CN100431544C - 用于治疗病理性眼血管生成的糖皮质激素制剂 - Google Patents

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Abstract

糖皮质激素的制剂单独和与醋酸阿奈可他组合用于预防和治疗病理性眼血管生成及相关水肿。

Description

用于治疗病理性眼血管生成的糖皮质激素制剂
本发明涉及病理性眼血管生成的治疗与预防。具体而言，本发明涉及糖皮质激素单独和与醋酸阿奈可他组合的某些制剂来治疗所述眼血管生成的用途。
发明背景
已知有多种药物可抑制新血管的形成(血管生成或新生血管形成)。例如，在Crum等人的“一类新的类固醇在肝素或肝素片段的存在下抑制血管生成”(A New Class of Steroids Inhibits Angiogenesis in the Presence ofHeparin or a Heparin Fragment，Science，Vol.230：1375-1378，1985年12月20日)一文中，公开了可在肝素或特定肝素片段的存在下抑制血管生成的类固醇。作者将所述类固醇称为“血管抑制(angiostatic)”类固醇。此类被发现具有血管抑制作用的类固醇中所包括的有可的松和去氧可的松的二氢和四氢代谢物。在测试有关所述机理的假说的后续研究中证明：肝素/血管抑制类固醇组合物导致基底膜支架溶解，在所述支架上连接有贴壁依赖性内皮，从而导致毛细管萎缩(involution)；其中所述机制是类固醇通过其来抑制血管生成的机制；参见Ingber等人的“通过血管抑制类固醇来抑制血管生成的可能机理：毛细管基底膜溶解的诱导”(A Possible Mechanism forInhibition of Angiogenesis by Angiostatic Steroids：Induction of CapillaryBasement Membrane Dissolution，Endocrinology Vol.119：1768-1775，1986)。
在Aristoff等人的美国专利US 4,975,537中公开了一组可用于抑制血管生成的四氢类固醇。该专利公开所述化合物可用于治疗头部创伤、脊柱创伤、败血症性休克或创伤性休克、中风和出血性休克。此外，该专利还讨论了这些化合物在胚胎植入以及在治疗癌症、关节炎和动脉硬化中的作用。在美国专利US 4,771,042中公开了Aristoff等人的专利中所公开的某些类固醇与肝素或肝素片段组合来抑制温血动物的血管生成。
已经证明氢化可的松、“四氢可的松-S”和U-72,745G中的每种与β-环糊精组合的组合物可抑制角膜新生血管形成：Li等人，“通过硫酸化环糊精而增强效力的血管抑制类固醇抑制角膜新生血管形成”(AngiostaticSteroids Potentiated by Sulphated Cyclodextrin Inhibit Corneal Neo-vascularization)，Investigative Ophthalmology and Visual Science，Vol.32(11)：2898-2905，1991年10月。类固醇单独使用可使新生血管形成多少减轻一些，但是仅单独使用不能有效消退新生血管形成。
四氢可的松(THF)已经作为血管抑制类固醇在Folkman等人的“血管抑制类固醇”(Angiostatic Steroids，Ann.Surg.，Vol.206(3)，1987)一文中公开，其中该文献提出血管抑制类固醇可能可用于治疗由新生血管形成异常所控制的疾病，包括糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼以及晶状体后纤维组织形成。
