CN100406057C - 香烟烟雾影响的改善 - Google Patents
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Abstract
气雾化P物质可以用于减轻主流或侧流香烟烟雾的影响。P物质处理可以减轻烟雾功能的，结构的，遗传的，限于器官的，和系统的影响。
Description
本申请要求2002年8月27日提交的60/406,036号临时申请的优先权，其内容在此清楚的并入。
技术领域
本发明涉及癌症和肺部疾病领域。具体的，本发明涉及暴露于香烟烟雾造成的这些疾病。
背景技术
环境毒素对暴露个体的许多生理系统有重大影响。例如，肺的免疫反应能力发生巨大改变，即使是短期的暴露，也会影响暴露个体对感染性因子的易感性，对被暴露个体产生严重后果，特别是假如与肺细胞损伤结合时。肺和免疫功能的巨大改变是长期的，可能会导致癌症和其他病理状态发展和/或恶化的可能性增加。香烟烟雾，不管是一手的，还是二手的(即，旁观者的，侧流的，SSCS)都是这种环境毒素之一。已知暴露于一手香烟烟雾和二手香烟烟雾都会对肺造成损害，抑制免疫系统，使易感个体发展成肺癌和肺气肿(1)。
C57B 16小鼠短期(7天)暴露于低浓度的环境烃(即，航空燃料)，导致肺和免疫系统发生严重的重大改变(2-12)。而且，烃暴露导致肺的支气管肺泡液中P物质的耗竭(13)。P物质是一种与气管反应性(14)和肺上皮细胞完整性(15)有关的分子。
P物质(SP)是天然存在的小分子量肽(11个氨基酸)，存在包括人在内的几个物种的气管神经中(16，17)。P物质优先活化NK-1速激肽受体(18)。与其他速激肽相反，当通过输注或吸入法体内给予SP时，SP并不诱导支气管收缩(19)。实验中，内源性肺SP由于注入辣椒素而耗竭(9)，观察到烃暴露对肺系统的影响更为严重。值得注意地，给予暴露于航空燃料的动物气雾化SP逆转和/或防止了许多由航空燃料暴露导致的病理性肺效应(20)和免疫毒性效应(4，7)。烃暴露后短时间(如15分钟)给予浓度低达1μM的SP就足以保护暴露的动物。
香烟烟雾会影响抽烟者和不抽烟者的健康。侧流烟雾，正如在酒吧和公共建筑物的门道的抽烟环境中做的实验，会引起肺功能和结构的恶化，并且导致遗传改变，这是癌症的前兆。
本领域需要防止和治疗措施，以改善香烟烟雾对人体的影响。
发明内容
在发明的一个具体实施方式中，提供了一种改善或防止由香烟烟雾造成的损害的方法。P物质或其生物活性类似物通过气雾吸入给予已经或者将要暴露于香烟烟雾中的受试者。生物活性类似物选自[Met-OH11-P物质，[Met-OMe11]-P物质，[Nle11]-P物质，[Pro9]-P物质，[Sar9]-P物质，[Tyr8]-P物质，[p-Cl-Phe7，8]-P物质和[Sar9，Met(02)11]-P物质的组中选择。
在发明的第二个具体实施方式中，提供了一种改善或防止由香烟烟雾造成的损害的方法，其中P物质或其生物活性类似物通过附在香烟上的或附在香烟的过滤嘴给予。
在发明的第三个具体实施方式中，提供了一种改善或防止由香烟烟雾造成的损害的方法，其中P物质或其生物活性类似物通过口香糖或止咳糖给予。
发明的第四个具体实施方式是含有P物质或其生物活性类似物的香烟过滤嘴。
发明的第五个具体实施方式是含有P物质或其生物活性类似物的口香糖或止咳糖。
在发明的第六个具体实施方式中，提供一种改善或防止由香烟烟雾造成的损害的方法，其中编码可分泌性P物质蛋白其生物活性类似物的多核苷酸以一种多核苷酸的形式给予人或动物。
附图简要说明
图1.暴露于香烟烟雾的气管的电子显微照片(放大～8,000倍)。第一个箭头表示气管纤毛的丧失。双箭头表示气管基底膜肿胀。暴露于香烟烟雾由45分钟/天侧流香烟烟雾，连续14天组成。
