CN101046831B - 中药多组分药动-药效结合数学模型的构建和计算方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种计算中药多组分药动-药效结合数学模型(PK-PD模型)的构建和计算方法。模型首先应用加速单纯形法非线性拟合实验药物中各有效成分的药动学参数及效时曲线方程,计算效时曲线面积及各组分相应指标的权重系数,进而求出各组分的合并综合药动学参数。选用Emax效应模型拟合各效应指标的PK-PD模型参数。本发明为中药的药动-药效结合模型的研究提供了一种无须事先测得各组分的生物利用度的新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种数学模型的构建、计算方法、及软件拟合的领域,尤其涉及一种中药多组分药动-药效结合数学模型的构建和计算方法。
背景技术
目前中药的药物动力学通过20多年的迅速发展,已经取得了许多新成果。在中医药理论的指导下,利用动力学的原理与数学处理方法,可以定量描述中药的有效成分、单味中药和中药复方通过各种途径进入机体后的吸收、分布、代谢等过程的动态变化规律。中药体内过程的研究,尤其是各有效成分的体内药物动力学和药效动力学过程的研究,对阐述中药方剂的组方原理,工艺设计,剂型改革,质量评定,指导临床合理用药都具有重要意义。由于中药复方成分复杂,在口服给药条件下各有效成分的吸收,分布,清除差别很大。各组分的生物利用度无法一一测得,无法计算出相应的药动药效结合模型参数。本发明就是为解决长期以来困扰药动药效结合模型研究的这一难题而设计。
同时,随着计算机技术的迅速发展,国内外编制了不少计算程序用于药物动力学和药效学研究。如中国药理学专业委员会编写的3P87和3P97实用药物动力学计算程序,南京军区总医院编写的PKBP程序、以及中国药科大学编写的药物动力学以及药效学结合模型计算程序等等。以上程序大都编写于80-90年代,鉴于当时的计算机水平,大都采用FORTRAN语言或BASIC语言编制,基本是基于DOS操作系统,是属于命令行的操作方式,操作界面不够友好和方便。仅适用于单组分中西药的药物动力学参数计算。90年代以后,随着计算机的发展DOS系统已经被图形化和窗口化的桌面操作系统取代,中药药物动力学的研究也更多的转向了中药复方和中成药,提出了不少新理论和新方法。但是辅助中药的药物动力学-药效学研究的数学方法和计算机软件并没有随着计算机技术的飞速发展而得到不断更新。利用原有的软件对中药的药物动力学和药效学参数计算操作比较繁琐,也有较大的困难。
为了更好的将本发明的数学模型结合计算机技术进行软件模拟,并将他们应用于药物动力学和药效学的研究,使医药工作者能够更加快速准确的进行PKPD模型的拟合及参数计算,编制了应用软件。本软件采用面向对象的编程语言,基于WINDOWS桌面操作系统开发。可运行于WINDOWS XP和WINDOWS2000,2003等操作系统下。全中文的窗口化操作界面,便于使用者学习和使用。他的创新之处在于更加适合中药复方或中成药的多组分药物动力学和药效学参数计算。中药复方或中成药是由多种有效成分组成的,实验可同时测得多种有效成分的药动药效数据。本软件设计时充分考虑了多种有效成分实验数据的分析比较功能。可同时读取多组数据进行分析。并第一次给出了计算中药综合药动参数的概念。第一次提出了根据效时曲线面积来综合考虑复方药物中各有效成分对综合药效的贡献关系。从通用性角度,本软件也适合单组分中西药的药物动力学和药效学的结合模型。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供无须事先测得生物利用度的一种中药多组分药动-药效结合数学模型的构建和计算方法。
为解决上述技术问题,本发明的中药多组分药动-药效结合的数学模型的构建和计算方法,包括以下步骤:
一.拟合效时曲线,效时曲线方程E(T)的表达式为:
二.计算所述效时曲线方程E(T)的效时曲线下面积AU,计算方程为:
三.计算权重系数Wi (j),权重系数的计算方程为:
四.根据各有效成分的药动参数,计算各有效成分的综合药动学参数,综合药动学参数的计算方程为:
其中j=1,2……,M;
所述目标函数中效应室药物浓度Ce的表达式为:
对于口服一室模型,
keo≠K且keo≠Ka;
或者,对口服二室模型,
