[0001] Die Erfindung betrifft eine magensaftresistente orale pharmazeutische Formulierung für Omeprazol, ein alkalisches Salz von Omeprazol, ein Enantiomeres von Omeprazol oder ein alkalisches Salz eines Enantiomeren von Omeprazol enthaltend eine spezifische Trennschicht. Die Trennschicht zwischen Wirksubstanz und Überzug enthält ein Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymer und/oder gegebenenfalls modifizierte Erbsenstärke.
[0002] In der Patentschrift EP 5129 wurden substituierte 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazole, sogenannte Prazole, z.B. die heute kommerziell erhältlichen Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol, und ihre Eigenschaftals wirksame Protonenpumpe-Inhibitoren beschrieben. Esomeprazol ist die Bezeichnung für das S-Enantiomere von Omeprazol, S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]-sulfinyl]-1H-benzimidazol. Omeprazol wirkt als Hemmer der Sekretion von Magensäure und eignet sich zur Verwendung als Antiulkusmittel und zur Prävention und Behandlung von mit einer Überproduktion von Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen.
Es ist bekannt, dass Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole wie Omeprazol in Gegenwart von Feuchtigkeit, aber auch von organischen Lösungsmitteln, relativ instabil sind. Besonders instabil sind sie in saurer Umgebung. Eine Möglichkeit, Derivate mit höherer Stabilität zu erhalten, ist die Bildung von alkalischen Salzen, z.B. Natrium- oder Magnesiumsalzen, beispielsweise wie für Omeprazol in der Patentschrift EP 124 495 beschrieben.
[0003] Omeprazol wird üblicherweise mit einem magensaftresistenten Überzug versehen. Dabei hat sich als vorteilhaft herausgestellt, eine Trennschicht zwischen der Wirksubstanz (in Form der freien Base oder in Form eines Alkali- oder Magnesiumsalzes) und dem magensaftresistenten Überzug vorzusehen. In der europäischen Patentschrift EP 0342 522 wird vorgeschlagen, ein säurelabiles Pyridylmethylsufinyl-Benzimidazol zuerst mit einem wenig wasserlöslichen Feinstoff wie Magnesiumoxid, Silciumanhydrid, Calciumsilikat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Aluminiumhydroxid, Calciumstearat oder Sucrose-Festtsäureester und einem wenig wasserlöslichen Filmmaterial, z.B. Ethylcellulose oder Polyvinylacetat zu überziehen. Danach wird der übliche magensaftresistente Film aufgetragen, z.B.
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymer oder Polyvinylacetatphthalat. Gegenüber wasserlöslichen Überzügen weisen diese vorgeschlagenen Trennschichten Vorteile auf.
[0004] In EP 773 025 wird vorgeschlagen, das säurelabile Pyridylmethylsufinyl-Benzimidazol gemischt mit Hydroxypropylmethylcellulose und Talkum auf einen Kern aufzutragen und dann mit einer Trennschicht aus Hydroxypropylmethylcellulose und Talkum (und gegebenenfalls Titanoxid als Weisspigment) zu überziehen. Darüber wird der magensaftresistente Überzug aus Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymer und Weichmachern, z.B. Triethylcitrat, aufgetragen.
[0005] In der internationalen Patentanmeldung WO 2006/085 335 wird vorgeschlagen, den säurelabilen Wirkstoff mit einer Trennschicht eines wasserunlöslichen Polymers, z.B. Ethylcellulose, Polyvinylacetat, Acryl-Polymere und -Copolymerisate wie Eudragit RL, Eudragit L, Eudragit RS 30D oder Mischungen davon zu überziehen. Diesem Polymer wird ein organischer Stabilisator beigefügt, beispielsweise Meglumin oder Tromethamin oder Mischungen davon, ferner gegebenenfalls Weichmacher, z.B. Polyethylenglykol, Castoröl, Sebacinsäuredibutylester, Triethylcitrat oder Mischungen davon, und Talkum, um das Verkleben zu verhindern. Danach wird der magensaftresistente Überzug aus Celluloseacetatphthalat, Hydroxymethylcellulose, Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymer oder Shellack aufgetragen.
