Abstrakt:
[0001] Es werden pharmazeutische Pillen mit einer sichtbaren diffraktiven Mikrostruktur, wie z.B. ein Hologramm, beschrieben. Die Mikrostruktur wird geformt, während das pulverförmige Rohmaterial in harte, feste Pillen gepresst wird (direkte Tablettierung). Es werden die Optimierung der Mikrostruktur bezüglich der beim direkten Tablettierungsprozess verwendeten Materialien sowie die Stabilitätsanforderungen während des Produktzyklus beschrieben.
1. Einleitung:
1.1. Hintergrund:
[0002] Heutzutage werden immer mehr Arzneimittel gefälscht. Auch Graumarkt und illegale Reimporte sind ein brisantes Thema für diese Produkte, wobei dies nicht mehr nur ein Problem der dritten Welt ist, wo der Anteil der gefälschten Produkte in der Lieferkette manchmal bereits bei über 50% liegt. Das Problem hat auch schon die erste Welt erreicht, insbesondere da die Preise für Arzneimittel in der ersten und dritten Welt oft deutlich voneinander abweichen. So kommt es z.B. ab und zu vor, dass die Preise für AIDS- oder Krebsmedikamente in Entwicklungsländern gesenkt werden, was die Wahrscheinlichkeit illegaler Reimporte vergrössert.
1.2. Stand der Technik:
[0003] Die aktuell angewandten Strategien zur Fälschungssicherung sind bei der Verhinderung der oben genannten Verbrechen nicht sehr erfolgreich. Auf dem Arzneimittelmarkt werden lediglich die Verpackungen mit fälschungssicheren Merkmalen versehen. Hologramme, optisch variable Farben, Fluoreszenzfarbstoffe, spezielle Drucktechniken wie Mikrodruck und andere Sicherheitsmerkmale werden durch Klebeetiketten auf der Verpackung angebracht, auf den Karton laminiert oder direkt auf der Verpackung angewandt. Der Hauptnachteil solcher Kennzeichnungen besteht darin, dass sie vom Produkt oder der Verpackung entfernt und danach wieder verwendet oder analysiert werden können. Einige Unternehmen bieten Sicherheitsmerkmale, die auf die Versiegelungsfolie von Blisterpackungen angebracht werden. Diese Merkmale weisen die gleichen Nachteile auf.
[0004] Es gibt auf dem Markt noch keine Sicherheitskennzeichnung des pharmazeutischen Materials, wie z.B. von Pillen, selbst. Methoden, bei denen fälschungssichere Signaturen, wie z.B. DNA (US 5 451 505), Moleküle mit charakteristischen Isotopenverhältnissen oder Mikropartikel mit charakteristischen Farblagenfolge (US 6 455 157 B1) beigefügt werden, sind nicht anwendbar, da diese Signaturen eingenommen, d.h. z.B. mit dem Arzneimittel zusammen gegessen werden. Behörden, wie z.B. die Food and Drug Administration (FDA) in den USA, haben für solche Methoden keine Bewilligung erteilt. Einige Versuche, ein Holgramm auf essbaren Produkten anzubringen, sind veröffentlicht. Eine davon beruht auf der Beschichtung von essbaren Produkten mit einer thermisch form- und somit prägbaren Lage (WO 01/10 464 A1).
Da diese Lage jedoch die Zusammensetzung sowie den Herstellungsprozess von pharmazeutischen Pillen verändert, braucht es eine neue Bewilligung. Darüber hinaus ist die Erwärmung während der thermisch formenden Schritte für viele aktive Wirkstoffe problematisch. Bei einem anderen Ansatz wird eine Polymerlösung in Kontakt gebracht mit einer Form mit diffraktivem Relief. Danach wird das Polymer beim Trocknen gehärtet (US 4 668 523). Dieser Schritt kann durch Erhitzung beschleunigt werden, und am Schluss trägt das gehärtete essbare Polymerprodukt das diffraktive Relief der Form. Diese Methode beschränkt sich auf Polymerlösungen und ist sehr langsam. Darüber hinaus ist auch hier die Erhitzung der aktiven Wirkstoffe für pharmazeutische Pillen kritisch. Diese Nachteile haben die Markteinführung dieser Techniken verhindert.
