Gebiet der Erfindung
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäurederivaten. Speziell betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Eintopfverfahren für die Herstellung von Alkoxy-Nicotinsäure mittels Alkylierung von Hydroxy-Nicotinsäure unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels und einer anorganischen Base.
Hintergrund der Erfindung
[0002] Nicotinsäure ist ein Pyridinderivat, welches für die Herstellung mehrerer wichtiger medizinischer Zubereitungen verwendet wird, einschliesslich Vitamin RR, Cordiarnin, Nicodan, Ethiacin etc. Weitere Anwendungsgebiete für Nicotinsäure und deren Derivate sind im landwirtschaftlichen Bereich sowie in der Viehzucht zu finden.
Alkoxy-Nicotinsäure gehört zur Kategorie der Alkoxyderivate von Nicotinsäure und wird verbreitet als Zwischenprodukt für die Herstellung von grossvolumigen pharmazeutischen Produkten eingesetzt.
[0003] Verschiedene Verfahren sind für die Herstellung von Pyridinderivaten bekannt. Die bekannten Methoden stellen unterschiedliche chemische Verfahren dar.
[0004] EP 1 250 340 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxypyridin-2-carbonsäure and 5-Methoxy-Nicotinsäure.
Das Verfahren umfasst die Umsetzung von 6-Hydroxy-Picolinsäure mit Silberoxid und Methyljodid und Hydrolyse des erhaltenen Esters mit einer alkalischen Lösung und einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran.
[0005] Es ist auch ein Verfahren bekannt, in welchem 5-Hydroxy-Nicotinsäuremethylester mit Natriumhydrid in Dimethylformamid in Gegenwart von Methyljodid umgesetzt wird, worauf der erhaltene Alkoxyester in alkalischer Lösung und einem organischem Lösungsmittel hydrolysiert wird.
[0006] In einer Publikation von L.W. Deady, O.L. Korytsky und J.E. Rowe (Australian Journal of Chemistry, 1982, 35, 2025-34) wird ein Verfahren beschrieben, in welchem Halopyridin alkoxyliert wird, indem Natriummetall in Methanol (Lösung von Natrium in Methanol) eingesetzt wird.
Das Verfahren beinhaltet das Erhitzen von Halopyridin in Gegenwart von Natriummetall in Methanol in einem geschlossenen Rohr bei hoher Temperatur für mehrere Stunden. Das Produkt wurde durch pH-Anpassung, gefolgt von Extraktion und Verdampfung, in der Form eines Rückstands isoliert, welcher aus einer 1:1-Lösung von Benzol und Leichtpetroleum rekistallisiert wurde. Dieses Verfahren ergibt aber eine niedrige Ausbeute.
[0007] Die bekannten Verfahren verwenden Natriummetall und Natriumhydrid für die Herstellung von Alkoxy-Nicotinsäure. Diese Verbindungen sind sehr gefährlich in der Handhabung sowohl im Labormassstab als auch in kommerziellen Herstellungsverfahren. Überdies sind die im Verfahren benutzten Rohstoffe, d.h.
Silberoxid, Dimethylformamid und Methyljodid sehr teuer.
[0008] Es besteht deshalb das Bedürfnis, ein kommerziell nützliches Verfahren für die Produktion von Alkoxy-Nicotinsäure zu entwickeln, welches kommerziell verwendbare Rohstoffe einsetzt, um die vorgehend erwähnten Nachteile zu beheben.
Zusammenfassende Beschreibung der Erfindung
[0009] Die vorliegende Erfindung betrifft hauptsächlich ein neues, kommerziell anwendbares, Eintopfverfahren für die Herstellung von Alkoxy-Nicotinsäure der Formel (I) aus der entsprechenden Hydroxy-Nicotinsäure der Formel (II) unter Verwendung geeigneter Alkylierungsmittel und einer anorganischen Base.
[0010] Die erfindungsgemässe Ausführungsform betrifft ein Verfahren für die Herstellung von Alkoxy-Nicotinsäure der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren umfasst:
Behandeln der Hydroxy-Nicotinsäure der Formel (II) mit Dialkylsulphat in Gegenwart einer anorganischen Base in Wasser bei 0 deg. C bis 40 deg. C, wobei Alkoxy-Nicotinsäurealkylester gebildet wird; und Hydrolyse des Esters in situ mit verdünnter anorganischer Base, Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wobei sich die entsprechende Alkoxy-Nicotinsäure der Formel (I) bildet.
