CN101006071A - 包括1,3－二氧杂环己－5－酮的烯胺与硝基烯烃之间反应的多氧代氮体系合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多氧代氮体系的合成，包括1，3－二氧杂环己－5－酮的烯胺与硝基烯烃的反应。更具体地，本发明涉及衍生自1，3－二氧杂环己－5－酮I的式II的烯胺与式III的硝基烯烃的反应。由此，生成式IV和V的新的多氧代氮体系，其本身或经简单转化后成为被证实具有生物学或药理学意义的不同体系的合成中间体和/或类似物，这些体系例如为某些抗生素、河豚毒素、pancratistatin或其类似物。上述反应涉及在迈克尔型加成反应中以及在相对1、3位与双受体体系的直接退火过程中使用烯胺II。所述N受体包括硝基烯烃III，其中R＝CHO(α－硝基烯醛)。本发明还涉及制备它们的方法，其基于氧化对应的前体醇VII并将其用于退火过程。

Description

包括1，3-二氧杂环己-5-酮的烯胺与硝基烯烃之间反应的多氧代氮体系合成
发明领域
本发明属于开发用于制备立体控制合成多氧代氮体系的新方法的一般领域，尤其是属于开发用于制备具有多氧代氮环己烷体系作为结构亚单位的化合物的新策略的领域，这方面的化合物有：a)某些抗生素，如链霉素、卡那霉素、福提霉素或潮霉素A；b)某些阻断电压依赖的钠通道的化合物，如河豚霉素及其类似物；以及c)某些被证实具有抗肿瘤和抗病毒功效的化合物，如pancratistatin及其类似物。
技术背景
多氧代氮环己烷体系构成了很多生物学和药理学上所关注的化合物的结构的重要部分。这些化合物包括：
1.某些抗生素，如链霉素、卡那霉素、福提霉素或潮霉素A：
2.某些阻断电压依赖的钠通道(因而阻断神经冲动和疼痛感知)的化合物，如河豚毒素及其类似物：
Figure A20058002811400081
3.某些被证实具有抗癌和抗病毒功效的化合物，如pancratistatin及其类似物：
Figure A20058002811400082
R＝OH(+)-pancratistatina                  R＝OH(+)-水仙环素
R＝H(+)-7-desoxipancratistatina           R＝H(+)-石蒜西定
如上所述，尽管已提及的源于它们作为结构亚单位存在于有重要意义的化合物中的多氧代氮体系是重要的，但有效获得所述体系目前还没有解决。作为例子，如下事实足以证明这一点：
1.最近，Trost描述的合成抗生素潮霉素A中的多羟基化氨基环己烷(Trost，B.M.；Dudash，J.，Jr.；Hembre，E.J.，Chem.Eur.J.2001，7，1619-1629)仍需13个步骤，尽管相比于之前的合成方法(Chida，N.；Ohtsuka，M.；Nakazawa，K.；Ogawa，S.，J.Org.Chem.1991，56，2976-2983)已有重要改进。
2.以对映体纯形式存在的河豚毒素已由两个小组合成(Hinman，A.；Du Bois，J.，J.Am.Chem.Soc.2003，125，11510-11511，Ohyabu，N.；Nishikawa，T.；Isobe，M.，J.Am Chem.Soc.2003，125，8798-8805)，但二者团都需要相当大量的步骤，第一个需要30多个步骤，而第二个需要70多个步骤。
3.目前，尽管pancratistatin的总共八步骤合成法已有描述，但并没有解决该化合物的供给问题，该问题曾决定了美国国家肿瘤研究所(NCI)进行的临床前研究是否停止(参见S.Kim et al.：Ko，H.；Kim，E.；Park，J.E.；Kim，D.；Kim，S.，J.Org.Chem.2004，69，112-121中的最后总合成法，以及Kornienko et al.：Nadein，O.N.；Kornienko，A.Org.Lett.2004，6，831-834中的研究的合成法及其参考文献)。
由以上可以明显看出，亟需发明新的、通用的合成策略，使得能用很少量的步骤就得到多氧代氮体系，尤其是多氧代氮环己烷体系。
本发明阐述了一种方法，可以会聚方式和极少步骤从简单易获取的化合物开始高效地获得多氧代氮体系。
发明内容
本发明描述了通过使式II的烯胺与式III的硝基烯烃反应生成多氧代氮体系。
