CH713411B1 - Quality control test to verify the performance of inanctivation treatments of pathogens and target cells in blood, blood products and cosmetics. - Google Patents
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- CH713411B1 CH713411B1 CH00859/18A CH8592018A CH713411B1 CH 713411 B1 CH713411 B1 CH 713411B1 CH 00859/18 A CH00859/18 A CH 00859/18A CH 8592018 A CH8592018 A CH 8592018A CH 713411 B1 CH713411 B1 CH 713411B1
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Abstract
Cette invention se réfère à des nouvelles méthodes pour mesurer l'exécution des traitements pour inactiver les pathogènes et les cellules ciblées, comme les traitements lumineux, photochimiques, chimiques ou basés sur des irradiations dans le sang, les produits dérivés du sang et les produits cosmétiques pour être utilisées comme contrôle de qualité. Ces nouvelles méthodes incluent, mais ne sont pas limitées à la comparaison de la puissance antioxydante avec la valeur limite de la puissance antioxydante qui a été définie comme spécifique pour un échantillon donné et considéré comme traité correctement ou en comparant la puissance antioxydante avant et après traitement, parce que leur différence atteste de l'exécution du dit traitement.This invention relates to new methods for measuring the performance of treatments to inactivate pathogens and target cells, such as light, photochemical, chemical or radiation-based treatments in blood, blood products and cosmetics. to be used as quality control. These new methods include, but are not limited to comparing antioxidant potency with the cut-off value for antioxidant potency that has been defined as specific for a given sample and considered to be processed correctly or by comparing antioxidant potency before and after processing. , because their difference attests to the execution of said processing.
Description
Champ de l'inventionScope of the invention
[0001] La présente invention se réfère à des nouvelles méthodes pour mesurer l'exécution des traitements pour inactiver les pathogènes ou les cellules ciblées tels que les traitements lumineux, photo-chimiques, chimiques ou basés sur des irradiations sur le sang, les produits dérivés du sang et les produits cosmétiques, et en particulier, des nouvelles méthodes pour mesurer l'exécution des traitements pour inactiver les pathogènes et les cellules ciblées dans le sang et les produits dérivés du sang comme test de contrôle de qualité. The present invention refers to new methods for measuring the execution of treatments to inactivate pathogens or targeted cells such as light treatments, photo-chemical, chemical or based on irradiations on the blood, derived products blood and cosmetic products, and in particular, new methods to measure the performance of treatments to inactivate pathogens and target cells in blood and blood products as a quality control test.
Information sur l'inventionInformation about the invention
[0002] Les traitements d'inactivation des pathogènes ou des cellules ciblées sont utilisés dans plusieurs domaines, incluant les domaines des industries de la santé, des aliments, des boissons et des cosmétiques afin de garantir les produits contre la présence de pathogènes, des virus, des contaminations bactériennes ou des contaminants non souhaités. Ces traitements comprennent, mais ne sont pas limités à l'exposition à différentes longueurs d'onde ou de radiation isotopiques ou en combinaison avec un ou plusieurs composés chimiques photo-sensibles ou l'addition de un ou plusieurs composés chimiques responsable pour la génération de radicaux libres ou de molécules avec des états excités. [0002] Inactivation treatments for pathogens or targeted cells are used in several fields, including the fields of the health, food, beverage and cosmetic industries in order to guarantee the products against the presence of pathogens, viruses. , bacterial contaminations or unwanted contaminants. These treatments include, but are not limited to exposure to different wavelengths or isotopic radiation or in combination with one or more photosensitive chemical compounds or the addition of one or more chemical compounds responsible for the generation of free radicals or molecules with excited states.
[0003] Dans les industries alimentaires, des boissons et des cosmétiques, l'irradiation gamma est souvent utilisée pour contrôler les pathogènes, qui peuvent être détruits, voir leur croissance ralentie ou devenir incapable de se reproduire, selon la dose utilisée (1). Quand des palettes de produits sont exposées à une source de radiation, des dosimètres incorporés sont utilisés pour déterminer quelle dose était obtenue (2), mais, en dépit d'un cadre régulatoire strict, y compris l'étiquetage des produits irradiés (3), le résultat du traitement n'est pas évalué. [0003] In the food, beverage and cosmetic industries, gamma irradiation is often used to control pathogens, which can be destroyed, see their growth slowed down or become incapable of reproducing, depending on the dose used (1). When product pallets are exposed to a radiation source, built-in dosimeters are used to determine what dose was achieved (2), but despite a strict regulatory framework, including labeling of irradiated products (3) , the result of the treatment is not evaluated.
[0004] Les technologies d'inactivation des pathogènes et des cellules ciblées sont largement utilisées dans les banques de sang pour réduire le risque de contamination bactérienne et pour faire face à l'émergence de nouveaux pathogènes dans les composants du sang. Plusieurs types de produits dérivés du sang peuvent être traités pour inactiver les pathogènes et les cellules ciblées comme, les concentrés plaquettaires, le plasma, les concentrés érythrocytaires ou le sang complet. Pathogen and target cell inactivation technologies are widely used in blood banks to reduce the risk of bacterial contamination and to deal with the emergence of new pathogens in blood components. Several types of blood products can be processed to inactivate pathogens and target cells such as platelet concentrates, plasma, red blood cells or whole blood.