[0011] Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von Alkoxy-Nicotinsäure der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass das in der Hydrolysestufe verwendete organische Lösungsmittel durch Phasenseparation abgetrennt und wieder im Verfahren verwendet wird.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
[0012] Die Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von Alkoxy-Nicotinsäure,
welches den Vorteil hat, dass die Verwendung von unsicheren Rohstoffen vermieden und auch die Rohstoffe wirksam wieder im Verfahren eingesetzt werden können. Erfindungsgemäss können industriell geeignete Lösungsmittel eingesetzt und unerwünschte Reaktionsstufen eliminiert werden, so dass das Verfahren vergleichsweise sicher und kostengünstig ist.
[0013] Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft ein Eintopfverfahren für die Herstellung von Alkoxy-Nicotinsäure aus der entsprechenden Hydroxy-Nicotinsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxy-Nicotinsäure der Formel (II) alkyliert:
<EMI ID=2.0>
worin
a) R1 Hydroxyl (-OH) bedeutet und R2, R3 und R4 jeweils ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer geradekettigen oder verzweigten C1-C4-Alkylgruppe;
b) R2 Hydroxyl bedeutet und R1, R3 und R4 jeweils ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer geradekettigen oder verzweigten C1-C4-Alkylgruppe;
c) R3 Hydroxyl bedeutet und R1, R2 und R4 jeweils ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer geradekettigen oder verzweigten C1-C4-Alkylgruppe;
d) R4 Hydroxyl bedeutet und R17, R2 und R3 jeweils ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer geradekettigen oder verzweigten C1-C4-Alkylgruppe.
[0014] Die Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel und einer anorganischen Base in Wasser bei 0 deg. C bis 40 deg. C durchgeführt.
Anschliessend wird der erhaltenen Alkoxy-Nicotinsäurester mit verdünnter anorganischer Base, Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel behandelt, wobei die Alkoxy-Nicotinsäure der Formel (I) erhalten wird,
<EMI ID=3.0>
worin
a) R1 den Rest -OR darstellt, worin R ausgewählt ist aus einer Methyl- oder Ethylgruppe und R2, R3, und R4 jeweils ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer geradekettigen oder verzweigten C1-C4-Gruppe;
b) R2 den Rest -OR darstellt, worin R ausgewählt ist aus einer Methyl- oder Ethylgruppe und R17, R3, und R4 jeweils ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer geradekettigen oder verzweigten C1-C4-Gruppe;
c) R3 den Rest -OR darstellt, worin R ausgewählt ist aus einer Methyl- oder Ethylgruppe und R1, R2, und R4 jeweils ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer geradekettigen oder verzweigten C1-C4-Gruppe;
d) R4 den Rest -OR darstellt, worin R ausgewählt ist aus einer Methyl- oder Ethylgruppe und R17, R2, und R3 jeweils ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer geradekettigen oder verzweigten C1-C4-Gruppe.
[0015] Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst: Umsetzen von Hydroxy-Nicotinsäure vorzugsweise mit einer Alkalibase in Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 20 deg. C-40 deg. C; Kühlen der Reaktionsmasse auf 0 deg. C bis 15 deg. C, Hinzufügen von Dialkylsulphat, so dass der Alkoxy-Nicotinsäureester gebildet wird; Hydrolysieren des Alkoxy-Nicotinsäurealkylesters mittels Alkalihydroxid, Wasser und einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 15 deg. C-40 deg.
C; Abtrennen der Schicht (Phase) des organischen Lösungsmittels und Einstellen des pH-Wertes der wässrigen Lösung, so dass ein pH-Wert im Bereich von 2-4 aufrecht erhalten wird, so dass ein festes Produkt erhalten wird; Reinigen der erhaltenen Masse, um Alkoxy-Nicotinsäure in hoher Reinheit zu erhalten.
[0016] Das im Verfahren eingesetzte Dialkylsulphat ist ausgewählt aus Dimethylsulphat oder Diethylsulphat und die anorganische Base ist ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Alkalimetallhydroxide und Karbonate, vorzugsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumkarbonat und Kaliumkarbonat.
