度”应该是指在该温度下凝胶成形物质通过胶凝过程迅速固化。

在另一实施方式中，如美国专利申请公开20030086973所描述，该第一部分和核可以使用这样的方法和装置通过热循环注射成型来制备：其中模具在至少两个温度之间循环。在该实施方式中，该第一部分或核可以通过将可流动形式的起始原料注入至热模塑腔中获得。该起始原料可以包括活性成分和热响应性物质，它们的温度高于热响应性物质的玻璃化转变温度或凝固温度、但是低于活性成分的分解温度。起始原料之后被冷却，并且在模塑腔中固化，形成所需的形状(也就是模具的形状)。

根据这些模塑方法的任一种，起始原料必须处于流动形式。例如，它可以包括悬浮在熔融基质(例如聚合物基质)中的固体颗粒。另外，该起始原料可以被完全熔融或者是糊形式。在一个实施方式中，该起始原料可以包括溶解于熔融材料中的活性成分。另外，可以通过将固体溶解在溶剂中来获得该起始原料，其中在被模塑之后，溶剂可以从起始原料蒸发去除。

该起始原料可以包括任意种可食用原料，该可食用原料希望被包含在成形的形状中，其中包括活性成分，例如描述核时提到的那些活性成分、营养物、维生素、矿物质、香料和增添剂等。通常，该起始原料包括活性成分和热响反应性物质。该热响应性物质可以是在约37℃至约250℃之间可流动、在约-10℃至约35℃之间为固体或半固体的任意种食用原料。当其处于液态或流动状态时，该可流动的起始原料可以包括溶解的或熔融的成分，以及任选的溶剂，例如水或有机溶剂，或者它们的混合物。该溶剂可通过干燥被部分或实质上除去。

适当的可流动的起始原料包括但不限于这些热响反应性物质，例如成膜聚合物、凝胶聚合物、水性胶体、例如脂肪和蜡的低熔点疏水物质、非结晶的碳水化合物等。

适当的热响应性物质的示例包括但不限于水溶性聚合物，例如聚亚烷基二醇、聚环氧乙烷及其衍生物、蔗糖-脂肪酸酯；脂肪，例如可可油、氢化蔬菜油如棕榈仁油的、棉籽油、葵花油以及大豆油；游离脂肪酸及其盐；单、二和三脂肪酸甘油酯、磷脂，蜡，例如巴西棕榈蜡(carnuba wax)、鲸蜡、蜂蜡、坎台里蜡、虫胶蜡、微晶蜡以及石蜡；含有脂肪的混合物，例如巧克力；无定形玻璃态的糖，如用于制造硬糖形式、过饱和溶液中的结晶碳水化合物如用于制造软糖形式；碳水化合物，例如糖-醇(例如山梨醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇以及赤藓醇)或热塑性淀粉；以及低湿度聚合物溶液如水中含量至约30％的明胶和其它水胶体混合物，例如用于制造“gummi”糖果形式。在一个实施方式中，热响应性物质是脂肪与单、二脂肪酸甘油酯的混合物。

在本发明的一个实施方式中，可流动的原料可包括成膜物，例如纤维素醚，如，羟丙基甲基纤维素或改性淀粉，例如蜡状玉米淀粉；任选的聚碳水化物，例如麦芽糖糊精；任选的水状胶体，例如黄原酸胶或角叉菜胶，或者糖，例如蔗糖；任选的增塑剂，例如聚乙二醇、聚丙二醇、例如蓖麻油的蔬菜油、甘油，以及它们的混合物。

本领域已知的任意种成膜物也适于用作热响应性物质。适当的成膜物的示例包括但不限于：聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基淀粉，羟乙基淀粉，支链淀粉，甲基乙基淀粉，羧甲基淀粉，甲基纤维素，羟丙基纤维素(HPC)，羟乙基甲基纤维素(HEMC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丁基甲基纤维素(HBMC)，羟乙基乙基纤维素(HEEC)，羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物，聚环氧乙烷与聚乙烯吡咯烷酮的共聚物，明胶，如乳蛋白的蛋白质，可凝结的蛋白，如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白分离体、大豆蛋白和大豆蛋白分离体，预-胶质化淀粉，以及它们的聚合物和混合物。

一个适当的羟丙基甲基纤维素化合物为HPMC 2910，它是具有约1.9的取代度和2.3的羟丙基摩尔取代为0.23的纤维素醚，其中以化合物的总重量计，含有约29％至约30％的甲氧基和约7％至约12％的羟丙基。HPMC 2910可以购自Dow ChemicalCompany，其商品名为“METHOCEL E.″，METHOCEL E5是一种等级的HPMC-2910，它适合用于本发明，其使用乌别洛特粘度计在2％的水溶中，于20℃测得的粘度为约4至6cps(4至6毫帕-秒)。同样，HPMC-2910的另一个等级METHOCEL E6也适用于本发明，其使用乌别洛特粘度计在2％的水溶中，于20℃测得的粘度为约5至7cps(5至7毫帕-秒)。HPMC-2910的另一个等级METHOCEL E15也适用于本发明，其使用乌别洛特粘度计在2％的水溶中，于20℃测得的粘度为约15000cps(15毫帕-秒)。如在此使用的“取代度”应该是指脱水葡萄糖环的取代基的平均值，“羟丙基摩尔取代”是指每摩尔脱水葡萄糖环的环丙基的摩尔数。

本文中使用的“改性淀粉”包括以下的淀粉：经交联改性、为改良稳定性经过了化学改性，或者为改善溶解性进行了物理改性修饰。在此使用的“预-胶化淀粉”或“速溶淀粉”是指如下的改性淀粉：已经被预湿，之后被干燥，来增加它们的冷水溶解性。适当的改性淀粉可以从一些供应商购买，例如A.E.StaleyManufacturing Company以及National Starch & Chemical Company。适当的改性淀粉包括预-胶质化蜡状玉米衍生淀粉，它可以从National Starch & ChemicalCompany购自，商品名为“PURITY GUM”和“FILMSET”，以及它们的衍生物、共聚物和混合物。根据淀粉的总重量，该蜡状玉米淀粉通常，含有约0百分比至约18百分比的直链淀粉，以及约100％至88％的支链淀粉。

适当的木薯糊精包括可以以商品名“CRYSTAL GUM”和“K-4484”购自NationalStarch & Chemical的糊精，以及它们的衍生物，例如来自木薯的修饰食用淀粉，它可以以商品名“PURITY GUM 40”购自National Starch and，以及它们的共聚物和混合物。

适当的水胶体的示例(也在此称为凝胶化聚合物)包括但不限于：藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、角叉莱胶、他拉敏、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、吉兰糖胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、崴兰(whelan)、若森(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰(methylan)、几丁质、环糊精、脱乙酰壳多糖，以及它们的衍生物和混合物。

适当的黄原酸胶包括以商品名“KELTROL 1000”、“XANTROL 180”和“K9B310”购自CP.Kelco公司的商品。

在加热时可以模塑和成形的热塑性物质适合用作热响应性物质，包括大体为线性、非交联、没有较强的氢键结合于相邻的聚合物链的水溶性和非水溶性聚合物。适当的热塑性物质的示例包括：化学改性纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、纤维素乙酸酯(CA)、乙基纤维素(EC)、纤维素乙酸酯丁酸酯(CAB)、纤维素丁酸酯；聚乙烯聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)乙基聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；热塑性淀粉；热塑性明胶，天然或化学改性的蛋白质，例如明胶、大豆蛋白分离体、乳清蛋白、肌纤维蛋白以及牛奶衍生的酪蛋白酯蛋白，以及它们的衍生物和混合物。

药学领域的任意已知的增塑剂均适合用于可流动的物质中，其中包括但不限于：聚乙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；如蓖麻油的植物油；如吐温、十二烷基硫酸钠和二辛基-磺基琥珀酸钠的表面活性剂；丙二醇；单乙酸甘油酯；二乙酸甘油酯；三乙酸甘油酯；天然树胶；以及它们的混合物。在含有纤维素醚成膜物的溶液中，以溶液的总重量计算，可以含有0％至40％的任选的增塑剂。

