CN100420444C - 偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及以偏诺皂苷类化合物为活性成分的一种特殊的制剂形式。本发明所述的偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂是由以下重量百分比的成分组成：偏诺皂苷类化合物0.5-20%、油蜡混合物80-99.5%，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油0.5-1.5份、黄蜡0.5-1.5份、溶点为33-38℃的短链植物油3-5份。在上述成分中，还可加入助溶剂1-20%、抗氧剂0.5-5%。本发明的优点在于使偏诺皂苷类化合物以分子化的分散状态存在于液态载体中，其分散程度比纳米化的颗粒还小10倍以上，当进入胃肠道后，迅速溶解分散而被人体吸收，可以提高生物利用度2.5倍以上。

Description

偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂

技术领域

本发明涉及以偏诺皂苷类化合物为活性成分的一种特殊的制剂形式。

背景技术

偏诺皂苷在植物界中分布并不十分广泛，含量较低。中国专利申请号02150907.7公开了一种“17-羟基C#-[27]甾体化合物、合成方法及其用途”，能用于偏诺皂甙元或二氢偏诺皂甙元的合成。

目前，已经有文献公开报道了偏诺皂苷类化合物在制药方面的应用。但是药动学研究表明，偏诺皂苷类化合物的生物利用度极低，90％以上以原形从粪便中排出，血液、胆汁及尿样中只检出少量原形药物，未检出代谢产物。

发明内容

本发明的目的是为了提高偏诺皂苷类化合物的生物利用度，提供一种偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂。

本发明所述的偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂由以下重量百分比的成分组成：偏诺皂苷类化合物0.5-20％、油蜡混合物80-99.5％，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油0.5-1.5份、黄蜡0.5-1.5份、溶点为33-38℃的短链植物油3-5份。

本发明所述的偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂由以下重量百分比的成分组成：偏诺皂苷类化合物0.5-20％、油蜡混合物60-98％、助溶剂1-20％，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油0.5-1.5份、黄蜡0.5-1.5份、溶点为33-38℃的短链植物油3-5份。

所述的助溶剂为二甲基亚砜、大豆磷脂、油酸乙酯、丙二醇、吐温60或吐温80、甘油中的一种或几种的组合。

本发明所述的偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂由以下重量百分比的成分组成：偏诺皂苷类化合物0.5-20％、油蜡混合物75-99％、抗氧剂0.5-5％，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油0.5-1.5份、黄蜡0.5-1.5份、溶点为33-38℃的短链植物油3-5份。

所述的抗氧剂为维生素C或维生素E中一种或者两种。

本发明所述的偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂由以下重量百分比的成分组成：偏诺皂苷类化合物0.5-20％、油蜡混合物60-98％、助溶剂1-20％、抗氧剂0.5-5％，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油0.5-1.5份、黄蜡0.5-1.5份、溶点为33-38℃的短链植物油3-5份。

所述的助溶剂为二甲基亚砜、大豆磷脂、油酸乙酯、丙二醇、吐温60或吐温80、甘油中的一种或几种的组合；所述的抗氧剂为维生素C或维生素E中一种或者两种。

本发明所述的偏诺皂苷(pennogenin)类化合物，其结构通式为：

通式中：

R₂＝H，CH₃，CH₂OH，＝CH₂

X＝O，N，S

C₁₇-OH为R-构型或S-构型

R₁＝由单糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所组成的各种型式的直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-来苏糖(α-D-lyxose)、β-D-来苏糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。

上述包括4个活性较强的偏诺皂苷类化合物：X＝O，R₂＝H，

[I]R₁＝-3-O-α-L-rhapy(1→4)-α-L-rhapy(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc py

[II]R₁＝-3-O-α-L-rhapy(1→2)-[α-L-rhapy(1→4)]-β-D-glc py

[III]R₁＝-3-O-α-L-ara fura-(1→4)-[α-L-rhapy(1→2)]-β-D-glc py

[IV]R₁＝-3-O-α-L-rha py(1→2)-β-D-glc py。

本发明所述液态分子分散制剂是选择一种在不加或仅加少量助溶剂条件下能有效溶解偏诺皂苷类化合物的液相药剂学载体，该载体能在一定物理条件下，比如温度或存在乳化剂或充分研磨，溶解偏诺皂苷类化合物，并持续保持液相，以得到偏诺皂苷类化合物的液态分子分散化体系。本发明所述的偏诺皂苷不包括苷元，因为苷元不具备生理活性或活性不强。

