CH682485A5

CH682485A5 - Optically active carboxylic acid, carboxamide and carboxylate prodn. - comprises resolution of racemic carboxylic acid or halide with optically active carnitine, providing useful intermediates for agrochemicals etc.

Info

Publication number: CH682485A5
Application number: CH2384/91A
Authority: CH
Inventors: Thomas Dr Meul
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1991-08-13
Filing date: 1991-08-13
Publication date: 1993-09-30

Abstract

Prodn. of optically active carboxylic acid, carboxamides and carboxylates comprises a) reacting a racemic carboxylic acid or halide with optically active carnitine or carnitine salt, b) sepg. the resulting mixt. of diastereomeric O-esterified carnitine salts (I), opt. after exchanging the anion by fractional crystallisation, c) liberating the optically active prod. by cleaving the ester bond and d) sepg. this prod. from the optically active carnitine remaining. R star C(O)- is carboxylic acid acyl gp.; X is H and yn- = anion of mono- or poly-basic organic or inorganic acid Hny (n is positive integer); or X is negative charge and yn- is absent, (I) is an internal salt. Pref. the method is used to produce (S)-(+)-2,2-dimethylcyclopropane-carboxylic acid or the corresp. carboxamide, the latter being an intermediate for cilastatin (see EP48301). The starting material is a racemic carboxylic acid chloride and is reacted with L-carnitine or a L-carnitine salt, esp. the HCl in dichloroacetic acid. Fractional crystallisation is carried out on hydrogen oxalates (I) and the subsequent ester cleavage is effected using either aq. alkali hydroxide or, in order to obtain the corresp. amide, ammonia/water. USE/ADVANTAGE - The optically active prods. are intermediate for pharmaceuticals and agrochemicals. The carnitine reoslving agent is more cost-effective than conventional optically active amines or alcohols and can be readily recovered. Further, anion exchange on (I), e.g. using anion exchangers or electroidalysis or by conventional double decomposition, can be used to vary solubility, to optimise the sepn. and to avoid complications such as mixed crystal formation.

Description

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CH 682 485 A5 CH 682 485 A5

Beschreibung description

Optisch aktive Carbonsäuren und deren funktionelle Derivate wie beispielsweise die Chloride, Amide oder Ester sind wichtige Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte für die Synthese von pharmazeutischen oder agrochemischen Wirkstoffen. Stellvertretend für zahlreiche bekannte Beispiele sei hier das (S)-(+)-2,2-Dimethylcyciopropancarboxamid als Baustein des Dehydropeptidase-Inhibitors Cilastatin (EP 48 301) genannt. Optically active carboxylic acids and their functional derivatives such as chlorides, amides or esters are important starting materials or intermediates for the synthesis of pharmaceutical or agrochemical active ingredients. Representative of numerous known examples, the (S) - (+) - 2,2-dimethylcyciopropanecarboxamide may be mentioned as a building block of the dehydropeptidase inhibitor cilastatin (EP 48 301).

Während einige optisch aktive Carbonsäuren aus natürlichen Quellen isoliert oder auf mikrobiologischem bzw. enzymatischem Weg gewonnen werden können, wobei aber in den meisten Fällen nur ein Enantiomer zugänglich ist, besteht in vielen Fällen die Notwendigkeit, aus einem synthetisch hergestellten Racemat eines der beiden Enantiomeren in reiner Form abzutrennen. While some optically active carboxylic acids can be isolated from natural sources or obtained by microbiological or enzymatic means, but in most cases only one enantiomer is accessible, in many cases there is a need to use one of the two enantiomers in pure form from a synthetically produced racemate Detach form.

Solche Racematspaltungen werden üblicherweise dadurch bewirkt, dass man zunächst mittels einer optisch aktiven Hilfssubstanz das zu trennende Enantiomerengemisch in ein Gemisch diastereomerer Derivate überführt, welches sich aufgrund der unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften von Dia-stereomeren durch fraktionierende Kristallisation oder Chromatographie trennen lässt. Aus den so getrennten Diastereomeren wird dann im Idealfall jeweils ein reines Enantiomeres der zu trennenden Verbindung und die optisch aktive Hilfssubstanz in Freiheit gesetzt. Such racemate cleavages are usually brought about by first converting the enantiomer mixture to be separated into a mixture of diastereomeric derivatives using an optically active auxiliary substance, which mixture can be separated by fractional crystallization or chromatography due to the different physical properties of diastereomers. In the ideal case, a pure enantiomer of the compound to be separated and the optically active auxiliary substance are then released from the diastereomers separated in this way.

