In un suo aspetto generale, la presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche atte a migliorare la microcircolazione distrettuale del pene, in condizioni come l'impotenza erettile di origine vascolare, dove la causa della disfunzione è imputabile ad un deficit dell'apporto sanguigno ai corpi cavernosi.
L'invenzione fa riferimento, più in particolare, a composizioni farmaceutiche utili per aumentare volume e velocità del flusso sanguigno nelle reti capillari della cute rivestente il pene e della mucosa del glande penieno.
È noto che in questi ultimi anni il quesito patogenetico sulle cause reali dell'impotenza erettile abbia valorizzato sempre di più le origini vascolari, piuttosto che quelle psichiche. Ciò è dovuto al continuo affinarsi delle tecniche strumentali diagnostiche, per cui in una consistente parte dei casi di impotenza è attualmente possibile identificarne la genesi in cause organiche, e non semplicemente funzionali.
Ciò significa implicitamente che il trattamento medico delle impotenze fa sempre meno ricorso alla psicoterapia, per privilegiare farmaci o metodi che consentano un adeguato trattamento dei deficit vascolari locali.
È ampiamente noto, dai dati della letteratura mondiale sull'argomento, che la Prostaglandina E1 (PGE1) è una sostanza endogena dotata di un ampio spettro di attività farmacologiche, tra cui aumento della irrorazione sanguigna per vasodilatazione, miglioramento della microcircolazione per aumento della deformabilità eritrocitaria, inibizione della attivazione ed aggregazione piastrinica, inibizione dell'attività dei leucociti neutrofili, incremento della attività fibrinolitica. Le sue indicazioni principali riguardano il trattamento per infusione endoarteriosa o endovenosa delle arteriopatie obliteranti periferiche, dove è sfruttata principalmente l'azione vasodilatatrice della PGE1.
Più recentemente, le proprietà rilascianti-la muscolatura liscia della PGE1 sono state sfruttate nel trattamento dell'impotenza erettiva su base vascolare, mediante la somministrazione endocavernosa di dosi variabili da 5 a 20 e più mcg, che inducono un'erezione in tempi variabili da 2 a 15 min (media 7,5 min), della durata oscillante tra 30 min a 7 h (media 2,3 h), secondo i dati riferiti da R. Hasun e W. Stackl ("Prostaglandin E1 test in the diagnosis of vascular impotence", 1er Symposium Int. sur l'Erection Pharmacologique, Paris, 17-18 nov. 1989). L'opinione più diffusa sul meccanismo d'azione della PGE1 è riportato da M. Sohn, R. Sikora e D. Albrecht in: "Comparative study of Papaverine and Prostaglandin E1 in diagnosis of venous leakage in erectile dysfunction", Artéres et Veines 1991, vol.
X, nr. 4, 263-265: "In contrast to Papaverine or Phentolamin, Prostaglandin E1 has a dualistic action: It effects a direct smooth muscle relaxation of the corpus cavernosum and at the same time inhibits adrenergic activity". Tale opinione, unanimamente diffusa in ambiente andrologico internazionale, è basata sulle osservazioni di H. Hedlund e K. E. Anderson, che per primi hanno descritto tale effetto ("Contraction and relaxation induced by some prostanoids in isolated human penile erectile tissue and cavernous artery", J. Urol. 1985, 184, 1245).
L'effetto vasodilatatore è dimostrabile anche dopo somministrazione intrauretrale ("Medicated Urethral System for Erection", MUSE): somministrando per tale via dosi molto elevate di PGE1 (500 mcg), essa "effectively produced intracorporal smooth muscle relaxation comparable to intracavernosal injection of PGE1 (10 mcg)" ... furthermore, arterial dilation appeared to be more diffuse compared to ICI (H.-Padma-Nathan et al, "Hemodynamic effects of intraurethral alprostadil: The medicated urethral system for erection (MUSE)", Int. J. Impotence Res. 1994, 6, Suppl. 1).
Le composizioni secondo l'invenzione sono specificate nelle rivendicazioni seguenti.