[0005] Der Markt braucht ein Sicherheitsmerkmal, das im Herstellungsprozess von pharmazeutischen Pillen angewandt werden kann, ohne die Zusammensetzung und ohne die Produktionsparameter zu verändern. Die nachfolgend beschriebenen diffraktiven Mikrostrukturen sind ein solches Sicherheitsmerkmal.
2. Detaillierte Beschreibung der mikrostrukturierten Pille:
[0006] Wir haben eine Methode entwickelt, mit der während des Kompressions- oder Verdichtungsprozesses eine diffraktive Mikrostruktur in die Oberfläche einer pharmazeutischen Pille eingebracht werden kann sowie eine Methode zur Herstellung der Mikrostruktur im Presswerkzeug. In diesem Dokument sind die Details der mikrostrukturierten Pille beschrieben.
[0007] Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Abbildungen beschrieben. Dabei zeigt:
<tb>Abbildung 1 <sep>schematische Seitenansichten von diffraktiven Mikrostrukturen,
<tb>Abbildung 2 <sep>ein Foto einer Pille gemäss der Erfindung,
<tb>Abbildung 3 <sep>eine schematische Darstellung von Pillen gemäss einer Ausführung der Erfindung und
<tb>Abbildung 4 <sep>eine schematische Darstellung eines tragbaren Lesegerätes zur Verifizierung der Pillen gemäss dieser Erfindung.
2.1. Press-/Verdichtungsprozess:
[0008] Für ein einfacheres Verständnis folgt zuerst eine kurze Beschreibung des Pillenpressprozesses, auch direkte Tablettierung genannt, sowie der dazu verwendeten Materialien. Die meisten Tabletten oder Pillen werden durch das Zusammenpressen einer Pulvermischung hergestellt. Tabelle 1 zeigt ein Beispiel einer typischen Mischung.
Tabelle 1: Beispiel einer Mischung für Pressmasse
[0009]
<tb>Anteil<sep>Bestandteile
<tb>72.75%<sep>Laktose Monohydrat
<tb>24.25%<sep>Mikrokristalline Cellulose
<tb>1.00%<sep>Aerosil (Kolloid-Kieselerde, getrocknet)
<tb>1.00%<sep>Magnesium-Stearat (Mg-Stearat)
<tb>1.00%<sep>Na-Salicylat (exemplarischer aktiver Wirkstoff)
[0010] Der Hauptteil besteht aus Laktose und Cellulose, d.h. Binder und Füllstoffe. Da diese Materialien zumindest teilweise plastisch deformiert werden können, sind sie dazu geeignet, die diffraktive Mikrostruktur einzuprägen. Aerosil verbessert den Pulverfluss, während Mg-Stearat als Gleitmittel benutzt wird. Manchmal wird ein von der FDA genehmigter Farbstoff beigefügt. Praktisch alle pharmazeutischen Pillen sind matt weiss. Einige sind knallrot oder hellblau (z.B. Viagra<(R)>von Pfizer). Somit haben alle im direkten Tablettierungsprozess hergestellten Pillen eine leuchtende und streuende Oberfläche.
Um die Bildung der Mikrostruktur in der Pillenoberfläche zu unterstützen, muss der Anteil der plastisch deformierbaren Materialien in der Rezeptur so gross wie möglich gewählt sein, wobei jedoch die Anforderungen des Endprodukts wie auch der FDA nach wie vor erfüllt werden müssen. Der Anteil mikrokristalliner Cellulose oder plastischer Binder könnte z.B. vergrössert werden. Andererseits könnten diese Materialien weniger plastische ersetzen.
[0011] Das Pulver besteht aus Partikeln verschiedener Grösse. Nur 15-25% sind kleiner als 75 [micro]m. Somit sind praktisch alle im Pillenpressprozess verwendeten Pulverpartikel deutlich grösser als die in der Pillenoberfläche eingebrachte Mikrostruktur. Die Mikrostrukturen sind typischerweise kleiner als 5 [micro]m.