[0006] Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bemerkenswert stabile Formen von Tabletten, Minitabletten, Pellets, Filmtabletten, Kapseln und Granulaten von Omeprazol, beispielsweise von Esomeprazol, erhalten werden, wenn man Omeprazol, ein alkalisches Salz von Omeprazol, ein Enantiomeres von Omeprazol oder ein alkalisches Salz eines Enantiomeren von Omeprazol mit einer spezifischen Trennschicht zwischen Wirksubstanz und magensaftresistentem Überzug versieht, wobei die Trennschicht ein Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymer und/oder gegebenenfalls modifizierte Erbsenstärke enthält.
[0007] Ein Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymer ist beispielsweise unter dem Handelsnamen Kollicoat<(R)> IR erhältlich. Kollicoat<(R)> IR hat ausgezeichnete filmbildende Eigenschaften, niedrige Viskosität in einer Aufsprühlösung von bis zu 25% Polymerkonzentration, und die Trennschicht bleibt flexibel, klebt nicht und ergibt ohne zusätzlichen Weichmacher eine glatte Oberfläche.
[0008] Erbsenstärke (gegebenenfalls modifiziert) ist beispielsweise unter dem Handelsnamen Lycoat<(R)> erhältlich. Lycoat<(R)>ergibt ebenfalls eine flexible, nicht klebrige Trennschicht und eine glatte Oberfläche und lässt sich leicht auf Wirkstoffkerne aufsprühen. Die Viskosität lässt sich einfach an vorhandene Sprühgeräte anpassen.
[0009] Die Trennschicht kann noch weitere Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Talkum, Kieselsäuren (Syloid<(R)>) und dergleichen.
[0010] Sowohl Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymer als auch gegebenenfalls modifizierte Erbsenstärke sind leicht aufzutragen und ergeben Trennschichten von gleichbleibender Qualität, die die Eigenschaften des Wirkstoffs nicht beeinflussen, diesen vor Licht, Feuchtigkeit und insbesondere Säure schützen, jedoch die Auflösung des Wirkstoffes im Darm in keiner Weise behindern.
[0011] Die Erfindung umfasst gleichermassen ein Verfahren zur Herstellung von festen mit einem magensaftresistenten Überzug versehenen oralen Darreichungsformen enthaltend Omeprazol, ein alkalisches Salz von Omeprazol, ein Enantiomeres von Omeprazol oder ein alkalisches Salz eines Enantiomeren von Omeprazol, worin der Wirkstoff gegebenenfalls mit Zusatzstoffen auf einen Kern aufgetragen, dann mit einer Trennschicht enthaltend ein Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymer und/oder gegebenenfalls modifizierte Erbsenstärke überzogen und schliesslich mit einem magensaftresistenten Überzug enthaltend Celluloseacetatphthalat, Hydroxymethylcellulose, Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymer und/oder Shellack versehen wird.
[0012] Bevorzugt ist die Formulierung, worin der Wirkstoff Esomeprazol in amorpher oder kristalliner Form oder in Form eines alkalischen Salzes ist.
[0013] Besonders bevorzugt ist die Formulierung, worin der Wirkstoff das Magnesiumsalz von Esomeprazol ist, insbesondere in Form von dessen Hydraten wie Dihydrat und Trihydrat.
[0014] Ganz besonders bevorzugt ist die Formulierung, worin der Wirkstoff Esomeprazol-Magnesium Dihydrat ist.
[0015] Als feste orale Darreichungsformen werden Tabletten, Minitabletten, Pellets, Filmtabletten, Kapseln, beispielsweise Weichgelatinekapseln, Granulate und verwandte Formen in Betracht gezogen.
