CH685497A5

CH685497A5 - Prepn. of 2-substd.-4,6-di:hydroxy-pyrimidine derivs.

Info

Publication number: CH685497A5
Application number: CH363993A
Authority: CH
Inventors: Duncan Dr Macquarrie; Rene Dr Imwinkelried
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1993-12-07
Filing date: 1993-12-07
Publication date: 1995-07-31

Abstract

Prepn. of 2-substd. 4,6-dihydroxy-pyrimidine derivs. of formula (I) comprises reacting cyanamide with an alcohol of formula (II) in the presence of a hydrogen halide and then with a malonic acid ester of formula (III) in the presence of a base. R = alkyl, alkenyl or aralkyl.

Description

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 685 497 A5 CH 685 497 A5

Beschreibung description

Die Erfindung beinhaltet ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4,6-Dihydroxypy-rimidinen der allgemeinen Formel The invention includes a new process for the preparation of 2-substituted 4,6-dihydroxypy-rimidines of the general formula

OR OR

worin R eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Arylalkylgruppe bedeutet. wherein R represents an alkyl group, an alkenyl group or an arylalkyl group.

Die genannten Pyrimidine sind wertvolle Zwischenprodukte in der Synthese von Pharmazeutika oder Pflanzenschutzmitteln. The pyrimidines mentioned are valuable intermediates in the synthesis of pharmaceuticals or crop protection agents.

Es ist bekannt, das 2-Methoxyderivat der genannten Pyrimidine durch Umsetzung von O-Methyliso-harnstoff-methosulfat mit Malonsäurediethylester in Gegenwart von Natriummethylat herzustellen (Aust. J. Chem., 1964. 17, 1309-1310). Diese Synthese ist aufwendig und führt trotz empfohlenem Über-schuss an Natriummethylat zu beträchtlicher Barbitursäurebildung. It is known that the 2-methoxy derivative of the pyrimidines mentioned can be prepared by reacting O-methylisourea methosulfate with diethyl malonate in the presence of sodium methylate (Aust. J. Chem., 1964, 17, 1309-1310). This synthesis is complex and, despite the recommended excess of sodium methylate, leads to considerable barbituric acid formation.

Aus Monatsh. Chem., 1964. 95, 207-213 geht hervor, dass das 2-Methoxypyrimidinderivat durch Umsetzung von O-Methylisohamstoffhydrochlorid mit Malonsäuredimethylester in Gegenwart von in situ gebildetem Natriummethylat bei einer Umsetzungstemperatur von 0°C und nach dreitägigem Stehenlassen bei 20°C unter HaO-Ausschluss gebildet wird. Zwar wird nach dieser Methode eine Ausbeute von 84% erreicht, die genannten Umsetzungsbedingungen, insbesondere die lange Reaktionszeit machen diese Methode aber für ein technisches Verfahren nicht brauchbar. From monthly Chem., 1964. 95, 207-213 shows that the 2-methoxypyrimidine derivative can be obtained by reacting O-methylisohamohydrochloride with dimethyl malonate in the presence of sodium methylate formed in situ at a reaction temperature of 0 ° C and after standing for three days at 20 ° C under HaO -Exclusion is formed. Although a yield of 84% is achieved using this method, the reaction conditions mentioned, in particular the long reaction time, make this method unusable for an industrial process.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand folglich darin, ein technisches Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4,6-Dihydroxypyrimidinen zu entwickeln, welches die Nachteile der bekannten Synthesen nicht beinhaltet. The object of the present invention was therefore to develop a technical process for the preparation of 2-substituted 4,6-dihydroxypyrimidines which does not include the disadvantages of the known syntheses.

Mit dem Verfahren gemäss Anspruch 1 konnte die Aufgabe auf überraschend einfache Weise gelöst werden. With the method according to claim 1, the task could be solved in a surprisingly simple manner.

Cyanamid wird gemäss Patentanspruch 1 mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH II According to claim 1, cyanamide is mixed with an alcohol of the general formula ROH II

worin R die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs umgesetzt und darauf mit einem Malonsäureester der allgemeinen Formel wherein R has the meaning given, reacted in the presence of a hydrogen halide and then with a malonic ester of the general formula

ROOC COOR ROOC COOR

worin R die genannte Bedeutung hat, in das Endprodukt überführt. where R has the meaning given, converted into the end product.

Das eingesetzte Cyanamid ist vorteilhaft weitgehend wasserfrei. The cyanamide used is advantageously largely anhydrous.