烯胺II可由酮I与式R5R6NH的氮化合物反应制得，其中酮I显然R1-R4取代基可为完全不同的取代，式R5R6NH的氮化合物中取代基R5和R6也可为完全不同的取代(见方案1，实施例1)。烯胺II与硝基烯烃III以迈克尔型加成生成IV的多氧代氮化合物，该反应中唯一可能的结构限制是任一取代基R7或R8引入与硝基烯烃中的双键共轭的双键(见方案1，实施例2)。
方案1
Figure A20058002811400101
当硝基烯烃III具有：
i)可被烯胺攻击的亲电基团R9，如在III中R9＝C(O)X，其中X可以为氢，或卤素原子，或连接到烷基、芳基或酰基的O、S、Se或Te原子；或者在III中R9＝C[＝M(CO)5]X，其中M可以为Cr、Mo或W，X可以为连接到一个或多个氢原子或连接到烷基、芳基或酰基的O或N原子，或
ii)亲电中心前体R9，如在III中R9＝CXYZ，其中X和Y可以为氢，或卤素原子，或烷基，或芳基，其又可被一个或几个相同或不同的选自卤素原子、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基或者芳基氨基的取代基所取代，X是任意离去基团，如：a)卤素原子，或b)-OC(O)Rb基团，或c)-OS(O)nRb，其中n可以是1或2，Rb可以是直链、支链或环状烷基，或者芳基，这些基团又可被一个或几个相同或不同的卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨的取代基所取代，这样，这些硝基烯烃III与烯胺II的反应不会停止在化合物IV，而是存在于化合物IV中的烯胺与基团R9上的受体基团反应生成中间体A，该中间物A水解生成式V的双环多氧代氮化合物(见方案2，实施例3、4和5)。
方案2
Figure A20058002811400111
或者，双环V也可从式IV的化合物开始通过包括以下步骤的顺序得到：a)向诸如R10R11C＝O的化合物加成化合物IV，生成式VI的化合物；b)式VI的化合物经以下步骤转化为式VII的化合物：i)将VI中的羟基转化为良好离去基团，如卤素原子，或者通过与酰化或者磺酰化试剂反应由羧酸或磺酸衍生的酯，随后ii)消除离去基团；以及c)化合物VII通过分子内迈克尔型加成进行环化(见方案3，实施例6和7)。
在实际操作中，式IV的化合物转化为式V的化合物，既可通过分离每一步骤中得到的一个或几个中间体进行(见实施例6和7)，又可通过在相同反应器中使所有步骤相继发生而不分离中间产物来进行(见实施例8)。
方案3
Figure A20058002811400121
还必需强调新的和非常便捷的制备基团R9＝CHO的硝基烯烃III的方法，其通过氧化它们相应的前体式VIII的醇来实现(见方案4，实施例9)。
方案4
Figure A20058002811400122
很明显，从结构方面来考察，类型IV的化合物和类型V的化合物为其它的差异极大的多氧代氮体系的极其通用的前体，它们可通过简单反应的适当结合转化为这些多氧代氮体系。事实上，根据体系IV和V的化合物在作为前面引言中所提及的多氧代氮体系(某些抗生素、河豚毒素及其类似物以及pancratistatin及其类似物)的前体的合成应用，已成功开发的几种这些化合物的转化。实际上，这使得本发明要求保护的作为获得体系IV和V的路线的合成方法以及通过扩展而得到的其衍生物具有特别的意义。
实施例
引入以下实施例仅是为了对本发明有更好的理解，而不是对本发明应用领域的限制。
实施例1从酮Ia开始制备烯胺IIa。
Figure A20058002811400131
将酮Ia(4.12g，31.64mmol)、吗啉(3.3mL，37.97mmol)和对甲苯磺酸(307mg)的甲苯(250mL，1.9M)溶液回馏5h，通过迪安斯塔克(Dean-Stark)装置以共沸除去水。减压除去溶剂，粗产物再溶解于Et2O中，经饱和NaHCO3溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，再用旋转蒸发器浓缩。快速滤过中性氧化铝(活性I)(AcOEt-己烷20∶80)后，得到无色油状烯胺IIa(5.08g，81％)。
1H-NMR(CDCl3，250 MHz，TMS)δ：5.99(t，J＝1.3Hz，1H，CH)，4.20(d，J＝1.3Hz，2H，CH2)，3.74-3.70(m，4H，2xCH2)，2.70-2.66(m，4H，2xCH2)，1.45(s，6H，2xCH3)。