医学界已经使用糖皮质激素来治疗眼后的某些疾病，具体有：Kenalog(曲安奈德)、Celestone Soluspan(倍他米松磷酸钠)、Depo-Medrol(醋酸甲泼尼龙)、Decadron(地塞米松磷酸钠)、Decadron L.A.(醋酸地塞米松)以及Aristocort(双醋曲安奈德)。这些产品通常通过眼周注射施用来治疗炎性疾病。由于缺乏有效安全的疗法，人们对使用糖皮质激素来治疗如视网膜水肿和年龄相关性黄斑变性(AMD)的兴趣不断增长。Bausch & Lomb和Control Delivery Systems正在对通过玻璃体内植入剂传送来治疗黄斑水肿的氟轻松进行评估。Oculex Pharmaceuticals正在研究用于持续性黄斑水肿的地塞米松植入剂。此外，眼科学家正在试验玻璃体内注射Kenalog来治疗顽固性囊性糖尿病性黄斑水肿和渗出性AMD。
虽然糖皮质激素对治疗多种眼病症非常有效，但是这些可得到的产品伴有显著的副反应。所述副反应包括：眼内炎、白内障以及升高的眼内压(IOP)。虽然某些副反应归因于糖皮质激素本身，但是某些副反应可能由制剂中的赋形剂引起或者被其加重。
需要有有效治疗病理性眼新生血管形成且不引起副反应或使之减轻的糖皮质激素制剂。本发明的制剂满足上述要求。
发明概述
本发明涉及使用糖皮质激素单独或与醋酸阿奈可他组合的某些制剂来预防和治疗包括病理性眼血管生成的眼疾病或紊乱。
发明详述
后段新生血管形成(NV)是危及视力的病理状况，其引起发达国家中后天性失明的两种最常见的病因：渗出性年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病性增殖性视网膜病变(PDR)。目前，许可用于在渗出性AMD中出现的后段NV的疗法仅有激光凝固法或用
Figure C20048000435100051
进行的光动力疗法；两种疗法均涉及受损血管的阻塞，从而导致视网膜有局部的激光引起的损伤。外科手术玻璃体切割术和视网膜前膜剥除术是FDR患者目前仅有的选择。没有严格意义上的药理学疗法被批准用于对抗后段NV，尽管多种不同化合物正在进行临床评估，这些化合物例如包括用于AMD的醋酸阿奈可他(AlconResearch，Ltd)、EYE 001(Eyetech)和rhuFabV2(Genentech)和用于渗出性AMD和/或糖尿病性黄斑水肿的LY333531(Lilly)和氟轻松(Bausch &Lomb)。
病理性眼血管生成(包含后段NV)作为由最初的刺激向异常新毛细血管形成过程中的事件的级联而发生。渗出性AMD和PDR的刺激原因尚未清楚，然而，多种前血管生成生长因子似乎是常见的刺激物。可溶性生长因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF-2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)等，已经在取自病理性眼血管生成患者的组织和体液中被发现。血管生成级联开始后，毛细血管基底膜和细胞外基质降解，出现毛细血管内皮细胞增殖和迁移。内皮芽汇合形成管状，随后形成开放式腔。由于未成熟的屏障功能，新的毛细血管的血管渗透性或渗漏性通常增加，这可导致组织水肿。通过连续基底膜和其它内皮细胞与周细胞之间的正常内皮连接的存在，表明分化为成熟的毛细血管；然而，该分化过程在病理状态下通常受到损害。
对病理性眼血管生成及任何相关水肿的有效药理学疗法对患者基本上有效，由此可避免侵入性手术或者损伤性的激光操作。对病理性眼血管生成和水肿进行有效治疗可改善患者的生活质量和社会生产力。同样，与给盲人提供帮助和卫生保健相关的社会费用也会显著降低。
根据本发明的方法，对需要其的哺乳动物施用包含单独或与醋酸阿奈可他组合的糖皮质激素以及用于局部施用的可药用载体的组合物。该组合物按照本领域公知的方法配制，用于所期望的具体施用途径。
可用于本发明的糖皮质激素包括所有可药用的化合物。优选的糖皮质激素包括地塞米松、氟米龙、甲羟松、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、利美索龙及其可药用盐。