图2.暴露于香烟烟雾的气管的电子显微照片(放大～8,000倍)。单箭头表示正常的纤毛。双箭头表示气管基底膜的正常外观。暴露于香烟烟雾由45分钟/天侧流香烟烟雾，然后15分钟Sar9，Met(02)11-P物质气雾剂，连续14天组成。
图3.暴露于香烟烟雾的气管的电子显微照片(放大～8,000倍)。单箭头表示气管细胞间可识别的细胞膜。暴露于香烟烟雾由45分钟/天侧流香烟烟雾，然后15分钟Sar9，Met(02)11-P物质气雾剂，连续14天组成。
图4.暴露于香烟烟雾的气管的电子显微照片(放大～8,000倍)。箭头表示气管细胞间肿胀和不易识别的气管细胞间细胞膜。暴露于香烟烟雾由45分钟/天侧流香烟烟雾，连续14天组成。
具体实施方式
本发明人发现，给予P物质或其生物活性类似物的气雾剂能够改善或防止由香烟烟雾造成的多种损伤。烟雾可以是主流的或者侧流的。已观察到的P物质正效应的损伤类型包括动态肺顺应性(dynamic lungcompliance)、气管内皮细胞的基底膜结构和微核形成。
发现气雾化是将对P物质给予哺乳动物受试者的非常有效的方法。然而，可以选择如本领域中已知的其他方法，如静脉内给予，皮下给予，肌肉内给予，腹腔内给予和动脉内给予。典型地是通过注射，虽然别的传输方式也可以使用，如经皮吸收。另外，通过香烟，雪茄烟，烟斗或其他香烟产品的过滤嘴，或者口香糖或止咳糖可以有效的传输。可以使用任何本领域已知的方法。
P物质(RPKPQQFFGLM-NH2)(SEQ ID NO：1)或任何其生物活性类似物都可以在本发明的方法中使用。这些包括，但不限于：[Met-OH11]-P物质、[Met-OMe11]-P物质、[Nle11]-P物质、(Pro9)-P物质、[Sar9]-P物质、[Tyr8]-P物质、[p-Cl-Phe7，8]-P物质和[Sar9，Me(02)11-P物质。特别优选后面的类似物。根据本发明，生物活性类似物是可以通过结合到SP受体(NK-1受体)上，作为SP竞争抑制剂的类似物。可以使用任何本领域已知的和可商业获得的其他衍生物(例如，购自Sigma)。另外，也可以使用P物质片断和P物质片断的衍生物。取代，缺失，或插入一个到八个氨基酸残基，优选的一个到三个氨基酸残基，将得到可以常规检验生物活性的类似物。另外，可以修饰SP上的功能基团，同时保留相同的氨基酸骨架。另外，常规检测将确定这些修饰中哪种对生物活性没有相反的影响。
在给予的气雾剂中P物质或其生物活性类似物的一般浓度在0.001到10μM之间。特别有用的浓度在0.05到5μM之间。在浓度在大约0.1到10μM之间，可以方便地作为液体给予。在浓度在大约0.1到10μM之间，可以通过香烟的过滤嘴给予。在浓度在大约0.1到10μM之间，也可以通过口香糖或止咳糖给予。
给予本发明的气雾剂的合适设备包括喷雾器和手执气雾剂“puffer”设备。如以上所述也可以使用过滤嘴。过滤嘴可以根据任何本领域已知的方法制作。例如过滤嘴中可以使用天然的或合成的纤维。过滤嘴可以注入P物质。根据本发明，用于处理的合适的处理方法包括每日气雾剂处理。其他处理方式包括持续经皮输注、静脉内注射、皮下注射和口服。给予的合适的P物质配方是任何药学上可接受的配方，其中P物质保持其生物活性。一般的，这种配方是P物质溶解于常规无菌生理盐水中。
实施例
在评定用气雾化P物质(SP)对由暴露于香烟烟雾(SSCS，45分钟/天，7天)导致的对肺和免疫损伤进行的短期(15分钟)、低浓度(pM-μM)处理的实验中，观察到如几种方法测定的，暴露于香烟烟雾导致肺的病理变化和DNA微核的形成。在所有这些例子中，SP处理防止或者降低这种肺损伤的发病率/严重性。此外，实验肺肿瘤模型小鼠的SP处理(预防或治疗)降低了肺肿瘤的发病率，延长了动物的生存期。因此，SP治疗在防止/或处理暴露于香烟烟雾相关的病理结果中是有效的。