13C-NMR和DEPT(63 MHz)δ：125.8(C)，125.5(CH)，97.9(C)，66.7(2xCH2)，59.3(CH2)，50.0(2xCH2)，24.0(2xCH3)。
MS(低分辨率EI)m/z(％)：239(M+，0.03)，141(2)，58(100)。
MS(低分辨率CI+)m/z(％)：201(M++2，16)，200(M++1，80)，199(M+，55)，170(59)，143(37)，142(100)，141(通过二氧杂环己酮环(dioxenone ring)的反-杂-狄尔斯-阿尔德反应(retro-hetero-Diels-Alderreaction)产生的烯醛，91)，112(42)，59(73)。
实施例2 从烯胺IIa和硝基烯烃IIIa开始制备IVa。
Figure A20058002811400141
在-20℃和氩存在下，将溶解在乙腈中的硝基烯烃IIIa(441mg，2.90mmol)加入烯胺IIa(583mg，2.90mmol)的干燥乙腈(1.5mL)溶液中。反应通过薄层层析法(AcOEt-己烷20∶80)监测，室温(r.t.)12h后观察到起始物质消失。将反应混合物用Et2O稀释并用水洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，用柱层析法(AcOEt-己烷10∶90)对残余物进行纯化，得到多氧代氮体系IVa(796mg，79％)。
IVa在CDCl3中的光谱数据：
1H-NMR(CDCl3，250 MHz，TMS)δ：7.39-7.35(m，2H，ArH)，7.25-7.22(m，3H，ArH)，5.76(s，1H，CH)，4.94(dd，J＝13.5，J＝8.5，1H，CH2NO2)，4.67(dd，J＝13.5，J＝6.9，1H，CH2NO2)，4.66(d，J＝2.2，1H，CH)，3.99(ddd，J＝8.5，J＝6.9，J＝2.8，1H，CHAr)，3.72-3.68(m，4H，2xCH2)，2.75-2.67(m，2H，CH2)，2.23-2.15(m，2H，CH2)，1.47(s，3H，CH3)，1.44(s，3H，CH3)。
13C-NMR和DEPT(63 MHz)δ：135.8(Ar)，129.6(CH+ArH)，127.7(ArH)，127.5(ArH)，126.6(C)，98.1(C)，76.8(CH2NO2)，67.7(CH)，66.8(2xCH2)，50.5(2xCH2)，45.1(CHAr)，27.7(CH3)，20.3(CH3)。
MS(低分辨率EI)m/z(％)：348(M+，1)，290(通过二氧杂环己酮环的反-杂-狄尔斯-阿尔德反应产生的α，β-不饱和酮，4)，244(16)，230(18)，156(100)，126(60)，115(28)，91(27)，77(15)。
IVa在CO(CD3)2中的光谱数据：
1H-NMR(CO(CD3)2，250 MHz，TMS)δ：7.37-7.33(m，2H，ArH)，7.16-7.07(m，3H，ArH)，5.68(s，1H，CH)，4.92(dd，J＝13.5，J＝6.6，1H，CH2NO2)，4.81(dd，J＝13.2，J＝4.1，1H，CH2NO2)，4.73(d，J＝2.8，1H，CH)，3.95(ddd，J9.1，J＝6.6，J＝2.8，1H，CHAr)，3.58-3.55(m，4H，CH2)，2.74-2.64(m，2H，CH2)，2.10-2.02(m，2H，CH2)，1.33(s，3H，CH3)，1.30(s，3H，CH3)。
13C-NMR和DEPT(63 MHz)δ：138.2(C)，131.8(CH)，130.9(CH)，129.2(CH)，128.9(CH)，128.8(C)，99.5(C)，79.3(CH2NO2)，70.2(CH)，68.2(2xCH2)，52.4(2xCH2)，47.1(CHAr)，29.0(CH3)，21.6(CH3)。
实施例3  通过烯胺IIb和硝基烯烃IIIb反应制备双环多氧代氮体系Va。
Figure A20058002811400151
在室温和氩存在下，将酮Ia(50mg，0.38mmol)、吡咯烷(39μl，0.46mmol)、分子筛(100mg)和(催化的)PPTS的干燥乙腈(4mL，0.11M)溶液搅拌40min。将硝基烯烃IIIb(71mg，0.42mmol)在0℃加入到含有由此制备的烯胺IIb的反应混合物中，40min后在0℃将0.1M盐酸/丙酮(5∶20)加入其中。1h后，在0℃将反应混合物用NH4Cl溶液洗涤，并用Et2O萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，并用旋转蒸发器浓缩，粗产物经柱层析(AcOEt-己烷10∶90)纯化得到Va(51mg，45％)。