Le fosfatidilcoline sono descritte e caratterizzate i.a. in Wissenschaftliche Tabellen, Documenta Geigy, 7. ed., 1975, pag. 370-371.
L'applicazione topica sulla cute peniena di un complesso tra fosfatidilcolina altamente purificata (PC) e PGE1 ha sorprendentemente dimostrato l'esistenza di un'attività farmacologica finora non descritta in letteratura per la PGE1. Trattasi di un'attività microvascolocinetica, caratterizzata da un marcato e significativo potenziamento della attività sfigmica delle piccole arterie ed arteriole precapillari.
Tale effetto si manifesta con criteri strumentalmente documentabili entro 15-30 minuti dalla applicazione topica T.E.B. ("Trans-Epidermal Barrier" sec. Curri) del complesso PC/PGE1. La dose di PGE1 complessata attiva sull'inotropismo arterio-arteriolare, potenziante la "Sphygmicity" delle piccole arterie ed arteriole precapillari (cfr. S.B. Curri: "Vasomotility, Sphygmicity and Vasomotion", Progr. in Appl. Microcirculation, Karger (Basel) 1993, 20, 8-13: "Vasomotion and Vasomotility: two different concepts", 16th World Congr. int. Union of Angiology, Paris, sept. 13-18, 1992, Abstr. Book IL091-1010:226), è compresa fra 5 e 100 mcg del complesso oggetto della presente invenzione.
La differenza è determinante con quanto finora noto, consiste nel fatto che il complesso PC/PGE1 non esplica un effetto vasodilatatore, ma sorprendentemente attiva e potenza la contrattilità sfigmica delle piccole arterie ed arteriole precapillari, inducendo così un aumento della velocità e del volume di flusso nelle reti capillari tributarie.
La metodica seguita per documentare la nuova attività oggetto della presente invenzione consiste nella valutazione strumentale della contrattilità sfigmica delle piccole arterie ed arteriole precapillari peniene mediante il calcolo computerizzato dell'anipiezza delle onde sfigmiche (HFRV = "High Frequency Rhytmic Variations"), rilevata con un apparecchio laser-Doppler (Pf2b, Perimed, Linkoeping, Sweden): prima delle misurazioni è stata effetuata una calibrazione verso il "motility standard" fornito dal Costruttore per un segnale compreso tra 240-260 PU; i guadagni dello strumento sono stati regolati in modo da far corrispondere 1 PU a 10 mV.
I valori sono stati ricavati usando il software "Perisoft" (Perimed, Linkoeping, Sweden) e sono stati elaborati statisticamente con il metodo dell'analisi della varianza a due vie ("Statgraphics Plus") mediante un computer collegato al sistema di rilevazione.
Il materiale impiegato è costituito da 15 soggetti di sesso maschile, di età variante da 29 a 64 anni, affetti da impotenza vasculogenica con marcata compromissione microcircolatoria (cfr. Tabella 1). Le rilevazioni sono state effettuate in condizioni di base, in un ambiente a temperatura controllata, e dopo 15-30 min dalla somministrazione topica T.E.B. del complesso PC/PGE1.
I risultati sono riassunti in Tabella nr. 1. Da esse si desume che l'effetto sulla sfigmicità arterio-arteriolare si è verificato nel 100% dei casi considerati, e che i valori medi dell'incremento della motilità sfigmica sono aumentati significativamente (P = 0,005) da 54.33 +/- 37.89 mV in condizioni di base a 153 +/- 121.6 dopo l'applicazione del complesso PC/PGE1 oggetto della presente invenzione.
<tb><TABLE> Columns=4 <PAR AL=L>Tabella 1
Valori del segnale Laser-Doppler (LDF) espressi in mV prima e dopo il trattamento con PGE1 complessata a Fosfatidilcolina e somministrata via T.E.B. sulla regione peniena nella impotenza vasculogenica
<tb>Head Col 1: Caso Nr.