暴露于SSCS后，SSCS暴露的动物的气雾化SP处理也预防了这种类型的环境毒素。用SP同时处理也是有效的，再次表明SP对于暴露于香烟烟雾具有预防和治疗的效果。如测定的，很明显，SSCS暴露后，通过上皮损伤的抑制和正常动态肺顺应性的保持，SP保持肺细胞的完整和功能。值得注意地，肺气管中动态肺顺应性的丧失和基底膜损伤与暴露于香烟烟雾的量和时间相关，和肺气肿的发展和恶性肿瘤的诱导相关(19，24)。SP处理也防止从SSCS暴露的动物获得的细胞中的微核诱导。这种遗传损伤与癌发生的早期阶段相关(19，24)。最后，如显示的，通过SP抑制肺肿瘤形成的能力(和以前研究的损伤的免疫功能恢复；7，10)和活化肺免疫防卫机制的能力(即，PAM的细胞因子分泌)，SP处理活化肺免疫系统。这些后面的发现可以有助于部分解释SP的抗肿瘤作用。实际上，在其他研究中，已经表明SP也活化先天性和适应性免疫系统(15)。
实施例1：气雾化P物质降低肺中香烟烟雾诱导的细胞损伤
使用C57B1/6(B6，Jackson Labs)小鼠。使用8-12周龄，重量为25-35克的小鼠。只使用雌性动物。所有动物都置于亚利桑那大学健康科学中心动物资源系的动物实验室中。使用的动物用于AAALAC认可的方案。
使用DeVilbiss Ultra-Neb喷雾器(099HD型，Somerset，PA)进行气雾化暴露。动物以只露出鼻子的方式暴露，同时与前面描述的一样，动物装在单个的受试负荷管中(subject loading tube)(12)。这种管子是鼻锥体形的，连接起始于普通暴露室(体积0.0027m3，IN-TOX，Albuquerque，NM)的适配器。采用只暴露鼻子，使饲养过程中毒素的摄入最小化，使之更进一步模拟职业性暴露。动物每天旋转于通过暴露室上的24个适配器位点，以使暴露中作为变量的毒素源的近似性最小化。暴露浓度通过从圆盘的重量改变确定的7阶段的阶式撞击取样器(IN-TOX)确定，每次暴露后立即测量。阶式撞击取样器圆盘在电子分析天平(Mettler Instrument Corp，Hightstown，NJ)上称重。每次暴露后样品从两个最重的圆盘沉积物中取出，用于气相色谱(GC)分析。GC分析用于比较模仿暴露过程中总的圆盘沉积物与同时获得的碳珠吸收，确定气雾剂与蒸汽的质量比(A/V)。通过重复实验，发现A/V在1.2-1.8的范围内重复(平均值+1.5)。燃料源对侧的暴露室进行排真空。在暴露期间，不用的动物暴露孔密闭。暴露时，每日测量相对湿度，温度和大气压，通过逐步回归技术排除毒素浓度变化的重要原因。以前的实验已经证明，正如暴露浓度的SEM测量的，在一小时的暴露期间，暴露浓度是恒定的，7天暴露期间，浓度变化小于10％。模拟暴露(对照)包括动物只暴露于空气中。
如上所述，小鼠暴露于侧流香烟烟雾中(23)。简要地，小鼠置于暴露室中，暴露于1R4标准研究香烟的侧流香烟烟雾中7天，45分钟/天。香烟点燃，直立置于环形夹具中，烟雾直接进入漏斗，散布在室中(浓度设计为模拟人暴露于有烟雾的酒吧中)。
P物质(SP)兴奋剂，[Sar9，Met(02)11-P物质]获自SigmaChemicals(St.Louis，MO)，在无菌生理盐水中重构后使用。
小鼠用SP类似物[Sar9，Met(02)11-P物质]，以指示的剂量处理15分钟，然后用如以前所述的暴露于香烟烟雾(7，10)。与基因工程的SP实验不同，所有的SP处理都是使用前面描述的暴露室通过气雾途径进行。
可能时，对摘取后的每种组织和器官用微量天秤测定湿重。在称量前，器官仔细清除周围组织和脂肪。把器官处理成单细胞悬液(使用匀浆器)后，用台盼蓝染色确定细胞数目和存活率。细胞悬液通过密度梯度离心后，再次测定细胞数量和存活率，获得活的单核细胞。只有活的细胞才能用于功能性分析。