[0016] Die Darreichungsformen bestehen neben Omeprazol, einem alkalischen Salz von Omeprazol, einem Enantiomeren von Omeprazol oder einem alkalischen Salz eines Enantiomeren von Omeprazol gegebenenfalls noch aus folgenden Optimierungsstoffen oder sogenannten Hilfsstoffen, die pharmazeutisch akzeptable orale Dosisformen bilden:
[0017] In Betracht gezogene Hilfsstoffe für feste orale Darreichungsformen sind Trägerstoffe, (z.B. mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid, Xanthan, Guargummi, Siliciumdioxid, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsilikat, Calcium- und Magnesiumphosphate), Aluminiumoxid, Titandioxid, Verdünner (z.B. Calciumcarbonat, Calciumsulfat, hydrogeniertes vegetabiles Öl, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Talkum, Natriumchlorid), Binder (z.B. Guargummi, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropyl-cellulose, Traganth, Alginat, Carboxymethylcellulose-Calcium oder -Natrium, Carrageen, Xanthan), Sprengmittel (z.B.
Croscarmellose, Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), kolloidales Siliciumdioxid, Natrium-Stärke-Glykolat, Natriumcarboxymethylstärke), Gleitmittel (z.B. kolloidales Siliciumdioxid, Stärke, tribasisches Calciumphosphat, Talkum) und Formentrennmittel (z.B. Calciumstearat, Zinkstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Fumarsäure, Glycerinmonostearat, Glycerinpalmitostearat, Mineralöl, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Talkum, gehärtetes Ricinusöl, hydrogeniertes Castoröl).
[0018] Filmtabletten enthalten gegebenenfalls zusätzlich Filmbildner (z.B. Carboxymethylcellulose-Natrium, Carnauba-Wachs, Celluloseacetatphthalat, Cetylalkohol, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylalkohol (PVA), Polymethacrylat, mikrokristallines Wachs, Schellack, Talkum, Titandioxid), Suspendierhilfsmittel (z.B. hochdisperses Siliciumdioxid, Kaolin, Talkum), Gleitmittel (z.B. Calciumstearat, Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat, Glycerinpalmitostearat, Mineralöl, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Zinkstearat, hydrogeniertes Castoröl) und Farbpigmente (z.B. Titandioxid, Eisenoxide, Indigotin verlackt, Erythrosin verlackt).
[0019] Weitere in Betracht gezogene Hilfsstoffe sind Polyhydroxyverbindungen, beispielsweise Ethylenglykol, Propylenglykol oder Butylenglykol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraethylenglykol und Poylethylenglykol, Glycerin oder teilweise mit Ethylenoxid veretherte Glycerinderivate. Diese flüssigen Hilfsstoffe werden nur in solchen Mengen eingesetzt, dass der Wirkstoff in pulverförmigem Zustand verbleibt.
[0020] Es können auch Stickstoff enthaltende basische organische Verbindungen zugesetzt werden, beispielsweise Lysin, Arginin, Histidin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Propanolamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Meglumin, Tromethamin, Cholin, Procain (4-Aminobenzoe-säure-diethylaminoethylester), Chloroprocain oder Procainamid.
[0021] Zucker sind ebenfalls geeignete Hilfsstoffe für Omeprazol, beispielsweise Mannit, Sorbit, Dextrine, Maltodextrine, Inosit, Isomalt, Lactit, Maltit und Xylit, oder der oben erwähnte Aminozucker Meglumin.
[0022] Einer oder mehrere der obenerwähnten Zusatzstoffe können statt dem Wirkstoff oder zusätzlich zum Wirkstoff auch der Trennschicht aus Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymer und/oder gegebenenfalls modifizierte Erbsenstärke beigemengt werden, beispielsweise Siliciumdioxid, Titandioxid, Talkum oder ein Farbpigment. Es ist auch möglich, der Trennschicht eine Base zuzusetzen, beispielsweise eine anorganische Base wie Natriumhydroxid oder eine organische Base, beispielweise eines der obengenannten organische Amine.
[0023] Als Kapseln kommen beispielsweise Weichgelatine-, Hartgelatine-, HPMC-, Polysaccharid-oder Stärkekapseln als Steckkapseln, geschweisste oder verklebte Kapseln, von verschiedener Grösse, Farbe und Wassergehalt, in Betracht.
