Die vorliegende Erfindung betrifft N-Methyl-2-(o-chlormethylphenyl)-2-oxoacetamid der Formel I
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sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Chlormethylbenzoesäurechlorid der Formel II
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mit Methylisocyanid in Anwesenheit oder Abwesenheit eines L²sungsmittels umsetzt und anschliessend hydrolisiert.
Die Verbindung der Formel 1 ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Gewinnung von Fungiziden der alpha -Methoximino-phenylessigsäureamid-Reihe der Formel V, die von hoher wirtschaftlicher Bedeutung sind (EP-398 692, WO-95/18 789, WO-95/21 154 und andere).
alpha -Ketoamide, wie z.B. die Verbindung der Formel I und ähnliche, k²nnen gemäss der oben erwähnten Literatur hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden alpha -Ketosäureester oder -chloriden mit Methylamin. Der Nachteil dieser Methode liegt darin, dass die entsprechenden Edukte, alpha -Keto-phenylessigsäure-derivate, schwer zugänglich bzw. aufwändig herzustellen sind.
Es ist ferner bekannt (EP-A-547 825), dass in ortho-Stellung substitiuierte Benzoesäurechloride mit Methylisocyanid und anschliessender Hydrolyse zu den entsprechenden N-Methyl-2-oxo-acetamiden umgesetzt werden k²nnen.
In dieser Referenz werden aber beispielhaft nur Verbindungen umgesetzt, die in ortho-Stellung am Phenylring eine inerte Alkyl- oder Ethergruppe aufweisen. Es hat sich nun überraschend gezeigt, dass die Verbindung der Formel II bei der Reaktion mit Methylisocyanid und anschliessender Hydrolyse praktisch ausschliesslich zur Verbindung der Formel I führt, unter Erhaltung der reaktiven ortho-Chlormethylgruppe; diese wird somit weder vom Methylisocyanid angegriffen noch reagiert sie bei der hydrolytischen sauren oder basischen Aufarbeitung.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird ein neuer synthetischer Zugang zu Mikrobiziden der alpha -Methoximino-phenylessigsäureamid-Reihe der Formel V, wie sie in den obengenannten Referenzen beschrieben sind, er²ffnet, der sich durch leichte Zugänglichkeit der Edukte, gute Ausbeuten der einzelnen Stufen und gute technische Durchführbarkeit der einzelnen Reaktionsschritte auszeichnet. Diese neue Synthese ist in Reaktionsschema 1 dargestellt.
Bevorzugt werden die einzelnen Reaktionsschritte wie folgt durchgeführt:
Reaktionsschritt a)
Die Reaktion mit Methylisocyanid wird bei einer Temperatur von 20 DEG C bis 110 DEG C, vorzugsweise bei 40 DEG C bis 80 DEG C durchgeführt; als L²sungsmittel werden Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe, Ester, Ether, Ketone oder Nitrile, besonders bevorzugt Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Trichlormethan, Dichlorethan, Trichlorethan, tert.Butylmethylether, Methylisobutylketon und Acetonitril verwendet. Die Reaktion kann auch ohne L²sungsmittel durchgeführt werden.
Methylisocyanid wird in einer Menge von 1 bis 2 Mol, insbesondere 1.1 bis 1.5 Mol, bezogen auf das Säurechlorid, eingesetzt.
Reaktionsschema 1
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Die anschliessende Hydrolyse wird in Gegenwart einer Säure oder einer Base, vorzugsweise bei 20 DEG C bis 50 DEG C, durchgeführt.
Geeignete Säuren sind Mineralsäuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure etc.; organische Säuren wie Sulfonsäuren (Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Nitrobenzolsulfonsäure etc.), Essigsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Oxalsäure u.a.
Geeignete Base sind z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxide und -carbonate wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat; Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Diethylanilin, Cyclohexyl-N,N-dimethyl-amin; basische Heterocyclen wie Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, N-Methylmorpholin; ferner Ammoniak. Besonders geeignet sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonat.
Reaktionsschritte b1) und b2)
Die Verbindung der Formel I bzw. IV wird mit einer Verbindung der Formel HOR, worin R einen organischen Rest bedeutet, unter basischen Bedingungen in einem L²sungsmittel nach bekannten Methoden umgesetzt.