[0017] Die Hydrolyse von Alkoxy-Nicotinsäurealkylester wird in situ durchgeführt unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit anschliessender Hydrolyse mit Natriumhydroxidlösung und Wasser bei Raumtemperatur,
wobei das Natriumsalz von Alkoxy-Nicotinsäure erhalten wird. Dieses Natriumsalz der Alkoxy-Nicotinsäure besitzt eine hohe Löslichkeit in der wässerigen Schicht, so dass in der Folge die organische Schicht, welche mit Wasser mischbar ist, abgetrennt werden kann. Dies erlaubt die totale Abtrennung der organischen Schicht von der wässrigen Schicht ohne weitere Aufarbeitung.
[0018] Das derart erhaltenen Natriumsalz der Alkoxy-Nicotinsäure wird dann in die entsprechende Nicotinsäure umgewandelt, indem eine mineralische Säure hinzugefügt wird, um den pH-Wert auf 2-4 zu bringen.
Das resultierende Produkt wird als feste Verbindung isoliert.
[0019] Die vorliegende Erfindung wird weiter illustriert mit Bezug auf die folgenden Beispiele ohne die Absicht, den Umfang der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken.
Beispiel 1 (Herstellung von 6-Methoxy-Nicotinsäure)
[0020] Kaliumhydroxid (30.2 g) und Wasser (75 ml) wurden in einen Rundkolben, ausgerüstet mit Heizkalotte und Luftkondenser, vorgelegt. Dann wurden 6-Hydroxy-Nicotinsäure (25.0 g) hinzugesetzt unter Aufrechterhaltung der Temperatur von 25 deg. C. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10 deg. C gekühlt. Dann wurde der Reaktionslösung Dimethylsulphat (56.6 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während einer halben Stunde gerührt, auf 25 deg. C erwärmt und weiter gerührt.
TLC wurde verwendet, um das Ende der Reaktion zu bestimmen, unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems (Methanol:Ethylacetat von 1:1). Tetrahydrofuran (750 ml) und anschliessend wässerige Natriumhydroxidlösung (350 ml) zusammen mit Wasser (85.0 ml) wurden der Reaktionsmasse hinzugefügt, worauf für weitere 4 Stunden gerührt wurde. TLC wurde verwendet, um das Ende der Reaktion zu bestimmen. Die organische Phase (750 ml) wurde abgetrennt und für die weitere Verwendung (Recycling) aufbewahrt. Die wässerige Phase wurde auf 5 deg. C gekühlt, der pH-Wert auf 2-4 eingestellt, unter Verwendung einer 18%igen Chlorwasserstoffsäurelösung bei 5 deg. C. Der erhaltenen weisse Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dann wurde der nasse Filterkuchen mit Wasser (250 ml) bei 25 deg. C versetzt. Die Reaktionsmasse wurde langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Aktivkohle (2.5 g) in homogener Lösung wurden hinzugefügt und der Rückfluss für eine weitere Stunde aufrechterhalten. Die Reaktionsmasse wurde heiss durch ein Hyflobett filtriert, welches dann mit Wasser (10 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde dann gekühlt, worauf es fest wurde. Der Kuchen wurde mit gekühltem Wasser gewaschen. Der nasse Kuchen wurde bei 60-65 deg. C im Vakuum während 8-10 Stunden getrocknet, worauf 6-Methoxy-Nicotinsäure (25.1 g) erhalten wurde. Die Ausbeute an 6-Methoxy-Nicotinsäure betrug 93% und die HPLC-Reinheit war grösser als 99% (>99%). Das Produkt wurde mittels Massenspektroskopie und durch den Schmelzpunkt (240 deg. C bis 242 deg.
C) bestätigt.
Beispiel 2 [Herstellung von 6-Methoxy-Nicotinsäure unter Verwendung von Tetrahydrofuran (THF)]
[0021] Kaliumhydroxid (30.2 g) und Wasser (75 ml) wurden in einem Rundkolben, ausgerüstet mit einer Heizkalotte und Luftkühler, vorgelegt. Dann wurde 6-Hydroxy-Nicotinsäure (25.0 g) zugesetzt unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei 25 deg. C. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10 deg. C gekühlt. Dann wurde der Reaktionslösung Dimethylsulphat (56.6 g) hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde während einer halben Stunde gerührt, auf 25 deg. C erwärmt und weiter gerührt. TLC wurde verwendet, um das Ende der Reaktion zu bestimmen unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems (Methanol:Ethylacetat von 1:1).