[0005] Les technologies d'inactivation des pathogènes ou des cellules ciblées pour traiter les concentrés plaquettaires sont basés sur les traitements photo-chimiques ou les traitements à base d'irradiations. Les traitements photo-chimiques utilisent des composés photo-actifs en combinaison avec l'exposition aux ultra-violets. Par exemple, le système „Intercept Blood system“ de Cerus, Concord USA utilise un dérivé de psoralène avec une exposition aux ultra-violets A pour inactiver les pathogènes dans les concentrés plaquettaires et le plasma. Le psoralène s'intercale dans les doubles brins de l'ADN ou l'ARN et les lie de manière covalente („cross linked“) suite à l'exposition UVA, qui par la même bloque la réplication de l'ADN ou le RNA des pathogènes. Comme les plaquettes sont dépourvues d'ADN génomique, elles ne sont pas affectées fonctionnellement par ce traitement. Cependant, il a été montré que l'ADN, ARN ou micro ARN des mitochondries pourraient être altérés, apparemment, sans conséquences défavorables. Un autre exemple est la technologie Mirasol (Terumo BCT, Lakehood, USA) qui repose sur l'addition d'une riboflavine en combinaison avec une exposition UVA et UVB. Ce traitement génère des lésions oxydatives sur l'ADN du pathogène. Une troisième technologie, connue comme Theraflex (Macopharma, France), utilise les ultraviolet C comme traitement unique pour traiter les concentrés plaquettaires. Les deux premières technologies ont démontré leur efficacité pour réduire les pathogènes et sont utilisées dans plusieurs banques de sang dans le monde, tandis que la troisième est encore dans une phase d'évaluation clinique. [0005] The technologies for inactivating pathogens or cells targeted for treating platelet concentrates are based on photochemical treatments or treatments based on irradiation. Photochemical treatments use photoactive compounds in combination with exposure to ultraviolet rays. For example, the “Intercept Blood system” from Cerus, Concord USA uses a psoralen derivative with exposure to ultraviolet A to inactivate pathogens in platelet concentrates and plasma. Psoralen intercalates into the double strands of DNA or RNA and covalently links them ("cross linked") following UVA exposure, which at the same time blocks DNA or RNA replication. pathogens. Since platelets lack genomic DNA, they are not functionally affected by this treatment. However, it has been shown that the DNA, RNA or microRNA of mitochondria could be altered, apparently, without adverse consequences. Another example is the Mirasol technology (Terumo BCT, Lakehood, USA) which relies on the addition of a riboflavin in combination with UVA and UVB exposure. This treatment generates oxidative lesions on the DNA of the pathogen. A third technology, known as Theraflex (Macopharma, France), uses ultraviolet C as the sole treatment to treat platelet concentrates. The first two technologies have been shown to be effective in reducing pathogens and are used in several blood banks around the world, while the third is still in a clinical evaluation phase.
[0006] L'inactivation des pathogènes concerne les autres produits dérivés du sang, comme le plasma qui peut être traité avec le système Intercept Blood System selon la description ci-dessus ou également avec du bleu de méthylène (Macopharma, France). Le bleu de méthylène est un composé phenothiazine qui est activé par la lumière visible et connu pour générer des espèces oxygénées réactives qui sont responsable pour ses propriétés d'inactivation des pathogènes. [0006] The inactivation of pathogens relates to other products derived from blood, such as plasma which can be treated with the Intercept Blood System according to the description above or also with methylene blue (Macopharma, France). Methylene blue is a phenothiazine compound which is activated by visible light and known to generate reactive oxygen species which are responsible for its pathogen inactivating properties.
[0007] L'inactivation des pathogènes dans le sang complet montre également des intérêts croissants pour son application dans les pays aux ressources limitées. Présentement, deux technologies sont sous évaluations. La première est un traitement photo-chimique Mirasol comme décrit ci-dessus (Terumo BCT) et la seconde est une activation chimique développée par Cerus. [0007] The inactivation of pathogens in whole blood also shows growing interest in its application in countries with limited resources. Currently, two technologies are under evaluation. The first is a Mirasol photochemical treatment as described above (Terumo BCT) and the second is a chemical activation developed by Cerus.
[0008] Dans des cas spécifiques, les concentrés érythrocytaires ou les concentrés plaquettaires peuvent être irradiés pour prévenir la présence de maladies associées aux problèmes de réactions greffon versus hôte. Le but est d'inactiver les lymphocytes en préservant la fonctionnalité des cellules sanguines. Dans ce but, les concentrés érythrocytaires peuvent être soumis à une dose d'irradiation gamma comprise entre 25 et 50 Gray. Dans le passé, les concentrés plaquettaires étaient traités avec une irradiation UVB, mais c'est moins fréquent parce que les traitements photo-chimiques utilisés pour inactiver les pathogènes inactivent aussi les lymphocytes résiduels présents dans les concentrés plaquettaires. [0008] In specific cases, the erythrocyte concentrates or the platelet concentrates can be irradiated to prevent the presence of diseases associated with the problems of graft versus host reactions. The goal is to inactivate lymphocytes while preserving the functionality of blood cells. For this purpose, the erythrocyte concentrates can be subjected to a gamma irradiation dose of between 25 and 50 Gray. In the past, platelet concentrates were treated with UVB irradiation, but this is less common because photochemical treatments used to inactivate pathogens also inactivate residual lymphocytes present in platelet concentrates.
[0009] Une autre application des traitements photo-chimiques en hématologie est la photophérèse extracorporelle qui comprend l'exposition ex-vivo des cellules mononucléaires du sang périphérique, y compris les lymphocytes T pathogéniques ou autoréactifs, à un composé photo-réactif et une exposition aux ultra-violets A, suivi par la ré-infusion des cellules mononucléaires du sang périphérique dans le patient. Another application of photochemical treatments in hematology is extracorporeal photopheresis which comprises the ex-vivo exposure of peripheral blood mononuclear cells, including pathogenic or autoreactive T lymphocytes, to a photoreactive compound and exposure ultraviolet A, followed by re-infusion of peripheral blood mononuclear cells into the patient.