糖皮质激素的其它实例包括泼尼卡酯、地夫可特、卤米松、替可的松、泼尼立定(21-二乙氨基醋酸酯)、强的松龙戊酸酯、帕拉米松、甲泼尼龙、甲泼尼松、马泼尼酮、异氟泼尼龙、醋酸卤泼尼松、哈西奈德、福莫可他、氟氢索松、氟泼尼龙、醋酸氟泼尼定(fluprednidine acetate)、醋酸氟培龙、氟可龙、氟可丁酯、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、氟尼缩松、氟美松、氟氢可的松、氟氯缩松(fluclorinide)、甘草次酸、二氟泼尼酯、二氟可龙、双醋二氟拉松、去羟米松(去氧米松)、地奈德、地西龙、可的伐唑、皮质酮、可的松、氯泼尼醇、氯可托龙、氯倍他松、氯倍他索、氯泼尼松、咖啡醇、布地奈德、倍氯米松、安西奈德、别孕烷奈德(allopregnane acetonide)、阿氯米松、21-乙酰氧基孕烯诺龙、曲洛奈德、醋酸二氟拉松、脱酰可的伐唑、RU-26988、布地奈德以及脱酰可的伐唑丙醇酸丙酯。上文引用的所有糖皮质激素均是已知化合物。关于上述化合物的进一步信息可例如在“默克索引”第11版(1989)以及其中引用的出版物中找到，它们的全部内容引入本说明书作为参考。
治疗病理性眼血管生成的优选类固醇的效力比许多市售产品弱。例如，泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、利美索龙、氟米龙以及醋酸氟米龙可用于该方案，而白内障和/或升高的IOP的发生减少。
改善的制剂可通过玻璃体内、后近巩膜或结膜下注射以及通过下文进一步描述的植入装置来传送。所有引用的专利引入本文作为参考。
特别优选的植入装置包括：各种固体和半固体药物传送植入剂，包括不溶蚀不降解的植入剂(如使用乙烯醋酸乙烯酯制备的那些)和可溶蚀或可生物降解的植入剂(如使用聚酐或聚交酯制备的那些)。药物传送植入剂，特别是眼用药物传送植入剂通常以至少一种聚合成分为特征。在大多数情况下，药物传送植入剂包含一种以上的聚合成分。
例如，美国专利5,773,019公开了用于向眼传送药物的可植入控释装置，其中所述可植入装置具有包含有效量的低溶解性药物的内芯，该内芯覆盖有非生物溶蚀的、所述低溶解性药物可渗透的聚合物涂层。
美国专利5,378,475公开了缓释药物传送装置，所述装置具有包括药物的内芯或储库、药物基本不能渗透的第一涂层以及药物可渗透的第二涂层。第一涂层覆盖内芯的至少一部分，但是，内芯的至少一小部分未被第一涂层覆盖。第二涂层基本完全覆盖第一涂层以及内芯未被覆盖的部分。
美国专利4,853,224公开了可生物降解的眼植入剂，其包括植入眼前房和/或眼后房的微囊化药物。聚合包胶剂或脂质包胶剂是胶囊的主要成分。
美国专利5,164,188公开了生物可降解植入剂在眼脉络膜中的用途。植入剂通常是包胶的。胶囊的大部分是聚合包胶剂。还可使用能够放置在脉络膜特定区域而不迁移的材料，“如氧化纤维素、明胶或硅氧烷等”。
除了其它用途之外，美国专利6,120,789公开了非聚合组合物用于在动物中原位形成固体基质的用途，以及所述组合物作为用于生物活性剂的医疗装置或缓释传送装置的用途。所述组合物由生物可相容的非聚合材料和可药用有机溶剂组成。非聚合组合物是生物可降解的和/或生物可溶蚀的，并且基本不溶于含水液体或体液。所述有机溶剂溶解非聚合材料，并且在水或其它含水介质中的溶解性为可混溶至可分散。当放入动物中的植入位点时，非聚合组合物最终转化为固体结构。所得植入剂提供了向动物传送药学有效活性剂的系统。根据专利′789，适宜的有机溶剂是生物可相容的、可药用的、且至少部分溶解非聚合材料的那些。有机溶剂在水中的溶解性为可混溶至可分散。溶剂能从组合物中原位扩散、分散或浸出进入植入位点的含水组织液中，例如血清、淋巴液、脑脊髓液(CSF)或唾液等。根据专利′789，溶剂优选具有约9-13(cal/cm3)1/2的希尔德布兰德(HLB)溶解度比，并且优选溶剂的极性程度可有效提供至少约5％的水溶解度。
在可溶蚀或生物可降解的植入剂中的聚合成分必须溶蚀或降解，以转运穿过眼组织并消除。低分子量分子(4000或更低)不需要生物降解或溶蚀即可转运穿过眼组织并消除。
可用于传送本发明的制剂的另一可植入装置是美国专利5,869,079中所描述的生物可降解植入剂。
对于后近巩膜传送本发明的制剂，优选的装置公开于共同拥有的美国专利6,413,245 B1(插管)中。其它优选的传送装置公开于其它共同拥有的专利和专利申请中：U.S.6,416,777 B1和6,413,540 B1(在巩膜外表面植入的装置)。