Das in Beispiel 1 abgetrennte Tetrahydrofuran (750 ml) wurde nun hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von wässeriger Natriumhydroxidlösung (350 ml) zusammen mit Wasser (85.0 ml), worauf während weiteren 4 Stunden gerührt wurde. TLC wurde verwendet, um das Ende der Reaktion zu bestimmen. Die organische Phase (750 ml) wurde abgetrennt und für die Wiederverwendung aufbewahrt. Die wässerige Phase wurde auf 5 deg. C gekühlt und der pH-Wert auf 2-4 mittels 18%iger Chlorwasserstoffsäurelösung bei 5 deg. C eingestellt. Der erhaltene weisse Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Dem feuchten Filterkuchen wurde bei einer Temperatur von 25 deg. C Wasser (250 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmasse wurde langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt. Aktivkohle (2.5 g) in homogener Lösung wurde hinzugefügt und der Rückfluss für eine weitere Stunde aufrechterhalten.
Die Reaktionsmasse wurde heiss durch ein Hyflobett filtriert und dann mit Wasser (10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde dann gekühlt, wobei es fest wurde. Der Kuchen wurde mit gekühltem Wasser filtriert. Der nasse Kuchen wurde bei 60-65 deg. C im Vakuum während 8-10 Stunden getrocknet, wobei 6-Methoxy-Nicotinsäure (25.1 g) erhalten wurde. Die Ausbeute an 6-Methoxy-Nicotinsäure betrug 93% und die HPLC-Reinheit war höher als 99% (>99%). Das Produkt wurde mittels Massenspektroskopie und des Schmelzpunkts (240 bis 242 deg. C) bestimmt.
[0022] Ausgewählt Modifikationen und Verbesserungen der vorliegenden Erfindungen werden dem Fachmann möglich sein, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen, welcher durch die Patentansprüche bestimmt ist.
Field of the invention
The present invention relates generally to a process for the preparation of nicotinic acid derivatives. Specifically, the present invention relates to a novel one-pot process for the production of alkoxy-nicotinic acid by the alkylation of hydroxy-nicotinic acid using a suitable alkylating agent and an inorganic base.
Background of the invention
Nicotinic acid is a pyridine derivative, which is used for the production of several important medical preparations, including vitamin RR, cordiarnin, nicodan, ethiacin, etc. Further applications of nicotinic acid and its derivatives are found in the agricultural sector and in livestock.
Alkoxy-nicotinic acid belongs to the category of the alkoxy derivatives of nicotinic acid and is widely used as an intermediate for the production of large-volume pharmaceutical products.
Various processes are known for the preparation of pyridine derivatives. The known methods represent different chemical processes.
EP 1 250 340 relates to a process for the preparation of 6-methoxypyridine-2-carboxylic acid and 5-methoxy-nicotinic acid.
The process comprises the reaction of 6-hydroxy-picolinic acid with silver oxide and methyl iodide and hydrolysis of the resulting ester with an alkaline solution and a solvent such as tetrahydrofuran.
There is also known a process in which 5-hydroxy-nicotinic acid methyl ester is reacted with sodium hydride in dimethylformamide in the presence of methyl iodide, whereupon the resulting alkoxyester is hydrolyzed in alkaline solution and an organic solvent.
In a publication by L.W. Deady, O.L. Korytsky and J.E. Rowe (Australian Journal of Chemistry, 1982, 35, 2025-34) describes a process in which halopyridine is alkoxylated using sodium metal in methanol (solution of sodium in methanol).
The process involves heating halopyridine in the presence of sodium metal in methanol in a closed tube at high temperature for several hours. The product was isolated by pH adjustment followed by extraction and evaporation in the form of a residue which was re-crystallized from a 1: 1 solution of benzene and light petroleum. However, this method gives a low yield.
The known methods use sodium metal and sodium hydride for the production of alkoxy-nicotinic acid. These compounds are very hazardous to use both on a laboratory scale and in commercial manufacturing processes. Moreover, the raw materials used in the process, i.
Silver oxide, dimethylformamide and methyl iodide very expensive.
There is therefore a need to develop a commercially useful process for the production of alkoxy nicotinic acid, which uses commercially useful raw materials to remedy the aforementioned drawbacks.