Bevorzugte Reste sind solche, worin
R eine Aldimino- oder eine Ketimino-Gruppe ist; insbesondere eine Gruppe N=C(R11)R12; worin
R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cyano, C1-C12-Alkyl, Halogen-C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cyclopropylmethyl, C1-C4-Alkoxy, C2-C12-Alkoxyalkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylthio, C2-C5-Alkylthioalkyl; einen unsubstituierten oder bis zu fünffach substituierten Ring mit maximal 15 Ringkohlenstoffatomen, der mehrgliedrig sein kann und der 0-3 Heteroatome N, O bzw. S enthält, wobei dieser Ring über eine aliphatische Brücke mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, die linear oder verzweigt sein kann, und/oder über wahlweise CO, Sauerstoff oder Schwefel gebunden sein kann; oder
R11 und R12 zusammen mit dem gemeinsamen Kohlenstoffatom einen unsubstituierten oder bis zu fünffach substituierten Ring mit maximal 15 Ringkohlenstoffatomen, der mehrgliedrig sein kann und der 0-3 Heteroatome N, O bzw. S enthält, bedeuten; wobei die m²glichen Substituenten aller dieser für R11 und R12 einzeln oder kombiniert genannten Ringe ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Haloalkyl, C2-C4-Haloalkenyl, C2-C4-Haloalkinyl, C1-C4-Haloalkoxy, Halogen, Cyano, Cyano-C1-C2-alkyl, Cyano-C1-C2-alkoxy, Oxo, Thioxo, NO2, SCN, Thiocyanomethyl, Si(CH3)3, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkoxymethyl, C1-C4- Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Bis(C1-C4-Alkylamino)carbonyl, C1-C4-Alkoximinomethyl, -CSNH2, C1-C4-Alkylthiomethyl, C2-C4-Alkenyloxy, C2-C4-Alkinyloxy,
C2-C4-Haloalkenyloxy, C1-C4-Alkylsulfinylmethyl, C1-C4-Alkylsulfonylmethyl, Phenylsulfinylmethyl, Phenylsulfonylmethyl, Trifluormethylsulfonyl, C3-C6-Cycloalkyl; Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Phenylthio, Benzyloxy und Benzylthio; wobei die letztgenannten aromatischen Substituenten im Phenylring maximal fünf weitere Substituenten tragen k²nnen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Haloalkyl, C1-C4-Haloalkoxy, CN und NO2 und wobei zwei der maximal 5 Substituenten nachbarständig eine aliphatische maximal 5-gliedrige Brücke bilden k²nnen, die 0-2 Sauerstoffatome und 0-1 Carbonylgruppe enthält und maximal vierfach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und/oder durch eine einzelne Phenylgruppe substituiert sein kann; oder
R12 eine Gruppe
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worin
R13 Wasserstoff, Cyano, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Naphthyl; C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-C6-Alkylamino, Bis(C1-C6-alkyl)amino, Arylamino, Heteroarylamino, worin all die genannten Reste (ausser Cyano) unsubstituiert oder substituiert sein k²nnen durch Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfenyl, Alkylsulfinyl, Halogen, Nitro, Cyano, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl oder Heteroaryloxy; oder
R13 eine Gruppe
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worin
R15 C1-C6-Alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, Halogen, unsubstituiertes oder mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl; Halogen-C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, welche alle drei unabhängig voneinander unsubstituert oder ein- bis fünffach mit C1-C6-Alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Halogen, C1-C6-Alkoxy oder Halogen-C1-C6-alkoxy substituiert sind; Tri(C1-C4-alkyl)silyl, Di(C1-C4-alkyl)phenylsilyl;
wobei, wenn n gr²sser als 1 ist, die Reste R15 gleich oder verschieden sein k²nnen;
Q eine direkte Bindung, C1-C8-Alkylen, C2-C6-Alkenylen, C2-C6-Alkinylen, O, O(C1-C6-Alkylen), (C1-C6-Alkylen)O, S(=O)p, S(=O)p(C1-C6-Alkylen) oder (C1-C6-Alkylen)S(=O)p;
n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
p 0, 1 oder 2; und
R14 Wasserstoff; C1-C6-Alkyl; C1-C6-Halogenalkyl mit 1 bis 15 Halogenatomen; C1-C4-Alkoxy-C1-C2-alkyl; unsubstituiertes oder mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiertes C2-C4-Alkenyl-C1-C2-alkyl; C2-C4-Alkinyl-C1-C2-alkyl; unsubstituiertes oder mit 1 bis 4 Halogenatomen substituiertes C3-C6-Cycloalkyl; unsubstituiertes oder mit 1 bis 4 Halogenatomen substituiertes C3-C6-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl; Cyano-C1-C4-alkyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl; unsubstituiertes oder mit Halogen, C1-C3-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkylendioxy substituiertes Phenyl-C1-C3-alkyl, wobei die Phenylgruppe 1- bis 3-fach gleich oder unterschiedlich substituiert sein kann; unsubstituiertes oder ein bis zweifach unabhängig voneinander mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, C1-C2-Halogenalkyl mit 1 bis 3 Halogenatomen, C1-C2-Halogenalkoxy mit 1 bis 3 Halogenatomen, Nitro oder Cyano substituiertes Phenyl; unsubstituiertes oder ein- bis zweifach unabhängig voneinander mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, C1-C2-Halogenalkyl mit 1 bis 3 Halogenatomen, Nitro oder Cyano substituiertes Pyridyl.