[0024] Granulate, beispielsweise abgefüllt in Sachets oder Flaschen und dergleichen, enthalten üblicherweise die oben genannten Verdünner, Binder, Sprengmittel und Gleitmittel.
[0025] Bevorzugt sind die in den Beispielen beschriebenen Verfahren und Produkte.
[0026] Die Erfindung betrifft im weiteren die Verwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten, die auf Omeprazol ansprechen, beispielsweise als Antiulkusmittel und zur Prävention und Behandlung von mit einer Überproduktion von Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen.
[0027] Gleichermassen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Patienten, die Omeprazol benötigen, dadurch gekennzeichnet, dass den Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird.
[0028] Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, stellen aber keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes dar.
Beispiel 1
[0029]
<tb>Pos.<sep>Material<sep>Menge [kg]
<tb>1<sep>Wirkstoffpellets<sep>150.00
<tb>2<sep>Kollicoat IR<sep>27.00
<tb>3<sep>Natriumhydroxid<sep>0.10
<tb>4<sep>Talkum<sep>11.40
<tb>5<sep>Siliciumdioxid, hochdispers<sep>8.00
<tb>6<sep>Titandioxid<sep>3.50
<tb>7<sep>Wasser<sep>340.00
<tb><sep>Gesamtmenge Pellets nach der Isolierung<sep>200.00
[0030] Natriumhydroxid wird in 90 kg Wasser unter Rühren gelöst; anschliessend wird in der Lösung Talkum, Siliciumdioxid und Titandioxid suspendiert. Diese Suspension wird in eine Lösung von Kollicoat IR in 250 kg Wasser eingerührt. Mit der entstandenen Überziehflüssigkeit werden in einem Wirbelschichtüberziehgerät die Wirkstoffpellets mit einem Film überzogen. Die Produkttemperatur beim Überziehen sollte zwischen 35 und 40[deg.]C liegen. Nach dem Überziehen werden die Pellets noch 2 Std. bei 60[deg.]C Zuluft nachgetrocknet.
Beispiel 2
[0031]
<tb>Pos.<sep>Material<sep>Menge [kg]
<tb>1<sep>Wirkstoffpellets<sep>140.00
<tb>2<sep>Kollicoat IR<sep>20.00
<tb>3<sep>Talkum<sep>10.00
<tb>4<sep>Titandioxid<sep>3.00
<tb>5<sep>Wasser<sep>280.00
<tb><sep>Gesamtmenge Pellets nach der Isolierung<sep>173.00
[0032] Talkum und Titandioxid werden in 80 kg Wasser suspendiert. Diese Suspension wird in eine Lösung von Kollicoat IR in 200 kg Wasser eingerührt. Mit der entstandenen Überziehflüssigkeit werden in einem Wirbelschichtüberziehgerät die Wirkstoffpellets mit einem Film überzogen. Die Produkttemperatur beim Überziehen sollte zwischen 25 und 30[deg.]C liegen. Nach dem Überziehen werden die Pellets noch 2 Std. bei 50[deg.]C Zuluft nachgetrocknet.
Beispiel 3
[0033]
<tb>Pos.<sep>Material<sep>Menge [kg]
<tb>1<sep>Wirkstoffpellets<sep>150.00
<tb>2<sep>Lycoat RS 780 (modifizierte Erbsenstärke)<sep>27.00
<tb>3<sep>Talkum<sep>13.00
<tb>4<sep>Titandioxid<sep>5.00
<tb>5<sep>Wasser<sep>350.00
<tb><sep>Gesamtmenge Pellets nach der Isolierung<sep>195.00
[0034] Talkum und Titandioxid werden in 80 kg Wasser suspendiert. Diese Suspension wird in eine Lösung von Lycoat RS 780 in 270 kg Wasser eingerührt. Mit der entstandenen Überziehflüssigkeit werden in einem Wirbelschichtüberziehgerät die Wirkstoffpellets mit einem Film überzogen. Die Produkttemperatur beim Überziehen sollte zwischen 35 und 40[deg.]C liegen. Nach dem Überziehen werden die Pellets noch 2 Std. bei 55[deg.]C Zuluft nachgetrocknet.