室温下以20cmH2O的恒压注射1小时半浓度的Karnovsky′s液体进入主动脉，制备进行形态测定研究的肺。然后固定的组织用#4缝合线在动脉处打结。西南环境健康科学中心的病理中心实验室评估固定组织的病理变化。为了高分辨率电子显微镜观察，固定组织切片、脱水、四氧化锇后固定、脱水、环氧树脂包埋。用金刚石刀从包埋组织中切出薄片，放置在200um的铜筛网上，用枸橼酸铅和醋酸双氧铀双染色。组织用Phillips CM 12电子显微镜观察和拍照(最大倍数19,000×)(21)。
小鼠用盐酸氯胺酮(80mg/kg)，甲苯噻嗪(10mg/kg)和乙酚丙嗪马来酸盐(3mg/kg)麻醉。进行气管切开术，插入Teflon静脉导管(规格20，Critikon，Tampa Bay，FL)作为气管导管。小鼠置于压力控制呼吸机(KentScientific，Litchfield，CT)，腹腔内注射三碘季铵酚(8mg/kg)，抑制自发呼吸。用连着微分压力换能器(Validyne，Northridge，CA)的呼吸速率计(Fleisch#0000，Instrumentation Associates，New York，NY)测量气流。气流和压力信号用于测量动态肺顺应性、总的肺顺应性和肺阻力。这些肺功能参数用改进的PEDS-LAB(Medical Associated Services，Hatfield，PA)肺功能系统测定。肺功能测定标准化为个体动物的重量(21)。
动物暴露于1R4标准研究香烟(香烟点燃，然后直立置于环形夹具中，烟雾直接进入漏斗，散布在我们的暴露室中)得到的SSCS中，45分钟/天，共7天，浓度设计为假定人暴露于侧流香烟烟雾的“雾吧”中的浓度。由于闷烧香烟的低燃烧温度，所以即使是与人类抽烟者吸入的主流香烟烟雾相比较，侧流香烟烟雾也被认为是高毒性的。暴露后，一些小鼠用1μM-气雾化SP处理15分钟。一周末，处死动物，取肺进行电子显微镜分析。如图1所示，与以前的报道相似(21)，暴露于SSCS导致肺的基底膜破坏。然而用SP处理SSCS暴露后肺上皮的恶化减轻(图2)。气管的结构以气管上皮细胞锚到基底膜为特征。另一个基底膜作为气管内皮细胞的锚。SSCS电子显微照片以两者气管结构基底膜区域的肿胀和气管上皮表面纤毛的丧失为特征。在图1(SSCS)中，单箭头表示由于SSCS暴露导致的肺泡上皮细胞破裂，同时双箭头表示气管结构中两个基底膜区域的肿胀。在图4(SSCS)中，箭头表示细胞肿胀和气管细胞之间的不易识别的细胞膜。在图2(SSCS+SP)中，箭头表示完整的气管上皮，气管结构的基底膜中不存在肿胀。在图3(SSCS+SP)中，箭头表示气管细胞之间可识别的细胞膜。细胞肺组成(cellular lung composition)中的这些改变由表1中的肺顺应性数据反应。即，暴露于SSCS会导致肺顺应性的巨大改变，这些改变可以在烟雾暴露后用SP处理防止/逆转。
表1.P物质防止由于暴露于香烟烟雾导致的肺功能病理性改变
如上所述，小鼠暴露于SSCS+/-SP一周。在这段时间末，麻痹动物，如上所述测量动态肺顺应性。对照动物由暴露于空气中和用生理盐水处理的小鼠组成。数据用平均值+/-SEM表示。P值表示与SSCS组相比的显著性差异。
实施例2-P物质治疗防止由于暴露于香烟烟雾导致的DNA损伤
如Fenech(3)描述的确定微核的形成。简要的，动物暴露于香烟烟雾+/-SP处理。从外周血和骨髓中分离活的单核细胞，用促细胞分裂剂PHA刺激44小时，用细胞松弛素B处理28小时。制备细胞离心分离制剂，固定细胞，然后以1000×(倍)分析微核形成。每种制剂分析至少1000个细胞。