[0010] La photophérèse extracorporelle a été appliquée au traitement des lymphomes des cellules cutanées T, des troubles alloimmuns liés aux cellules de l'immunité et des maladies auto-immunes (4). Extracorporeal photopheresis has been applied to the treatment of skin T cell lymphomas, alloimmune disorders linked to immune cells and autoimmune diseases (4).
[0011] Le Conseil Européen recommande que des tests de contrôle de qualité soient introduits pour vérifier l'efficacité de l'inactivation des pathogènes dans les composants du sang (5, 6). Couramment, un indicateur attaché au contenant illuminé procure une évidence visuelle que l'emballage a reçu un traitement partiel ou complet dans l'illuminateur, et ne devrait pas être ré-illuminé. En option, l'illuminateur peut être connecté au système de gestion de la banque de sang pour bloquer une poche non illuminée ou illuminée deux fois. Un indicateur d'exposition au UVA, qui change de couleur de bleu clair à bleu foncé selon son exposition a été testé par Isola et al. (4). Cet indicateur procure une assurance qualité visuelle pour suivre le traitement INTERCEPT, mais ce système n'est pas couramment utilisé dans les banques de sang. Ces points de contrôle sont nécessaires durant les étapes de préparation des composants du sang pour éviter des erreurs, mais ne sont pas un contrôle du produit lui-même. Durant la phase d'évaluation préclinique et clinique d'INTERCEPT, l'efficacité du système a été évaluée en mesurant la photo-dégradation de l'amotosalen par chromatographie liquide à haute performance ou basé sur l'assomption que la formation des complexes est en proportion avec la dose UVA appliquée (7, 8, 9). [0011] The European Council recommends that quality control tests be introduced to verify the effectiveness of inactivation of pathogens in blood components (5, 6). Commonly, an indicator attached to the illuminated container provides visual evidence that the package has received partial or complete processing in the illuminator, and should not be re-illuminated. Optionally, the illuminator can be connected to the blood bank management system to block an unilluminated or twice illuminated bag. An indicator of UVA exposure, which changes color from light blue to dark blue depending on its exposure was tested by Isola et al. (4). This indicator provides visual quality assurance for monitoring INTERCEPT therapy, but this system is not commonly used in blood banks. These checkpoints are necessary during the preparation steps of the blood components to avoid errors, but are not a check of the product itself. During the preclinical and clinical evaluation phase of INTERCEPT, the effectiveness of the system was evaluated by measuring the photo-degradation of amotosalen by high performance liquid chromatography or based on the assumption that complex formation is occurring. proportion with the UVA dose applied (7, 8, 9).
[0012] Bruchmüller et al. ont développé un test d'inhibition basé sur la réaction en chaîne avec la polymérase (PCR) pour documenter le processus d'inactivation des concentrés plaquettaires avec le système INTERCEPT (10, 11, 12). Statistiquement, un complexe amotosalen-ADN est formé environ tous les 268 paires de bases sur l'ADN mitochondrial (mtADN) (13). Des larges amplicons sont donc plus susceptibles de contenir des complexes amotosalen que des petits amplicons utilisés comme contrôle interne. Bakkour et al. ont travaillé sur le même concept, en utilisant la PCR comme contrôle de qualité pour la réduction des pathogènes avec la riboflavin et la lumière UVB (Mirasol, Terumo BCT, Lakewood, CO, USA) (14). Même si le test d'inhibition de la PCR a l'avantage de documenter l'altération de l'ADN, soit, la cible du traitement d'inactivation des pathogènes, l'extraction de l'ADN mitochondrial et la réaction de PCR prennent du temps et demandent une instrumentation qui n'est pas toujours disponibles dans les banques de sang. C'est pourquoi il y a un besoin pour un test de contrôle de qualité rapide et direct. Ce test devrait assurer que le produit a été traité avec le réactif photo-chimique et a été exposé à la dose appropriée de lumière ultra violette. Bruchmüller et al. developed a polymerase chain reaction (PCR) -based inhibition assay to document the process of inactivation of platelet concentrates with the INTERCEPT system (10, 11, 12). Statistically, an amotosalen-DNA complex is formed approximately every 268 base pairs on mitochondrial DNA (mtDNA) (13). Large amplicons are therefore more likely to contain amotosalen complexes than small amplicons used as an internal control. Bakkour et al. worked on the same concept, using PCR as a quality control for pathogen reduction with riboflavin and UVB light (Mirasol, Terumo BCT, Lakewood, CO, USA) (14). Although the PCR inhibition test has the advantage of documenting DNA damage, i.e. the target of the pathogen inactivation treatment, mitochondrial DNA extraction and PCR reaction take time consuming and require instrumentation that is not always available in blood banks. Therefore, there is a need for quick and straightforward quality control testing. This test should ensure that the product has been treated with the photochemical reagent and has been exposed to the appropriate dose of ultraviolet light.