实施例4  通过烯胺IIa和硝基烯烃IIIb反应制备双环多氧代氮化合物Va和Vb以及氮体系IVb和IVc。
Figure A20058002811400161
在0℃和氩存在下，将硝基烯烃IIIb(423mg，2.61mmol)在加入到烯胺IIa(520mg，2.61mmol)的乙腈(13mL，0.2 M)溶液中。0℃搅拌半小时和室温搅拌4h后，加入SiO2后室温搅拌两天。将溶剂蒸发后，经柱层析(AcOEt-己烷10∶90)得到双环Va(139mg，18％)和Vb(102mg，11％)以及三取代的烯胺IVb(172mg，19％)和其同分异构体四取代的烯胺IVc(39mg，4％)。
双环Va的光谱数据：
1H-NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ：7.38(d，J＝1.9，1H，CH)，6.39(d，J＝3.4，1H，CH)，6.35(dd，J＝3.4，J＝1.9，1H，CH)，5.33(dd，J＝11.6，J＝9.4，1H，CHNO2)，4.55(m，1H，CH)，4.5 1(m，1H，CH)，4.20(dd，J＝9.4，J＝1.3，1H，CHOH)，3.51(dd，J＝11.6，J＝1.3，1H，CH)，3.01(d，J＝10.7，1H，OH)，1.57(s，3H，CH3)，1.51(s，3H，CH3)。
13C-NMR和DEPT(63 MHz)δ：205.0(CO)，147.1(C)，143.0(CH)，110.7(CH)，108.9(CH)，99.9(C)，89.0(CHNO2)，79.1(CH)，77.0(CH)，76.2(CH)，44.4(CH)，28.3(CH3)，25.5(CH3)。
MS(低分辨率EI)m/z(％)：282(17)，250(24)，193(57)，163(50)，123(100)，81(80)，59(69)。
IR(KBr)：1739(中等窄峰，CO)，1555(强窄峰，NO2)cm-1。
双环Vb的光谱数据：
1H-NMR(CDCl3，250MHz，TMS)δ：7.33(s，1H，CH)，6.36(s，1H，CH)，6.30(s，1H，CH)，5.60(t，J＝11.0，1H，CHNO2)，4.77(s，1H，CH)，4.44(s，1H，CH)，3.67-3.49(m，5H，CH+2x CH2)，3.13(d，J＝11.0，1H，CH)，3.00-2.94(m，2H，CH2)，2.60-2.53(m，2H，CH2)，1.48(s，3H，CH3)，1.42(s，3H，CH3)。
13C-NMR和DEPT(100MHz)δ：206.2(CO)，147.8(C)，142.8(CH)，110.6(CH)，108.7(CH)，99.0(C)，83.6(CHNO2)，77.3(CH)，76.3(CH)，72.5(CH)，67.2(2x CH2)，50.2(2x CH2)，45.6(CH)，28.2(CH3)，24.7(CH3)。
MS(低分辨率EI)m/z(％)：366(M+，2)，262(12)，237(4)，192(100)，158(42)，121(84)，83(41)。
三取代的烯胺IVb的光谱数据：
1H-NMR(CDCl3，250.MHz，TMS)δ：7.28(m，1H，CH)，6.27(m，1H，CH)，6.21(d，J＝3.6，1H，CH)，5.90(s，1H，CH)，4.84-4.66(m，2H，CH2NO2)，4.64(m，1H，CH)，4.19(J＝11.0，J＝7.3，J＝3.6，1H，CH)，3.62-3.58(m，4H，2x CH2)，2.67-2.59(m，2H，CH2)，2.35-2.26(m，2H，CH2)，1.42(s，6H，2x CH3)。
13C-NMR和DEPT(63MHz)δ：149.9(C)，141.4(CH)，129.7(CH)，126.5(C)，110.4(CH)，107.7(CH)，98.3(C)，74.3(CH2NO2)，67.0(CH)，66.7(2x CH2)，50.6(2x CH2)，39.8(CH)，27.7(CH3)，20.3(CH3)。