Besonders bevorzugt ist R eine Gruppe
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worin
R11 C1-C4-Alkyl oder Cyclopropyl;
R13 C1-C4-Alkyl, Heterocyclyl, Naphthyl; C1-C4-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy,
oder R13 eine Gruppe
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worin
R15 C1-C4-Alkyl, Halogen-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen-C1-C4-alkoxy, Halogen, C2-C6-Alkenyl; Halogen-C2-C6-Alkenyl oder Phenyl, das unsubstituert oder ein- bis dreifach mit C1-C6-Alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Halogen, C1-C6-Alkoxy oder Halogen-C1-C6-alkoxy substituiert ist;
wobei, wenn n gr²sser als 1 ist, die Reste R15 gleich oder verschieden sein k²nnen;
Q eine direkte Bindung, O, O(C1-C2-Alkylen), (C1-C2-Alkylen)O,
n 0, 1 oder 2,
R14 C1-C4-Alkyl;
ganz besonders bevorzugt ist R eine Gruppe
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Reaktionsschritte c1) und c2)
Die Verbindung der Formel I bzw. III wird entweder mit O-Methylhydroxylamin bzw. einem seiner Salze umgesetzt oder mit Hydroxylamin bzw. einem seiner Salze, z.B. dem Hydrochlorid oder Sulfat, oximiert und anschliessend unter basischen Bedingungen methyliert, z.B. mit Methyliodid, Methylbromid, Methylchlorid oder Dimethylsulfat.
Die Umsetzungen k²nnen auch unter Phasentransferkatalyse in einem organischen L²sungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder Toluol, in Gegenwart einer wässrigen basischen L²sung, z.B. Natriumhydroxid-L²sung, sowie eines Phasentransferkatalysators, z.B. Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, erfolgen. Typische Reaktionsbedingungen k²nnen den Beispielen entnommen werden.
Die Verbindung der Formel II kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B durch Umsetztung von Phthalid mit Phosgen (EP-A-583 589)
Die Verbindung der Formel I sowie die neuen Verbindungen der Formeln III, insbesondere die Verbindung III.1, sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung.
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Diese kann, wie oben unter c1) und c2) beschrieben, entweder gleichzeitig oder stufenweise, zweifach oximiert werden zu der Verbindung der Formel V.1
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Herstellungsbeispiele
H-1. N-Methyl-2-(2-chlormethylphenyl)-2-oxoacetamid (I)
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Zu 1.89 g (0.01 mol) 2-Chlormethylbenzoesäurechlorid (II) werden bei Raumtemperatur 0.49 g (0.012 mol) Methylisocyanid (hergestellt nach Org. Synth. Vol. V, p. 772) addiert. Die farblose L²sung wird nach wenigen Minuten gelb. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 45 DEG C gerührt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 24 ml Aceton-Wasser 5:1 verdünnt. Danach werden 1 g Calciumcarbonat zugegeben und 1-2 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Das Gemisch wird zu 100 ml Eiswasser gegeben, mit 10 ml 2N Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 20% NaCI-L²sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotavap eingeengt. Der Rückstand wird aus 20 ml Methyl-tert.butylether/Hexan 1:9 umkristallisiert.
Man erhält 1.71 g (81%) N-Methyl-2-(2-chlormethylphenyl)-2-oxoacetamid (1); Smp. 96-97 DEG C.