本领域已知的任意增稠剂均可以任选地加入至热响应性物质，添加的适当的增稠剂包括但不限于：环糊精、可结晶的碳水化合物等，以及它们的衍生物和混合物。适当的可结晶的碳水化合物单糖和低聚糖。对于单糖，有己醛糖，例如，阿里特的右旋和左旋异构体、己酮糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖；以及己酮糖，例如果糖的右旋和左旋异构体，和山梨糖以及它们的氢化类似物：优选例如葡萄糖醇(山梨醇)和甘露醇。对于低聚糖，优选为蔗糖和海藻糖之类的1，2-双糖；麦芽糖、乳糖和纤维二糖之类的1，4-双糖；以及龙胆二糖和蜜二糖之类的1，6-双糖；以及三糖类的蜜三糖；还有蔗糖的异构体，即异麦芽糖酶(isomaltulose)及其氢化的类似物异麦芽糖(isomalt)。还原性双糖(例如，麦芽糖和乳糖)的其他氢化物型，例如，麦芽糖醇和乳糖醇，也都是优选的。此外，戊醛糖的氢化物型，例如，右旋型和左旋型的核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖；以及丁醛糖的氢化物型，例如，优选的有，右旋型和左旋型的赤藓糖和苏糖，其代表类型分别是木糖醇和赤藓糖醇。

可流动的物质可以任选包括占高达可流动物质重量的20％的助剂或赋形剂。适当的助剂或赋形剂的示例包括：防粘剂、保湿剂、表面活性剂、消泡剂、着色剂、香料、增添剂、遮光剂等。在一个实施方式中，可流动的物质包括5％的保湿剂，或者替代的实质上不含有保湿剂，保湿剂例如甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇或丙二醇。保湿剂在惯例上可包含在包衣程序使用的预制成形的薄膜内，例如美国专利号5146730和5459983公开发表的，以保证在操作过程使薄膜具有足够的柔韧性或可塑性和粘合。保湿剂的功能就是与水相结合，并将水分保留在薄膜内。在包衣工序使用的预制摸一般含有45％的水分。其不利因素是，保湿剂的存在会延长干燥过程，还会对于成品剂型的稳定性产生不良作用。

在另一实施方式中，该核可以为中空的或抽成真空的核。例如该核可以是空的胶囊壳。另外，空心的核可以通过例如注射成型或壳模塑获得。在一个这样的方法中，将可流动的物质注射至膜腔中，将腔置于一个温度下，在该温度下核的外表面(与模具接触)开始固化或凝固。之后，通过适当的方法将来自核的中心的过多的可流动的物质除去，例如活塞泵。在另一个这样的方法中，空胶囊作为亚-核，并且通过本技术领域已知的方法在其上形成包衣层，这些方法例如在如美国专利申请公开20030086973中描述的喷雾包衣、浸泽包衣、注射循环模塑。在本发明的一个实施方式中，该还包括应用了本技术领域的任意方法的任意的上述的亚包衣，这些方法例如喷雾、压制或模塑。在本发明的另一实施方式中，该核可以实质上不含亚包衣。

在本发明的另一实施方式中，该核至少部分含有一个或多个插入物。该插入物可以被制成任意的形状和大小。例如可以形成不规则形状的插入物，这是指，形状仅有一个几何轴。也可以形成圆柱形插入物，可以使用常规的技术例如展平、压制或模塑来制备该插入物。在一个实施方式中，可以使用在此描述过的注射成型的方法和装置来制备插入物。

在本发明的一个实施方式中，该插入物可以具有从约100至约1000微米的平均直径。在本发明的另一实施方式中，该插入物可以具有核的直径或厚度的约10％至约90％的平均直径或厚度。在本发明的另一实施方式中，该核具有多个插入物。

在另一实施方式中，所述插入物的平均直径约为100-1000微米。在本发明的另一实施方式中，该插入物的平均直径或厚度约为核直径或厚度的10％-90％。在本发明的再一实施方式中，该核可包括多个插入物。

在另一实施方式中，所述插入物的平均直径、长度或厚度，大于该核直径或厚度的约90％，例如所述插入物的平均长度大于该核厚度的约100％。

在本发明的另一实施方式中，核、插入物(如果采用的话)、嵌入部分或它们的任何组合可包括微电子装置(例如电子″芯片″)，该器件可用作活性部件或用于控制，例如核或插入物内的活性成分响应输入信号时的释放速率。这些微电子装置的例子如下：

(1)自动调节响应的集成医疗装置，包括：完全集成的电子反馈和药物/对抗释放装置、生物传感器。这些装置无需遥测技术和人体介入，揭示于例如www.chiprx.com/products.html，将其纳入本文作为参考；

(2)小型化诊断成像系统，包括含摄影机的可吞咽胶囊，该系统揭示于例如www.givenimaging.com/usa/default.asp，将其纳入本文作为参考；

(3)皮下葡萄糖监控器，包括可移植或可插入的传感器装置，该装置检测肠液内葡萄糖浓度变化并与外部检测器和数据存储装置连通。这种装置揭示于例如www.applied-medical.co.uk/glucose.htm，将其纳入本文作为参考。

(4)封装在人造眼内晶状体中的微显示视觉辅助装置。这种装置包括用于供电、数据和时钟恢复的接收器，结合于硅CMOS驱动器电路和微光学的微型LED阵列翻转芯片，揭示于例如http：//ios.oe.uni-duisberg.de/e/，将其纳入本文作为参考。微显示装置从置于眼外的高动态范围CMOS照相机中接受位流+无线能量信号，产生数码黑白照片，通过数码信号加工单元(DAP)转变成数据速度约1M比特/秒的系列二进制数字流。该图像被投射到视网膜上；

(5)微芯片，其用于刺激受损视网膜细胞，使它们将视觉信号递送到黄斑变性或其它视网膜疾患病人的脑部。芯片为2mm×25微米，含约5,000个精微的太阳能电池(“微光电二极管”)，各自具有刺激电极。这些微光电二极管将来自图像的光能转变成电化学脉冲，刺激AMD和RP病人视网膜剩余的功能细胞。这些微芯片揭示于例如www.optobionics.com/artificialretina.htm，将其纳入本文作为参考；

(6)用于乳房活组织检查的显示实时结果的一次性“智能针”(smartneedle)。此装置适合20到21规格的一次性针，针插入疑似病变区域中时与电脑相连。装置测量氧分压、电阻抗、温度、光散射和吸收性质，包括脱氧血红蛋白、血管形成和组织密度。由于6个同步测量的精确性和装置的实时性质，预期它能超过核针活组织检查过程达到的精确水平，并接近与手术活组织检查相关的高精确水平。此外，如果发现癌，可配置该装置以传递多种治疗，如癌标记、激光热、低温、药物和放射性粒源。这种装置揭示于例如www.bioluminate.com/description.html，将其纳入本文作为参考；和

(7)个人UV-B记录器，它们是测量和记录UVB照射的仪器级装置(instrumentgrade)，用于测量和记录UVB暴露量，它装进手表表面。它们也作为贴片佩带。

在本发明的一个实施方式中，只有核包含一种或多种活性成分。在本发明的另一实施方式中，只有嵌入部分包含一种或多种活性成分。在本发明的再一种实施方式中，只有插入物包含一种或多种活性成分。在本发明的再一种实施方式中，核和嵌入部分均包含一种或多种活性成分。在本发明的还有一种实施方式中，核、嵌入部分、或插入物中的一种或多种，包含一种或多种活性成分。任选地，还可在任何包衣中包含一种或多种活性成分。

可用上述的热响应材料制造壳和/或嵌入部分，而用于食品或医药用途的材料可为任何已获批准用于食品和药物中的材料，并可将其成型，包括：例如，成膜剂、低熔点疏水性材料、凝胶聚合物、增稠剂、增塑剂、助助剂和赋形剂。

在一个实施方式中，嵌入部分包括至少约50％，例如至少约80％，或至少约90％选自下组的材料：成膜剂、胶凝聚合物、低熔点疏水性材料、不结晶的糖或糖醇、以及它们的混合物。在另一实施方式中，嵌入部分包括至少约50％，例如至少约80％、或至少约90％选自下组的材料：成膜剂、胶凝聚合物、低熔点疏水性材料以及它们的混合物。