[0012] Das Pressen der Pulvermischung erfolgt in einer Form zwischen zwei Presswerkzeugen. Die Presswerkzeuge üben axial mechanische Kräfte in der Grössenordnung von 5-25 kN aus. Zwei zusammenhängende Phänomene finden gleichzeitig statt: Kompression, eine Verringerung des Volumens der Masse, und Konsolidation, eine Erhöhung der mechanischen Festigkeit der Masse (K. Marshall, "Tablet press fundaments", Tablets & Capsules 2005, S. 6-11). Der Kompressionsprozess ist hauptsächlich ein Hochdruckformprozess bei Raumtemperatur, d.h. ohne Erhitzung. Pillenpressen für pharmazeutische Pillen arbeiten mit sehr hohen Geschwindigkeiten. Modernste Einfachrotationspressen produzieren ca. 30 000 bis 300 000 Pillen pro Stunde. Diese Geschwindigkeit führt zu einer Kompressionszeit von weit unter 100 ms pro Pille.
Diese Zeit ist lang genug, um das pulverförmige Rohmaterial in eine harte Pille zu pressen, während die Pille nach der Einnahme jedoch immer noch löslich ist.
2.2. Parameter der Mikrostruktur:
[0013] Mit polychromatischem Licht beleuchtete Mikrostrukturen, insbesondere Gitter, zeigen charakteristische optische Effekte. Bekannt ist der Regenbogeneffekt von holographischen Mikrostrukturen.
[0014] Es ist nicht selbstverständlich, dass diffraktive Mikrostrukturen mit einer Periode [Lambda] von ca. 2 [micro]m und einer Tiefe t in der Grössenordnung von 200 nm (siehe Abbildung 1) während des direkten Tablettierungsprozesses zuverlässig und dauerhaft in die Oberfläche jeder Pille eingebracht werden können. Angesichts der oben erwähnten Einschränkungen dieses Prozesses scheint dies praktisch unmöglich. Die Pulver sind nicht für Mikrostrukturen entwickelt. Darüber hinaus ist die Grösse der Mikrostrukturen viel kleiner als die Grösse der Partikel, d.h. die Oberfläche der Partikel selbst muss mikrostrukturiert werden. Und schliesslich ist der Tablettierungsprozess so schnell, dass die Zeit für die Mikrostrukturierung extrem kurz ist.
[0015] Dennoch, wenn die Mikrostruktur in der Oberfläche des Presswerkzeugs dem Prozess angepasst wird, gibt es eine Möglichkeit, Pillen mit diffraktiven Effekten herzustellen (siehe Abbildung 2).
[0016] Die mikrostrukturierte Fläche kann sogar makroskopisch strukturiert sein, um Logos, Markennamen etc. zu formen. Um dies erreichen zu können, mussten wir verschiedene Dinge herausfinden. Das Material des Werkzeugs, das die Mikrostruktur trägt, muss für eine lange Lebensdauer sehr hart sein. Gleichzeitig muss es jedoch möglich sein, die Mikrostruktur in seine Oberfläche einzubringen. Gehärteter Stahl, hartverchromter Stahl, Wolframkarbid oder Molybdänkarbid sind z.B. Materialien, die für die direkte Tablettierung verwendet werden. Sie sind alle von der FDA genehmigt und können für die Presswerkzeuge oder die Pressformen verwendet werden. Diese Materialien sind nicht mit holographischen und lithographischen Techniken kompatibel, können jedoch mit einer speziellen, in unseren Labors entwickelten Ionenätztechnik mikrostrukturiert werden.
[0017] Die Mikrostrukturierung vergrössert die Oberfläche des Presswerkzeugs und somit die Kontaktfläche zwischen dem Presswerkzeug und der gepressten Pille. Dies führt zu einer verstärkten Adhäsion und stört somit die Entformung der fertigen Pille. Um diesen Effekt zu minimieren, muss die Mikrostruktur eine gerundete Form aufweisen. Eine solche Mikrostruktur ist z.B. ein sinusförmiges Gitter. Darüber hinaus sollte die Tiefe so niedrig wie möglich sein, jedoch braucht es für einen sichtbaren diffraktiven Effekt eine Mindesttiefe von ca. 80 nm. Die Diffraktionseffizienz eines sinusförmigen Gitters ist maximal, wenn die Gittertiefe 0,3-0,4 Gitterperioden entspricht.
Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass wenn ein Trennmittel verwendet wird, die Mikrostruktur tiefer sein muss als die Trennschicht des Trennmittels zwischen dem Presswerkzeug oder der Pressformwand und der Tablettenmasse. Die meisten Trennmittel haben eine laminare Struktur mit Gleitebenen, die sich leicht parallel zur Oberfläche des Presswerkzeugs oder der Pressform bewegen. Aus diesem Grund werden Mikrostrukturen, die nur in diese Gleitlage eingebracht werden, leicht abgerissen.
[0018] Die ermittelten Parameterbereiche der Mikrostruktur sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
<tb>Parameter<sep>geeigneter Bereich<sep>bevorzugter Bereich<sep>besonders bevorzugter Bereich
<tb>Periode<sep>300-5000 nm<sep>800-2500 nm<sep>1200-2500 nm
<tb>Tiefe<sep>80-1000 nm<sep>100-500 nm<sep>150-300 nm
<tb>Form<sep>rechteckige,
sinusförmige,
dreieckige oder
gerundete Formen<sep>Sinusförmige
oder gerundete Formen<sep>sinusförmige oder
gerundete Formen
Tabelle 2: Zusammenstellung der für die direkte Tablettierung optimierten Parameter der diffraktiven Mikrostrukturen
[0019] Eine Herausforderung beim Tablettierungsprozess besteht darin, zu vermeiden, dass die aus der Oberfläche herausragenden diffraktiven Strukturen abgebrochen werden. Mikrostrukturen, welche aus linearen Gitterlinien bestehen (1d-Gitter) sind geeigneter als Punktgitter (2d-Gitter), da die Linien eine grössere Stabilität aufweisen als die Punkte. Gekreuzte Gitter mit der Form eines Lochrasters sind dank der Stabilität der verbundenen Gitterlinien ähnlich geeignet.
2.3. Schutz der mikrostrukturierten Pillenoberfläche:
[0020] Das Einbringen einer diffraktiven Mikrostruktur in die Oberfläche einer pharmazeutischen Pille oder Tablette ist eine Herausforderung. Der Schutz der Mikrostruktur während des ganzen Produktlebenszyklus vor mechanischen Spannungen, insbesondere vor abrasiven Kräften, stellt jedoch eine fast genauso grosse Herausforderung dar. Ein erfolgreicher Ansatz besteht darin, den Kontakt der mikrostrukturierten Fläche mit andern Flächen zu minimieren, indem sie in eine angemessene makroskopische Vertiefung in der Pillenoberfläche platziert wird (siehe Abbildung 3).
[0021] Solche makroskopischen Vertiefungen werden bereits beim direkten Tablettierungsprozess realisiert. Sie werden hauptsächlich für Marketingzwecke gebraucht, um z.B. das Logo des Unternehmens etc. zu zeigen. Bekannt ist z.B. das Kreuz von Bayer auf der Aspirin-Pille. Ist die Vertiefung tief und klein genug, so dass die schärfste Kante einer anderen Pille die mikrostrukturierte Fläche nicht berühren kann, ist die diffraktive Struktur gut geschützt (siehe Abbildung 3). Auch in Sammelbehältern, Pillensortiermaschinen, wo die Pillen durcheinandergeworfen werden, oder in Aufbewahrungsflaschen kann keine Abrasion stattfinden. Weniger tiefe Vertiefungen bieten nur einen beschränkten Schutz, sind zuweilen jedoch aufgrund von Designanforderungen unumgänglich.
Die mikrostrukturierten Pillen können mit einer zusätzlichen Lage beschichtet werden, ohne den diffraktiven Effekt zu zerstören, vorausgesetzt, die Lage ist im sichtbaren Spektralbereich transparent und hat einen Brechungsindex, der nicht demjenigen des Materials entspricht, das die Mikrostruktur trägt. Eine solche Beschichtung schützt die diffraktive Mikrostruktur ebenfalls. Ist der Brechungsindex dieser Beschichtung höher, die Dicke unterhalb von 1 [micro]m und die Gitterperiode der Mikrostruktur unter 500 nm, dann können diffraktive Farbeffekte nullter Ordnung realisiert werden. Diese Farbeffekte sind äusserst fälschungssicher und leicht zu erkennen.