MS(低分辨率EI)m/z(％)：338(M+，7)，280(6)，234(54)，220(21)，156(100)，128(70)，94(76)，65(38)。
四取代的烯胺IVc的光谱数据：
1H-NMR(CDCl3，250MHz，TMS)δ：7.31(s，1H，CH)，6.29(d，J＝3.6，1H，CH)，6.14(d，J＝3.6，1H，CH)，5.49(dd，J＝9.1，J＝5.5，1H，CH)，4.81(dd，J＝12.8，J＝9.1，1H，CH2NO2)，4.67(dd，J＝12.8，J＝5.5，1H，CH2NO2)，4.24(s，2H，CH2)，3.73-3.70(m，4H，2x CH2)，2.75-2.62(m，4H，2x CH2)，1.40(s，6H，2x CH3)。
13C-NMR和DEPT(75 MHz)δ：150.5(C)，141.7(CH)，129.7(C)，121.6(C)，110.4(CH)，106.7(CH)，99.0(C)，74.5(CH2NO2)，67.4(2xCH2)，56.0(CH2)，51.4(2x CH2)，36.1(CH)，24.7(CH3)，23.1(CH3)。
实施例5通过烯胺IIb和硝基烯烃IIIc反应制备双环多氧代氮化合物Vc。
将吡咯烷(21μL，0.25mmol)、分子筛(30mg)和(催化的)PPTS加入酮Ia(27mg，0.21mmol)的乙腈(2mL，0.10M)溶液中，将反应混合物在室温搅拌3.5 h。于0℃加入硝基烯烃IIIc(53mg，0.21mmol)，在此温度下搅拌一小时后室温过夜。反应混合物用饱和NH4Cl溶液洗涤，用CH2Cl2萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，并用旋转蒸发器浓缩。所得残余物通过柱层析(CH2Cl2-己烷40∶60)纯化，得到产物Vc(19mg，31％)。Vc数据：
1H-NMR(CDCl3，500 MHz，TMS)δ：7.36(宽s，1H，CH)，6.36(d，J＝3.4，1H，CH)，6.43(dd，J＝3.4，J＝1.8，1H，CH)，5.56(ddd，J＝11.7，J＝11.4，J＝4.9，1H，CHNO2)，4.49(t，J＝2.1，1H，CH)，4.47-4.45(m，1H，CH)，3.81(dd，J＝11.4，J＝1.5，1H，CH)，3.01(dt，J＝13.2，J＝4.9，1H，CH2)，2.29(ddd，J＝13.2，J＝11.7，J＝1.8，1H，CH2)，1.53(s，3H，CH3)，1.45(s，3H，CH3)。
13C-NMR和DEPT(63MHz)δ：208.9(CO)，149.0(C)，142.7(CH)，110.7(CH)，108.3(CH)，99.3(C)，81.2(CHNO2)，77.3(CH)，74.6(CH)，49.9(CH)，40.0(CH2)，28.4(CH3)，25.0(CH3)。
实施例6  从IVa开始经VIa制备硝基烯烃VIIa。
Figure A20058002811400191
在-78℃和氩存在下，将糠醛(171μL，2.10mmol)和TBAF.3H2O(734mg，2.26mmol)加入硝基化合物IVa(646mg，1.90mmol)的干燥THF(3.5mL，0.5M)溶液中。搅拌6h后，加入Ac2O(218μL，2.26 mmol)和DMAP(69mg，0.56mmol)。将该混合物于-78℃搅拌1.5h和室温搅拌12h。得到的反应混合物用Et2O稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，溶剂经旋转蒸发器蒸发，所得粗产物经柱层析(AcOEt-己烷10∶90)纯化，得到黄色固体硝基烯烃VIIa(88％)。
VIIa的光谱数据：
1H-NMR(CDCl3，400 MHz，TMS)δ：7.77(s，1H，CH)，7.65(d，J＝1.9，1H，CH)，7.40-7.37(m，2H，ArH)，7.29-7.18(m，3H，ArH)，6.90(d，J＝3.4，1H，CH)，6.59(dd，J＝3.4，J＝1.9，1H，CH)，6.24(s，1H，CH)，5.52(d，J 8.7，1H，CH)，5.23(d，J＝8.7，1H，CHAr)，3.5 13.47(m，4H，CH2)，2.85-2.77(m，2H，CH2)，2.30-2.22(m，2H，CH2)，1.51(s，3H，CH3)，1.41(s，3H，CH3)。