在本发明的一个实施方式中，流动性材料包括作为胶凝聚合物的明胶。明胶是一种天然热胶凝性的聚合物。普遍使用两类明胶-A类和B类。A类明胶是酸处理原料的衍生物。B类明胶是碱处理原料的衍生物。明胶的含水量以及Bloom强度、组成和原始明胶加工条件决定了它在液体和固体间的转变温度。Bloom是明胶凝胶强度的标准量度，大致与分子量相关。Bloom定义为：将半英寸直径塑料活塞4mm移动入10℃下保持了17小时的6.67％明胶凝胶所需的重量克数。在一个较佳实施方案中，流动性物质是水溶液，包含20％275 Bloom猪皮明胶、20％250 Bloom骨明胶和约60％水。

在本发明的另一实施方式中，剂型的嵌入部分包含至少约80％，例如至少约90％，选自下组的材料：成膜剂、胶凝聚合物(水凝胶)、热塑性材料、低熔点疏水性材料、不结晶的糖以及它们的组合。

可用本领域已知的方法，将剂型的嵌入部分成型为该剂型中的空腔。在本发明的一个实施方式中，采用如上所述的热定型注塑或热循环注塑，将嵌入部分施加于所述剂型上。

如图4A和图4B所示，将用于插入空腔中的流动性材料保存在一个或多个储器500中，直至达到填充剂型510的核或壳的空腔501所需要的时间。然后通过连接于一个或多个注射口502的一条或多条加料线503将流动性材料从储器500中转移到空腔501中所需的位置。图4B对采用了多个储器500、加料线502和注射口502来填充剂型510中多个不连续空腔501的实施方式进行了解释说明。图4C对采用歧管结构530分支的单个加料线502以使得流动性材料加入多个注射口502的另一实施方式。虽然并未显示，但也可以通过其它许多方法中的一种(例如具有同心的加料线和/或同心喷嘴的饼状物)来填充这样的多个空腔501。本领域的技术人员应很容易理解示于填充这些多个空腔的方法取决于，例如空腔在剂型上的位置和各个相应的空腔所需的流动性材料的差别(如果有差别的话)。

如图4D中详尽描述，使各注射口502底部的尖端或活门504穿过上模具506表面中的孔，该孔与其下相应的空腔501对齐。使所需量的流动性材料流经尖端或活门504并进入空腔501。然后关闭活门504，由此在模制期间使孔505关闭。孔505的位置并不重要，只要它能让流动性材料注入剂型501中适合的空腔501空腔501。还可参见WO03/028990的图52、53和54。

上模具506与用于剂型或下模具507的支持物或″筒夹″接触。虽然将上模具506和下模具507图示为以纵向方式移动以产生模制的剂型，但这些片层的运行方向并不是关键性的，只要至少上表面的内表面506A上的微起伏与剂型中已填充的空腔部分501相对齐。

在用明胶填充空腔且明胶部分包含微起伏的实施方式中，明胶通常会发生垂直收缩(例如约50％-75％)和横向收缩(例如约1％-10％)。为了补偿这种收缩，将模制入湿明胶中的衍射释放图案的格子调整为比最终干燥的剂型产品中图案的垂直尺寸大大约50％-75％，且比其水平尺寸大大约1％-10％。因此例如，如果最终产品反射格子为每毫米约500条线或凹槽，则蚀刻到模具表面的衍射图案将为负片图案且每毫米包含约476条线或凹槽。同样，在垂直尺寸中，如果形成衍射最终产品(即干燥的剂型产品)中线性隆起的格子的高度约为2/3微米，则蚀刻到模具表面的衍射图案将为负片图案，且是干燥的最终产品中格子垂直尺寸的约3倍，或约为2微米。

图5A所示为上模具506内表面506A的平面图示例，其中具有排列成示例形状的隆起和凹槽(例如整体呈“Y”形)的微起伏512刻入内表面506’。在这一示例中，微起伏512的整体形状可对应于图5B中所示的整体为“Y形”的空腔513，或者可延伸出实际空腔的周长之上(未示出)。为在所需位置获得所需微起伏而采用的蚀刻内表面506’的方法(例如通过采用激光、机械划线或酸蚀刻)在本领域中是已知的，并在以下文献中有描述：例如WO 03/005839的第17-18页，美国专利6,410,213 B1以及出版物，Photonics Spectra(光学电子谱，2004年6月)。

在图6A和6D所示的另一实施方式中，可采用用于可去除地使变化部分的任何已知方法(例如胶粘)将含有所需微起伏512的可移动变化部分520，520’(例如薄膜或箔)插到上模具的内表面506’，或者插入用于压片中的冲模之一的内表面。在图6B和图6C中分别另一实施方式，可移除变化部分520可延伸过上模具506的整个内表面506’(参见图6B中的变化部分520″)，或可摩擦配合入上模具506中的开口(参见图6C中变化部分520’″)。有利的是，可将用于该实施方式的变化部分520简单地去除，并可以最低的成本和生产循环时间损失，用具有可选微起伏图案的其它变化部分替换。

适合的变化部分材料包括能负载微起伏图像的任何物质，例如铝、锡、金、银、镍、铜和它们的合金、在高于250℃的温度下为固体的塑料、以及它们的组合。变化部分的尺寸和厚度可根据例如剂型的表面积和所需的微起伏图案而变化，但通常会产生厚度约10微米-5000微米、表面积为：大于剂型表面的约0％至小于剂型表面的约100％(例如大于约10％-小于约90％，或大于约25％-小于约50％)。如本文所用术语″面″是由上下冲压表面所形成的受压片剂的部分，并包括如美国专利申请公开号20040109889中所述的边缘重叠面积的一半。

在其它实施方式中，可用常规的包含所需微起伏图案的冲压方法将微起伏冲压入剂型的模制嵌入部分501。这些冲压方法在本领域中是熟知的，在例如WO01/1046-4中有所描述(Begleiter，″可食全息照相：食品加工中的全息技术”，1461 SPIE Practical Holography V 102-109(1991)；WO 01/10464；和WO03/00589。

在采用模塑形成嵌入部分的实施方式中，可使得对直接压制填料-粘合剂的需求最小化或消除该需求，所述填料中的直接压制填料-粘合剂为例如微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、无机盐(例如磷酸钙)、结晶糖(例如蔗糖)、葡聚糖等。其它已知的剂型(例如通过压力包衣壳的包合inclusion)通常包含至少约30％的该直接压制填料-粘合剂。参见例如WO 00/18447。不利的是，这些材料的包合将不利于嵌入部分的透明和稳定。在这一实施方式中有利的是本发明的嵌入部分可包含小于约10％，例如小于约1％或小于约0.1％的这种直接压制填料-粘合剂。

在一个实施方式中，其中该空腔直接穿过剂型(未示出)，可用流动性材料填充空腔，然后可用本领域已知的任何方法将微起伏施加于填充部分的表面顶部和/或表面底部。在该实施方式中，可通过如上所述的注塑法或冲压法将微起伏施加于一个表面。或者，在需要将微起伏施加于表面顶部和表面底部的实施方式中，可用具有微起伏的内表面代替底部剂型筒夹置。

用所需量的流动性材料填充模具后，可将封闭的模具调节为适当的温度和一段足以将流动性材料放置在该剂型的空腔501中的时间。虽然这些参数可根据例如流动性材料的类型和用量而变化，通常的模塑温度为约50-120℃，而模塑时间为约1秒到约10秒。

在一个实施方式中，嵌入部分可基本上没有直径约0.5-5微米的孔。如本文所用，″基本上没有″是指嵌入部分的孔体积小于约0.02cc/g，例如小于约0.01cc/g或小于约0.005cc/g，其孔径约为0.5微米-5微米。典型压制材料的孔径大于此孔径范围中的约0.02cc/g。可用Quantachrome Instruments PoreMaster 60的汞注入孔隙计结合名为“Porowin”电脑软件程序来测定孔隙容积、孔径和密度。该过程记录在Quantachrome Instruments PoreMaster OperationManual(Quantachrome Instruments PoreMaster操作手册)中。PoreMaster通过将不湿润液体(水银)的强行注入来测定固体或粉末的孔隙容积和孔径，该方法涉及在样品池中对样品进行评估(针入度计)，用水银填充该样品池以使水银包围样品，用以下方法对样品池加压：(i)压制空气(最高值可高达50psi)；和(ii)液压(油)发生器(最高值可高达60000psi)。通过测定施压使水银从样品外进入样品孔中时电容的变化来测定注入体积。用称为“Washburn公式”：d＝-(4γ(cosθ))/P的公式直接计算发生注入时所对应的孔径直径(d)，该公式中γ是液态水银的表面张力，θ是水银和样品表面间的接触角，P是所施压力。

测定孔隙容积所用的仪器为：

1.Quantachrome Instruments PoreMaster 60.