2.4. Verifizierung der diffraktiven Mikrostrukturen:
[0022] Wie bereits früher erwähnt, haben praktisch alle durch den direkten Tablettierungsprozess hergestellten Pillen eine leuchtende Farbe. Diese leuchtende Farbe produziert einen Hintergrund, der es schwierig macht, den Regenbogeneffekt der diffraktiven Mikrostrukturen zu erkennen. Darüber hinaus ist der diffraktive Effekt auf einer Pille viel schwächer als der Effekt einer holographischen Struktur in einer Spiegelschicht wie z.B. Aluminium, wie sie zum Schutz von Geldscheinen verwendet wird. Da die Pulver im sichtbaren Spektralbereich einen Brechungsindex von ungefähr 1,5 haben, wird nur ein kleiner Prozentsatz des auf die Pilleoberfläche einfallenden Lichts in die erste oder höhere Beugungsordnungen zurückgebeugt. Somit kann bei Beleuchtung mit Tageslicht oder bei Innenbeleuchtung nur ein Experte die charakteristische Beugung von Licht erkennen.
Die Winkelverteilung des gebeugten Lichts ist gegeben durch:
[Lambda](sin [theta]m - sin [theta]i) = m[lambda]
wobei [theta]m der Reflexionswinkel der m-ten Beugungsordnung, [theta]i der Einfallswinkel und [lambda] die Wellenlänge des Lichts ist (siehe Abbildung 1).
[0023] Die tiefe reflektierte Intensität ist nur ein scheinbarer Nachteil, da starke diffraktive Farbeffekte den Endverbraucher abschrecken würden. Viele Leute schrecken vor stark gefärbten Pillen zurück, insbesondere wenn sie krank sind, denn sie wollen keine Farbstoffe zu sich nehmen. Andererseits kann die Sichtbarkeit des Effekts durch eine geeignete Beleuchtung bei einem optimierten Einfallswinkel leicht erhöht werden. Dies macht den Effekt zu einem sogenannten Sicherheitsmerkmal zweiter Stufe. In der Arzneimittelindustrie sind Sicherheitsmerkmale zweiter oder dritter Stufe weit verbreitet, da die Unternehmen ihren Endverbrauchern nicht zu erkennen geben wollen, dass Fälschungen ein Problem darstellen. Unter Beleuchtung mit beispielsweise einer leuchtend weissen LED leuchtet der Regenbogeneffekt der diffraktiven Mikrostruktur bei einem gewissen Betrachtungswinkel auf.
Eine geübte Person kann mit Hilfe eines solchen Verifizierungsgeräts das Vorhandensein der diffraktiven Mikrostruktur in weniger als einer Sekunde überprüfen.
[0024] Die Überprüfung des Vorhandenseins der diffraktiven Mikrostruktur ist eine qualitative Authentifizierung. Eine einfache und schnelle Methode zur qualitativen Prüfung diffraktiver Mikrostrukturen besteht darin, die Strukturen mit dem Strahl aus einer Laserdiode (z.B. [lambda] = 650 nm) in einem festgelegten Einfallswinkel zu beleuchten. Der Laserstrahl wird gemäss der oben angegebenen Formel in die verschiedenen Beugungsordnungen gebeugt. Da die Laserwellenlänge sowie der Einfallswinkel bekannt sind, kann die Periode der Mikrostruktur ermittelt werden, indem der Beugungswinkel mindestens einer Ordnung gemessen wird. Dies geschieht z.B. mit Hilfe eines tragbaren Lesegeräts, welches eine Vertiefung hat, in der die Pille fixiert wird und die einen festgelegten Einfallswinkel des Laserstrahls gewährleistet (siehe Abbildung 4).
Die gebeugten Laserstrahlen werden durch ein Array von Photodioden aufgefangen, und die Periode der Mikrostruktur wird aufgrund der Positionen der gebeugten Strahlen berechnet. Solche mobilen Lesegeräte können in Apotheken oder beim Zoll eingesetzt werden.