L'inventionThe invention
[0013] Un but de la présente invention est de remplir les besoins mentionnés ci-dessus en relation avec les connaissances antérieures. L'invention remplit ce but en procurant une méthode pour déterminer l'exécution d'un traitement d'inactivation des pathogènes ou des cellules cibles sur le sang, ses produits dérivés et les produits cosmétiques, pour autant que ces produits montrent une puissance antioxydante mesurable avant le traitement, la méthode comprend: a) Un échantillon du dit produit, qui a été soumis à un traitement lumineux, photo-chimique, chimique ou basé sur l'irradiation d'inactivation des pathogènes ou des cellules ciblées; b) mesurer la puissance antioxydante du dit échantillon; c) comparer la valeur de la puissance antioxydante obtenue dans la phase (b) à la valeur de la puissance antioxydante obtenue en mesurant un autre échantillon du dit produit, cet autre échantillon du dit produit n'ayant pas fait l'objet d'un traitement d'inactivation des pathogènes ou des cellules cibles et/ou comparer la valeur de la puissance antioxydante obtenue durant la phase (b) avec une valeur limite de la puissance antioxydante prédéterminée, au-dessous de laquelle le dit produit est considéré comme traité avec succès.An aim of the present invention is to meet the needs mentioned above in relation to prior knowledge. The invention fulfills this object by providing a method for determining the performance of a treatment for inactivating pathogens or target cells on blood, its derivative products and cosmetic products, provided that these products show a measurable antioxidant potency. before the treatment, the method comprises: a) A sample of said product, which has been subjected to a light, photo-chemical, chemical or irradiation-based treatment to inactivate pathogens or targeted cells; b) measuring the antioxidant power of said sample; c) compare the value of the antioxidant power obtained in phase (b) with the value of the antioxidant power obtained by measuring another sample of said product, this other sample of said product not having been the subject of a treatment of inactivation of pathogens or target cells and / or compare the value of the antioxidant power obtained during phase (b) with a limit value of the predetermined antioxidant power, below which said product is considered to be treated with success.
[0014] La mesure de la puissance antioxydante, en accord avec la définition chimique d'un antioxydant, correspond à la capacité de l'échantillon mesuré de donner un ou plusieurs électrons, afin qu'ils puissent neutraliser les espèces radicalaires. Plusieurs synonymes de la „puissance antioxydante“ connues des spécialistes du domaine sont „capacité antioxydante totale“, le „niveau d'antioxydant“ ou l' „activité antioxydante“ ou la „capacité réductrice“. La puissance antioxydante est définie par la capacité à prévenir l'oxydation en accord avec la définition des réactions d'oxydoréductions, intégrant l'oxydation et la réduction simultanée de deux composés réactifs, l'un étant oxydé, l'autre étant réduit. Ces mesures incluent, mais ne sont pas limitées à l'utilisation de méthodes électrochimiques (15), y compris la technologie développée par Edel-for-life avec l'utilisation d'appareils et la méthodologie Edel (16, 17), des méthodes basées sur la spectro- et la photo-chimie, inclus, mais pas limité aux méthodes ORAC (18), DPPH (19), TRAP, TEAC and FRAP (20) et le piégeage des antioxydants (22), des méthodes basées sur la chromatographie liquide (23), la spectrométrie de masse (24) et/ou tout autre méthode conçue et disponible pour mesurer la puissance antioxydante. The measurement of the antioxidant power, in accordance with the chemical definition of an antioxidant, corresponds to the capacity of the sample measured to donate one or more electrons, so that they can neutralize the radical species. Several synonyms for "antioxidant power" known to experts in the field are "total antioxidant capacity", "antioxidant level" or "antioxidant activity" or "reducing capacity". Antioxidant power is defined by the ability to prevent oxidation in accordance with the definition of redox reactions, integrating the oxidation and simultaneous reduction of two reactive compounds, one being oxidized, the other being reduced. These measures include, but are not limited to the use of electrochemical methods (15), including the technology developed by Edel-for-life with the use of devices and the Edel methodology (16, 17), methods based on spectro- and photo-chemistry, included, but not limited to ORAC (18), DPPH (19), TRAP, TEAC and FRAP (20) and antioxidant scavenging (22) methods, methods based on liquid chromatography (23), mass spectrometry (24) and / or any other method designed and available to measure antioxidant potency.
[0015] Selon une implémentation préférée de l'invention, la méthode est utilisée pour le sang et les produits dérivés du sang. L'utilisation de la comparaison de la puissance antioxydante d'un produit dérivé du sang traité ou non traité ou l'utilisation de la comparaison de la puissance antioxydante du sang ou d'un produit dérivé du sang avec une valeur limite prédéterminée, comme contrôle de qualité apporte une nouvelle et inventive solution pour effectuer ces tests. According to a preferred implementation of the invention, the method is used for blood and products derived from blood. Using the comparison of the antioxidant potency of a product derived from treated or untreated blood or using the comparison of the antioxidant potency of blood or a blood derivative with a predetermined limit value, as a control quality provides a new and inventive solution to perform these tests.