H-2. N-Methyl-2- 2-(2-methoximino-1-methyl-propylidenaminooxymethyl)-phenylÊ-2-oxoacetamid
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Eine L²sung aus 0.423 g N-Methyl-2- (2-chlormethylphenyl)-2-oxoacetamid (I) und 0.26 g 3-Methoximino-2-butanonoxim in 8 ml Acetonitril wird mit 0.48 g Kaliumcarbonat und 0.05 g Tetrabutylammoniumbromid versetzt. Die Suspension wird 20 Minuten am Rückfluss gehalten, danach auf Raumtemperatur abgekühlt, in 30 ml Wasser eingerührt und zweimal mit 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotavap eingeengt. Der ²lige Rückstand wird an 100 g Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (8:2) chromatographiert. Man erhält N-Methyl-2- 2-(2-methoximino-1-methyl-propylidenaminooxymethyl)-phenylÊ-2-oxoacetamid (III.2) vom Smp. 132 DEG C.
The present invention relates to N-methyl-2- (o-chloromethylphenyl) -2-oxoacetamide of the formula I.
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and a process for its preparation, characterized in that o-chloromethylbenzoic acid chloride of the formula II
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reacted with methyl isocyanide in the presence or absence of a solvent and then hydrolyzed.
The compound of formula 1 is a valuable intermediate for obtaining fungicides of the alpha-methoximino-phenylacetic acid series of formula V, which are of great economic importance (EP-398 692, WO-95/18 789, WO-95/21 154 and other).
alpha ketoamides, e.g. the compound of formula I and the like can be prepared according to the literature mentioned above by reacting the corresponding alpha-keto acid esters or chlorides with methylamine. The disadvantage of this method is that the corresponding educts, alpha-keto-phenylacetic acid derivatives, are difficult to obtain or difficult to produce.
It is also known (EP-A-547 825) that benzoic acid chlorides substituted in the ortho position can be reacted with methyl isocyanide and subsequent hydrolysis to give the corresponding N-methyl-2-oxo-acetamides.
In this reference, however, only compounds are exemplified which have an inert alkyl or ether group in the ortho position on the phenyl ring. It has now surprisingly been found that the compound of the formula II in the reaction with methyl isocyanide and subsequent hydrolysis leads practically exclusively to the compound of the formula I while maintaining the reactive ortho-chloromethyl group; this is therefore not attacked by the methyl isocyanide nor does it react during the hydrolytic acidic or basic workup.
The process according to the invention opens a new synthetic access to microbicides of the alpha-methoximino-phenylacetic acid amide series of the formula V, as described in the above-mentioned references, which is characterized by easy accessibility of the starting materials, good yields of the individual stages and good technical Feasibility of the individual reaction steps. This new synthesis is shown in Reaction Scheme 1.
The individual reaction steps are preferably carried out as follows:
Reaction step a)
The reaction with methyl isocyanide is carried out at a temperature of 20 ° C. to 110 ° C., preferably at 40 ° C. to 80 ° C. as solvents, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, esters, ethers, ketones or nitriles, particularly preferably benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, nitrobenzene, petroleum ether, hexane, cyclohexane, dichloromethane, trichloromethane, dichloroethane, trichloroethane, tert-butyl butyl methyl ether, methyl is used. The reaction can also be carried out without a solvent.
Methyl isocyanide is used in an amount of 1 to 2 mol, in particular 1.1 to 1.5 mol, based on the acid chloride.
Reaction scheme 1
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The subsequent hydrolysis is carried out in the presence of an acid or a base, preferably at 20 ° C. to 50 ° C.
Suitable acids are mineral acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc .; organic acids such as sulfonic acids (methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, nitrobenzenesulfonic acid etc.), acetic acid, formic acid, trichloroacetic acid, lactic acid, maleic acid, oxalic acid and others.
Suitable bases are e.g. Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides and carbonates such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate; Amines such as trimethylamine, triethylamine, N, N-diethylaniline, cyclohexyl-N, N-dimethyl-amine; basic heterocycles such as pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N-methylmorpholine; also ammonia. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and magnesium carbonate are particularly suitable.
Reaction steps b1) and b2)
The compound of the formula I or IV is reacted with a compound of the formula HOR, in which R is an organic radical, under basic conditions in a solvent by known methods.