<tb>Head Col 2: Diagnosi
<tb>Head Col 3: LDF prima
<tb>Head Col 4: LDF dopo
<tb><SEP>1. S.F., a. 53<SEP>Macro-microangiosclerosi arteriovenosa cavernosa<CEL AL=L>60,55<CEL AL=L>225,03
<tb><SEP>2.
I.P., a. 51<SEP>Macro-microvasculopatia arteriosa cavernosa<SEP>17,5<CEL AL=L>136,2
<tb><CEL AL=L>3. F.S., a. 32<SEP>Disfunzione erettiva da microangiopatia diabetica<SEP>97,27<SEP>207,25
<tb><SEP>4. F.G., a. 55<SEP>Macro-microangiopatia arteriosa e cavernosa<SEP>56,96<SEP>160,51
<tb><SEP>5. B.G., a. 40<CEL AL=L>Microangiopatia arteriosa cavernosa<SEP>11,64<SEP>111,31
<tb><SEP>6. C.G., a. 29<SEP>Disfunzione erettiva tabagica microangiosclerotica<SEP>30,94<SEP>103,57
<tb><SEP>7. F.M., a. 48<SEP>Iniziale angiosclerosi arteriosa ipertensiva<SEP>53,16<SEP>80,21
<tb><SEP>8. B.R., a. 64<SEP>Macro- e microangiosclerosi arteriosa cavernosa<CEL AL=L>13,11<SEP>43,12
<tb><SEP>9. S.L., a. 56<SEP>Microangiosclerosi arteriosa cavernosa<SEP>48,22<CEL AL=L>58,88
<tb><SEP>10. C.G., a. 51<SEP>Microangiopatia arteriosclerotica ipertensiva cavernosa<SEP>139,66<CEL AL=L>324,74
<tb><SEP>11.
G.A., a. 49<SEP>Disfunzione veno-occlusiva cavernosa<SEP>116,63<SEP>453
<tb><CEL AL=L>12. M.A., a. 59<SEP>Microangiopatia arteriosa cavernosa<SEP>42<SEP>81,16
<tb><SEP>13. P.R., a. 30<CEL AL=L>Microangiopatia arteriosa cavernosa<SEP>22,09<SEP>52,01
<tb><SEP>14. S.G., a. 36<SEP>Microangiopatia arteriosa cavernosa<SEP>37,62<SEP>78,8
<tb><SEP>15. N.M., a. 43<SEP>Microangiopatia ipertensiva arteriosa cavernosa<SEP>67,2<SEP>152,1
<tb><SEP>Valori medi
+/- D.S.<SEP>54,33 +/-37,69<SEP>153 +/-
121,60
Significatività: P = 0,005
<tb></TABLE>
In a general aspect, the present invention refers to pharmaceutical compositions aimed at improving the district microcirculation of the penis, in conditions such as erectile impotence of vascular origin, where the cause of the dysfunction is attributable to a deficiency of the blood supply to the bodies. cavernosa.
The invention relates, more particularly, to pharmaceutical compositions useful for increasing the volume and speed of blood flow in the capillary networks of the skin covering the penis and the mucous membrane of the penile glans.
It is known that in recent years the pathogenetic question about the real causes of erectile impotence has increasingly valorized vascular origins, rather than psychic ones. This is due to the continuous refinement of diagnostic instrumental techniques, so that in a large part of cases of impotence it is currently possible to identify their genesis in organic, and not simply functional, causes.
This implicitly means that the medical treatment of impotence makes less and less use of psychotherapy, to favor drugs or methods that allow an adequate treatment of local vascular deficits.
It is widely known, from the data of the world literature on the subject, that Prostaglandin E1 (PGE1) is an endogenous substance with a wide spectrum of pharmacological activities, including increased blood supply by vasodilation, improvement of microcirculation due to an increase in erythrocyte deformability , inhibition of platelet activation and aggregation, inhibition of neutrophil leukocyte activity, increase in fibrinolytic activity. Its main indications concern the treatment by intraarterial or intravenous infusion of peripheral obliterating arteriopathies, where the vasodilating action of PGE1 is mainly exploited.