Beispiel 4
[0035]
<tb>Pos.<sep>Material<sep>Menge [kg]
<tb>1<sep>Wirkstoffpellets<sep>150.00
<tb>2<sep>Lycoat RS 780 (modifizierte Erbsenstärke)<sep>17.00
<tb>3<sep>Talkum<sep>8.00
<tb>4<sep>Titandioxid<sep>3.75
<tb>5<sep>Eisenoxid rot<sep>1.25
<tb>6<sep>Wasser<sep>200.00
<tb><sep>Gesamtmenge Pellets nach der Isolierung<sep>180.00
[0036] Talkum, Eisenoxid rot und Titandioxid werden in 50 kg Wasser suspendiert. Diese Suspension wird in eine Lösung von Lycoat RS 780 in 150 kg Wasser eingerührt. Mit der entstandenen Überziehflüssigkeit werden in einem Wirbelschichtüberziehgerät die Wirkstoffpellets mit einem Film überzogen. Die Produkttemperatur beim Überziehen sollte zwischen 35 und 40[deg.]C liegen. Nach dem Überziehen werden die Pellets noch 2 Std. bei 55[deg.]C Zuluft nachgetrocknet.
Beispiel 5
[0037]
<tb>Pos.<sep>Material<sep>Menge [kg]
<tb>1<sep>Wirkstoffpellets<sep>120.00
<tb>2<sep>Kollicoat IR<sep>5.50
<tb>3<sep>Lycoat RS 780 (modifizierte Erbsenstärke)<sep>5.50
<tb>4<sep>Talkum<sep>5.50
<tb>5<sep>Titandioxid<sep>3.50
<tb>6<sep>Wasser<sep>110.00
<tb><sep>Gesamtmenge Pellets nach der Isolierung<sep>140.00
[0038] Talkum und Titandioxid werden in 40 kg Wasser suspendiert. Diese Suspension wird in eine Lösung von Lycoat RS 780 und Kollicoat IR in 110 kg Wasser eingerührt. Mit der entstandenen Überziehflüssigkeit werden in einem Wirbelschichtüberziehgerät die Wirkstoffpellets mit einem Film überzogen. Die Produkttemperatur beim Überziehen sollte zwischen 40 und 45[deg.]C liegen. Nach dem Überziehen werden die Pellets noch 2 Std. bei 60[deg.]C Zuluft nachgetrocknet.
The invention relates to an enteric pharmaceutical formulation for omeprazole, an alkaline salt of omeprazole, an enantiomer of omeprazole or an alkaline salt of an enantiomer of omeprazole containing a specific separating layer. The separating layer between the active substance and the coating contains a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and / or optionally modified pea starch.
Patent EP 5129 has substituted 2- (pyridylmethylsulfinyl) -1H-benzimidazoles, so-called prazoles, e.g. the commercially available omeprazole, esomeprazole, pantoprazole, lansoprazole and rabeprazole, and their properties as effective proton pump inhibitors. Esomeprazole is the name for the S-enantiomer of omeprazole, S-5-methoxy-2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole. Omeprazole acts as an inhibitor of gastric acid secretion and is suitable for use as an antiulcer and for the prevention and treatment of overproduction of gastric acid-related diseases in mammals, and particularly in humans.
It is known that pyridylmethylsulfinylbenzimidazoles such as omeprazole are relatively unstable in the presence of moisture but also of organic solvents. They are particularly unstable in an acidic environment. One way to obtain derivatives with higher stability is the formation of alkaline salts, e.g. Sodium or magnesium salts, for example as described for omeprazole in the patent EP 124 495.
Omeprazole is usually provided with an enteric coating. It has been found to be advantageous to provide a separating layer between the active substance (in the form of the free base or in the form of an alkali or magnesium salt) and the enteric coating. European Patent EP 0342 522 proposes to prepare an acid-labile pyridylmethylsulfinylbenzimidazole first with a sparingly water-soluble fines such as magnesium oxide, silicon anhydride, calcium silicate, magnesium hydroxide, magnesium carbonate, aluminum hydroxide, calcium stearate or sucrose-fatty acid ester and a poorly water-soluble film material, e.g. To coat ethyl cellulose or polyvinyl acetate. Thereafter, the usual enteric-coated film is applied, e.g.
Hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer or polyvinyl acetate phthalate. Compared with water-soluble coatings, these proposed release layers have advantages.
In EP 773 025 it is proposed to apply the acid-labile pyridylmethylsulfinylbenzimidazole mixed with hydroxypropylmethylcellulose and talcum to a core and then to coat it with a separating layer of hydroxypropylmethylcellulose and talcum (and optionally titanium oxide as white pigment). In addition, the enteric coating of methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer and plasticizers, e.g. Triethyl citrate, applied.
In international patent application WO 2006/085 335 it is proposed to use the acid-labile active ingredient with a separating layer of a water-insoluble polymer, e.g. To coat ethyl cellulose, polyvinyl acetate, acrylic polymers and copolymers such as Eudragit RL, Eudragit L, Eudragit RS 30D or mixtures thereof. To this polymer is added an organic stabilizer, for example meglumine or tromethamine or mixtures thereof, optionally also plasticizer, e.g. Polyethylene glycol, castor oil, dibasic sebacate, triethyl citrate or mixtures thereof, and talc to prevent sticking. Thereafter, the enteric coating of cellulose acetate phthalate, hydroxymethyl cellulose, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer or shellack is applied.
Surprisingly, it has now been found that remarkably stable forms of tablets, minitablets, pellets, film-coated tablets, capsules and granules of omeprazole, for example of esomeprazole, are obtained when omeprazole, an alkaline salt of omeprazole, an enantiomer of omeprazole or a alkaline salt of an enantiomer of omeprazole with a specific separating layer between the active substance and the enteric coating, the separating layer containing a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and / or optionally modified pea starch.
A polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is available, for example, under the trade name Kollicoat <(R)> IR. Kollicoat <(R)> IR has excellent film-forming properties, low viscosity in an over-spray solution of up to 25% polymer concentration, and the release layer remains flexible, does not stick, and gives a smooth surface without additional plasticizer.
Pea starch (optionally modified) is available, for example, under the trade name Lycoat <(R)>. Lycoat <(R)> also gives a flexible, non-sticky release layer and a smooth surface and is easy to spray onto drug cores. The viscosity can be easily adapted to existing sprayers.
The release layer may contain other adjuvants, e.g. Talc, silicas (Syloid <(R)>) and the like.
Both polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and optionally modified pea starch are easy to apply and provide release liners of consistent quality that do not affect the properties of the drug, protect it from light, moisture and especially acid, but the dissolution of the drug in the intestine no way hindering.
The invention equally includes a process for the preparation of solid enteric coated oral dosage forms containing omeprazole, an alkaline salt of omeprazole, an enantiomer of omeprazole or an alkaline salt of an enantiomer of omeprazole, wherein the active ingredient optionally with additives to a Core applied, then coated with a release layer containing a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and / or optionally modified pea starch and finally with an enteric coating containing cellulose acetate phthalate, hydroxymethyl cellulose, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer and / or shellack is provided.
Preferred is the formulation wherein the active ingredient is esomeprazole in amorphous or crystalline form or in the form of an alkaline salt.
Particularly preferred is the formulation in which the active ingredient is the magnesium salt of esomeprazole, in particular in the form of its hydrates such as dihydrate and trihydrate.
Very particularly preferred is the formulation wherein the active ingredient is esomeprazole magnesium dihydrate.
As solid oral dosage forms tablets, minitablets, pellets, film-coated tablets, capsules, for example soft gelatin capsules, granules and related forms are considered.