Preferred radicals are those in which
R is an aldimino or a ketimino group; in particular a group N = C (R11) R12; wherein
R11 and R12 independently of one another are hydrogen, cyano, C1-C12-alkyl, halogen-C1-C12-alkyl, C2-C12-alkenyl, C2-C12-alkynyl, C3-C6-cycloalkyl, cyclopropylmethyl, C1-C4-alkoxy, C2 -C12 alkoxyalkyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, C1-C4 alkylthio, C2-C5 alkylthioalkyl; an unsubstituted or up to five times substituted ring with a maximum of 15 ring carbon atoms, which can be multi-membered and which contains 0-3 heteroatoms N, O or S, this ring via an aliphatic bridge with a maximum of 4 carbon atoms, which can be linear or branched, and / or can be bound via optionally CO, oxygen or sulfur; or
R11 and R12 together with the common carbon atom represent an unsubstituted or up to five times substituted ring with a maximum of 15 ring carbon atoms, which can be multi-membered and which contains 0-3 heteroatoms N, O or S; where the possible substituents of all of these rings mentioned individually or in combination for R11 and R12 are selected from C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkylthio, C1- C4-haloalkyl, C2-C4-haloalkenyl, C2-C4-haloalkynyl, C1-C4-haloalkoxy, halogen, cyano, cyano-C1-C2-alkyl, cyano-C1-C2-alkoxy, oxo, thioxo, NO2, SCN, Thiocyanomethyl, Si (CH3) 3, NH (C1-C4-alkyl), N (C1-C4-alkyl) 2, C1-C4-alkoxymethyl, C1-C4-alkylcarbonyl, C1-C4-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C1-C4 Alkylaminocarbonyl, bis (C1-C4-alkylamino) carbonyl, C1-C4-alkoximinomethyl, -CSNH2, C1-C4-alkylthiomethyl, C2-C4-alkenyloxy, C2-C4-alkynyloxy,
C2-C4-haloalkenyloxy, C1-C4-alkylsulfinylmethyl, C1-C4-alkylsulfonylmethyl, phenylsulfinylmethyl, phenylsulfonylmethyl, trifluoromethylsulfonyl, C3-C6-cycloalkyl; Phenyl, benzyl, phenoxy, phenylthio, benzyloxy and benzylthio; the latter aromatic substituents in the phenyl ring can carry a maximum of five further substituents which are selected from halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkyl, C1-C4-haloalkoxy, CN and NO2 and where two of the maximum of 5 substituents can form an aliphatic, maximum 5-membered bridge which contains 0-2 oxygen atoms and 0-1 carbonyl group and a maximum of four times through halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy and / or through a single phenyl group can be substituted; or
R12 a group
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wherein
R13 is hydrogen, cyano, C1-C6-alkyl, C3-C6-cycloalkyl, C1-C6-alkoxycarbonyl, heteroaryl, heterocyclyl, naphthyl; C1-C6-alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, C1-C6-alkylamino, bis (C1-C6-alkyl) amino, arylamino, heteroarylamino, in which all the radicals mentioned (except cyano) can be unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, haloalkyl , Haloalkoxy, alkylthio, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl, halogen, nitro, cyano, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy; or
R13 a group
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wherein
R15 C1-C6-alkyl, halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, halogen-C1-C6-alkoxy, halogen, unsubstituted or with 1 to 5 halogen atoms substituted C3-C6-cycloalkyl, C2-C6-alkenyl ; Halogen-C2-C6-alkenyl, C3-C6-alkynyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl, all of which independently of one another are unsubstituted or one to five times with C1-C6-alkyl, halogen-C1-C6-alkyl, halogen, C1- C6-alkoxy or halogen-C1-C6-alkoxy are substituted; Tri (C1-C4-alkyl) silyl, di (C1-C4-alkyl) phenylsilyl;
where, when n is greater than 1, R15 may be the same or different;
Q is a direct bond, C1-C8-alkylene, C2-C6-alkenylene, C2-C6-alkynylene, O, O (C1-C6-alkylene), (C1-C6-alkylene) O, S (= O) p, S (= O) p (C1-C6 alkylene) or (C1-C6 alkylene) S (= O) p;
n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
p 0, 1 or 2; and
R14 is hydrogen; C1-C6 alkyl; C1-C6 haloalkyl with 1 to 15 halogen atoms; C1-C4-alkoxy-C1-C2-alkyl; C2-C4-alkenyl-C1-C2-alkyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 halogen atoms; C2-C4-alkynyl-C1-C2-alkyl; C3-C6-cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 4 halogen atoms; C3-C6-cycloalkyl-C1-C4-alkyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 4 halogen atoms; Cyano-C1-C4-alkyl;
C1-C4-alkoxycarbonyl-C1-C4-alkyl; phenyl-C1-C3-alkyl which is unsubstituted or substituted by halogen, C1-C3-alkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-haloalkyl, cyano, nitro, C1-C4-alkylenedioxy, the phenyl group being 1 to 3 times may be substituted the same or different; phenyl which is unsubstituted or substituted one to two times independently of one another by C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, halogen, C1-C2-haloalkyl having 1 to 3 halogen atoms, C1-C2-haloalkoxy having 1 to 3 halogen atoms, nitro or cyano; unsubstituted or mono- to disubstituted or independently substituted pyridyl with C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, halogen, C1-C2-haloalkyl with 1 to 3 halogen atoms, nitro or cyano.