More recently, the smooth muscle-releasing properties of PGE1 have been exploited in the treatment of vascular-based erectile impotence, through the administration of doses ranging from 5 to 20 and more mcg, which induce an erection in times ranging from 2 at 15 min (average 7.5 min), lasting between 30 min at 7 h (average 2.3 h), according to data reported by R. Hasun and W. Stackl ("Prostaglandin E1 test in the diagnosis of vascular impotence ", 1st Symposium Int. sur l'Erection Pharmacologique, Paris, 17-18 November 1989). The most widespread opinion on the mechanism of action of PGE1 is reported by M. Sohn, R. Sikora and D. Albrecht in: "Comparative study of Papaverine and Prostaglandin E1 in diagnosis of venous leakage in erectile dysfunction", Artéres et Veines 1991 , vol.
X, no. 4, 263-265: "In contrast to Papaverine or Phentolamin, Prostaglandin E1 has a dualistic action: It effects a direct smooth muscle relaxation of the corpus cavernosum and at the same time inhibits adrenergic activity". This opinion, unanimously widespread in the international andrological environment, is based on the observations of H. Hedlund and KE Anderson, who first described this effect ("Contraction and relaxation induced by some prostanoids in isolated human penile erectile tissue and cavernous artery", J Urol. 1985, 184, 1245).
The vasodilator effect can also be demonstrated after intraurethral administration ("Medicated Urethral System for Erection", MUSE): by administering very high doses of PGE1 (500 mcg) in this way, it "effectively produced intracorporal smooth muscle relaxation comparable to intracavernosal injection of PGE1 (10 mcg) "... furthermore, arterial dilation appeared to be more diffuse compared to ICI (H.-Padma-Nathan et al," Hemodynamic effects of intraurethral alprostadil: The medicated urethral system for erection (MUSE) ", Int. J. Impotence Res. 1994, 6, Suppl. 1).
The compositions according to the invention are specified in the following claims.
Phosphatidylcholines are described and characterized i.a. in Wissenschaftliche Tabellen, Documenta Geigy, 7. ed., 1975, p. 370-371.
Topical application on the penile skin of a complex between highly purified phosphatidylcholine (PC) and PGE1 has surprisingly demonstrated the existence of a pharmacological activity so far not described in the literature for PGE1. This is a micro-vascular kinetic activity, characterized by a marked and significant enhancement of the sphygmic activity of the small precapillary arteries and arterioles.
This effect occurs with instrumentally documented criteria within 15-30 minutes of the topical application T.E.B. ("Trans-Epidermal Barrier" according to Curri) of the PC / PGE1 complex. The complexed dose of PGE1 active on arterio-arteriolar inotropism, enhancing the "Sphygmicity" of small precapillary arteries and arterioles (see SB Curri: "Vasomotility, Sphygmicity and Vasomotion", Progr. In Appl. Microcirculation, Karger (Basel) 1993 , 20, 8-13: "Vasomotion and Vasomotility: two different concepts", 16th World Congr. Int. Union of Angiology, Paris, sept. 13-18, 1992, Abstr. Book IL091-1010: 226), is between 5 and 100 mcg of the complex object of the present invention.
The difference is decisive with what has been known so far, it consists in the fact that the PC / PGE1 complex does not exert a vasodilator effect, but surprisingly activates and potentiates the sphygmic contractility of the small precapillary arteries and arterioles, thus inducing an increase in the speed and volume of flow in the capillary tax networks.
The method followed to document the new activity object of the present invention consists in the instrumental evaluation of the sphygmic contractility of the small penile precapillary arteries and arterioles by means of the computerized calculation of the anipiezza of the sphygmic waves (HFRV = "High Frequency Rhytmic Variations"), detected with a laser-Doppler device (Pf2b, Perimed, Linkoeping, Sweden): before the measurements, a calibration was carried out towards the "standard motility" provided by the Manufacturer for a signal between 240-260 PU; the gains of the instrument have been adjusted to match 1 PU to 10 mV.