Brève description des FiguresBrief Description of Figures
[0016] Figure 1montre le test de contrôle qualité comme mesuré par la puissance antioxydante d'un produit traité avec un traitement d'inactivation des pathogènes ou des cellules ciblées. Figure 2montre la détermination de la valeur limite de la puissance antioxydante qui distingue l'échantillon traité de celui non traité mesuré par A) la courbe ROC. Dans cet exemple particulier, le produit est une double dose de concentré plaquettaire traité avec un traitement photo-chimique (Intercept Blood System, Cerus) (B) La valeur limite EDEL est le point de croisement entre les courbes de sensibilité et spécificité. Le rapport de vraisemblance de la plus grande probabilité positive et D) la plus petite probabilité négative sont associées avec la valeur limite optimale. Figure 3montre A) la diminution significative (P < 0.0001) de la puissance antioxydante dans des double dose de concentrés plaquettaires traités avec un traitement photo-chimique (Intercept Blood System, Cerus). Une valeur limite de 74.5 EDEL a été prédéfinie pour ce produit dérivé du sang. En dessous cette valeur, la double dose de concentrés plaquettaires est considéré comme traité correctement. B) la distribution de l'histogramme montre deux populations distinctes pour ces échantillons provenant de double dose de concentrés plaquettaires non traités et traités. Figure 4montre la diminution significative (P < 0.0001) de la puissance antioxydante d'unités de plasma traitées avec un traitement photo-chimique (Intercept Blood System, Cerus). Une valeur limite de 130 EDEL a été prédéfinie pour ce produit dérivé du sang. En dessous de cette valeur, l'échantillon de plasma est considéré comme traité correctement. Figure 5montre la diminution significative de la puissance antioxydante d'une crème cosmétique traitée avec une exposition ultra-violette (280 nm, d = 5 cm) pour 15, 20 et 30 minutes.Figure 1 shows the quality control test as measured by the antioxidant potency of a product treated with a pathogen or target cell inactivation treatment. Figure 2 shows the determination of the limit value of the antioxidant power which distinguishes the treated sample from the untreated one measured by A) the ROC curve. In this particular example, the product is a double dose of platelet concentrate treated with a photochemical treatment (Intercept Blood System, Cerus) (B) The EDEL limit value is the point of intersection between the sensitivity and specificity curves. The likelihood ratio of the greatest positive probability and D) the smallest negative probability are associated with the optimal cutoff value. Figure 3 shows A) the significant decrease (P <0.0001) of the antioxidant power in double doses of platelet concentrates treated with a photochemical treatment (Intercept Blood System, Cerus). A limit value of 74.5 EDEL has been preset for this blood derivative. Below this value, the double dose of platelet concentrates is considered to be processed correctly. B) The histogram distribution shows two distinct populations for those samples from double dose of untreated and treated platelet concentrates. Figure 4 shows the significant decrease (P <0.0001) in the antioxidant potency of plasma units treated with photochemical treatment (Intercept Blood System, Cerus). A limit value of 130 EDEL has been preset for this blood derivative. Below this value, the plasma sample is considered to be processed correctly. Figure 5 shows the significant decrease in the antioxidant power of a cosmetic cream treated with ultraviolet exposure (280 nm, d = 5 cm) for 15, 20 and 30 minutes.
Description détaillée de l'inventionDetailed description of the invention
[0017] Cette invention concerne de nouvelles méthodes pour mesurer l'exécution des traitements pour inactiver les pathogènes ou les cellules ciblées, tels que les traitements lumineux, photo-chimiques, chimiques ou basés sur des irradiations du sang, des produits dérivés du sang et des produits cosmétiques. En particulier, la méthode peut être utilisée comme contrôle de qualité pour vérifier l'exécution des traitements d'inactivation des pathogènes ou des cellules ciblées du sang et des produits dérivés du sang. Le test de contrôle de qualité peut être obligatoire pour libérer un produit ou un test au hasard pour mesurer la stabilité et l'efficacité de la procédure de production. This invention relates to novel methods for measuring the performance of treatments to inactivate pathogens or targeted cells, such as light, photo-chemical, chemical or radiation-based treatments of blood, blood-derived products and cosmetic products. In particular, the method can be used as a quality control to verify the performance of inactivation treatments of pathogens or target cells of blood and blood products. Quality control testing may be mandatory to release a product or a random test to measure the stability and efficiency of the production procedure.
[0018] Selon une implémentation préférée, la présente invention procure une méthode pour déterminer l'exécution des traitements pour inactiver les pathogènes ou les cellules ciblées tels que les traitements lumineux, photo-chimiques, chimiques ou basés sur des irradiations sur le sang et les produits dérivés du sang, la méthode comprend les étapes séquentielles suivantes: a) Selon un produit sanguin ou un produit dérivé du sang qui a été traité avec un traitement photo-chimique et/ou en combinaison avec l'addition de un ou plusieurs composés photo-sensibles, chimiques ou basé sur des irradiations; b) mesurer un échantillon du dit produit sanguin ou du produit dérivé du sang; c) mesurer la puissance antioxydant du dit échantillon sanguin ou du produit dérivé du sang traité; d) comparer la puissance antioxydant mesurée entre les échantillons traités et non traités et/ou avec une valeur de la puissance antioxydant limite qui doit être définie pour chaque produit sanguin ou produit dérivé du sang et en dessous de laquelle, le produit est considéré comme correctement traité.According to a preferred implementation, the present invention provides a method for determining the execution of treatments to inactivate pathogens or targeted cells such as light, photochemical, chemical or radiation treatments based on blood and blood. blood products, the method comprises the following sequential steps: a) According to a blood product or a blood product which has been treated with photochemical treatment and / or in combination with the addition of one or more photo compounds -sensitive, chemical or based on irradiation; b) measuring a sample of said blood product or of the product derived from blood; c) measuring the antioxidant power of said blood sample or of the product derived from the treated blood; d) compare the antioxidant potency measured between the treated and untreated samples and / or with a value of the limit antioxidant potency which must be defined for each blood product or product derived from blood and below which the product is considered to be correctly treaty.