In der Realität gelingt mit einer gegebenen Hilfssubstanz, auch wenn diese optisch völlig rein ist, meistens nur die unvollständige Abtrennung eines reinen Enantiomeren, so dass ein Gemisch zurückbleibt, welches überwiegend aus dem anderen Enantiomeren besteht. In weniger günstigen Fällen kann keines der beiden Enantiomeren in reiner Form isoliert werden. Als Derivate von Carbonsäuren zum Zweck der Racematspaltung werden häufig deren Salze mit optisch aktiven Basen, insbesondere Aminen, verwendet. Diese Salze haben den Vorteil, dass sie sich sehr leicht und schnell bilden und durch Zusatz einer starken Säure auch wieder spalten lassen. In reality, with a given auxiliary substance, even if it is optically completely pure, it is usually only possible to incompletely separate a pure enantiomer, so that a mixture remains, which predominantly consists of the other enantiomer. In less favorable cases, neither of the two enantiomers can be isolated in pure form. As derivatives of carboxylic acids for the purpose of resolving racemates, their salts with optically active bases, in particular amines, are often used. These salts have the advantage that they form very easily and quickly and can also be split again by adding a strong acid.

Als optisch aktive Amine werden meistens natürlich vorkommende Verbindungen (Alkaloide) oder synthetisch hergestellte Phenylethylamine eingesetzt. Abgesehen von dem meist hohen Preis dieser Verbindungen ist deren begrenzte Auswahl und die schlechte Vorhersagbarkeit der Resultate von Nachteil. Es sind auch einige Fälle bekannt, in denen als diastereomere Derivate von Carbonsäuren deren Ester mit optisch aktiven Alkoholen zur Racematspaltung verwendet wurden, so beispielsweise die Ester mit (+)- oder (-)-Menthol (s. z.B. US-PS 4 487 956). Die Nachteile dieser Methode sind jedoch grundsätzlich die gleichen wie bei der Verwendung von optisch aktiven Aminen als Spaltungsreagenz. Naturally occurring compounds (alkaloids) or synthetically produced phenylethylamines are mostly used as optically active amines. Apart from the usually high price of these compounds, their limited selection and poor predictability of the results are disadvantageous. There are also some known cases in which the esters with optically active alcohols for racemate resolution have been used as diastereomeric derivatives of carboxylic acids, for example the esters with (+) - or (-) - menthol (see e.g. US Pat. No. 4,487,956). However, the disadvantages of this method are basically the same as when using optically active amines as cleavage reagents.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung eines Verfahrens, das mit einer kostengünstigen und/oder leicht rückgewinnbaren optisch aktiven Hilfssubstanz auskommt und dennoch leicht an die spezifischen Eigenschaften verschiedener Carbonsäuren angepasst werden kann. The object of the present invention was to provide a method which manages with an inexpensive and / or easily recoverable optically active auxiliary substance and yet can be easily adapted to the specific properties of various carboxylic acids.

Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch das Verfahren nach Patentanspruch 1 gelöst. According to the invention, this object is achieved by the method according to claim 1.

Es wurde gefunden, dass sich racemische Carbonsäuren beziehungsweise deren reaktionsfähige Derivate, insbesondere die Halogenide, mit optisch aktivem Carnitin oder Salzen von optisch aktivem Car-nitin in die entsprechenden diastereomeren Ester überführen lassen. It has been found that racemic carboxylic acids or their reactive derivatives, in particular the halides, can be converted into the corresponding diastereomeric esters with optically active carnitine or salts of optically active car-nitin.

Unter racemischen Carbonsäuren sind hier selbstverständlich nicht nur Racemate im engeren Sinn, also Gemische von Enantiomeren im molaren Verhältnis 1:1, sondern auch solche Gemische zu verstehen, in denen ein Enantiomer bereits angereichert ist. Weiterhin liegt es im Rahmen der Erfindung, das erfindungsgemässe Verfahren auch auf Stereoisomerengemische von Carbonsäuren mit mehreren Asymmetriezentren anzuwenden. Racemic carboxylic acids are of course not only to be understood here as racemates in the narrower sense, that is to say mixtures of enantiomers in a molar ratio of 1: 1, but also mixtures in which an enantiomer is already enriched. Furthermore, it is within the scope of the invention to apply the method according to the invention also to stereoisomer mixtures of carboxylic acids with several centers of asymmetry.