偏诺皂苷类化合物由于在水中不溶解，大约只有5％-10％被人体吸收，其余的跟随粪便排出。本发明的优点在于使偏诺皂苷类化合物以分子化的分散状态存在于液态载体中，其分散程度比纳米化的颗粒还小10倍以上，并含有增溶剂，当进入胃肠道后，迅速溶解分散而被人体吸收，可以提高生物利用度2.5倍以上，高于固态分散制剂。第二个优点是较固态分散体相比，液态分散体不易因老化而降低溶出度。本发明所述制剂主要用于治疗妇科血症，包括止血、造血和妇科炎症。

为了更好地理解本发明的实质，下面将从偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂的制备和生物利用度两方面来说明。

偏诺皂苷主要有三种来源。这三种来源是指植物粗提物、植物中提取的总偏诺皂苷和合成的偏诺皂苷。

偏诺皂苷的来源1：植物粗提物。如中国专利85108520、02133381.5、03135590.0所述。

偏诺皂苷的来源2：植物中提取的总偏诺皂苷。如中国专利03135589.7所述。

偏诺皂苷的来源3：合成的偏诺皂苷。如中国专利200410024930.7所述。

因为偏诺皂苷的实际日服用量很小，为1-10mg，所以以上三种来源的偏诺皂苷类化合物尽管纯度不同，但液体分散体的制备方法基本相同，最简便有效的方法为滴制法、压制法和灌装法。这三种方法均为常规方法，需要借助相应的设备，可参见有关的药剂学书籍。其中前两个方法制备软胶囊，后一种方法制备硬胶囊。

所述的滴制法是指：将偏诺皂苷类化合物溶于聚乙二醇中，充分搅拌或者研磨，必要时加入少量助溶剂使偏诺皂苷类化合物完全溶解，明胶与液状药物为两相，通过内嵌喷头按不同的速度分别从两个喷头喷出，使一定量明胶液将定量油状药液包裹，再滴入不相混溶冷却液中，如石蜡油、甲基硅油。明胶液因表面张力而形成球形，并冷却而凝固成软胶囊。

所述的压制法是指：将偏诺皂苷类化合物与所述聚乙二醇混匀，适当加热以助溶解，必要时加入少量助溶剂使偏诺皂苷类化合物完全溶解。明胶与甘油、水等溶解后制成胶带状，将含药油溶液置于两条胶带间，用钢模压制成形，制得软胶囊。

所述的灌装法是指：将偏诺皂苷类化合物与所述聚乙二醇混匀，适当加热以助溶解，必要时加入少量助溶剂使偏诺皂苷类化合物完全溶解。采用类似于硬胶囊的灌装方法，在下胶囊壳中定量灌装含药液体，套上上胶囊壳，用胶液封口，可得硬胶囊。

未处理过的偏诺皂苷类化合物、以PEG6000为分散载体的偏诺皂苷类化合物和本发明的生物利用度的比较：

辅料	相对生物利用度(％)
		未经处理	6.9
PEG6000(固态)	25.7
		本发明(实施例5)	34.2
本发明(实施例1)	29.9

结果：

(1)、在本发明中均较PEG6000制成的固态分散体明显提高了偏诺皂苷类化合物的生物利用度。

(2)、在液态分散制剂中，由于含有增溶剂，因此生物利用度较固体分散剂型要高。当加入1％-5％的维生素C时，即可以有抗氧化作用，又可以进一步增加偏诺皂苷类化合物的吸收。

测定方法：测定血清中偏诺皂苷的含量，计算药-时曲线下面积AUC，与等量偏诺皂苷肌注产生的药-时曲线下面积AUC相比，计算相对生物利用度(％)。主要包括两个步骤：

(1)、血清偏诺皂苷物质的有机溶剂提取浓缩。具体方法是：(a)所述偏诺皂苷油溶液喂以合适的动物，如大鼠、狗、小型猪、兔、羊，剂量为0.5-100mg/kg动物体重，于0.5、1、2、4、6小时取血1至40ml，分离收集0.5-40ml血清；(b)加入浓度为70％以上的低级脂肪醇2-5倍于血清体积，优选的为甲醇和乙醇，浓度大于90％，离心得到沉淀，再用相同的低级脂肪醇2-5倍重量重复提取沉淀1-4次，合并醇溶液，60℃以下减压浓缩得浸膏A；(c)加适量水使浸膏A溶解，加氯仿10-300倍重量于浸膏A萃取，共三次，各次氯仿层洗脱液用1/10体积水洗一次，合并氯仿萃取层，减压回收溶剂，得浸膏B，供检测用。