Abstract:
There are pharmaceutical pills having a visible diffractive microstructure, such. a hologram, described. The microstructure is formed while the powdery raw material is pressed into hard, solid pills (direct tableting). It describes the optimization of the microstructure in terms of the materials used in the direct tableting process and the stability requirements during the product cycle.
1 Introduction:
1.1. Background:
Nowadays, more and more drugs are being faked. Gray market and illegal re-imports are also a hot topic for these products, and this is no longer just a third-world problem where sometimes the counterfeit products in the supply chain already exceed 50%. The problem has already reached the first world, especially as the prices of medicines in the first and third world often differ significantly. So it comes for example. From time to time the prices of AIDS or cancer drugs in developing countries are lowered, which increases the likelihood of illegal re-imports.
1.2. State of the art:
The current anti-counterfeiting strategies are not very successful in preventing the above crimes. In the pharmaceutical market, only the packaging is provided with counterfeit-proof features. Holograms, optically variable colors, fluorescent dyes, special printing techniques such as micro-printing and other security features are affixed to the packaging by adhesive labels, laminated to the carton or applied directly to the packaging. The main disadvantage of such labels is that they can be removed from the product or packaging and then reused or analyzed. Some companies offer security features that are applied to the sealing film of blister packs. These features have the same disadvantages.
There is still no safety mark on the market of the pharmaceutical material, e.g. of pills, themselves. Methods in which tamper-proof signatures, e.g. DNA (US Pat. No. 5,451,505), molecules with characteristic isotopic ratios or microparticles with a characteristic color layer sequence (US Pat. No. 6,455,157 B1) are not applicable, since these signatures are assumed, i. e.g. be eaten together with the medicine. Authorities, such as The US Food and Drug Administration (FDA) has not granted approval for such methods. Some attempts to attach a hologram to edible products have been published. One of them is based on the coating of edible products with a thermoformable and thus embossable layer (WO 01/10464 A1).
However, as this situation alters the composition and manufacturing process of pharmaceutical pills, it needs a new authorization. In addition, heating during the thermoforming steps is problematic for many active agents. In another approach, a polymer solution is contacted with a diffractive relief mold. Thereafter, the polymer is cured on drying (US 4,668,523). This step can be accelerated by heating, and finally the cured edible polymer product carries the diffractive relief of the mold. This method is limited to polymer solutions and is very slow. In addition, the heating of the active ingredients for pharmaceutical pills is also critical here. These disadvantages have prevented the market introduction of these techniques.
The market needs a security feature that can be applied in the manufacturing process of pharmaceutical pills without changing the composition and without changing the production parameters. The diffractive microstructures described below are such a security feature.
2. Detailed Description of the Microstructured Pill:
We have developed a method by which a diffractive microstructure can be introduced into the surface of a pharmaceutical pill during the compression or compression process as well as a method for producing the microstructure in the pressing tool. This document describes the details of the microstructured pill.
The invention will be described below with reference to the figures. Showing:
<tb> Figure 1 <sep> schematic side views of diffractive microstructures,
<tb> Figure 2 <sep> a photo of a pill according to the invention,
FIG. 3 is a schematic representation of pills according to an embodiment of the invention and FIG
Fig. 4 is a schematic illustration of a portable reader for verifying the pills according to this invention.
2.1. Pressing / compression process:
For a simpler understanding follows first a brief description of the pill-pressing process, also called direct tableting, as well as the materials used for this purpose. Most tablets or pills are made by compressing a powder mixture. Table 1 shows an example of a typical mixture.
Table 1: Example of a mixture for molding compound
[0009]
<Tb> content <sep> Ingredients
<tb> 72.75% <sep> Lactose monohydrate
<tb> 24.25% <sep> Microcrystalline cellulose
<tb> 1.00% <sep> Aerosil (colloidal silica, dried)
<tb> 1.00% <sep> magnesium stearate (Mg stearate)
<tb> 1.00% <sep> Na salicylate (exemplary active ingredient)
The main part consists of lactose and cellulose, i. Binders and fillers. Since these materials can be at least partially plastically deformed, they are suitable for impressing the diffractive microstructure. Aerosil improves powder flow while Mg stearate is used as a lubricant. Sometimes an FDA approved dye is added. Virtually all pharmaceutical pills are dull white. Some are bright red or light blue (e.g., Viagra <(R)> from Pfizer). Thus, all pills made in the direct tabletting process have a bright and diffusing surface.