Geeignete Alkohole der allgemeinen Formel Suitable alcohols of the general formula

ROH II RAW II

worin R die Bedeutung von Alkyl hat, sind die aliphatischen Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol oder 2-MethyI-2-propanol. where R has the meaning of alkyl, are the aliphatic alcohols with 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol or 2-methyl-2-propanol.

Geeignete Alkohole mit der Bedeutung von R = Alkenyl sind die Alkenole mit 1 bis 4 C-Atomen wie z.B. der Allylalkohol, das 2-Buten-1-ol oder das 3-Buten-1 -ol. Bevorzugter Alkohol mit R = Arylalkyl ist der Benzylalkohol. Besonders bevorzugt wird Ethanol verwendet. Suitable alcohols with the meaning of R = alkenyl are the alkenols with 1 to 4 carbon atoms, such as the allyl alcohol, the 2-buten-1-ol or the 3-buten-1-ol. Preferred alcohol with R = arylalkyl is benzyl alcohol. Ethanol is particularly preferably used.

Der betreffende Alkohol dient zugleich als Lösungsmittel für die Reaktion und wird folglich in beliebigem Überschuss eingesetzt. Vorteilhaft ist der eingesetzte Alkohol weitgehend wasserfrei. The alcohol in question also serves as a solvent for the reaction and is consequently used in any excess. The alcohol used is advantageously largely anhydrous.

Bevorzugter Halogenwasserstoff ist der Chlorwasserstoff. The preferred hydrogen halide is the hydrogen chloride.

Zweckmässig wird so vorgegangen, dass das Cyanamid im entsprechenden Alkohol gelöst wird und bei einer Temperatur von zweckmässig -30°C bis Rückflusstemperatur der entsprechende Halogenwasserstoff in die Lösung eingeleitet wird. Danach wird, für eine vollständige Überführung in das O-substitu-ierte Isoharnstoffhydrohalogenid, die Reaktionstemperatur zwischen -10°C und Rückflusstemperatur gehalten. Dieses O-substituierte Isoharnstoffhydrohalogenid wird zweckmässig nicht isoliert, sondern direkt mit der Base und mit dem entsprechenden Malonsäureester der allgemeinen Formel III weiterumgesetzt. Dazu kann es vorteilhaft sein, das Reaktionsgemisch abzukühlen und gegebenenfalls unter vermindertem Druck zu arbeiten. Appropriately, the procedure is such that the cyanamide is dissolved in the corresponding alcohol and the appropriate hydrogen halide is introduced into the solution at a temperature from -30 ° C. to the reflux temperature. Thereafter, for a complete conversion to the O-substituted isourea hydrohalide, the reaction temperature is kept between -10 ° C and the reflux temperature. This O-substituted isourea hydrohalide is advantageously not isolated, but instead directly reacted further with the base and with the corresponding malonic ester of the general formula III. To this end, it may be advantageous to cool the reaction mixture and, if appropriate, to work under reduced pressure.

2 2nd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 497 A5 CH 685 497 A5

Als Base wird zweckmässig ein Alkalialkoholat der Formel M+ ~OR verwendet worin M ein Alkalimetallatom ist und R die genannte Bedeutung hat. Geeignete Alkalialkoholate sind folglich die Natriumoder Kalium-(Ci-C4)alkoholate wie das Natrium- oder Kaliummethylat, -ethylat oder -t-butylat. An alkali metal alcoholate of the formula M + ~ OR is expediently used as the base, in which M is an alkali metal atom and R has the meaning given. Suitable alkali alcoholates are consequently the sodium or potassium (Ci-C4) alcoholates such as sodium or potassium methylate, ethylate or t-butoxide.

Der bevorzugten Bedeutung R entsprechend ist das Natrium- oder Kaliumethylat besonders geeignet. Bevorzugter Malonsäureester der allgemeinen Formel III ist entsprechend der Malonsäurediethylester. In accordance with the preferred meaning R, sodium or potassium ethylate is particularly suitable. The preferred malonic ester of the general formula III is the malonic acid diethyl ester.

Um eine möglichst vollständige Umsetzung der Reaktanden zum gewünschten 2-substituierten 4,6-Dihydroxypyrimidin zu erreichen, lässt man die Reaktion zweckmässig bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis Rückflusstemperatur während üblicherweise 0,25 h bis 100 h laufen. In order to achieve the most complete possible conversion of the reactants to the desired 2-substituted 4,6-dihydroxypyrimidine, the reaction is expediently carried out at a reaction temperature from 0 ° C. to reflux temperature, usually for 0.25 h to 100 h.