R is particularly preferably a group
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wherein
R11 C1-C4 alkyl or cyclopropyl;
R13 C1-C4 alkyl, heterocyclyl, naphthyl; C1-C4-alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy,
or R13 a group
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wherein
R15 C1-C4-alkyl, halogen-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, halogen-C1-C4-alkoxy, halogen, C2-C6-alkenyl; Halogen-C2-C6-alkenyl or phenyl which is unsubstituted or mono- to trisubstituted with C1-C6-alkyl, halogen-C1-C6-alkyl, halogen, C1-C6-alkoxy or halogen-C1-C6-alkoxy;
where, when n is greater than 1, R15 may be the same or different;
Q is a direct bond, O, O (C1-C2 alkylene), (C1-C2 alkylene) O,
n 0, 1 or 2,
R14 C1-C4 alkyl;
R is very particularly preferably a group
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Reaction steps c1) and c2)
The compound of formula I or III is either reacted with O-methylhydroxylamine or one of its salts or with hydroxylamine or one of its salts, e.g. the hydrochloride or sulfate, oximized and then methylated under basic conditions, e.g. with methyl iodide, methyl bromide, methyl chloride or dimethyl sulfate.
The reactions can also be carried out with phase transfer catalysis in an organic solvent, e.g. Methylene chloride or toluene, in the presence of an aqueous basic solution, e.g. Sodium hydroxide solution, and a phase transfer catalyst, e.g. Tetrabutylammonium hydrogen sulfate. Typical reaction conditions can be found in the examples.
The compound of formula II can be prepared by known methods, for example by reacting phthalide with phosgene (EP-A-583 589)
The compound of the formula I and the new compounds of the formulas III, in particular the compound III.1, are a further subject of the invention.
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As described above under c1) and c2), this can be oximated either simultaneously or stepwise to give the compound of the formula V.1
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Manufacturing examples
H-1. N-methyl-2- (2-chloromethylphenyl) -2-oxoacetamide (I)
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0.49 g (0.012 mol) of methyl isocyanide (prepared according to Org. Synth. Vol. V, p. 772) are added to 1.89 g (0.01 mol) of 2-chloromethylbenzoic acid chloride (II) at room temperature. The colorless solution turns yellow after a few minutes. The reaction mixture is stirred for 4 hours at 45 ° C., then cooled to room temperature and diluted 5: 1 with 24 ml of acetone water. Then 1 g of calcium carbonate is added and the mixture is stirred at room temperature for 1-2 hours. The mixture is added to 100 ml of ice water, acidified with 10 ml of 2N hydrochloric acid and extracted three times with 40 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with 20% NaCl solution, dried over magnesium sulfate and concentrated on a Rotavap. The residue is recrystallized from 20 ml of methyl tert-butyl ether / hexane 1: 9.
1.71 g (81%) of N-methyl-2- (2-chloromethylphenyl) -2-oxoacetamide (1) are obtained; M.p. 96-97 DEG C.
H-2. N-methyl-2- 2- (2-methoximino-1-methyl-propylidenaminooxymethyl) phenylÊ-2-oxoacetamide
EMI9.1
A solution of 0.423 g of N-methyl-2- (2-chloromethylphenyl) -2-oxoacetamide (I) and 0.26 g of 3-methoximino-2-butanone oxime in 8 ml of acetonitrile is mixed with 0.48 g of potassium carbonate and 0.05 g of tetrabutylammonium bromide. The suspension is refluxed for 20 minutes, then cooled to room temperature, stirred into 30 ml of water and extracted twice with 40 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated on a Rotavap. The ²l residue is chromatographed on 100 g of silica gel with hexane / ethyl acetate (8: 2). N-Methyl-2- 2- (2-methoximino-1-methyl-propylidenaminooxymethyl) -phenylÊ-2-oxoacetamide (III.2) of mp 132 ° C. is obtained.