In order to support the formation of the microstructure in the pills surface, the proportion of plastically deformable materials in the formulation must be as large as possible, but the requirements of the final product as well as the FDA still have to be met. The proportion of microcrystalline cellulose or plastic binder could e.g. be enlarged. On the other hand, these materials could replace less plastic ones.
The powder consists of particles of different sizes. Only 15-25% are smaller than 75 [micro] m. Thus, virtually all powder particles used in the pill pressing process are significantly larger than the microstructure introduced into the pilling surface. The microstructures are typically smaller than 5 microns.
The pressing of the powder mixture takes place in a mold between two pressing tools. The pressing tools exert axial mechanical forces of the order of 5-25 kN. Two related phenomena occur simultaneously: compression, a reduction in the bulk mass, and consolidation, an increase in the mechanical strength of the mass (Marshall, K., "Tablet Press Foundations," Tablets & Capsules 2005, pp. 6-11). The compression process is primarily a high pressure molding process at room temperature, i. without heating. Pill presses for pharmaceutical pills work at very high speeds. State-of-the-art single-rotation presses produce approximately 30,000 to 300,000 pills per hour. This speed results in a compression time well below 100 ms per pill.
This time is long enough to squeeze the powdery raw material into a hard pill while the pill is still soluble after ingestion.
2.2. Parameters of the microstructure:
Microstructures illuminated by polychromatic light, in particular gratings, exhibit characteristic optical effects. The rainbow effect of holographic microstructures is known.
It is not self-evident that diffractive microstructures with a period [lambda] of about 2 [micro] m and a depth t of the order of 200 nm (see FIG. 1) during the direct tabletting process reliably and permanently into the surface every pill can be introduced. Given the limitations of this process mentioned above, this seems virtually impossible. The powders are not designed for microstructures. Moreover, the size of the microstructures is much smaller than the size of the particles, i. The surface of the particles themselves must be microstructured. And finally, the tableting process is so fast that the time for microstructuring is extremely short.
Nevertheless, if the microstructure in the surface of the pressing tool is adapted to the process, there is a possibility of producing pills with diffractive effects (see Figure 2).
The microstructured surface may even be macroscopically structured to form logos, brand names, etc. To do that, we had to find out different things. The material of the tool carrying the microstructure must be very hard for a long life. At the same time, however, it must be possible to introduce the microstructure into its surface. Hardened steel, hard chromium-plated steel, tungsten carbide or molybdenum carbide are e.g. Materials used for direct tableting. They are all approved by the FDA and can be used for the press tools or dies. These materials are not compatible with holographic and lithographic techniques, but can be microstructured using a special ion etching technique developed in our laboratories.
The microstructuring increases the surface of the pressing tool and thus the contact surface between the pressing tool and the pressed pill. This leads to an increased adhesion and thus interferes with the demolding of the finished pill. To minimize this effect, the microstructure must have a rounded shape. Such a microstructure is e.g. a sinusoidal grid. In addition, the depth should be as low as possible, but for a visible diffractive effect it requires a minimum depth of about 80 nm. The diffraction efficiency of a sinusoidal grating is maximum when the grating depth is 0.3-0.4 grating periods.
Another limitation is that when a release agent is used, the microstructure must be deeper than the release agent release layer between the die or the die wall and the tablet mass. Most release agents have a laminar structure with slip planes that move slightly parallel to the surface of the die or die. For this reason, microstructures that are introduced only in this sliding layer, easily demolished.
The determined parameter ranges of the microstructure are summarized in Table 2.