2.可称重0.0001g的分析天平.

3.干燥器。

用于测定的试剂：

1.高纯氮.

2.三蒸水银.

3.高压液体(DiIa AX，购自Shell Chemical Co.).

4.液氮(用于Hg蒸汽冷捕捉器).

5.用于清洁样品池的异丙醇或甲醇.

6.用于清洁样品池的液体去垢剂.

过程：

分析前将样品保持在密封包装中或从水提取器中接收样品。打开真空泵，将液氮充入水银蒸汽冷捕捉器，将压制供气调节为55psi.，打开仪器预热至少30分钟。按操作手册所述组装空的针入度池，并记录其重量。在低压操作台中安装样品池，并在分析菜单中选择″仅排空和填充″，在下步设置中采用：

精排气时间(Fine Evacuation time)：1min.

精排气速率：10

粗排气时间：5min.

然后取出样品池(填充了水银)并称重。然后将样品池清空入水银储器，将取自各样品的两片片剂置于样品池中，重新组装样品池。然后记录样品池和样品的重量。在低压操作台中安装样品池，从菜单中选择低压选项，并设定以下参数：

模式：低压

精排气速率10

精排气直至：200μ Hg

粗排气时间：10min

填充压：接触+0.1

最大压强：50

方向：注入和挤出

重复：0

水银接触角：140

水银表面张力：480

然后开始获取数据。在屏幕上显示压强比累积体积-注入曲线。低压分析完成后，从低压操作台中取出样品池，并重新称重。在水银上方的空间中填充液压油，重新组装样品池，在高压室中进行安装。采用了以下设置：

模式：固定速率

电动机速度：5

初始压强：20

终止压强：60,000

方向：注入和挤出

重复：0

油填充长度：5

水银接触角：140

水银表面张力：480

然后开始获取数据，在屏幕上显示绘图曲线压强比注入体积。高压操作完成后，合并对同一样品记录的低压和高压数据。

在一个实施方式中，该剂型包含核和壳，核具有两个表面和位于表面间的肚带，而壳的厚度约为100-400微米，并基本上覆盖一个面的表面。另一面的表面在组成上与壳不同。壳上带有微起伏，并根据所述壳的总重量，可在壳中含有少于约50％的可结晶糖。

本发明的另一实施方式涉及一种剂型，其中的核含有包含了塑性变形可压制材料的粉末混合物。在如图7所示的该实施方式中，可通过先将粉末掺混入所需的模具配置(例如具有上冲头702和下冲头703的模具配置)中来形成核704。模塑配置的内表面705、705’中的至少一个包含至少一个显微图形701，其具有刻于其内表面的正像，例如如图5A所示的正像。这些穿孔可以用于在具有本领域已知的具有上冲头和下冲头的任何常规压片机中(未示出)，其中上冲和/或下冲的内表面包含至少一个显微图形。

本文中使用的″塑性变形可压制材料″应指加入核材料中的任何赋形剂，其在压制时流动并获得刻于冲头表面中的微起伏形状。适合的塑性变形可压制材料的例子包括聚乙二醇、脂肪、蜡以及它们的组合。

用压片机压制粉末混合物后，用任何上述包衣应用方法，在低于塑性变形可压制材料熔融温度的温度下，将不透明(例如澄清或半透明)的顶部包衣13施涂于所得核704的表面706上，该表面含有如图7B中所示的显微图形707。通常，该温度的范围约为5-120℃。还应将顶部包衣13施涂于核704的显微图707位置。适合的顶部包衣13材料的例子包括但不限于：可以″Eudragit E″的商品名购得的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，和聚甲基丙烯酸甲酯。包衣的剂型可包含以该剂型的总重量为基准计约1-10％的顶部包衣13。

将顶部包衣13置于核705上，从而使得顶部包衣13的内表面720具有形成于核704外部表面706上的显微图像707的负像721，然后可任选地将包衣的剂型加热到足以熔化至少核705的表面的温度。虽然该温度可根据例如粉末混合物的组成而变化，但通常约为20-200℃。在该实施方式中，核的材料可任选地包含以该核的总重量为基准计约10-50的具有多孔结构的吸收性赋形剂，例如磷酸氢钙、磷酸钙、硅酸钙以及它们的组合。然后可将剂型冷却到室温。所得剂型独特地具有带内表面720的顶部包衣13，在内表面720中包含如图7C所示的顶部包衣内表面中的至少一个显微图721。

在还有另一如图9A所示的实施方式中，可采用如前所述的注塑法或压制法产生片核800，该核包含含有塑性变形可压制材料的粉末混合物，其中所得核的表面没有显微图。任选地，片核800还可含有上文所述的吸收性赋形剂。然后可通过平锅包衣或上述模塑方法中的任何一种，将蜡质层801施涂在核的表面上。然后通过将所需显微图形冲压到平锅包衣的蜡质层，或用具有图形内表面的模具部分将显微图形注塑到蜡质层801中，将显微图802施加到蜡质层801的外层803上。该实施方式的剂型850可包含以包衣的剂型850的总重量计约1-10％的蜡质层801。

蜡质层801可包含能保持显微图像但熔融温度低于相邻顶部包衣810的任何材料。用于蜡质层801的合适材料包括但不限于：脂族聚酯；棕榈酸抗坏血酸(ascorbyl)酯；氢化蓖麻油；鲸蜡醇甾醇(cetosteryl alcohol)；鲸蜡醇；鲸蜡酯；甾醇，例如胆甾醇；乙二醇棕榈酰硬脂酸酯；甘油单或二酯；饱和聚葡萄糖化的甘油酯、石蜡、泊洛沙姆、聚乙二醇；聚氧化乙烯；去水山梨醇酯、聚氧乙烯硬脂酸酯；栓剂基质；硬脂醇、硬脂酸；氢化植物油；蜡，例如黄蜡、白蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、阴离子型乳化蜡、微晶蜡、非离子型乳化蜡；以及它们的组合。

然后可用本领域已知的任何方法(例如喷雾、模塑、或浸渍法)将不透明的顶部包衣810施涂于蜡质层801的表面803上。有利地是，顶部包衣810应部分或全部位于蜡质层801的显微图部分802上，并包含在低于100℃(例如低于约70℃)的温度下坚硬或不会流动的材料。适合的顶部包衣810的例子包括上文所述的那些，例如丙烯酸酯和羟丙基甲基纤维素的混合物。该实施方式850的剂型可包含以该剂型总重量为基准计约1-10％的顶部包衣。

待顶部包衣810干燥后，可将所得剂型850加热到超过蜡质层801熔融温度的温度。在一个实施方式中，所述温度还可低于核800的熔融温度。由此，蜡质层801基本上被核800吸收，留下具有微起伏802负像802’的顶部包衣810的内表面，并如图9B所示在核800的外表面830与顶部包衣810的内表面811之间形成空隙820。

空隙的存在产生了核800与顶部包衣810内表面811中衍射凸纹图案802’之间的界面。该界面折射率所导致的折射率变化使一部分入射光被反射，并由此重构了顶部包衣810中的全息微起伏图像802’。当透过微起伏802’的部分光从核表面800反射时，还照亮了位于微起伏背景中的核表面800。参见美国专利4,921,319。在核800还包含印刷图像的实施方式中，被反射的光还使得该印刷图像可见，从而产生衍射图像叠加于印刷图像之上的效果。