The values were obtained using the "Perisoft" software (Perimed, Linkoeping, Sweden) and were statistically processed with the two-way analysis of variance method ("Statgraphics Plus") using a computer connected to the detection system.
The material used consists of 15 male subjects, ranging from 29 to 64 years of age, suffering from vasculogenic impotence with marked microcirculatory impairment (see Table 1). The measurements were carried out under basic conditions, in a temperature-controlled environment, and after 15-30 min from topical administration T.E.B. of the PC / PGE1 complex.
The results are summarized in Table no. 1. From them it can be deduced that the effect on arterio-arteriolar sphygmicity occurred in 100% of the cases considered, and that the average values of the increase in sphygmic motility increased significantly (P = 0.005) from 54.33 +/- 37.89 mV in basic conditions at 153 +/- 121.6 after the application of the PC / PGE1 complex object of the present invention.
<tb> <TABLE> Columns = 4 <PAR AL = L> Table 1
Laser-Doppler (LDF) signal values expressed in mV before and after treatment with PGE1 complexed with phosphatidylcholine and administered via T.E.B. on the penile region in vasculogenic impotence
<tb> Head Col 1: Case Nr.
<tb> Head Col 2: Diagnosis
<tb> Head Col 3: LDF first
<tb> Head Col 4: LDF later
<Tb> <SEP> 1. S.F., a. 53 <SEP> Cavernous arteriovenous macro-microangiosclerosis <CEL AL = L> 60.55 <CEL AL = L> 225.03
<Tb> <SEP> 2.
I.P., a. 51 <SEP> Cavernous arterial macro-microvasculopathy <SEP> 17.5 <CEL AL = L> 136.2
<tb> <CEL AL = L> 3. F.S., a. 32 <SEP> Erectile dysfunction due to diabetic microangiopathy <SEP> 97.27 <SEP> 207.25
<Tb> <SEP> 4. F.G., a. 55 <SEP> Arterial and cavernous macro-microangiopathy <SEP> 56.96 <SEP> 160.51
<Tb> <SEP> 5. B.G., a. 40 <CEL AL = L> Cavernous arterial microangiopathy <SEP> 11.64 <SEP> 111.31
<Tb> <SEP> 6. C.G., a. 29 <SEP> Microangiosclerotic tabagic erectile dysfunction <SEP> 30.94 <SEP> 103.57
<Tb> <SEP> 7. F.M., a. 48 <SEP> Initial hypertensive arterial angiosclerosis <SEP> 53.16 <SEP> 80.21
<Tb> <SEP> 8. B.R., a. 64 <SEP> Macro- and microangiosclerosis of the cavernous artery <CEL AL = L> 13.11 <SEP> 43.12
<Tb> <SEP> 9. S.L., a. 56 <SEP> Cavernous arterial microangiosclerosis <SEP> 48.22 <CEL AL = L> 58.88
<Tb> <SEP> 10. C.G., a. 51 <SEP> Cavernous hypertensive arteriosclerotic microangiopathy <SEP> 139.66 <CEL AL = L> 324.74
<Tb> <SEP> 11.
G.A., a. 49 <SEP> Cavernous veno-occlusive dysfunction <SEP> 116.63 <SEP> 453
<tb> <CEL AL = L> 12. M.A., a. 59 <SEP> Cavernous arterial microangiopathy <SEP> 42 <SEP> 81.16
<Tb> <SEP> 13. P.R., a. 30 <CEL AL = L> Cavernous arterial microangiopathy <SEP> 22.09 <SEP> 52.01
<Tb> <SEP> 14. S.G., a. 36 <SEP> Cavernous arterial microangiopathy <SEP> 37.62 <SEP> 78.8
<Tb> <SEP> 15. N.M., a. 43 <SEP> Cavernous arterial hypertensive microangiopathy <SEP> 67.2 <SEP> 152.1
<tb> <SEP> Average values
+/- D.S. <SEP> 54.33 +/- 37.69 <SEP> 153 +/-
121.60
Significance: P = 0.005
<Tb> </ TABLE>