Summary description of the invention
The present invention mainly relates to a new, commercially applicable, one-pot process for the preparation of alkoxy-nicotinic acid of the formula (I) from the corresponding hydroxy-nicotinic acid of the formula (II) using suitable alkylating agents and an inorganic base.
The inventive embodiment relates to a process for the preparation of alkoxy-nicotinic acid of the formula (I), characterized in that the process comprises:
Treating the hydroxy-nicotinic acid of formula (II) with dialkyl sulphate in the presence of an inorganic base in water at 0 ° C. C up to 40 deg. C, wherein alkoxy-nicotinic acid alkyl ester is formed; and hydrolysing the ester in situ with dilute inorganic base, water and a suitable organic solvent to form the corresponding alkoxy-nicotinic acid of formula (I).
A further preferred embodiment of the invention relates to a process for the preparation of alkoxy-nicotinic acid of the formula (I), characterized in that the organic solvent used in the hydrolysis step is separated by phase separation and used again in the process.
Detailed description of the invention
The embodiment of the present invention relates to a process for the preparation of alkoxy-nicotinic acid,
which has the advantage that the use of unsafe raw materials avoided and also the raw materials can be used effectively in the process again. According to the invention industrially suitable solvents can be used and undesired reaction stages can be eliminated, so that the method is relatively safe and inexpensive.
The inventive method relates to a one-pot process for the preparation of alkoxy-nicotinic acid from the corresponding hydroxy-nicotinic acid, characterized in that alkylating hydroxy-nicotinic acid of the formula (II):
<EMI ID = 2.0>
wherein
a) R 1 is hydroxyl (-OH) and R 2, R 3 and R 4 are each selected from hydrogen, a straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl group;
b) R 2 is hydroxyl and R 1, R 3 and R 4 are each selected from hydrogen, a straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl group;
c) R3 is hydroxyl and R1, R2 and R4 are each selected from hydrogen, a straight or branched C1-C4 alkyl group;
d) R4 is hydroxyl and R17, R2 and R3 are each selected from hydrogen, a straight or branched C1-C4 alkyl group.
The alkylation is carried out with an alkylating agent and an inorganic base in water at 0 °. C up to 40 deg. C performed.
Subsequently, the obtained alkoxy-nicotinic acid ester is treated with dilute inorganic base, water and a suitable organic solvent to give the alkoxy-nicotinic acid of formula (I),
<EMI ID = 3.0>
wherein
a) R 1 represents the radical -OR, wherein R is selected from a methyl or ethyl group and R 2, R 3, and R 4 are each selected from hydrogen, a straight-chained or branched C 1 -C 4 group;
b) R2 represents the radical -OR, wherein R is selected from a methyl or ethyl group and R17, R3, and R4 are each selected from hydrogen, a straight or branched C1-C4 group;
c) R 3 represents the radical -OR, wherein R is selected from a methyl or ethyl group and R 1, R 2 and R 4 are each selected from hydrogen, a straight or branched C 1 -C 4 group;
d) R 4 represents the radical -OR, wherein R is selected from a methyl or ethyl group and R 17, R 2, and R 3 is in each case selected from hydrogen, a straight-chain or branched C 1 -C 4 group.
The inventive method comprises: reacting hydroxy-nicotinic acid, preferably with an alkali metal base in water at a temperature in the range of 20 ° C. C-40 deg. C; Cool the reaction mass to 0 ° C. C up to 15 deg. C, adding dialkyl sulphate to form the alkoxy nicotinic acid ester; Hydrolyzing the alkoxy-nicotinic acid alkyl ester using alkali hydroxide, water and an organic solvent at a temperature in the range of 15 ° C. C-40 deg.
C; Separating the layer (phase) of the organic solvent and adjusting the pH of the aqueous solution to maintain a pH in the range of 2-4 to obtain a solid product; Purify the resulting mass to obtain alkoxy-nicotinic acid in high purity.
The dialkyl sulphate used in the process is selected from dimethyl sulphate or diethyl sulphate and the inorganic base is selected from the group consisting of alkali metal hydroxides and carbonates, preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate.
The hydrolysis of alkoxy-nicotinic acid alkyl ester is carried out in situ using an organic solvent, preferably tetrahydrofuran or dioxane, followed by hydrolysis with sodium hydroxide solution and water at room temperature,
wherein the sodium salt of alkoxy-nicotinic acid is obtained. This sodium salt of alkoxy-nicotinic acid has a high solubility in the aqueous layer, so that subsequently the organic layer which is miscible with water can be separated. This allows the total separation of the organic layer from the aqueous layer without further workup.