有利地是，该实施方式尤其适合于在该剂型上为使用者提供可见的质控标志，如果将该剂型与不良的水分或温度条件接触时，该标志会发生可见的变化。例如，可将诸如″失效″的显微图案置入该剂型的蜡质层中。然后，只要用在会影响药学活性成分效力的一定温度和/或湿度下熔化的成分制成蜡质层，该显微图案就会在该蜡质层被核吸收时，才为使用者所见。

本发明的另一实施方式中涉及包含片状物或″闪光物″的含微起伏的膜，随后可将它们切成较小的所需形状和大小。可用聚合混合物制备适用于该实施方式中的膜，该聚合混合物包含以聚合混合物总重量为基准计约5-30％的水不溶性成膜聚合物，和约70-95％的有机溶剂。

适合的水不溶性聚合物包括但不限于：醋酸纤维素、乙基纤维素及其衍生物、共聚物以及它们的组合。适合的pH依赖性聚合物包括但不限于：丙烯酸甲酯共聚物，例如可购自Rohm Pharma GmbH，其商品名为″EUDRAGIT L″或″EUDRAGIT S″。

适合的有机溶剂包括但不限于：乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、二乙醚、己烷等以及它们的组合。聚合混合物可任选地包含其它成分例如，防腐剂、着色剂、调味剂、增塑剂、消粘剂(detackifier)、消泡剂等，其用量是本领域普通技术人员很容易得知的。

总的来说，可在室温下搅拌使水不溶性成膜聚合物溶于溶剂中，从而使得溶液中含有以溶液总重量为基准计约10％-25％的水不溶性成膜聚合物。可混合聚合混合物的成分直到所有成分溶于和/或分散在溶剂中。温度条件并不严格。然后可通过制膜的任何已知设备将该混合物制成膜。例如，可如图8A所示将聚合混合物扩散在膜流延系统上，该系统包含至少2个旋转辊902a和902b，在辊上有温度设定为约20-50℃的可移动带状物903。也可参见Park，W.R.R.，塑性膜技术.第二章(1969)(图2.12)。在该实施方式中，流动性材料963可通过喷嘴961排出储存罐960，并在扩散棒962的协助下扩散在带状物903的宽度上。或者(未示出)，涂布条962可为上辊、板等形式，以便对流动性材料产生基本上均匀的向下的压力。本领域技术人员应很容易理解如果膜与低于大气压的压力接触，则应缩短整个生产周期的时间以补偿蒸发速率的提高。或者(未示出)，可将流动性材料喷雾或扩散到带状物上。

带状物903以约100-1000fpm的线速度将流动性材料963从左到右地向前移动。如图8A所示，可将微起伏图案901刻入支承的变化部分或模具(例如带状物903本身)。将流动性材料963涂布到在其上表面903a上具有微起伏图案901的带状物903上，然后使得流动性材料中的溶剂从该材料中蒸发，干燥输出的材料以形成膜905。当膜连续向前时，输出的膜905的下表面907将具有微起伏图案901的负像。这些膜流延系统的例子在本领域中是众所周知的，并在例如，Park，W.R.R.，Plastic Film Technology.第二章(1969)(参见第22页)中有所揭示。

在如图8B所示的另一实施方式中，可将聚合混合物可选地在等于或高于室温的温度下滴加到辊950上，辊950具有带有微起伏图案951的外表面，而该微起伏图案在输出膜953相邻膜表面952中形成负像。辊设定的温度足以蒸发溶剂，例如通常为约20-50℃，辊的正切速度约为1-100fpm。

虽然未示出，还可选择性地将聚合混合物扩散到在其表面没有微起伏图案的带状物或其它支承变化部分、板或模具上上。然后用本领域已知的方法(例如冲压或辊压(旋转雕刻)，在这些带的膜流延的上表面和/或下表面加入微起伏图案。这些方法的细节是本领域已知的，在例如，美国专利6,349,639；6,143,386和6,694,872中有所描述。.

所得膜的厚度可随例如所需微起伏的尺寸和细节而变化，但通常变化范围约为10微米-500微米。

可调整微起伏图案以使其仅反射所需波长的光。例如，通过调节模具部分微起伏的隆起和凹槽的深度和角度，能从膜中的所得微起伏中反射一种颜色，而对所述模具部分中的微起伏进行进一步的调整，可使得膜中的所得微起伏反射多种颜色。

然后可用本领域已知的切割工具(包括但不限于：碾磨、剪刀、小刀或斧头)，在环境条件下，将所得含有微起伏图案的膜切成所需的形状和大小，从而形成具有所需重量和厚度的微起伏片状物或″闪光物″。任选地，可使切割的片状物过筛以获得所需片状物尺寸。在该实施方式中，可能收集具有特定微起伏和特定尺寸的多个类似片状物。当需要微起伏反射波长的特定颜色时，这是尤为有利的。然后可将所得片状物加入任何介质中，例如液体或半固体，包括但不限于：在例如美国专利5,272,137和5,374,659中揭示的口服药物悬液载体。

在一个实施方式中，所得微起伏的闪光物可包含分散在介质中的例如具有不同尺寸和/或不同微起伏图案的片状物，由此使得从片状物表面反射的光显现出一定的色谱。与之对比，如果仅有一种类型和尺寸的微起伏闪光物分散在介质中，则由其反射的光将显现出更为均一的颜色。然后可通过本领域已知的方法(例如浸渍涂覆或模塑法)，将所得含闪光物的介质施涂于剂型。有利地是，使该包衣具有多种反射颗粒而不仅赋予剂型独特的外观，也适于人消化，例如已知的无机干涉颜料。

在另一实施方式中，可将片状物与上述的粉末混合物成分组合以产生在核基质中遍布分散有片状物的核。

可将闪光物用于多种不同的产品中，只要该闪光物在其中保持不溶。使用的可摄取产品的例子包括制药、营养或食品领域中的那些液体和半固体。在一个实施方式中，可将闪光物加入药物粉末剂型中，然后可将该粉末剂型加入药学上可接收的载体中。用于闪光物的不可摄取用途的例子包括但不限于：1)化妆品基质，例如底粉、香水、腮红、眼影等；2)头发护理产品，例如发胶、香波、调理剂(洗出或保留rinse-out or leave-in)、摩丝、喷雾等；3)其它个人、化妆、健康护理和/或化妆用品产品，例如指甲油、绷带、皂条、浴用剂、沐浴露、湿巾、洗涤剂、粘胶(stick)、香膏、香囊、枕头、摩丝、喷雾、洗液、乳膏、清洁组合物、粉末、油、沐浴油和其它可加入沐浴中的浴用组合物。个人护理组合物还可包括但不限于：气溶胶和蜡烛。

产生具有独特可视特性的剂型的其它方法，包括将具有所需图案的线条或排成线状的细点施加到核的表面，其任选地可为图3所示的在核的空腔602内表面602’上的图案610，然后将含有大起伏图案的包衣施加于其上。

可用本领域中任何已知的方法将线条施加到基底表面，例如：a)采用本文中所述的任何方法将具有条纹的膜包衣施加到剂型上；b)将含有条纹图案的贴花等施加到剂型的表面上；或c)用高分辨率印刷机(例如购自Harknett，Inc.)将条纹直接印刷到核的表面上。当把线条规则间隔图案的线条印刷到剂型上，并用与该第一图案稍稍错开的相同图案的线条覆盖其上时，可获得由干扰产生的波纹图案。在如图13所示的一个实施方式中，剂型201的表面可包含第一印刷图案202和第二膜203，它们任选地可具有至少一个起伏大起伏表面，可将它们覆盖在剂型上以得到波纹图案的效果。

可用类似于将微起伏的包衣施加到核上的方法，将含起伏大起伏的包衣施加在具有条纹的核表面。适合的包衣的例子包括但不限于：包含模具、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯酮、醋酸纤维素、HPMC、聚环氧乙烷和聚乙烯醇共聚物、乙基纤维素、聚乙烯醇乙基它们的衍生物和共聚物、以及它们的组合。由此，如图11中所示，当光通过包覆在核921上微起伏的微透镜920时，它会从下层表面(即，例如含有印刷的信息或图案的片剂表面)反射。微透镜折射返回的光并放大下层的信息或图像。在微透镜下排列为条纹902、903的信息或图像适当地排列，从而使得构成具体信息/图像的所有条纹在相同的点折射，以产生单个图像。当透镜表面920的方向相对于观察者的视线发生变化时，可由不同的图像条纹看到完整的图像。图11所示为具有两种不同颜色外观的剂型。在第一套条纹902折射的光的基础上，该剂型可显示出一种颜色(图11A)，而改变透镜表面的方向后，在从第二套条纹903折射的光的基础上，则可使该剂型显示出第二种颜色(图11C)。