Die diastereomeren Ester können je nach den verwendeten Ausgangsprodukten und der Aufarbeitung als inneres Salz (Betain), also ohne dissoziierbares Anion, oder als Salz mit einer ein- oder mehrbasischen anorganischen oder organischen Säure erhalten werden. So ist es beispielsweise möglich, aus Carnitin oder Carnitinhydrochlorid und dem Carbonsäurechlorid die entsprechenden Esterhydrochloride zu erhalten. Depending on the starting products used and the work-up, the diastereomeric esters can be obtained as an inner salt (betaine), that is to say without a dissociable anion, or as a salt with a mono- or polybasic inorganic or organic acid. For example, it is possible to obtain the corresponding ester hydrochlorides from carnitine or carnitine hydrochloride and the carboxylic acid chloride.

Die bei der Veresterung anfallenden diastereomeren Salze oder inneren Salze können durch Anio-nenaustausch in die Betainform oder in andere Salze übergeführt werden. The diastereomeric salts or internal salts obtained during the esterification can be converted into the betaine form or into other salts by anion exchange.

Der Anionenaustausch kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass die Salze mit einem basischen Anionenaustauscher oder durch Elektrodialyse zunächst in die Betainform übergeführt werden und anschliessend eine Säure mit dem gewünschten Anion zugesetzt wird. Desgleichen ist es möglich, durch Verwendung eines mit dem gewünschten Anion beladenen Anionenaustauschers direkt von dem zunächst vorliegenden Salz zu dem gewünschten Salz zu gelangen. Welterhin ist es möglich, durch Zusatz einer Base, die mit dem vorhandenen Anion ein schwerlösliches Salz bildet, oder durch Zusatz eines Salzes, dessen Kation mit dem vorhandenen Anion ein schwerlösliches Salz bildet, im Sinne einer Fällungsreaktion beziehungsweise einer doppelten Umsetzung einen Anionenaustausch zu erreichen. Beispielsweise können Hydrochloride durch Zusatz von Silberoxid oder Silbernitrat in die inneren Salze beziehungsweise Nitrate übergeführt werden. Dieses und weitere Beispiele für Fällungsreaktionen und doppelte Umsetzungen sind dem Fachmann geläufig. Schliesslich ist es auch möglich, durch Zugabe von Säuren, deren Salze mit den Carnitinestern eine geringere Löslichkeit besitzen, diese auszufällen, oder schwächere Säuren mit stärkeren Säuren beziehungsweise flüchtige Säuren mit weniger flüchtigen Säuren auszutreiben. Auch diese Reaktionstypen sind für Salze ganz allgemein charakteristisch und dem Fachmann bekannt. The anion exchange can be carried out, for example, by first converting the salts into the betaine form using a basic anion exchanger or by electrodialysis and then adding an acid with the desired anion. Likewise, it is possible to go directly from the salt initially present to the desired salt by using an anion exchanger loaded with the desired anion. After all, it is possible to achieve an anion exchange in the sense of a precipitation reaction or a double reaction by adding a base which forms a poorly soluble salt with the anion present, or by adding a salt whose cation forms a poorly soluble salt with the anion present. For example, hydrochlorides can be converted into the internal salts or nitrates by adding silver oxide or silver nitrate. This and other examples of precipitation reactions and double reactions are familiar to the person skilled in the art. Finally, it is also possible, by adding acids whose salts with the carnitine esters have a lower solubility, to precipitate them out, or to drive off weaker acids with stronger acids or volatile acids with less volatile acids. These types of reactions are also generally characteristic of salts and are known to the person skilled in the art.

2 2nd

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CH 682 485 A5 CH 682 485 A5

Unter Anionenaustausch ist hier auch die einfache Umwandlung eines inneren Salzes (das auch als Hydroxid aufgefasst werden kann) durch Säurezugabe in ein echtes Salz zu verstehen. Anion exchange is also to be understood here as the simple conversion of an inner salt (which can also be regarded as a hydroxide) by adding acid to a real salt.