13C-NMR和DEPT(100 MHz)δ：150.0(C)，147.8(C)，146.1(CH)，138.4(C)，133.9(CH)，131.0(C)，128.3(ArH)，128.0(ArH)，126.5(ArH)，119.9(CH)，119.3(CH)，112.9(CH)，99.2(C)，67.4(CH)，66.3(2x CH2)，52.3(2x CH2)，48.3(CHAr)，28.0(CH3)，21.8(CH3)。
MS(低分辨率EI)m/z(％)：368(通过二氧杂环己酮环的反-杂-狄尔斯-阿尔德反应产生的α，β-不饱和酮，3)，182(77)，153(32)，128(30)，58(100)。
实施例7  制备双环多氧代氮体系Vd和Ve。
将烯烃VIIa(33mg，0.08mmol)的乙腈(0.3mL，0.2M)溶液在80℃加热30h。反应混合物经旋转蒸发器浓缩，经柱层析(AcOEt 10∶90)纯化，得到双环Vd(6mg，22％)和Ve(3mg，10％)。
双环Ve的光谱数据：
1H-NMR(CDCl3，250 MHz，TMS)δ：7.36(dd，J＝1.9，J＝0.9，1H，CH)，7.32-7.27(m，3H，ArH)，7.18-7.14(m，2H，ArH)，6.28(dd，J＝3.1，J＝1.9，1H，CH)，6.23-6.21(d，J＝3.1，1H，CH)，4.84(dd，J＝10.7，J＝10.4，1H，CHNO2)，4.61(dd，J＝10.4，J＝2.5，CHAr)，4.48(d，J＝2.5，1H，CH)，4.47(dd，J＝10.7，J＝2.2，1H，CH)，4.42-4.40(m，1H，CH)，1.62(s，3H，CH3)，1.46(s，3H，CH3)。
13C-NMR和DEPT(63 MHz)δ：207.8(CO)，148.8(C)，143.3(CH)，136.8(Ar)，129.2(ArH)，128.4(ArH)，127.5(ArH)，110.5(CH)，108.7(CH)，101.9(C)，87.5(CHNO2)，78.6(CH)，76.3(CH)，54.6(CHAr)，48.5(CH)，29.7(CH3)，25.9(CH3)。
MS(低分辨率CI+)m/z(％)：358(M++1，2)，252(42)，223(100)。
IR(CsI)：1759(强窄峰，CO)，1561(强窄峰，NO2)cm-1。
实施例8  从IVa开始制备双环Vd和Ve。
Figure A20058002811400211
在-78℃和氩存在下，将糠醛(12μL，0.14mmol)和TBAF.3H2O(54mg，0.16mmol)加入硝基化合物IVa(44mg，0.13mmol)的干燥CH2Cl2(0.3mL，0.4M)溶液中。搅拌7h后，加入Ac2O(15gL，0.15mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)，将该混合物在-78℃搅拌2.5h和室温搅拌15h。然后向反应混合物加入SiO2
Figure A20058002811400212
经6h回馏后，使溶剂在真空下蒸发。粗产物经柱层析(AcOEt-己烷10∶90)纯化后得到双环Vd(6mg，14％)和Ve(2mg，4％)。起始物硝基化合物IVa可被部分回收(13mg，30％)。
实施例9  制备硝基烯烃IIIb。
E/Z混合物IIIb的光谱数据：
1H-NMR(CDCl3，500 MHz，TMS)δ：10.38(dd，J＝2.3，1H，CH-E)，9.81(s，1H，CH-Z)，8.45(d，J＝3.7，1H，CH-E)，8.36(d，J＝2.3，1H，CH-E)，7.92(d，J＝1.6，1H，CH-E)，7.82(d，J＝1.6，1H，CH-Z)，7.70(d，J＝3.7，1H，CH-Z)，7.52(s，1H，CH-Z)，6.77(dd，J＝3.7，J＝1.6，1H，CH-E)，6.74(dd，J＝3.7，户1.6，1H，CH-Z)。
13C-NMR和DEPT(63 MHz)δ：183.6(CHO)，182.1(CHO)，152.0(CH)，150.6(CH)，147.4(C)，146.6(C)，130.0(CH)，128.3(CH)，126.3(CH)，125.3(CH)，115.4(CH)，114.9 5(CH).