keo≠α且keo≠Ka且keo≠β。
本发明由于提供一种可应用于分析多组分或单组分的中药药动-药效结合数学模型的构建和计算方法,使得无须事先测定各组分的生物利用度即可计算出相应的药动药效结合模型参数,并对其进行软件拟合使得界面更加友好,易于操作。
附图说明
图1是本发明中药多组分药动-药效结合数学模型的构建、及计算软件拟合的表9中组分1时间对应血药浓度的拟合结果图;
图2是本发明中药多组分药动-药效结合数学模型的构建、及计算软件拟合的表9中组分2时间对应血药浓度的拟合结果图;
图3是本发明中药多组分药动-药效结合数学模型的构建、及计算软件拟合的表9中组分3时间对应血药浓度的拟合结果图;
图4是本发明中药多组分药动-药效结合数学模型的构建、及计算软件拟合的表9中组分4时间对应血药浓度的拟合结果图;
图5是本发明中药多组分药动-药效结合数学模型的构建、及计算软件拟合的表9中组分5时间对应血药浓度的拟合结果图;
图6是本发明中药多组分药动-药效结合数学模型的构建、及计算软件拟合的表10中指标I、药效指标I估算值与效应室浓度的血药浓度对应效应指标的拟合结果图;
图7是本发明中药多组分药动-药效结合数学模型的构建、及计算软件拟合的表11中指标II、药效指标II估算值与效应室浓度的血药浓度对应效应指标的拟合结果图;
图8是本发明中药多组分药动-药效结合数学模型的构建、及计算软件拟合的表13中效应室药物浓度及其估算值的时间对应血药浓度的拟合结果图;
图9是本发明中药多组分药动-药效结合数学模型的构建、及计算软件拟合的表14中效应室药物浓度及其估算值的时间对应血药浓度的拟合结果图;
图10是本发明中药多组分药动-药效结合数学模型的构建、及计算软件拟合的表15中药东药效结合分析结果图;
图11是本发明中药多组分药动-药效结合数学模型的构建、及计算软件拟合的T-PD2000主程序图示,同时计算5个有效组分的效时曲线面积和权重系数;
图12是本发明中药多组分药动-药效结合数学模型的构建、及计算软件拟合的PK-PD2000主程序图示,对多种有效成分和多指标PKPD拟合以及参数计算。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步详细的说明。
本发明的实施包含以下步骤:
1、首先应用色质联用技术分析测定中药复方(按给药剂量)中各有效成分(简称组分)的含量。计算出各组分的给药剂量。
2、用色质联用技术测定实验动物口服药物后各时段的血药浓度。用加速单纯形法拟合各组分的最佳药动学房室模型参数。
3、测定动物口服一定剂量药物后的药效指标(根据要求选取若干指标)。
4、进行效应时间曲线方程的拟合及权重系数的计算,包括以下步骤:
a.按步骤1算得各组分的剂量分别做相同的动物口服药效实验,测定各相应效应指标。
b.效时曲线方程。药物由中央室进入效应室及效应室药物浓度的清除同属一级动力学过程,可用双指数方程描述,表达式为
c.效应滞后时间。药物进入体内到产生生理效应有时间滞后,滞后时间用TL表示。TL可用抛物法求得。对T进行校正即t=T-TL。
d.协同效应校正因子。当组分间发生协同效应时,应先求出协同效应校正因子,对相应组分的效应面积进行校正。
e.用加速单纯形法对E~t数据进非线性拟合。求出各组分与对应效应指标的效时曲线方程。
效时曲线下面积(AU)的计算:
g.权重系数的计算
(j=1,2……,M)
式中Wi (j)表示组分i对应指标j的权重系数。
5、综合药动学参数的计算。
(j=1,2……,M)
6、PK-PD结合模型参数的计算。
a)效应室药物浓(Ce)表达式
Emax效应室模型将效应室作为与中央室相连的一个独立房室,药物进入效应室及效应室药物的清除为一级动力学过程。
药物在体内达到动态平衡时中央室向效应室的清除率应等于效应室向外的清除率。由此可得下面的方程组。
kleVd=keoVd
式中,C选常用的二种口服房式模型。
(1)口服一室模型
(2)口服二室模型
运用拉普拉斯变换和逆变换解微分方程得二个表达式。
对应(1)式为
要求keo≠K且keo≠Ka
对应(2)式为
要求keo≠α且keo≠Ka且keo≠β
b)Emax模型参数求解
目标函数为
口服一室模型
对口服二室模型
目标函数是一矛盾的方程组,当目标函数取极小值,可得keo,Emax,EC50,S的最优解。本发明用加速单纯形法求解。