The thus obtained sodium salt of the alkoxy nicotinic acid is then converted to the corresponding nicotinic acid by adding a mineral acid to bring the pH to 2-4.
The resulting product is isolated as a solid compound.
The present invention will be further illustrated with reference to the following examples, without the intention of limiting the scope of the present invention in any way.
Example 1 (Preparation of 6-methoxy-nicotinic acid)
Potassium hydroxide (30.2 g) and water (75 ml) were placed in a round bottom flask equipped with heating dome and Luftkondenser submitted. Then, 6-hydroxy-nicotinic acid (25.0 g) was added while maintaining the temperature at 25 ° C. C. The reaction mixture was brought to 10 ° C. C cooled. Then, to the reaction solution was added dimethylsulphate (56.6 g). The reaction mixture was stirred for half an hour, at 25 ° C. C heated and stirred.
TLC was used to determine the end of the reaction using a solvent system (methanol: ethyl acetate of 1: 1). Tetrahydrofuran (750 ml) followed by aqueous sodium hydroxide solution (350 ml) together with water (85.0 ml) was added to the reaction mass, followed by stirring for an additional 4 hours. TLC was used to determine the end of the reaction. The organic phase (750 ml) was separated and stored for further use (recycling). The aqueous phase was brought to 5 ° C. C cooled, the pH adjusted to 2-4, using a 18% hydrochloric acid solution at 5 ° C. C. The resulting white precipitate was filtered off and washed with water. Then the wet cake was washed with water (250 ml) at 25 ° C. C offset. The reaction mass was slowly heated to reflux temperature.
Activated carbon (2.5 g) in homogeneous solution was added and reflux was maintained for an additional hour. The reaction mass was filtered hot through a hyflobett, which was then washed with water (10 ml). The filtrate was then cooled, whereupon it solidified. The cake was washed with chilled water. The wet cake was at 60-65 deg. C in vacuo for 8-10 hours, whereupon 6-methoxy-nicotinic acid (25.1 g) was obtained. The yield of 6-methoxy-nicotinic acid was 93% and the HPLC purity was greater than 99% (> 99%). The product was analyzed by mass spectroscopy and by the melting point (240 ° C to 242 ° C.
C) confirmed.
Example 2 [Preparation of 6-methoxy-nicotinic acid using tetrahydrofuran (THF)]
Potassium hydroxide (30.2 g) and water (75 ml) were placed in a round bottom flask equipped with a heating dome and air cooler. Then, 6-hydroxy-nicotinic acid (25.0 g) was added while maintaining the temperature at 25 ° C. C. The reaction mixture was brought to 10 ° C. C cooled. Then, to the reaction solution was added dimethylsulphate (56.6 g). The reaction mixture was stirred for half an hour, at 25 ° C. C heated and stirred. TLC was used to determine the end of the reaction using a solvent system (methanol: ethyl acetate of 1: 1).
The tetrahydrofuran (750 ml) separated in Example 1 was then added, followed by the addition of aqueous sodium hydroxide solution (350 ml) together with water (85.0 ml), followed by stirring for a further 4 hours. TLC was used to determine the end of the reaction. The organic phase (750 ml) was separated and saved for reuse. The aqueous phase was brought to 5 ° C. C cooled and the pH to 2-4 by means of 18% hydrochloric acid solution at 5 °. C is set. The resulting white precipitate was filtered and washed with water. The moist filter cake was at a temperature of 25 deg. C water (250 ml) added. The reaction mass was slowly heated to reflux temperature. Activated carbon (2.5 g) in homogeneous solution was added and reflux was maintained for an additional hour.
The reaction mass was filtered hot through a hyflobett and then washed with water (10 ml). The filtrate was then cooled to solidify. The cake was filtered with chilled water. The wet cake was at 60-65 deg. C under vacuum for 8-10 hours to give 6-methoxy-nicotinic acid (25.1 g). The yield of 6-methoxy-nicotinic acid was 93% and the HPLC purity was higher than 99% (> 99%). The product was determined by mass spectroscopy and the melting point (240 to 242 ° C).
Selected modifications and improvements of the present invention will be apparent to those skilled in the art without departing from the scope of the invention, which is defined by the claims.