MS(低分辨率EI)m/z(％)：167(M+，100)，121(M+-NO2，2)，106(21)，83(24)，63(22)，58(100)。

Claims (11)

1.式IV的化合物，
Figure A2005800281140002C1
其中R9为氢，或卤素原子，或直链、支链或环状烷基，烯基、芳基、杂环基、烷氧基、酰氧基、芳氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、硫代羰基、氨基羰基或羟基，所述基团任选地被一个或几个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素原子、烷基、芳基、羟基、烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂环基、羟基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基羰基；其中R7和R8可为与R9相同的取代基，但不为烯基；其中R5和R6可为炔基，并可为与R9相同的取代基，但不为酰氧基、羟基羰基、烷氧基羰基、硫代羰基和氨基羰基；其中R3和R4可为炔基，并可为与R9相同的取代基，但不为酰氧基、芳氧基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基和羟基；其中R1和R2可为炔基，并可为与R9相同的取代基，但不为氨基、烷基氨基、芳基氨基和羟基，其中R1和R2还可合起来为羰基或硫代羰基；以及其中所述R基团通常可相互连接形成环状结构。
2.式V的化合物
Figure A2005800281140003C1
其中R1、R2、R3、R4、R7和R8基团可与权利要求1中对所述基团指出的取代基相同；其中R10和R11可为炔基并可与权利要求1中对R9指出的那些取代基相同，其中R10和R11还可合起来为羰基或硫代羰基；以及其中所述R基团通常可相互连接形成环状结构。
3.制备式IV化合物的方法，特征在于烯胺II与硝基烯烃III的反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9基团可与权利要求1中对所述基团指出的取代基相同。
4.制备式V化合物的方法，特征在于烯胺II与硝基烯烃III的反应，其中R9＝C(O)X，其中X可为氢，或卤素原子，或与烷基、芳基或酰基连接的O、S、Se或Te原子；或者其中R9＝C[＝M(CO)5]X，其中M可为Cr、Mo或W，且X可为连接到一个或多个氢原子、或连接到烷基、芳基或酰基的O或N原子；以及其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10和R11基团可与权利要求1和2中对所述基团指出的取代基相同。
5.制备权利要求2所述的式V化合物的方法，特征在于烯胺II与硝基烯烃III的反应，其中R9＝CXYZ，其中X和Y可为氢，或卤素原子，或烷基，或芳基，其又可被一个或几个相同或不同的选自卤素原子、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基或者芳基氨基的取代基所取代，以及X为任意离去基团，如：a)卤素原子，或b)-OC(O)Rb基团，或c)-OS(O)nRb，其中n可为1或2，Rb可为直链、支链或环状烷基，或者芳基，这些基团又可被一个或几个相同或不同的选自卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基的取代基所取代；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10和R11基团与权利要求1和2中对所述基团指出的取代基相同。
Figure A2005800281140004C2
6.制备式VI的化合物的方法，特征在于式IV化合物对羰基化合物R10R11(C＝O)的加成反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11基团与权利要求1和2中对所述基团指出的取代基相同。
Figure A2005800281140005C1
7.制备式VII化合物的方法，特征在于通过如下步骤进行：a)将式VI化合物的羟基转化为良好离去基团的反应，所述良好离去基团例如为卤素原子、SR、-OC(O)R或-OS(O)nR基团，其中n可为1和2，R可为直链、支链或环状烷基，或芳基，这些基团又可被一个或几个相同或不同的选自卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基或者芳基氨基的取代基所取代；随后为b)消除所述离去基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10和R11基团与权利要求6中对所述基团指出的取代基相同。
Figure A2005800281140005C2
8.制备式V化合物的方法，特征在于通过分子内迈克尔型加成环化权利要求7所述的式VII化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11基团与权利要求1和2中对所述基团指出的取代基相同。
Figure A2005800281140006C1
9.制备式III的硝基烯烃的方法，其中R1基团为甲酰基(CHO)，其中R7和R8基团与权利要求1中对所述基团指出的取代基相同，其特征在于氧化对应的前体醇VIII。
10.药物组合物，特征在于其含有前述权利要求所述的式IV、V、VI或VII的化合物作为活性成分，或者单独使用，或者形成与适合载体或输送体的混合物的一部分。
11.前述权利要求所述的通式IV、V、VI或VII的化合物在制备抗肿瘤、抗病毒、抗微生物、抗真菌或麻醉剂药物组合物中的用途。
Figure A2005800281140006C3
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