Ce表达式中,A,B项中含有剂量(D0),生物利用度(F)和表观分布容积(Vd),因此求解模型效应参数过程无需预先测定各组分的生物利用度。
中药多组分药动-药效结合数学模型的构建和计算方法的软件拟合方式包含以下步骤:
1. PK_PD 2000药动药效结合模型计算程序编程方法简介
编程工具:Visual Basic 6.0
运行环境:WindowsXP/2000/2003/98/ME
药动学模型:血管外给药一室,血管外给药二室,静脉注射一室,静脉注射二室。
药效学模型:S型Emax模型
模型拟合方法:残数法,单纯形法,模式搜索法
程序运行分两个功能主模块:药动参数计算模块,药效学参数计算模块。
2.PK_PD 2000药动药效结合模型计算程序操作步骤简介
2.T_PD 2000效时曲线拟合程序编程方法简介
编程工具:Visual Basic 6.0
运行环境:WindowsXP/2000/2003/98/ME
效时曲线模型:双指数数学模型
模型拟合方法:加速单纯形法
程序运行分功能主模块:效时曲线拟合,综合药动参数计算。
3.T_PD 2000效时曲线拟合程序操作步骤简介
实施例1
将本软件应用于中成药的多组分体内动力学过程和和药效学的研究。
表1大鼠口服药物时数据 浓度单位:ng/ml
时间(min) | 组分1 | 组分2 | 组分3 | 组分4 | 组分5 |
5 | 28.3 | 15.9 | 16.0 | 8.8 | 23.1 |
10 | 61.5 | 32.1 | 33.8 | 18.7 | 45.2 |
15 | 78.8 | 43.0 | 45.1 | 23.6 | 56.8 |
20 | 95.0 | 55.0 | 54.2 | 30.5 | 68.0 |
30 | 114.4 | 68.5 | 65.7 | 38.8 | 82.5 |
40 | 124.3 | 79.8 | 72.4 | 43.4 | 86.3 |
60 | 121.9 | 86.1 | 75.8 | 45.9 | 80.1 |
80 | 108.7 | 82.3 | 67.9 | 43.1 | 52.3 |
120 | 77.6 | 64.4 | 48.2 | 31.8 | 44.6 |
200 | 39.2 | 32.3 | 18.5 | 14.4 | 17.4 |
300 | 11.4 | 9.8 | 4.9 | 3.9 | 5.2 |
400 | 3.9 | 4.3 | 2.2 | 1.1 | 2.5 |
剂量(mg/kg) | 21.6 | 15.3 | 22.5 | 11.5 | 16.8 |
表2大鼠口服药物对效应指标的影响
时间(min) | 指标I | 指标II |
10 | 16.5 | 12.3 |
20 | 39.2 | 44.7 |
40 | 60.3 | 79.1 |
60 | 69.2 | 93.0 |
80 | 70.0 | 94.5 |
120 | 62.4 | 76.7 |
160 | 49.8 | 58.0 |
时间(min) | 指标I | 指标II |
200 | 38.9 | 40.6 |
300 | 21.7 | 16.8 |
400 | 14.1 | 7.3 |
表3单组分药物对效应指标I的影响
时间 | 组分1 | 组分3 | 组分4 |
10 | 10.8 | 1×10-10 | 7.5 |
20 | 20.3 | 6.5 | 13.4 |
40 | 27.8 | 15.1 | 19.3 |
60 | 30.5 | 19.3 | 20.7 |
80 | 29.9 | 20.7 | 19.8 |
120 | 24.6 | 21.8 | 17.2 |
160 | 18.7 | 19 | 13.5 |
200 | 13.3 | 16.9 | 10 |
300 | 5.7 | 12.3 | 5.2 |
400 | 2.3 | 8.7 | 2.7 |
表4单组分药物对效应指标II的影响
时间 | 组分2 | 组分4 | 组分5 |
10 | 1×10-10 | 1×10-10 | 8.2 |
20 | 3.9 | 7.1 | 17.7 |
40 | 10 | 15.8 | 26.5 |
60 | 12.4 | 22 | 28.3 |
80 | 12.8 | 23.8 | 26.2 |