[0019] Dans un mode d'exécuton préféré, la valeur limite de la puissance antioxydant entre les échantillons non traités et les échantillons traités est déterminée pour chaque type de produit sanguin dans chaque banque de sang avant d'utiliser le test en routine. En effet, la puissance antioxydant dépend des caractéristiques du produit sanguin, en particulier de son contenu en plasma qui peut être influencé par les préparations techniques du sang qui sont différentes d'une banque de sang à l'autre. In a preferred embodiment, the limit value of the antioxidant power between the untreated samples and the treated samples is determined for each type of blood product in each blood bank before using the test routinely. In fact, the antioxidant power depends on the characteristics of the blood product, in particular its plasma content which can be influenced by technical blood preparations which are different from one blood bank to another.
[0020] Dans un mode d'exécution préféré, la puissance antioxydant est mesurée seulement dans l'échantillon sanguin ou l'échantillon du produit dérivé du sang et comparée à la valeur limite prédéfinie. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire d'analyser l'échantillon sanguin ou l'échantillon de produit dérivé du sang avant et après le traitement. [0020] In a preferred embodiment, the antioxidant power is measured only in the blood sample or the sample of the product derived from the blood and compared to the predefined limit value. In this case, it is not necessary to analyze the blood sample or the sample of blood-derived product before and after the treatment.
[0021] Dans un mode d'exécution préféré, la puissance antioxydant est mesurée avec la technologie EDEL. Mesurer avec la technologie EDEL consiste en une analyse électrochimique par pseudo-titration (17, 18). L'échantillon à analyser est déposé sur un senseur électrochimique, exposé à un potentiel d'oxydation croissant, tandis que le courant d'oxydation est mesuré et pseudo-titré contre un antioxydant idéal. Le résultat obtenu est exprimé en EDEL, une unité arbitraire qui correspond à la puissance antioxydant équivalente d'une solution de 1micromolaire de vitamine C. Dans plus de détails, la méthode EDEL consiste dans les étapes séquentielles suivantes: Collecter un échantillon de sang ou de produit dérivé du sang avant et après le traitement lumineux, photo-chimique ou basé sur des irradiations Quelques microlitres de l'échantillon de sang ou de produit dérivé du sang est disposé dans le senseur EDEL pour mesurer sa puissance antioxydant. La puissance antoxydant est exprimée en EDEL et 1 EDEL correspond à la puissance antioxydant équivalente d'une solution de un micromolaire de vitamine C. Une valeur limite est définie pour chaque produit sanguin ou produit dérivé du sang en dessous de laquelle, le produit sanguin ou le produit dérivé du sang est considéré comme correctement traité. Une fois que la valeur limite est déterminée pour une type de produit, par exemple, du sang ou un produit dérivé du sang, seulement la puissance antioxydant du produit traité est mesurée.In a preferred embodiment, the antioxidant power is measured with EDEL technology. Measuring with EDEL technology consists of an electrochemical analysis by pseudo-titration (17, 18). The sample to be analyzed is deposited on an electrochemical sensor, exposed to an increasing oxidation potential, while the oxidation current is measured and pseudo-titrated against an ideal antioxidant. The result obtained is expressed in EDEL, an arbitrary unit which corresponds to the equivalent antioxidant power of a 1micromolar solution of vitamin C. In more details, the EDEL method consists of the following sequential steps: Collect a sample of blood or blood-derived product before and after light, photo-chemical or radiation-based treatment A few microliters of the blood sample or blood derivative is placed in the EDEL sensor to measure its antioxidant power. The antioxidant power is expressed in EDEL and 1 EDEL corresponds to the equivalent antioxidant power of a solution of one micromolar of vitamin C. A limit value is defined for each blood product or blood-derived product below which, the blood product or the blood-derived product is considered to be correctly processed. Once the cut-off value is determined for a type of product, for example, blood or a blood-derived product, only the antioxidant potency of the processed product is measured.
ExemplesExamples
[0022] Les exemples suivants servent à illustrer certaines applications de la présente invention et ne sont pas consdérés comme limitant son cadre. The following examples serve to illustrate certain applications of the present invention and are not considered to limit its scope.
[0023] Figure 1montre le schéma du contrôle de qualité pour vérifier l'exécution du traitement oxydatif mesuré par la puissance antioxydant dans un produit sanguin, un produit dérivé du sang ou un produit cosmétique. Dans cet exemple particulier, la puissance antioxydant est mesurée par pseudo-titration avec la technologie EDEL (EDEL For Life, Lausanne, Suisse). Quelques microlitres du produit traité sont déposés sur le microsenseur EDEL pour mesurer sa puissance antoxydant exprimée en EDEL (1 EDEL est équivalent à 1 micromolaire de vitamine C). Le traitement est considéré comme incomplet quand la valeur EDEL mesurée reste au-dessus de la valeur limite et complet quand la valeur EDEL est en dessous de la valeur limite. Ce test de contrôle de qualité prend seulement quelques minutes depuis la collecte de l'échantillon jusqu'au résultat. La valeur limite EDEL doit être préalablement déterminée une fois pour chaque type de produit avant d'appliquer ce test de contrôle de qualité en routine. [0023] Figure 1shows the diagram of the quality control to verify the execution of the oxidative treatment measured by the antioxidant potency in a blood product, a product derived from blood or a cosmetic product. In this particular example, the antioxidant power is measured by pseudo-titration with EDEL technology (EDEL For Life, Lausanne, Switzerland). A few microliters of the treated product are placed on the EDEL microsensor to measure its antoxidant power expressed in EDEL (1 EDEL is equivalent to 1 micromolar of vitamin C). Processing is considered incomplete when the measured EDEL value remains above the limit value and complete when the EDEL value is below the limit value. This quality control test takes only a few minutes from sample collection to result. The EDEL limit value must be previously determined once for each type of product before applying this routine quality control test.