The dosage forms are in addition to omeprazole, an alkaline salt of omeprazole, an enantiomer of omeprazole or an alkaline salt of an enantiomer of omeprazole optionally also from the following optimizers or so-called excipients which form pharmaceutically acceptable oral dosage forms:
Contemplated excipients for solid oral dosage forms are excipients, (eg microcrystalline cellulose, silica, xanthan, guar gum, silica, magnesium aluminum silicate, calcium silicate, calcium and magnesium phosphates), alumina, titania, thinner (eg calcium carbonate, calcium sulfate, hydrogenated vegetable Oil, kaolin, magnesium carbonate, talc, sodium chloride), binders (eg, guar gum, gelatin, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, tragacanth, alginate, carboxymethylcellulose-calcium or sodium, carrageenan, xanthan), disintegrants (eg
Croscarmellose, crospovidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone), colloidal silica, sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl starch), lubricants (eg, colloidal silica, starch, tribasic calcium phosphate, talc) and mold release agents (eg, calcium stearate, zinc stearate, magnesium stearate, stearic acid, fumaric acid, glycerol monostearate, glycerol palmitostearate , Mineral oil, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, talc, hydrogenated castor oil, hydrogenated castor oil).
Film-coated tablets optionally additionally contain film formers (for example carboxymethylcellulose sodium, carnauba wax, cellulose acetate phthalate, cetyl alcohol, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC), ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA) , Polymethacrylate, microcrystalline wax, shellac, talc, titanium dioxide), suspending agents (eg fumed silica, kaolin, talc), lubricants (eg calcium stearate, magnesium stearate, glycerol monostearate, glycerol palmitostearate, mineral oil, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, zinc stearate, hydrogenated Castoröl) and color pigments (eg titanium dioxide, iron oxides, indigotin verlackt, erythrosin verlackt).
Further contemplated excipients are polyhydroxy compounds, for example ethylene glycol, propylene glycol or butylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol and polyethylene glycol, glycerol or partially etherified with ethylene oxide glycerol derivatives. These liquid excipients are used only in amounts such that the active ingredient remains in a powdered state.
It is also possible to add nitrogen-containing basic organic compounds, for example lysine, arginine, histidine, ethylenediamine, ethanolamine, propanolamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, meglumine, tromethamine, choline, procaine (4-aminobenzoic acid diethylaminoethyl ester) , Chloroprocaine or procainamide.
Sugars are also suitable excipients for omeprazole, for example, mannitol, sorbitol, dextrins, maltodextrins, inositol, isomalt, lactitol, maltitol and xylitol, or the above-mentioned amino sugar meglumine.
One or more of the above-mentioned additives, instead of the active ingredient or in addition to the active ingredient and the separating layer of polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and / or optionally modified pea starch may be added, for example, silica, titanium dioxide, talc or a color pigment. It is also possible to add a base to the separation layer, for example an inorganic base such as sodium hydroxide or an organic base, for example one of the abovementioned organic amines.
As capsules are, for example, soft gelatin, hard gelatin, HPMC, polysaccharide or starch capsules as capsules, welded or glued capsules of different size, color and water content into consideration.
Granules, for example, bottled in sachets or bottles and the like, usually contain the above thinners, binders, disintegrants and lubricants.
Preference is given to the methods and products described in the examples.
The invention further relates to the use of the compositions according to the invention for the treatment of diseases which respond to omeprazole, for example as anti-ulcer agents and for the prevention and treatment of overproduction of gastric acid-related diseases in mammals and in particular in humans.
Similarly, the invention relates to a method for the therapeutic treatment of patients who require omeprazole, characterized in that the patient is administered a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition according to the invention.
The following examples illustrate the invention, but do not represent a limitation of the subject invention.
example 1
[0029]
<tb> Pos. <sep> Material <sep> Quantity [kg]
<Tb> 1 <sep> Active ingredient pellets <sep> 150.00
<tb> 2 <sep> Kollicoat IR <sep> 27.00
<Tb> 3 <sep> sodium hydroxide <sep> 00:10
<Tb> 4 <sep> Talc <sep> 11:40
<tb> 5 <sep> Silica, fumed <sep> 8.00
<Tb> 6 <sep> dioxide <sep> 3:50
<Tb> 7 <sep> Water <sep> 340.00
<tb> <sep> total amount of pellets after isolation <sep> 200.00
Sodium hydroxide is dissolved in 90 kg of water with stirring; Subsequently, talcum, silicon dioxide and titanium dioxide are suspended in the solution. This suspension is stirred into a solution of Kollicoat IR in 250 kg of water. With the resulting coating liquid, the active substance pellets are coated with a film in a fluidized bed coating apparatus. The product temperature during coating should be between 35 and 40 ° C. After coating, the pellets are further dried for 2 hours at 60 [deg.] C supply air.