暴露于香烟烟雾导致遗传改变，这种遗传改变能够造成恶性细胞转化(21，22)。如上所述，动物暴露SSCS中，7天后处死。从外周血和骨髓中分离活的单核细胞，用促细胞分裂剂PHA刺激44小时，用细胞松弛素B处理28小时。制备细胞离心分离制剂，固定细胞，然后以1000×(倍)分析微核形成。每种制剂分析至少1000个细胞。如表2所示，SSCS暴露导致观察到暴露动物外周血和骨髓中分离的细胞中微核形成增加大约10倍(与模拟暴露对照动物相比较)。微核形成与肺上皮的损伤的结合会导致病理性疾病，如肺气肿和癌症(21)。SSCS暴露后立刻用SP处理导致血和骨髓细胞中微核形成水平均可以与对照动物相比较。
表2.P物质抑制由于香烟烟雾导致的微核形成
如表1所描述的，小鼠暴露于SSCS+/-SP。7天末，动物无痛致死，从骨髓和外周血中分离活细胞。如描述的，测定最少1000个细胞中微核形成的发生率。数据用表现微核的指示组织中细胞的百分率表示。数据用平均值+/-SD表示。
与对照组相比，*p＜0.05
实施例3-p物质处理活化肺免疫机制，抑制肿瘤发生。
肺上皮的损伤和微核形成的诱导结合可以导致病理性疾病，如肺气肿和癌症(21)。使用实验肿瘤模型进行研究，检测SP对肺癌发展的影响。
大鼠肺泡巨噬细胞(PAM)从无病原体的雄性Fischer 344大鼠(Harlan，Indianapolis，IN)中分离。这些大鼠用盐酸氯胺酮(80mg/kg；Parke-Davis，Morris Plains，NJ)，甲苯噻嗪(10mg/kg；Mobay公司，Shawnee，KS)和乙酚丙嗪马来酸盐(3mg/kg；Fermenta Animal Health公司，Kansas市，密苏里州)肌肉麻醉。进行气管切开术，插入Teflon#18规格的导管(Critikon，Tampa Bay，FL)作为气管导管。大鼠腹主动脉放血处死。取出肺，用加温至37℃的3ml常规无菌生理盐水冲洗，共洗6次。0.2ml样品，用血细胞计数器计数和Diff-Quik(Dade Diagnostics，Aguada，Puerto Rico)对细胞离心分离制剂进行染色，确定冲洗的总细胞数和PAM微分(differential)。收集剩下的冲洗液，400×g离心10分钟，获得细胞沉淀物。轻轻倾出生理盐水上清，细胞重悬于添加青霉素/链霉素的BRFF-RluE培养基中。然后使用标准的血细胞计数器进行细胞计数，以104细胞/毫升置于12孔板中。37℃贴壁1小时后，细胞用培养基洗涤一次，除去未贴壁的细胞，用新鲜培养基培养。这些培养的细胞作为PAM的来源(25)。
肺泡巨噬细胞(PAM)分泌的TNF-α根据制造商的使用说明用ELISA(R&D Systems，Minneapolis，MN)测定。
B16肿瘤细胞(H-2b)源自Amwerican Type Cell Collection(美国模式细胞保藏所)(ATCC)，生长在添加10％胎牛血清(Hyclone，CO)、抗生素、非必需氨基酸和谷氨酰胺的DMEM培养基中(Sigma，St.Louis，MO)。所有实验使用对数生长期的细胞。使用实验肺转移模型，其中B16肿瘤细胞(100μl生理盐水中含0.5×106细胞)静脉内注射入同系的B6小鼠中。7-10天注射后处死动物，计算在两侧肺的表面上可见的显著(黑)的肿瘤。
使用Student′s t-检验分析数据。使用0.05(或更低)的p值作为最小显著性差异。
如表3所示，静脉注射同系肿瘤细胞短期(7-10天)后导致出现大量肺肿瘤克隆(30-242)。然后，或者在肿瘤诱导期间(实验1)，或者在肿瘤诱导后(实验2&3)，动物用气雾化SP处理，导致肺肿瘤形成的显著抑制(58-97％)。此外，SP治疗也导致动物存活的延长(实验l，增加24％)。
实施例4-内源性P物质的分泌。