[0024] Des produits dérivés du sang, comme les concentrés plaquettaires et le plasma peuvent être traités pour inactiver les pathogènes avec des traitements phot-chimiques (Figures 2, 3 and 4). Dans le présent exemple, le système INTERCEPT (Cerus, Concord, USA) a été utilisé pour inactiver les pathogènes et consiste dans les étapes séquentielles suivantes: Ajouter un composé photo-actif, l'amotosalen dans la poche de concentré plaquettaire ou de plasma; Traiter le concentré plaquettaire ou la poche de plasma avec une exposition aux ultra-violet A avec une dose de 3.9 J/cm<2>; Retirer les restes du produit photo-actif en utilisant un produit absorbant; Conserver les concentrés plaquettaires ou les poches de plasma dans les conditions de conservation des banques de sang, avant leur livraison.Products derived from blood, such as platelet concentrates and plasma can be treated to inactivate pathogens with photchemical treatments (Figures 2, 3 and 4). In the present example, the INTERCEPT system (Cerus, Concord, USA) was used to inactivate pathogens and consists of the following sequential steps: Add a photoactive compound, amotosalen to the bag of platelet concentrate or plasma; Treat the platelet concentrate or the plasma bag with exposure to ultraviolet A with a dose of 3.9 J / cm <2>; Remove the remains of the photoactive product using an absorbent product; Store platelet concentrates or plasma bags under blood bank storage conditions prior to delivery.
[0025] Les concentrés plaquettaires peuvent être collectés par aphérèse durant laquelle le sang du donneur est passé dans un appareil qui sépare par centrifugation un composant particulier, dans ce cas les plaquettes et retourne les autres composants au donneur. Selon les caractéristiques du donneur, sa concentration plaquettaire, plusieurs types de produits dérivés du sang peuvent être obtenus, par exemple, une dose simple, double ou triple de concentrés de plaquettes par aphérèse. Dans cet exemple, des double dose de concentrés plaquettaires d'aphérèse collectée dans 39% de plasma et 61% de solution additive et montrant une moyenne de 5.2-10<11>plaquettes sont analysés. Platelet concentrates can be collected by apheresis during which the donor's blood is passed through an apparatus which separates by centrifugation a particular component, in this case the platelets and returns the other components to the donor. Depending on the characteristics of the donor, his platelet concentration, several types of blood products can be obtained, for example, a single, double or triple dose of platelet concentrates by apheresis. In this example, double doses of platelet apheresis concentrates collected in 39% plasma and 61% additive solution and showing an average of 5.2-10 <11> platelets are analyzed.
[0026] Figure 2montre la détermination de la valeur limite de la puissance antioxydant qui distingue les échantillons non traités des échantillons traités. La valeur limite de la puissance antioxydant pour une double dose de concentré plaquettaire d'aphèrése traité avec le système INTERCEPT (Cerus) a été déterminée en utilisant la courbe ROC (Figure 2A). Cette valeur limite a été déterminée à partir de 27 échantillons non traités et 42 échantillons traités. L'aire sous la courbe ROC était de 0.9802 avec une valeur P < 0.0001, indiquant une très bonne sensibilité et spécificité du test. Figure 2 shows the determination of the limit value of the antioxidant power which distinguishes the untreated samples from the treated samples. The limit value of the antioxidant potency for a double dose of platelet concentrate of aphera treated with the INTERCEPT system (Cerus) was determined using the ROC curve (Figure 2A). This limit value was determined from 27 untreated samples and 42 processed samples. The area under the ROC curve was 0.9802 with a P value <0.0001, indicating very good sensitivity and specificity of the test.
[0027] La valeur limite est le point d'intersection entre les courbes de sensibilité et de spécificité (Figure 2B) et est de 74.5 EDEL dans ce produit particulier. La plus grande probabilité positive et la plus petite probabilité négative sont associées avec la valeur limite optimale. The cutoff value is the point of intersection between the sensitivity and specificity curves (Figure 2B) and is 74.5 EDEL in this particular product. The greatest positive probability and the smallest negative probability are associated with the optimal cut-off value.
[0028] La validité de la présente invention est également démontrée par les résultats suivants obtenus sur une double dose de concentré plaquettaire d'aphérèse traité avec le système INTERCEPT (Cerus) (Figure 3). Le concentré plaquettaire traité montre une valeur significativement plus basse (53 ± 17 EDEL) comparé au même échantillon non traité (97 ± 15 EDEL, p < 0.0001). La valeur EDEL limite de 74.5 EDEL a été définie pour ce produit (Figure 2). En dessous cette valeur limite, on peut considérer que le traitement photo-chimique était complètement exécuté. Dans cet exemple particulier, le risque de faux positifs est de 1%, celui de faux négatifs est de 4%. Ceci provient de la variabilité entre donneurs en termes de leur différence de puissance antioxydant du plasma. Comme exemple, la moyenne de la puissance antioxydant d'une double dose de concentré plaquettaire d'aphèrése non traité est de 97 EDEL avec une valeur minimale de 71 EDEL et une valeur maximale de 131 EDEL. The validity of the present invention is also demonstrated by the following results obtained on a double dose of platelet apheresis concentrate treated with the INTERCEPT system (Cerus) (Figure 3). The treated platelet concentrate shows a significantly lower value (53 ± 17 EDEL) compared to the same untreated sample (97 ± 15 EDEL, p <0.0001). The EDEL limit value of 74.5 EDEL has been defined for this product (Figure 2). Below this limit value, it can be considered that the photochemical treatment was completely carried out. In this particular example, the risk of false positives is 1%, that of false negatives is 4%. This is due to the variability between donors in terms of their difference in the antioxidant potency of the plasma. As an example, the average antioxidant potency of a double dose of untreated aphera platelet concentrate is 97 EDEL with a minimum value of 71 EDEL and a maximum value of 131 EDEL.