在图10所示的一个实施方式中，可使印刷的信息排列成多个条纹，其中含有至少第一套条纹902和第二套条纹903。第一套条纹902中的至少一个和第二套条纹903中的至少一个是直接排列在核921的表面922之上的，或者在贴于片剂表面的贴花上，它们以图10B所示的交替并排方式排列，从而形成多个条纹对901。各条纹对901分别基本上垂直对准于多个透镜920之一的下方，并含有第一条纹902和第二条纹903。在该实施方式中，第一条纹902具有一种视觉特征(例如第一种颜色)，而第二条纹903具有不同的视觉特征(例如不同的颜色)。如图10A所示，当观察者直接向下注视所得的剂型的顶部表面时，该剂型可显现出条纹状。

在如图12所示的另一实施方式中，剂型的表面可具有术语″500″的外观或者术语″TYLENOL″的外观。如图12A和12D所示，两个术语中的每个术语均可分成多个条带。然后在核921的表面上以另一种方式将条纹形成为条纹对901。当观察者直接向下注视所得剂型的顶部表面时，该剂型可具有如图12EC所示的外观。然而，当透镜表面920的方向相对于观察者的视线发生变化时，则可看到作为两个完整图像中的一个的不同图像条纹，即″500″(图12C)或″TYLENOL″(图12B).

多个透镜902中的每一个可具有约0.1-1mm的基本均一的宽度，在一个实施方式中，第一条纹和第二条纹中的每一条分别具有基本上均一的宽度，该宽度不大于各相应透镜的宽度的约一半。如图10B所示，各微透镜具有尖端或隆起930，而在各对邻近的隆起930之间有间隙931。

条纹可包括任何墨水或颜料，任选地可含有效应颜料(effect pigment)。适合的墨水和颜料的例子是在例如美国专利5,435,840；5,006,362；和6,468,561；美国专利申请20040175463；和WO 2004073582中所揭示的那些。

适合的效应颜料包括但不限于：为不同产品提供珍珠质或珠光性质并在云母或片状Al2O3、SiO2或TiO2的基础上含有氧化钛和/或氧化铁的颜料，例如购自MerckKgaA商品名为″CANDURIN^″。也可参见WO 2004/073582 A2。

在将条纹直接印刷到核表面的实施方式中，可首先用亚包衣对核的表面进行包衣，亚包衣可包含例如任何上述的成膜材料。可用本领域已知的任何方法(例如喷雾包衣、平锅包衣和浸渍包衣)将亚包衣施加在核上。应将亚包衣施加于至少选用于印刷的区域上，所用亚包衣的量应为以亚包衣的核的总重量为基准计0.1-约10％。

在一个实施方式中，以夹持工具(例如筒夹)以适当的方向夹持核时，可将条纹直接施加于核的表面，从而在印刷过程中为核提供衬背。然后可将核加入喷墨打印机、挠性印刷机(flexoprinter)、丝网机或其它能使可食用墨水施加到核的表面之上并被核吸附的适合设备。虽然对墨水的颜色的要求并严格，在一个实施方式中可采用相对不透明的墨水以确保其与周围的非印刷核区域形成有效对比。在一个实施方式中，可存在两种或多种颜色的印刷信息。

在使用贴花的实施方式中，贴花可包含膜，例如醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、上述的任何成膜剂、以及它们的组合，并可通过例如已知的胶粘剂(例如水和/或醇溶性材料)或湿表面张力将其附着在核表面。适合的胶粘剂的例子包括但不限于：热活化的胶粘剂，例如淀粉、植物胶或蜡。可用以液体胶粘剂的总重量为基准计约1-10％的胶粘剂和适于溶解该胶粘剂的量的溶剂来预制该液体胶粘剂。适合的溶剂包括但不限于：水、乙醇、丙酮以及它们的组合。在一个实施方式中，在贴花的非印刷表面上可含有胶粘剂，然后在施用之前可用溶剂使胶粘剂或核的表面变湿。或者，可在将贴花施用于其上之前，用液体胶粘剂把胶粘剂的非印刷表面或核的表面弄湿。贴花的厚度是可变的，但通常为约50微米-250微米。

在一个实施方式中，剂型的核和贴花之间可具有亚包衣层。该亚包衣层可包含例如前述的任何亚包衣。

在一个实施方式中，亚包衣可包含以亚包衣的总重量为基准计约2-8％(例如约4-6％)的水溶性纤维素醚；约0.1-1％的蓖麻油，如美国专利5,658,589中所揭示。在另一实施方式中，亚包衣可包含以亚包衣的总重量为基准计约20-50％(例如约25-40％)的HPMC；约45-75％(例如约50-70％)的糊精-麦芽糖复合剂；和约1-10％(例如约5-10％)的PEG 400。

可用本领域已知的任何方法将亚包衣施加到核上例如，喷雾包衣和浸渍包衣。干燥的亚包衣的量以核的干重为基准计通常约为0-5％。

用于生产具有独特视觉特性的剂型的可替代方法包括给剂型施加具有至少一个微起伏表面的膜或含有前述微起伏片状物的膜。在一个实施方式中，可通过真空形成设备和美国专利申请US 2003/215585A1中所揭示的加工条件，用这些膜浸挂任选含有至少一个空腔和还可任选包含无定形玻璃形式的糖的核。在加工中施加于膜的真空量取决于例如，膜的厚度、膜的温度、剂型中空腔的深度、以及在剂型中所需的空隙的量，但通常可为0.005-700托。在施用具有至少一个微起伏表面的实施方式中，膜能够接触无空腔的核的表面，只要微起伏表面接近于核以形成多个空隙。

图3所示为本发明所得剂型604的一个实施方式，其中用具有微起伏表面620的膜603浸挂核601，在膜605的内表面和空腔602的底部内表面602’之间形成空隙。在其它实施方式中(未示出)，内表面605或膜603的内表面605以及外表面606可具有在空腔602的至少一部分之上的微起伏部分。由此，入射光623在膜底部表面605和空腔602中的空气间的界面处被部分反射成反射光625，微起伏表面620比用微起伏膜浸挂但没有空隙的类似剂型显得更亮。

在另一实施方式中，空腔602的内表面还可任选的具有印刷的图像或图案610。在该实施方式中，可同时看到反射光625和背景中印刷的图案610，由此产生位于印刷图案之上的衍射图案的叠影。可用任何前述的方法施加到剂型上的该图像或图形可基本上垂直排列在结构性表面之下。在一个实施方式中(未示出)，印刷的图形可为多个条纹的形式，而结构性表面的空隙并不与条纹基本上垂直对齐。

本发明的一个优点是在具有嵌入部分剂型的实施方式中，嵌入部分不仅可具有复杂的几何形状或图案，该剂型还可通过嵌入部分中的微起伏图案而具有独特性。例如，在现有技术中已有揭示的插入物或嵌入部分通常局限于简单的形状，例如具有圆形交叉部分的形状。采用现有技术极难压制出匹配的复杂标识，例如凹刻会造成或需要基材、核或第一部分的表面的不连续必须匹配。然而，由于本发明的插入物或嵌入部分是采用流动性材料获得的，可用其来填充任何形状的任何凹陷或连续图案，或如果采用多个喷嘴的话，甚至可用于不连续的图案。由于插入嵌入部分中的独特显微图案，更可区分所得剂型与其它剂型。

本发明具有嵌入部分的剂型实施方式的另一具体优点是插入物或嵌入部分的剖面(在至少一个部分)可大于包含该插入物或嵌入部分的空腔。例如，在将第二模制部分嵌入剂型第一部分外部表面的一个或多个空腔中的一个实施方式中，第二模制嵌入部分的至少一个剖面的面积大于第一部分表面上的空腔的剖面积。相反，在现有技术中插入物的剖面必须小于含有插入物的空腔的开口。这也可用术语插入物或嵌入部分的″锥度角″来表示。如本文所用，术语″锥度角″是指由空腔侧壁和垂直于第一部分表面的线所确定的角，如例如Rosato等在Injection MoldingHandbook(注塑手册)，第601-04页(第二版1995)中所描述，将其中的揭示内容作为参考纳入本文。