120 | 10.6 | 20.7 | 20.1 |
160 | 7.5 | 15.3 | 14.8 |
[0101]
200 | 5.8 | 9.9 | 9.2 |
300 | 2.3 | 4.5 | 4.1 |
400 | 0 | 2.6 | 1.8 |
操作步骤和分析结果如下:
先运行T_PD2000程序
1.首先打开T_PD2000程序,
2.从EXCEL文件中读取麝香保心丸中各有效成分单独用药(按给定剂量)的效时曲线数据
3.考虑存在效应滞后和实验误差,用抛物线法先计算滞后时间,并对时间进行校正。
4.进行双指数曲线拟合并求得曲线下面积
5.各组分效时曲线面积得到以后,按面积值大小求算权重系数。
6.结果输出到EXCEL中进行打印保存
7.重复上面的过程读取不同药效指标的实验数据进行拟合计算。
表5单组分药物对效应指标I的影响
Tl(min) | 1.7 | 10 | 0.42 |
效时曲线面积AU | 6102.1 | 8344.3 | 4605.4 |
权重系数Wi | 0.3203 | 0.438 | 0.2417 |
表6组分间药物协同效应的结果
表7单组分药物对效应指标II的影响
400 | 0 | 2.6 | 1.8 |
R(拟合度) | 0.998 | 0.9965 | 0.9997 |
Tl(min) | 10 | 10 | 3.35 |
Au | 4160.8 | 8170.5 | 4874 |
Wi | 0.2418 | 0.4749 | 0.2833 |
运行PKPD2000程序
1.打开PKPD2000程序
2.从EXCEL文件中读取用药后测得的多各有效成分的时间和血药浓度数据
3.选择药动模型
4.选择拟合方法进行数据拟合,计算药动参数
5.得到各有效成分的药动参数以后,输入权重系数,计算综合药动参数
6.从EXCEL文件中读取用药后测得的时间药效数据
7.系统自动根据综合药动参数计算综合效应所对应的效应估算值、效应室浓度,并拟合计算出药效学参数
8.结果输出到EXCEL中进行打印保存
上例数据分析采用如下模型方法
药动模型:口服一室模型;药效模型:S型Emax模型。
拟合方法:加速单纯形法
拟合结果如下:
表8各组分的血药浓度实测数据和拟合得到的估算值
时间 | 组分1实测值 | 拟合估算值 | 组分2实测值 | 拟合估算值 | 组分3实 测值 | 拟合估算 值 |
5 | 28.3 | 33.34 | 15.9 | 17.4 | 16 | 18 |
10 | 61.5 | 59.42 | 32.1 | 32.04 | 33.8 | 32.61 |
15 | 78.8 | 79.54 | 43 | 44.26 | 45.1 | 44.32 |
20 | 95 | 94.78 | 55 | 54.36 | 54.2 | 53.56 |
30 | 114.4 | 114.02 | 68.5 | 69.22 | 65.7 | 66.06 |
40 | 124.3 | 122.62 | 79.8 | 78.39 | 72.4 | 72.52 |
60 | 121.9 | 121.63 | 86.1 | 85.01 | 75.8 | 74.03 |
80 | 108.7 | 109.47 | 82.3 | 82.16 | 67.9 | 67.52 |
120 | 77.6 | 79.01 | 64.4 | 65.24 | 48.2 | 48.11 |
200 | 39.2 | 36.00 | 32.3 | 31.39 | 18.5 | 19.12 |
300 | 11.4 | 12.91 | 9.8 | 10.48 | 4.9 | 5.21 |
400 | 3.9 | 4.61 | 4.3 | 3.26 | 2.2 | 1.36 |
时间 | 组分4 | 拟合估算值 | 组分5 | 拟合估算值 |
5 | 8.8 | 9.85 | 23.1 | 25.58 |
10 | 18.7 | 18.04 | 45.2 | 44.12 |
时间 | 组分4 | 拟合估算值 | 组分5 | 拟合估算值 |
15 | 23.6 | 24.77 | 56.8 | 57.24 |
20 | 30.5 | 30.25 | 68 | 66.24 |
30 | 38.8 | 38.07 | 82.5 | 75.55 |