[0029] La présente invention peut aussi être appliquée à d'autres produits dérivés du sang, comprenant par exemple, mais pas limité au plasma traité avec le système INTERCEPT (Cerus) (Figure 4). Les poches de plasma (n=6 et n=12 pour du plasma non traitée et traité, respectivement) ont été analysées pour mesurer leur puissance antioxydant avec la technologie EDEL. La puissance antioxydant du plasma non traité était de 175 ± 13 EDEL. Après le traitement INTERCEPT, la valeur EDEL est réduite drastiquement et tombe de 175 ± 13 EDEL à 90 ± 7 EDEL (p < 0.0001). Aucun faux positifs ou faux négatifs ont été détectés dans ce cas. The present invention can also be applied to other products derived from blood, comprising for example, but not limited to plasma treated with the INTERCEPT system (Cerus) (Figure 4). Plasma bags (n = 6 and n = 12 for untreated and treated plasma, respectively) were analyzed to measure their antioxidant potency with EDEL technology. The antioxidant potency of untreated plasma was 175 ± 13 EDEL. After INTERCEPT treatment, the EDEL value is drastically reduced and falls from 175 ± 13 EDEL to 90 ± 7 EDEL (p <0.0001). No false positives or false negatives were detected in this case.
[0030] L'exposition aux ultra-iolet est aussi une procédure commune pour tuer des contaminants potentiels dans une variété de produits, comprenant les produits cosmétiques. LaFigure5 montre que 15 minutes d'exposition aux ultra-violet (280 nm, d = 5 cm) réduit la puissance antioxydant d'une formulation cosmétique de moitié et 30 minutes sont suffisantes pour la réduire à 0. [0030] Exposure to ultraviolet is also a common procedure for killing potential contaminants in a variety of products, including cosmetics. Figure 5 shows that 15 minutes of exposure to ultraviolet (280 nm, d = 5 cm) reduces the antioxidant power of a cosmetic formulation by half and 30 minutes is sufficient to reduce it to 0.
[0031] La présente invention, y inclus, mais pas limité à l'utilisation de la technologie EDEL pour mesurer la puissance antioxydant peut être utilisée pour confirmer l'exécution des traitements d'inactivation des pathogènes ou des cellules ciblées dans le sang, les produits dérivés du sang et les produits cosmétiques selon la présente description. En particulier, l'utilisation du test EDEL pour mesurer la puissance antioxydant peut être utilisée pour confirmer l'exécution des traitements d'inactivation des pathogènes ou des cellules ciblées dans le sang et les produits dérivés du sang. The present invention, including, but not limited to the use of EDEL technology to measure antioxidant potency can be used to confirm the performance of inactivation treatments of pathogens or targeted cells in the blood, blood-derived products and cosmetic products according to this description. In particular, the use of the EDEL test to measure antioxidant potency can be used to confirm the execution of pathogen or target cell inactivation treatments in blood and blood products.
RéférencesReferences
[0032] 1. anon., Gamma Irradiators for Radiation Processing, IAEA, Vienna, 2005 2. http://www.sterigenics.com/services/food_safetylfood_irradiation_questions_a nswers.pdf 3. GENERAL STANDARD FOR THE LABELLING OF PREPACKAGED FOODS, CODEX STAN 1-1985 4. Transfusion medicine and hemostasis, C.D. Hillyer, B.H. Shaz, J.C. Zimring, T.C. Abshire, Elsevier ISBN 978-0-12-374432 5. Council of Europe EDftQoMH, European Committee on Blood Transfusion. Guide to the réparation, use and quality assurance of blood components, 18th édition (CD-P-TS), p. 102.2015; Bakkour S, Chafets DM, Wen L, et al. 6. Development of a mitochondrial DNA real-time polymerase chain reaction assay for quality control of pathogen réduction with riboflavin and ultraviolet light. Vox Sang. 2014. 7. Monitoring photochemical pathogen inactivation treatment using amotosalen and ultraviolet-A light: évaluation of an indicator label. Isola H, Brandner D, Cazenave JP, et al. Vox Sang. 2010;99(4):402. 8. Pathogen Inactivation of Platelet and Plasma Blood Components for Transfusion Using the INTERCEPT Blood System. Irsch J, Lin L. Transfus Med Hemother. 2011;38(1):19-31. 9. Effect of the psoralen-based photochemical pathogen inactivation on mitochondrial DNA in platelets. Platelets. ; Bruchmuller I, Losel R, Bugert P, et al. 2005;16(8):441-5; 10. Targeting DNA and RNA in Pathogens: Mode of Action of Amotosalen HCI. Transfusion Medicine and Hemotherapy. Wollowitz S 2004:11-6. 11. Effect of the psoralen-based photochemical pathogen inactivation on mitochondrial DNA in platelets. Platelets. Bruchmuller I, Losel R, Bugert P, et al. 2005;16(8):441-5. 12. Polymerase chain reaction inhibition assay documenting the amotosalen-based photochemical pathogen inactivation process of platelet concentrates. Transfusion. Bruchmuller I, Janetzko K, Bugert P, et al. 2005;45(9):1464-72. 13. Effect of the psoralen-based photochemical pathogen inactivation on mitochondrial DNA in platelet. 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