有利地是，根据本发明的实施方式生产的剂型可具有独特的标识、衍射的彩色图案或区别于其它产品的外观，这不仅将有助于使用者辨别品牌，还将有助于控制和检测伪冒剂型。此外，该剂型还可有利地为剂型和其它化妆品、美容用品、健康护理和食品提供独特的视觉和颜色效果以及图形，从而使得它们具有独特的外观而未采用不可食金属、染料、彩色或墨水颜料。在一个实施方式中，还可用具有光亮色彩(例如白色)的反射表面的核来进一步增强剂型上微起伏的图形亮度或衍射彩色图案。如本文所用，″光亮″或″高光泽度″是指核、基材或剂型具有至少200(例如约200-300)的表面光泽度。″表面光滑度″如本文所用是用美国专利申请20030072731的实施例7中所用的方法，以60°的入射角测得的光反射量。例如，在需要高光泽度效果的实施方式中，该核可包含多元醇，例如山梨醇、木糖醇、甘露醇等，或可用亚包衣包衣，该亚包衣中包含例如，美国专利6,248,391；6,274,162；5,468,561；6,448,323；6,183,808；和5,662,732；以及WO 2004 073582中所揭示的支链淀粉或其它亚包衣。

此外，可有利地用使用起来不仅经济而且可于现有的生产技术相容的装置和过程来制造本发明的剂型。

通过以下的实施例对本发明进行进一步的说明，这并不意味对本发明进行任何方式的限制。

实施例

实施例1：用衍射凹刻法压制对乙酰氨基酚片剂

在旋转压片机上压制具有下表A所列配方的对乙酰氨基酚片剂。将压制工具压制工具装配到压片机上，该压制工具设计成使压制片剂的上表面具有凹陷的字母“Y”。参见图5A和5B。压制工具是锁定的(keyed)，从而使得所有片剂的凹陷字母的方向是相同的，且这些字母与注塑设备的模制空腔合适地对齐。

表A：凹陷片核的配方

成分	mg/片核
		对乙酰氨基酚DC273N(P.G.S.)-US*	529.1
羟乙酸淀粉钠NF-Explotab	25.0
		硬脂酸镁NF	2.0
核总计	556.1

*购自Mallinckrodt的颗粒

一旦成形，将表面具有凹陷″Y″的片剂转移到注塑设备中，其中将片剂置于模腔中，从而使得具有字母″Y″的片剂凹陷部分位于注射头尖端的下方。位于凹陷的片剂表面之上的模腔表面含有一个插入物，它也带有字母″Y″并与片剂表面的凹陷″Y″垂直对齐。在插入物上字母″Y″内的区域蚀刻出具有约500条线/mm的衍射起伏图案。

然后通过模塑设备的注射器尖端在50℃下将明胶水溶液(35％固体)注入片剂表面凹陷″Y″的空隙中。使明胶填充空隙，直到明胶与模具的带有衍射起伏图案的表面接触，将温度保持在约10℃。在模具中冷却到室温，明胶溶液形成填充在片剂的空隙中的凝胶，并沿其外部表面，呈现出与模具中衍射起伏图案相反的图像。

在干燥中，明胶垂直收缩例如约65％，横向收缩例如约5％。为了补偿这一收缩，将成形到湿明胶中的衍射起伏图案的大小调整到比最终干燥产品中的图案沿垂直方向大大约65％、沿水平方向上大大约5％。所得干燥产物具有500条线或凹槽/毫米的衍射光栅，蚀刻入模具表面的衍射图案是具有476条线或凹槽/毫米的负像。同样，在垂直方向上，所得干燥产品的衍射光栅的高度约2/3微米，蚀刻到模具表面中的衍射图案是垂直尺寸约2微米的负像。

实施例2：压制具有表面微起伏的对乙酰氨基酚核

用实施例1的旋转压片机制备具有下表B所示配方的对乙酰氨基酚片剂。

表B：片核的配方

成分	mg/片核
		对乙酰氨基酚DC273N(P.G.S.)-US*	400.0
微晶蜡**	150.0
		硬脂酸镁NF	2.0
核总计	552.0

*购自Mallinckrodt

**塑性变形剂(plastically deforming agent)

压片机的上冲头表面刻有约500条线/mm的一系列平行线条，以获得字母″Y″形状的衍射图案。压制后，所得片剂表面具有带微起伏负印像(negativeimpression)的塑性变形剂包衣。

该实施例显示在压制核颗粒过程中，片剂表面的塑性变形剂在压力下流动并模制成微起伏的外形。压制后，塑性变形剂停止流动，然后在片剂表面形成具有带冲头表面微起伏的负印像的塑性变形剂包衣。

实施例3：具有表面微起伏的包衣的压制对乙酰氨基酚核

将根据实施例2所述方法压制的片剂加温到约30℃，然后用聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸(2-二甲胺乙基)酯，甲基丙烯酸甲酯)的聚合物分散体(购自Rohm Pharma GmbH，商品名为″Eudragit EPO″)，通过喷雾枪包一薄层包衣。对喷雾速率、进气量和进气温度进行调节，以使得喷雾可连续进行。在包衣期间，将片剂温度保持在约25-35℃。所得的包衣重量以未包衣的压制片剂的原始重量为基准计约为2-5％。

实施例4：带有微起伏且在包衣层和片剂表面之间具有空隙的包衣片剂

用实施例1的旋转压片机制备具有下表C所示配方的对乙酰氨基酚片剂。

表C：片核的配方

成分	mg/片核
		对乙酰氨基酚DC273N(P.G.S.)-US*	529.1
Avicel PH 101	200.0
		硬脂酸镁NF	2.0
核总计	731.1

*购自Mallinckrodt

然后将所得片剂转移到注塑设备的模腔内。模腔的上内表面包含蚀刻有″Y″形衍射起伏图案的插入物。该衍射起伏图案由约500凹槽/mm的平行凹槽组成。

将饱和的聚葡萄糖化甘油酯蜡质热塑性材料(购自Gattefosse，商品名为″Gelucire 39/01″，其熔融温度约为39℃)在约50℃下以液体形式注入模具，并注到模具中的片剂表面上。液态热塑性材料在温度设定为约20℃的模具中固化。由此，在带有模具表面衍射起伏图案的相反图像的片剂上形成包衣。

将片剂加温到约30℃，然后用聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸(2-二甲胺乙基)酯，甲基丙烯酸甲酯)的聚合物分散体(购自Rohm Pharma GmbH，商品名为″Eudragit EPO″)通过喷雾枪进行薄层包衣。对喷雾速率、进气量和进气温度进行调节，以使得喷雾可连续进行。在包衣期间将片剂温度保持在约25-35℃。所得的包衣重量以未包衣的压制片剂的原始重量为基准计约为10％。

然后将片剂加热到约50℃，达足以熔化蜡质Gelucire层的时间，该熔化层基本上被片核所吸收。由此，在核和Eudragit层之间形成空隙。面向片核表面的Eudragit层内表面保留了先前Gelucire层中的衍射起伏图案的相反图像。

实施例5：含有衍射片状物的片剂包衣

A.通过溶液流延制备微起伏膜的方法：

将醋酸纤维素(CA)聚合物的丙酮溶液(固体含量为15％w/w)流延在钢带支撑基材上形成膜。该基材的上表面含有约500条线或凹槽/mm的衍射微起伏。蒸发掉溶剂后，将厚度约为1-5微米、并在膜下表面上带有微起伏图案的干燥CA膜，从基材上剥离，然后切割/切碎为具有所需大小和形状的片状物，即0.5mm²。

B.用含有微起伏片状物的明胶溶液对片剂进行包衣的方法：

将约5％w/w根据上文实施例5A生产的CA微起伏膜片分散到35％w/w明胶水溶液中。然后将所得明胶溶液浸渍包衣到根据实施例1的方法制得的片剂上。所得包衣重量以未包衣的片剂的原始重量为基准计约为5.3％。所得片剂上的包衣包含能赋予所得剂型以闪亮外观的光衍射片状物。