40 | 43.4 | 42.62 | 86.3 | 77.55 |
60 | 45.9 | 45.15 | 80.1 | 71.36 |
80 | 43.1 | 42.61 | 52.3 | 60.8 |
120 | 31.8 | 32.27 | 44.6 | 40.98 |
200 | 14.4 | 14.09 | 17.4 | 17.55 |
300 | 3.9 | 4.15 | 5.2 | 6.02 |
400 | 1.1 | 1.14 | 2.5 | 2.07 |
表9各组的药动参数值(如图1~图5所示)
药动参数 | 组分1 | 组分2 | 组分3 | 组分4 | 组分5 |
M | 283.8888 | 424.6464 | 315.6001 | 250.2646 | 149.2325 |
K | 0.0103 | 0.0121 | 0.0136 | 0.0134 | 0.0107 |
Ka | 0.0367 | 0.021 | 0.0262 | 0.0220 | 0.0506 |
拟合度R2 | 0.9997 | 0.9997 | 0.9996 | 0.9995 | 0.9918 |
拟合权重 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1/C<sup>2</sup> |
[0137]表10指标I药动药效结合分析结果(如图6所示)
时间 | 药物浓度 | 指标I | 效应室浓度 | 药效指标I估算值 |
10 | 37.78 | 16.5 | 9.34 | 16.58 |
20 | 61.76 | 39.2 | 27.41 | 40.29 |
40 | 83.02 | 60.3 | 60.33 | 61.37 |
60 | 84.41 | 69.2 | 76.78 | 67.08 |
80 | 76.91 | 70 | 79.21 | 67.77 |
120 | 55.14 | 62.4 | 64.22 | 62.91 |
160 | 36.16 | 49.8 | 44.4 | 53.41 |
200 | 22.8 | 38.9 | 28.7 | 41.53 |
300 | 6.75 | 21.7 | 8.68 | 15.44 |
400 | 1.95 | 14.1 | 2.51 | 4.17 |
药动药效参数 | 参数值 | |||
M | 289.5585 | |||
K | 0.0125 | |||
Ka | 0.0285 | |||
Ke0 | 0.0554 | |||
Emax | 94.0936 | |||
EC50 | 35.1428 | |||
S | 1.1639 | |||
拟合度R2 | 0.9931 |
表11指标II药动药效结合分析结果(如图7所示)
时间 | 药物浓度 | 指标II | 效应室浓度 | 药效指标II估算值 |
10 | 37.46 | 12.3 | 10.29 | 12.7 |
20 | 60.93 | 44.7 | 29.48 | 43.67 |
40 | 81.22 | 79.1 | 62.32 | 81 |
60 | 82.01 | 93 | 76.91 | 91.67 |
80 | 74.32 | 94.5 | 77.53 | 92.06 |
时间 | 药物浓度 | 指标II | 效应室浓度 | 药效指标II估算值 |
120 | 52.92 | 76.7 | 61.03 | 79.91 |
160 | 34.63 | 58 | 41.58 | 60 |
200 | 21.86 | 40.6 | 26.73 | 39.53 |
300 | 6.55 | 16.8 | 8.13 | 9.31 |
400 | 1.92 | 7.3 | 2.39 | 1.72 |
药动药效参数 | 参数值 |
[0141]
M | 263.8769 | |||
K | 0.0123 | |||
Ka | 0.0298 | |||
Keo | 0.0629 | |||
Emax | 147.2964 | |||
EC50 | 54.1268 | |||
S | 1.4218 | |||
拟合度R2 | 0.9970 |
实验例2
将本软件应用于单组分药物体内动力学研究。
药动模型:静脉注射二室