编码成熟P物质(SP)的cDNA序列来自Gen-Bank，同时Ig-κ链的前导序列和kozak序列从质粒pSecTag2B(Invitrogen，San Diego，CA)取得。通过在SP序列前添加Ig-κ链的前导序列设计编码分泌型SP的新基因构建物，其5’端具有Nhe I位点，3’端具有Not I位点。此构建物克隆进pCI-neo质粒(Promega，Madison，WI)的Nhe I/Not 1位点。B16肿瘤细胞用标准方法转染基因构建物，选择稳定的转染体用于体内实验。根据生产商的使用说明，分泌型SP用ELISA(Cayman，Ann Arbor，MI)测定。SP基因表达也使用从Stratagene，Inc(LaJolla，CA)购买的试剂盒，用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)确定。
有趣的是，给予小鼠遗传改变的肿瘤细胞低水平(75pg/ml；表3实验4)内源性的分泌性SP，减少了肺肿瘤克隆的数目。此观察暗示免疫系统的激活(4，7)。应注意到，B16肿瘤细胞正常不分泌任何可检测到的SP。与此暗示一致的是发现肺巨噬细胞(PAM；表4)与nM或者μM浓度的SP体外孵育，导致细胞激活，如测量到的细胞因子，TNF-α的分泌。
表3.P物质治疗降低实验性肺癌集落形成
小鼠静脉注射同系的B16肿瘤细胞，如上所述刺激肺癌。7-14天末，处死动物(除了实验1外，实验1保持一组单独的小鼠用于评测存活)，计算两侧的肺克隆。实验1中，气雾化SP在肿瘤诱导时使用，而实验2&3，气雾化SP在第7天给予，然后肿瘤诱导。实验4表明使用基因改变的肿瘤细胞获得的结果(细节以上)，数据表示为平均值+/-SD。
与单独的B16比较，*p＜0.05
表4.添加P物质导致肺巨噬细胞活化
如材料与方法中的描述分离PAM，在指示浓度的SP存在下过夜孵育。TNF-α分泌入培养基，通过ELISA测定。非刺激型PAM细胞因子分泌的基线水平是每1×106细胞8.3pg/ml。
本发明已经描述了包括实现本发明的优选实施方式的具体实施例，本领域普通技术人员将意识到在以上描述的系统和技术中存在许多变化和替换，它们包括在权利要求书中阐明的本发明的精神和范围内。
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<213>人
<400>1
Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met
1 5 10
Claims (29)
1.P物质或者其生物活性类似物在制备用于改善或防止由香烟烟雾导致的损伤的气雾中的应用，其中，所述气雾施用给已经或将要暴露于香烟烟雾的受试者，其中生物活性类似物选自[Met-OH11]-P物质、[Met-OMe11]-P物质、[Nle11]-P物质、[Pro9]-P物质、[Sar9]-P物质、[Tyr8]-P物质、[p-Cl-Phe7，8]-P物质和[Sar9，Met(02)11]-P物质。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述的P物质的用量为0.1到10μM。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述的P物质的用量为0.5到5μM。
4.根据权利要求1所述的应用，其中所述的香烟烟雾是侧流香烟烟雾。
5.根据权利要求1所述的应用，其中所述的香烟烟雾是主流香烟烟雾。
6.根据权利要求1所述的应用，其中所述的P物质在气雾中的用量足以防止受试者骨髓细胞中微核形成。
7.根据权利要求1所述的应用，其中所述的P物质在气雾中的用量足以防止受试者血细胞中微核形成。
8.根据权利要求1所述的应用，其中所述的P物质在气雾中的用量足以增加动态肺顺应性。
9.根据权利要求1所述的应用，其中所述的P物质在气雾中的用量足以防止或治疗对气管内皮细胞基底膜造成的损伤。