<tb> parameter <sep> suitable range <sep> preferred range <sep> particularly preferable range
<tb> period <sep> 300-5000 nm <sep> 800-2500 nm <sep> 1200-2500 nm
<tb> depth <sep> 80-1000 nm <sep> 100-500 nm <sep> 150-300 nm
<Tb> form <sep> rectangular,
sinusoidal,
triangular or
rounded shapes <sep> sinusoidal
or rounded forms <sep> sinusoidal or
rounded shapes
Table 2: Compilation of the parameters of the diffractive microstructures optimized for direct tableting
A challenge in the tabletting process is to avoid breaking off the diffractive structures protruding from the surface. Microstructures consisting of linear grid lines (1d-gratings) are more suitable as point gratings (2d-gratings) because the lines are more stable than the points. Crossed gratings with the shape of a grid of holes are similarly suitable thanks to the stability of the connected grid lines.
2.3. Protection of the microstructured pills surface:
The introduction of a diffractive microstructure into the surface of a pharmaceutical pill or tablet is a challenge. However, protecting the microstructure from mechanical stresses, especially from abrasive forces, throughout the product lifecycle is almost as challenging. A successful approach is to minimize contact of the microstructured surface with other surfaces by placing it in an appropriate macroscopic depression placed in the pills surface (see Figure 3).
Such macroscopic depressions are already realized in the direct tabletting process. They are mainly used for marketing purposes, e.g. to show the logo of the company etc. It is known e.g. Bayer's cross on the aspirin pill. If the depression is deep and small enough that the sharpest edge of another pill can not touch the microstructured surface, the diffractive structure is well protected (see Figure 3). Also in collection containers, pill sorting machines, where the pills are cluttered, or in storage bottles, no abrasion can take place. Less deep wells provide limited protection, but sometimes are unavoidable due to design requirements.
The microstructured pills can be coated with an additional layer without destroying the diffractive effect, provided that the layer is transparent in the visible spectral region and has a refractive index that does not match that of the material carrying the microstructure. Such a coating also protects the diffractive microstructure. If the refractive index of this coating is higher, the thickness is below 1 [micro] m and the grating period of the microstructure is below 500 nm, diffractive color effects of zeroth order can be realized. These color effects are extremely forgery-proof and easy to recognize.
2.4. Verification of diffractive microstructures:
As mentioned earlier, virtually all pills made by the direct tabletting process have a bright color. This bright color produces a background that makes it difficult to see the rainbow effect of the diffractive microstructures. Moreover, the diffractive effect on a pill is much weaker than the effect of a holographic structure in a mirror layer, such as e.g. Aluminum, as used for the protection of banknotes. Since the powders in the visible spectral range have a refractive index of approximately 1.5, only a small percentage of the light incident on the pill surface is reflected back into the first or higher orders of diffraction. Thus, when lighting with daylight or interior lighting only an expert can recognize the characteristic diffraction of light.
The angular distribution of the diffracted light is given by:
[Lambda] (sin [theta] m - sin [theta] i) = m [lambda]
where [theta] m is the reflection angle of the mth diffraction order, [theta] i is the angle of incidence and [lambda] is the wavelength of the light (see Figure 1).
The deep reflected intensity is only an apparent drawback, as strong diffractive color effects would discourage the end user. Many people shy away from heavily colored pills, especially if they are ill because they do not want to consume dyes. On the other hand, the visibility of the effect can be easily increased by suitable illumination at an optimized angle of incidence. This makes the effect a so-called second-level security feature. Second- or third-level security is widely used in the pharmaceutical industry as companies do not want to disclose to their end users that counterfeiting is a problem. Under illumination with, for example, a bright white LED, the rainbow effect of the diffractive microstructure lights up at a certain viewing angle.
A skilled person can verify the presence of the diffractive microstructure in less than a second using such a verification device.
The verification of the presence of the diffractive microstructure is a qualitative authentication. A simple and fast method for qualitatively testing diffractive microstructures is to illuminate the structures with the beam from a laser diode (e.g., [lambda] = 650 nm) at a fixed angle of incidence. The laser beam is diffracted according to the formula given above into the different diffraction orders. Since the laser wavelength and the angle of incidence are known, the period of the microstructure can be determined by measuring the diffraction angle of at least one order. This happens e.g. by means of a portable reader, which has a recess in which the pill is fixed and which ensures a fixed angle of incidence of the laser beam (see Figure 4).
The diffracted laser beams are captured by an array of photodiodes, and the period of the microstructure is calculated based on the positions of the diffracted beams. Such mobile readers can be used in pharmacies or customs.