Example 2
[0031]
<tb> Pos. <sep> Material <sep> Quantity [kg]
<Tb> 1 <sep> Active ingredient pellets <sep> 140.00
<tb> 2 <sep> Kollicoat IR <sep> 20.00
<Tb> 3 <sep> Talc <sep> 10:00
<Tb> 4 <sep> dioxide <sep> 3:00
<Tb> 5 <sep> Water <sep> 280.00
<tb> <sep> total amount of pellets after isolation <sep> 173.00
Talc and titanium dioxide are suspended in 80 kg of water. This suspension is stirred into a solution of Kollicoat IR in 200 kg of water. With the resulting coating liquid, the active substance pellets are coated with a film in a fluidized bed coating apparatus. The product temperature during coating should be between 25 and 30 ° C. After coating, the pellets are further dried 2 hrs. At 50 ° C supply air.
Example 3
[0033]
<tb> Pos. <sep> Material <sep> Quantity [kg]
<Tb> 1 <sep> Active ingredient pellets <sep> 150.00
<tb> 2 <sep> Lycoat RS 780 (modified pea starch) <sep> 27.00
<Tb> 3 <sep> Talc <sep> 13:00
<Tb> 4 <sep> dioxide <sep> 5:00
<Tb> 5 <sep> Water <sep> 350.00
<tb> <sep> total amount of pellets after isolation <sep> 195.00
Talc and titanium dioxide are suspended in 80 kg of water. This suspension is stirred into a solution of Lycoat RS 780 in 270 kg of water. With the resulting coating liquid, the active substance pellets are coated with a film in a fluidized bed coating apparatus. The product temperature during coating should be between 35 and 40 ° C. After coating, the pellets are further dried for 2 hours at 55 [deg.] C supply air.
Example 4
[0035]
<tb> Pos. <sep> Material <sep> Quantity [kg]
<Tb> 1 <sep> Active ingredient pellets <sep> 150.00
<tb> 2 <sep> Lycoat RS 780 (modified pea starch) <sep> 17.00
<Tb> 3 <sep> Talc <sep> 8:00
<Tb> 4 <sep> dioxide <sep> 3.75
<tb> 5 <sep> iron oxide red <sep> 1.25
<Tb> 6 <sep> Water <sep> 200.00
<tb> <sep> total pellets after isolation <sep> 180.00
Talc, iron oxide red and titanium dioxide are suspended in 50 kg of water. This suspension is stirred into a solution of Lycoat RS 780 in 150 kg of water. With the resulting coating liquid, the active substance pellets are coated with a film in a fluidized bed coating apparatus. The product temperature during coating should be between 35 and 40 ° C. After coating, the pellets are further dried for 2 hours at 55 [deg.] C supply air.
Example 5
[0037]
<tb> Pos. <sep> Material <sep> Quantity [kg]
<Tb> 1 <sep> Active ingredient pellets <sep> 120.00
<tb> 2 <sep> Kollicoat IR <sep> 5.50
<tb> 3 <sep> Lycoat RS 780 (modified pea starch) <sep> 5.50
<Tb> 4 <sep> Talc <sep> 5:50
<Tb> 5 <sep> dioxide <sep> 3:50
<Tb> 6 <sep> Water <sep> 110.00
<tb> <sep> total amount of pellets after isolation <sep> 140.00
Talc and titanium dioxide are suspended in 40 kg of water. This suspension is stirred into a solution of Lycoat RS 780 and Kollicoat IR in 110 kg of water. With the resulting coating liquid, the active substance pellets are coated with a film in a fluidized bed coating apparatus. The product temperature during coating should be between 40 and 45 ° C. After coating, the pellets are further dried for 2 hours at 60 [deg.] C supply air.