Die Isolation des resultierenden Pyrimidins kann auf übliche Art und Weise erfolgen. Im Falle der Herstellung des 2-Ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidins kann die Isolation durch Neutralisation der Reaktionsgemisches mit Chlorwasserstoff und Filtration der resultierenden Suspension erfolgen. Bereits ohne weitere Reinigung kann auf diese Weise ein Produkt mit einem Gehalt von 95% erhalten werden. The resulting pyrimidine can be isolated in the customary manner. In the case of the preparation of the 2-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidine, the isolation can be carried out by neutralizing the reaction mixture with hydrogen chloride and filtering the resulting suspension. In this way, a product with a content of 95% can be obtained even without further cleaning.

Beispiel example

Verfahren zur Herstellung von 2-Ethoxy-4,6-dihydroxy-Pyrimidin Process for the preparation of 2-ethoxy-4,6-dihydroxy-pyrimidine

43 g (1,02 mol) Cyanamid wurden in 800 g Ethanol gelöst und die Lösung auf 5°C gekühlt. Darauf wurden 40,5 g (1,1 mol) Chlorwasserstoffgas während 1 h in die Lösung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt und danach auf 32°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur und einem reduzierten Druck von 100 mbar, wurden 160,6 g (2,36 mol) Natrium-ethylat in 800 g Ethanol eingetragen, wobei gleichzeitig Ethanol abdestilliert wurde. Danach erfolgte während 10 Minuten die Zugabe von 162,1 g (1,02 mol) Malonsäurediethylester. Die resultierende weisse Suspension wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und während 15 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen auf 30°C wurden unter Vakuum 365 ml Ethanol abdestilliert. Dann wurde mit 530 g (2,3 mol) Chlorwasserstoff das Reaktionsgemisch auf pH 4 gestellt und schliesslich abgenutscht. Der Filterrückstand wurde mit 2 x 250 ml Wasser gewaschen, danach bei 30°C/20 mbar während 16 h getrocknet. Man erhielt das Titelprodukt in einer Ausbeute von 117,6 g (73,8%) mit einem Gehalt von 95%. (HPLC) 43 g (1.02 mol) of cyanamide were dissolved in 800 g of ethanol and the solution was cooled to 5 ° C. Then 40.5 g (1.1 mol) of hydrogen chloride gas was bubbled into the solution over 1 hour. The reaction mixture was heated to reflux temperature for 30 minutes and then cooled to 32 ° C. At this temperature and a reduced pressure of 100 mbar, 160.6 g (2.36 mol) of sodium ethylate were introduced into 800 g of ethanol, ethanol being distilled off at the same time. Then 162.1 g (1.02 mol) of diethyl malonate were added over the course of 10 minutes. The resulting white suspension was heated to the reflux temperature and held at this temperature for 15 h. After cooling to 30 ° C., 365 ml of ethanol were distilled off under vacuum. Then the reaction mixture was adjusted to pH 4 with 530 g (2.3 mol) of hydrogen chloride and finally suction filtered. The filter residue was washed with 2 × 250 ml of water, then dried at 30 ° C./20 mbar for 16 h. The title product was obtained in a yield of 117.6 g (73.8%) with a content of 95%. (HPLC)

Fp.: > 230°C Mp .:> 230 ° C

1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 in ppm 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 in ppm

1,25, t, 3H; 4,3, q, 2H; 5,0, s, 1H; 11,5, s, br, 2H. 1.25, t, 3H; 4.3, q, 2H; 5.0, s, 1H; 11.5, s, br, 2H.

Claims

1. Process for the preparation of 2-substituted 4,6-dihydroxypyrimidines of the general formula

OR

wherein R represents an alkyl group, an alkenyl group or an arylalkyl group, characterized in that cyanamide with an alcohol

RAW II

wherein R has the meaning given, is reacted in the presence of a hydrogen halide and then with a malonic ester of the general formula

ROOC COOR

where R has the meaning given is converted to the target product in the presence of a base.

2. The method according to claim 1, characterized in that R is an ethyl group.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that hydrogen chloride is used as the hydrogen halide.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that an alkali metal alcoholate of the general formula M + ~ OR is used as the base wherein M represents an alkali metal atom and R has the meaning given.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the reaction takes place at a temperature between -30 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.

3rd