10.P物质或者其生物活性类似物在制备用于改善或防止由香烟烟雾导致的损伤的香烟、雪茄烟或其他烟产品的过滤嘴中的应用，其中所述生物活性类似物选自[Met-OH11]-P物质、[Met-OMe11]-P物质、[Nle11]-P物质、[Pro9]-P物质、[Sar9]-P物质、[Tyr8]-P物质、[p-Cl-Phe7，8]-P物质和[Sar9，Met(O2)11]-P物质。
11.根据权利要求10所述的应用，其中所述的P物质在过滤嘴中的用量足以防止受试者骨髓细胞中微核形成。
12.根据权利要求10所述的应用，其中所述的P物质在过滤嘴中的用量足以防止受试者血细胞中微核形成。
13.根据权利要求10所述的应用，其中所述的P物质在过滤嘴中的用量足以增加动态肺顺应性。
14.根据权利要求10所述的应用，其中所述的P物质在过滤嘴中的用量足以防止或治疗对气管内皮细胞基底膜造成的损伤。
15.P物质或者其生物活性类似物在制备用于改善或防止由香烟烟雾导致的损伤的口香糖或止咳糖中的应用，其中，所述口香糖或止咳糖施用给已经或将要暴露于香烟烟雾的受试者，其中生物活性类似物选自[Met-OH11]-P物质、[Met-OMe11]-P物质、[Nle11]-P物质、[Pro9]-P物质、[Sar9]-P物质、[Tyr8]-P物质、[p-Cl-Phe7，8]-P物质和[Sar9，Met(02)11]-P物质。
16.根据权利要求15所述的应用，其中所述的P物质的浓度是0.1到10μM。
17.根据权利要求15所述的应用，其中所述的P物质的浓度是0.5到5μM。
18.根据权利要求15所述的应用，其中所述的香烟烟雾是侧流香烟烟雾。
19.根据权利要求15所述的应用，其中所述的香烟烟雾是主流香烟烟雾。
20.根据权利要求15所述的应用，其中所述的P物质在口香糖或止咳糖中的用量足以防止受试者骨髓细胞中微核形成。
21.根据权利要求15所述的应用，其中所述的P物质在口香糖或止咳糖中的用量足以防止受试者血细胞中微核形成。
22.根据权利要求15所述的应用，其中所述的P物质在口香糖或止咳糖中的用量足以增加动态肺顺应性。
23.根据权利要求15所述的应用，其中所述的P物质在口香糖或止咳糖中的用量足以防止对气管内皮细胞基底膜造成的损伤或治疗损伤。
24.一种用于改善或防止由香烟烟雾导致的损伤的香烟过滤嘴，其含有P物质或其生物活性类似物，其中所述生物活性类似物选自[Met-OH11]-P物质、[Met-OMe11]-P物质、[Nle11]-P物质、[Pro9]-P物质、[Sar9]-P物质、[Tyr8]-P物质、[p-Cl-Phe7，8]-P物质和[Sar9，Met(O2)11]-P物质。
25.一种用于改善或防止由香烟烟雾导致的损伤的口香糖或止咳糖，其含有P物质或其生物活性类似物，其中所述生物活性类似物选自[Met-OH11]-P物质、[Met-OMe11]-P物质、[Nle11]-P物质、[Pro9]-P物质、[Sar9]-P物质、[Tyr8]-P物质、[p-Cl-Phe7，8]-P物质和[Sar9，Met(O2)11]-P物质。
26.编码可分泌性P物质蛋白或生物活性类似物的多核苷酸在制备用于改善或防止由香烟烟雾导致的损伤的药物中的应用，其中生物活性类似物选自[Met-OH11]-P物质，[Met-OMe11]-P物质、[Nle11]-P物质、[Pro9]-P物质、[Sar9]-P物质，、[Tyr8]-P物质、[p-Cl-Phe7，8]-P物质和[Sar9，Met(O2)11]-P物质。
27.根据权利要求26所述的应用，其中所述多核苷酸在药物中的用量足以防止受试者骨髓细胞中微核形成。
28.根据权利要求26所述的应用，其中所述多核苷酸在药物中的用量足以防止受试者血细胞中微核形成。
29.根据权利要求26所述的应用，其中所述多核苷酸在药物中的用量足以增加动态肺顺应性。
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