(2)、高效液相或液相-质谱联用检测。

液相色谱条件：Waters 2690 HPLC(美国Waters公司)，含四元梯度泵、在线真空脱气机、自动进样器、柱温箱，碳-18反相色谱柱KromasilC18(5μm，4.6×250mm)。流动相：甲醇-水(80∶20)、(90∶10)、(85∶15)梯度洗脱；流速：0.8ml/min，柱温：30℃。二极管阵列检测器，检测波长197-207nm，优化的为203nm。

所述的液相色谱仪也可不用二极管阵列检测器，而直接与质谱仪相连。

质谱仪条件：Mariner^TM5410质谱仪(美国Applied Biosystem公司)，电喷雾离子化接口飞行时间质谱检测器，质谱工作站：Mariner^TM工作站4.0版。质谱仪参数：正离子检测，喷嘴电压：5500V，喷管电压：340V，检测电压：2200V，喷管温度：140℃，采样范围(m/z)：10-1000。

具体实施方式

实施例1：

取偏诺皂苷类化合物10％、油蜡混合物90％，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油1份、黄蜡1份、溶点为33-38℃的短链植物油4份。用上述的滴制法制成软胶囊。

实施例2：

取偏诺皂苷类化合物15％、油蜡混合物75％、丙二醇9％、二甲基亚砜1％，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油0.5份、黄蜡1份、溶点为33-38℃的短链植物油5份。用上述压制法制成软胶囊。

实施例3：

取偏诺皂苷类化合物5％、油蜡混合物91％、维生素C 3％、维生素E 1％，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油1.5份、黄蜡1份、溶点为33-38℃的短链植物油3份。用上述灌装法制成硬胶囊。

实施例4：

取偏诺皂苷类化合物20％、油蜡混合物60％、丙二醇13％、吐温602％、维生素C 5％，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油1份、黄蜡1.8份、溶点为33-38℃的短链植物油5份。用上述压制法制成软胶囊。

实施例5：

取偏诺皂苷类化合物20％、油蜡混合物65％、丙二醇12％、大豆磷脂2％、维生素E 1％，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油1.2份、黄蜡1.8份、溶点为33-38℃的短链植物油4份。用上述压制法制成软胶囊。

实施例6：

取偏诺皂苷类化合物15％、油蜡混合物77％、油酸乙脂8％，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油1.5份、黄蜡0.5份、溶点为33-38℃的短链植物油3份。用上述压制法制成软胶囊。

Claims (8)

1. 一种偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂，其特征在于由以下重量百分比的成分组成：偏诺皂苷类化合物0.5-20％、油蜡混合物80-99.5％，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油0.5-1.5份、黄蜡0.5-1.5份、熔点为33-38℃的短链植物油3-5份。

2. 一种偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂，其特征在于由以下重量百分比的成分组成：偏诺皂苷类化合物0.5-20％、油蜡混合物60-98％、助溶剂1-20％，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油0.5-1.5份、黄蜡0.5-1.5份、熔点为33-38℃的短链植物油3-5份。

3. 一种偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂，其特征在于由以下重量百分比的成分组成：偏诺皂苷类化合物0.5-20％、油蜡混合物75-99％、抗氧剂0.5-5％，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油0.5-1.5份、黄蜡0.5--1.5份、熔点为33-38℃的短链植物油3-5份。

4. 一种偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂，其特征在于由以下重量百分比的成分组成：偏诺皂苷类化合物0.5-20％、油蜡混合物60-98％、助溶剂1-20％、抗氧剂0.5-5％，所述的油蜡混合物由以下重量份数的成分组成：氢化大豆油0.5--1.5份、黄蜡0.5-1.5份、熔点为33-38℃的短链植物油3-5份。

5. 如权利要求2所述的偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂，其特征在于所述的助溶剂为二甲基亚砜、大豆磷脂、油酸乙酯、丙二醇、吐温60或吐温80、甘油中的一种或几种的组合。

6. 如权利要求4所述的偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂，其特征在于所述的助溶剂为二甲基亚砜、大豆磷脂、油酸乙酯、丙二醇、吐温60或吐温80、甘油中的一种或几种的组合。

7. 如权利要求3所述的偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂，其特征在于所述的抗氧剂为维生素C或维生素E中一种或者两种。

8. 如权利要求4所述的偏诺皂苷类化合物液态分子分散制剂，其特征在于所述的抗氧剂为维生素C或维生素E中一种或者两种。