在下文实施例1-7中具体显示了用于本发明目的的例证性的糖皮质激素制剂。混悬液可如前所述传送。本发明的制剂除泰洛沙泊外还可包括其它非离子型表面活性剂，如聚山梨酯(也称为吐温)、普朗尼克和司盘。还可使用离子型表面活性剂如月桂硫酸钠或阴离子型胆盐。可以使用两性表面活性剂如卵磷脂和氢化卵磷脂。pH在5.0-8.4之间变化，但优选为约6.8-7.8。其它适宜的缓冲体系如柠檬酸盐或硼酸盐可用于本发明的制剂中。还可使用不同的渗透压调节剂，如氯化钾、氯化钙、甘油、右旋糖或甘露醇。
实施例1
曲安奈德无菌混悬液
  成分   浓度w/v％
  曲安奈德   0.4-2.0％
  磷酸二氢钠二水合物(Diltydrate)   0.051％
  磷酸氢二钠十二水合物   0.5％
  泰洛沙泊   0.01-0.4％
  氯化钠   0.76％
  NaOH/HCl   pH调节至5.0-8.4
  注射用水   适量至100％
实施例2
利美索龙无菌混悬液
  成分   浓度w/v％
  利美索龙   0.1-4.0％
  磷酸二氢钠二水合物   0.051％
  磷酸氢二钠十二水合物   0.5％
  泰洛沙泊   0.01-0.4％
  氯化钠   0.76％
  NaOH/HCl   pH调节至5.0-8.4
  注射用水   适量至100％
实施例3
泼尼松龙无菌混悬液
  成分   浓度w/v％
  醋酸泼尼松龙   0.1-2.0％
  磷酸二氢钠二水合物   0.051％
  磷酸氢二钠十二水合物   0.5％
  泰洛沙泊   0.01-0.4％
  氯化钠   0.76％
  NaOH/HCl   pH调节至5.0-8.4
  注射用水   适量至100％
实施例4
醋酸氟米龙无菌混悬液
  成分   浓度w/v％
  醋酸氟米龙   0.1-1.0％
  磷酸二氢钠二水合物   0.051％
  磷酸氢二钠十二水合物   0.5％
  泰洛沙泊   0.01-0.4％
  氯化钠   0.76％
  NaOH/HCl   pH调节至5.0-8.4
  注射用水   适量至100％
本发明还考虑使用糖皮质激素与血管抑制剂醋酸阿奈可他的组合。如本文所用的醋酸阿奈可他指4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-醋酸酯及其相应的醇(4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮)。目前，正在进行醋酸阿奈可他在患有由AMD继发的中心凹下脉络膜新生血管形成的患者中的用途的临床试验。糖皮质激素单独或与醋酸阿奈可他组合可用于治疗患有病理性眼血管生成、特别是渗出性AMD和/或PDR以及与之相关的视网膜下或视网膜水肿的患者。除了可有效抑制随湿性AMD和PDR出现的新生血管形成外，醋酸阿奈可他还可用于控制任何与使用糖皮质激素有关的IOP升高。
下文显示了上述组合的制剂实施例：
实施例5
  成分   浓度w/v％
  醋酸阿奈可他   3％
  曲安奈德   0.5-4.0％
  磷酸二氢钠二水合物   0.051％
  磷酸氢二钠十二水合物   0.5％
  泰洛沙泊   0.05-0.4％
  氯化钠   0.76％
  NaOH/HCl   pH调节至5.0-8.4
  注射用水   适量至100％
实施例6
醋酸阿奈可他局部制剂的典型实例如下：
 成分   浓度w/v％(优选范围)
 醋酸阿奈可他   0.1-6％(1-3％)
 Polyquad   0.0005-0.01％(0.0001％)
 HPMC   0.02-1.0％(0.5％)
 甘露醇(b)   0.0-5.0％(3.82％)
 氯化钠(d)   0.0-0.8％(0.17％)
 依地酸二钠   0.0-0.2％(0.01％)
 聚山梨酯80(c)   0.005-0.4％(0.05％)
 NaOH和/或HCl   pH调节至5.0-8.4(6.8-7.8)
 纯净水   适量至100％