实施例6a：具有可食用透镜包衣的彩色移动片剂

用实施例1的旋转压片机制备具有下表D所示配方的对乙酰氨基酚片剂。片剂表面或所得片剂的部分具有足以在其上进行精细印刷的光滑度。

表D：片核的配方

成分	mg/片核
		对乙酰氨基酚DC273N(P.G.S.)-US	529.1
羟乙酸淀粉钠NF-Explotab	25.0
		硬脂酸镁NF	2.0
核总计	556.1

然后将所得的平整表面的片剂转移到分辨率至少为0.15mm的片剂印刷机上。接着将一系列宽度为0.15mm的交替红色和黄色条带印刷到片剂的一个表面上，以形成透镜分裂图像/图案。

然后将印刷的片剂定位于实施例4的模塑设备中，从而使得彩色条带与位于模腔上方的透镜凹槽平行对齐。模腔中凹槽的宽度约0.315mm，高度约0.225mm，以补偿35％w/w明胶在最终干燥剂型中的收缩。

然后关闭片剂上方的模具，注入35w/w％明胶溶液，并使其在印刷的片剂上方固化。从模具中取出片剂并干燥，该明胶包衣在片剂表面形成了可食用的透镜层。最终干燥的剂型显示出透镜分裂图像，在本实施例中图像为从不同角度观察片剂时，在红和黄之间转变的翻动图像(flip image)。

实施例6b：采用可食用透镜包衣的翻动图像片剂标识和剂量

用实施例1的旋转压片机制备具有下表E所示配方的对乙酰氨基酚片剂。所得的片剂表面或片剂的部分具有足以在其上进行精细印刷的光滑度。

表E：片核的配方

成分	mg/片核
		对乙酰氨基酚DC273N(P.G.S.)-US	529.1
羟乙酸淀粉钠NF-Explotab	25.0
		硬脂酸镁NF	2.0
核总计	556.1

然后将所得的平整表面的片剂转移到分辨率至少为0.15mm的片剂印刷机上。接着将片剂标志和剂量强度作为透镜分裂图像印刷到片剂的一个表面上。将一系列宽度各为0.15mm的交替红色和蓝色条带印刷到片剂的一个表面上，形成透镜分裂图像形式的重叠″TYLENOL″和″500″字样.

然后将印刷的片剂定位于实施例4的模塑设备中，从而使得彩色条带与位于模腔上方的透镜凹槽平行对齐。模腔中凹槽的宽度约0.315mm，高度约0.225mm，以补偿35％w/w明胶在最终干燥剂型中的收缩。

然后关闭片剂上方的模具，注入明胶溶液并使其在印刷的片剂上方固化。从模具中取出片剂并干燥，该明胶包衣在片剂表面形成了可食用的透镜层。最终干燥的剂型显示出透镜分裂图像，在本实施例中图像为从不同角度观察片剂时，在红色″TYLENOL″字样和蓝色″500″字样之间转变的翻动图像。

虽然参考具体实施方式对本发明进行了解释说明，但对于本领域技术人员而言可进行明显落于本发明范围内的各种改变和修改。

Claims (38)

1.一种在具有核的制剂上制造微起伏的方法，其特征在于，所述方法包括：通过压制将所述微起伏施加于所述核，所述核包括含有塑性变形可压制物质的粉末混合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述核还包括至少一种药学活性成分。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微起伏为高分辨率的衍射光栅。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括将亚包衣施加于所述核，所述亚包衣包括核的效应颜料。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括在所述核的至少一部分上施加顶部包衣层，所述部分具有微起伏。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述顶部包衣层包括成膜聚合物。

7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述顶部包衣层包括效应颜料。

8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，它还包括将制剂冷却充足的时间，以凝固顶部包衣外层，之后，将制剂加热至约高于核的熔融温度的温度，以使核的至少一部分熔融。

9.一种在具有核的制剂上制造衍射光栅微起伏的方法，所述核具有核表面，其特征在于，包括：

a)在压制过程中，将微起伏施加于核表面；以及

b)将顶部包衣层施加于具有微起伏的核表面的至少一部分上，所述顶部包衣层具有靠近所述核的内表面，其中，所述核包括活性成分、塑性变形可压制物质、以及可吸收的赋形剂。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述可吸收的赋形剂选自二钙磷酸盐、磷酸三钙、微晶纤维素、硅酸钙，以及它们的混合物。

11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述顶部包衣层是透明的或半透明的。

12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述顶部包衣层包括效应颜料。

13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，还包括在施加微起伏之后对核表面施加亚包衣，所述亚包衣层包括效应颜料。

14.如权利要求9所述的方法，其特征在于，还包括将制剂冷却充足的时间，以凝固顶部包衣层，之后，将制剂加热至约高于核的熔融温度的温度，以使一部分核熔融。

15.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述顶部包衣层包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素，以及它们的衍生物、共聚物和混合物。

16.一种剂型，它由权利要求1所述的方法获得。

17.如权利要求16所述的剂型，其特征在于，所述微起伏为高分辨率的衍射光栅。

18.如权利要求16所述的剂型，其特征在于，还包括顶部包衣层，该顶部包衣层覆盖具有微起伏的核的至少一部分。

19.如权利要求16所述的剂型，其特征在于，将所述剂型暴露于高于约核的熔融温度的温度。

20.如权利要求16所述的剂型，其特征在于，所述核还包括至少一种药物活性成分。

21.一种包衣剂型，它由权利要求9所述的方法制得。

22.一种包衣剂型，它由权利要求14所述的方法制得。

23.如权利要求22所述的包衣剂型，其特征在于，所述顶部包衣层还包括面对核的内表面，以及在核和顶部包衣层之间的空隙。

24.如权利要求23所述的包衣剂型，其特征在于，微起伏的负图像形成在顶部包衣层的内表面。

25.一种药学片剂，其特征在于，它包括：

核，所述核含有至少一种活性成分和至少一种赋形剂，并且具有第一表面和相对的第二表面，

其中，至少一种赋形剂或活性成分是直径约50微米至约500微米的压制颗粒的形式，以及

所述第一表面或所述第二表面的至少一个具有微起伏。

26.如权利要求25所述的药学片剂，其特征在于，它还包括含高硬度成膜聚合物的顶部包衣层，所述顶部包衣层覆盖核的一部分，所述部分包括微起伏。

27.如权利要求26所述的药学片剂，其特征在于，所述顶部包衣层覆盖实质上所有的所述核的外表面。

28.如权利要求25所述的药学片剂，其特征在于，所述顶部包衣层包括至少一种下列化合物：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷与聚乙烯醇的混合物、乙基纤维素、聚乙烯醇，以及它们的共聚物和混合物。

29.如权利要求25所述的药学片剂，其特征在于，所述顶部包衣层包括效应颜料。

30.如权利要求25所述的药学片剂，其特征在于，还包括在所述核上的所述亚包衣层，所述亚包衣层包括效应颜料。

31.如权利要求25所述的药学片剂，其特征在于，所述核还包括塑性变形可压制物质。

32.如权利要求25所述的药学片剂，其特征在于，所述微起伏为高分辨率的衍射光栅。

33.如权利要求25所述的药学片剂，其特征在于，所述顶部包衣层是透明的或半透明的。

34.一种药物剂型，其特征在于，包括：

片核，所述片核包括至少一种活性成分和至少一种赋形剂，所述片核具有外核表面，以及；

顶部包衣层，所述顶部包衣层覆盖外核表面的至少一部分，所述顶部包衣层具有靠近所述外核表面的内表面，所述内表面具有微起伏；

其中，赋形剂或活性成分的至少一种的形式是直径约50微米至约500微米的压制颗粒。

35.如权利要求34所述的药物剂型，其特征在于，还包括空隙，该空隙位于外核表面和顶部包衣层的内表面之间。

36.如权利要求34所述的药物剂型，其特征在于，所述核还包括吸收剂。

37.如权利要求34所述的药物剂型，其特征在于，所述顶部包衣层是透明的或半透明的。

38.如权利要求34所述的药物剂型，其特征在于，外核表面实质上没有微起伏。

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