拟合方法:模式搜索法
实验数据和分析结果如下:
表12药动分析结果
时间(Hr) | C(dpm) | 药动参数 | *C(dpm) |
0.25 | 338.8 | 333.0716 | 333.21 |
0.5 | 237.6 | 2.2667 | 251.22 |
1 | 188.7 | 144.4595 | 178.03 |
2 | 158.8 | 0.0066 | 146.14 |
4 | 133.2 | 140.73 | |
8 | 134.8 | 137.03 | |
12 | 128.2 | 133.46 | |
24 | 119.3 | 123.3 | |
48 | 107.1 | 105.24 | |
72 | 92.3 | 89.82 |
注:*C:浓度估算值
药动参数列元素顺序(A,α,B,β)T
表13药动参数和文献值比较(如图8所示)
α分布速率常数 | 2.2667 | 2.2772 |
β消除速率常数 | 0.0066 | 0.006568 |
K21周边室转运速率 | 0.6903 | |
K10中央室消除速率 | 0.0217 | |
K12中央室转运速率 | 1.5613 | |
分布相半衰期 | 0.3057 | |
消除相半衰期 | 105 | |
生物利用度F | 1 | |
V中央室表观分布容积 | 0.2094 | |
AUC总面积 | 22034.74 | |
总表观分布容积 | 0.6876 | |
TBCL总消除速率 | 0.0045 | |
残差平方和S | 605.6483 | 605.395 |
拟和度R2 | 0.9981 | |
AIC | 72.063 | 72.0588 |
实验例3
将本软件应用于单组分药物体内药动药效结合模型研究。
药动模型:静脉注射二室
拟合方法:加速单纯形法
实验数据和分析结果如下:
表14药动分析结果(如图9所示)
时间(min) | C(ug/ml) | 药动参数 | *C(ug/ml) |
2 | 13.5 | 16.5721 | 13.62 |
7 | 7.9 | 0.1394 | 7.32 |
12 | 3.72 | 1.0862 | 4.17 |
20 | 1.7 | 0.0022 | 2.06 |
30 | 1.62 | 1.27 | |
45 | 1.2 | 1.02 | |
60 | 0.84 | 0.96 |
注:*C:浓度估算值
药动参数列元素顺序(A,α,B,β)T
表15药动药效结合分析结果(如图10所示)
时间 | 药物浓度 | E (ml/min) | 效应室浓度 | 效应估算值(ml/min) |
2 | 13.5 | 2.7 | 3.33 | 2.7 |
7 | 7.9 | 4.8 | 6.27 | 4.53 |
12 | 3.72 | 4.2 | 5.88 | 4.42 |
20 | 1.7 | 3.2 | 3.94 | 3.33 |
30 | 1.62 | 1.4 | 2.23 | 1.28 |
45 | 1.2 | 0.4 | 1.26 | 0.29 |
60 | 0.84 | 0.15 | 1.02 | 0.16 |
药动药效参数 | 参数值 | |||
A | 16.5721 | |||
B | 1.0862 | |||
α | 0.1394 | |||
β | 0.0022 | |||
K21 | 0.0106 | |||
Ke0 | 0.1212 | |||
Emax | 5.1441 | |||
EC50 | 3.2203 | |||
S | 2.9962 |
Claims (1)
1.一种中药多组分药动-药效结合的数学模型的构建和计算方法,其特征在于,包括以下步骤:
一.拟合效时曲线,效时曲线方程E(T)的表达式为:
二.计算所述效时曲线方程E(T)的效时曲线下面积AU,计算方程为:
三.计算权重系数Wi (j),权重系数的计算方程为:
四.根据各有效成分的药动参数,计算各有效成分的综合药动学参数,综合药动学参数的计算方程为:
所述目标函数中效应室药物浓度Ce的表达式为:
对于口服一室模型,
keo≠K且keo≠Ka;
或者,对口服二室模型,
keo≠α且keo≠Ka且keo≠β。
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