(a)其它适宜的聚合物包括纤维素聚合物(如HPMC、HEC、CMC-钠)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酰胺及其它赋予所述产品粘性并稳定混悬液的水可混溶性/水溶性聚合物。
(b)可单独或组合使用离子型和非离子型试剂来调节产品的渗透压。这还可以稳定混悬液。
(c)其它可使用的表面活性剂是非离子型(泰洛沙泊、吐温、司盘)、阴离子型(卵磷脂、氢化卵磷脂)或阴离子型(月桂基硫酸钠或胆盐)。
实施例7
单位剂量组合物
(不含防腐剂的单剂量包装产品)
  成分   浓度(优选范围)
  醋酸阿奈可他   0.1-6％(1-3％)
  卡波姆974P   0.02-0.8％(0.3％)
  甘露醇   0.0-5.0％(3.82％)
  氯化钠   0.0-0.8％(0.17％)
  聚山梨酯80   0.005-0.4％(0.05％)
  NaOH/HCl   pH调节至4.0-8.0(6.8-7.8)
  纯净水   适量至100％
实施例8
对证明患有糖皮质激素诱导的眼高压的患者(η＝15)局部用1％醋酸阿奈可他滴眼剂进行治疗，每天三次，共12周。患者继续接受糖皮质激素介入。在醋酸阿奈可他治疗后，IOP显著降低(由29mmHg降至～19-22mmHg)。参见图1。
根据本发明所施用的组合物包含药物有效量的单独的或与醋酸阿奈可他组合的糖皮质激素。如本文所用的醋酸阿奈可他指4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-醋酸酯及其相应的醇4，9(11)-孕二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮。如本文所用的“药物有效量”指足以减轻或预防病理性眼血管生成及任何相关水肿的量。
本发明优选的组合物意欲施用于患有病理性眼血管生成和/或任何相关水肿的患者。病理性眼血管生成及任何相关水肿所涵盖的疾病或紊乱的实例包括但不限于：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、慢性青光眼、视网膜脱离、镰状红细胞视网膜病变、发红性虹膜炎(rubeosis iritis)、眼色素层炎、赘生物、富克异色性虹膜睫状体炎、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成、由玻璃体切割和晶体切割联合术引起的新生血管形成、视网膜缺血、脉络膜血管供血不足、脉络膜血栓形成、颈动脉缺血、视网膜动脉/静脉闭塞如视网膜中央动脉闭塞和视网膜分枝静脉闭塞、挫伤性眼损伤和早产儿视网膜病。
已经参考某些优选的实施方案描述了本发明；然而应当理解，在不背离其特定或基本性质的情形下，可以以其它具体形式或变通方式实施本发明。因此，上述实施方案被认为是从各个方面对本发明进行解释而非限制本发明，本发明的范围由所附的权利要求而非前述说明书来确定。

Claims (11)

1.包含有效量的糖皮质激素及醋酸阿奈可他的组合物在制备用于治疗患者的病理性眼血管生成的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中糖皮质激素包括曲安奈德、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、利美索龙、氟米龙、醋酸氟米龙或它们的药理上可接受的盐。
3.权利要求2的用途，其中糖皮质激素是曲安奈德。
4.权利要求3的用途，其中醋酸阿奈可他在组合物中的浓度为3％w/v，且曲安奈德在组合物中的浓度为0.5-4.0％w/v。
5.权利要求2的用途，其中糖皮质激素是利美索龙。
6.权利要求2的用途，其中糖皮质激素是醋酸泼尼松龙。
7.权利要求2的用途，其中糖皮质激素是醋酸氟米龙。
8.权利要求1的用途，其中醋酸阿奈可他在组合物中的浓度为3％w/v。
9.权利要求1的用途，其中组合物通过玻璃体内注射、后近巩膜传送、结膜下注射或通过植入装置来传送。
10.权利要求9的用途，其中组合物通过后近巩膜注射来传送。
11.权利要求9的用途，其中组合物通过植入装置来传送。
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