Dadurch ist es sehr einfach möglich, eine Vielzahl unterschiedlicher Salze mit entsprechend unterschiedlichem Löslichkeitsverhalten und entsprechend unterschiedlichen Trenneigenschaften unter Verwendung ein und derselben optisch aktiven Hilfssubstanz herzustellen. Je nach dem zu spaltenden Racemat kann damit durch Variation des Anions die Trennung optimiert werden und es ist möglich, gelegentlich auftretende Komplikationen, wie die Bildung von Mischkristallen oder diastereomeren Verbindungen, d.h. kristallinen Additionsverbindungen, die zwei oder mehrere Diastereomere in definiertem molaren Verhältnis erhalten, zu vermeiden. As a result, it is very easily possible to produce a large number of different salts with correspondingly different solubility behavior and correspondingly different separation properties using one and the same optically active auxiliary substance. Depending on the racemate to be cleaved, the separation can be optimized by varying the anion and it is possible to avoid occasional complications such as the formation of mixed crystals or diastereomeric compounds, i.e. to avoid crystalline addition compounds that receive two or more diastereomers in a defined molar ratio.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird als optisch aktives Carnitinsalz das L-Carnitin-hydrochlo-rid eingesetzt. Dieses ist nach bekannten Verfahren sowohl auf chemischem als auch auf mikrobiologischem Wege leicht zugänglich. Als Carbonsäurederivate werden vorzugsweise die Halogenide eingesetzt, besonders bevorzugt sind die Chloride. Die Säurechloride sind aus den Carbonsäuren nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid, leicht zugänglich und können gewöhnlich ohne besondere Reinigung in dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden. In a preferred embodiment, the L-carnitine hydrochloride is used as the optically active carnitine salt. This is easily accessible by known chemical and microbiological means. The halides are preferably used as carboxylic acid derivatives, and the chlorides are particularly preferred. The acid chlorides are easily accessible from the carboxylic acids by known processes, for example by reaction with thionyl chloride, and can usually be used in the process according to the invention without any particular purification.

Als vorteilhaft hat sich die Verwendung von chlorierten Essigsäuren als Reaktionsmedium für die Umsetzung von Säurechloriden mit Carnitinhydrochlorid erwiesen. Besonders bevorzugt ist die Dichlores-sigsäure. Carnitinhydrochlorid ist in Dichloressigsäure sehr gut löslich. The use of chlorinated acetic acids as a reaction medium for the reaction of acid chlorides with carnitine hydrochloride has proven to be advantageous. Dichloro-acetic acid is particularly preferred. Carnitine hydrochloride is very soluble in dichloroacetic acid.

Die aus dem racemischen Carbonsäurechlorid und dem optisch aktiven Carnitinhydrochlorid erhaltenen diastereomeren Carnitinester-Hydrochloride können entweder als solche der fraktionierenden Kristallisation unterworfen werden oder zuvor in Salze anderer Säuren übergeführt werden. The diastereomeric carnitine ester hydrochlorides obtained from the racemic carboxylic acid chloride and the optically active carnitine hydrochloride can either be subjected to fractional crystallization as such or previously converted into salts of other acids.

Eine bevorzugte Vorgehensweise besteht darin, zunächst mit einem basischen Anionenaustauscher die Carnitinester-Hydrochloride in die entsprechenden inneren Salze (Betaine) überzuführen, welche ebenfalls grundsätzlich geeignet sind, durch fraktionierende Kristallisation getrennt zu werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die inneren Salze durch Elektrodiaiyse als Lösung erhalten. Die inneren Salze können dann durch Zugabe der gewünschten Säure in die anderen Salze übergeführt werden. A preferred procedure consists in first converting the carnitine ester hydrochlorides into the corresponding internal salts (betaines) using a basic anion exchanger, which are likewise suitable in principle for being separated by fractional crystallization. In a preferred embodiment, the inner salts are obtained as a solution by electrodialysis. The inner salts can then be converted into the other salts by adding the desired acid.

Hierfür eignen sich grundsätzlich alle mittelstarken bis starken ein- oder mehrbasischen Säuren, wobei mit mehrbasischen Säuren sowohl «saure» als auch «neutrale» Salze gebildet werden können, wie dies für starke Basen allgemein bekannt ist. Geeignet sind sowohl anorganische Säuren wie beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäure als auch starke organische Säuren wie beispielsweise Oxalsäure oder Maleinsäure. In principle, all medium-strong to strong mono- or polybasic acids are suitable for this, whereby both "acidic" and "neutral" salts can be formed with polybasic acids, as is generally known for strong bases. Both inorganic acids, such as, for example, hydrohalic acids, sulfuric acid or phosphoric acid, and strong organic acids, such as, for example, oxalic acid or maleic acid, are suitable.

Besonders gute Ergebnisse wurden beispielsweise mit Bromwasserstoffsäure und Oxalsäure (als Hy-drogenoxalat) erzielt. Particularly good results have been achieved, for example, with hydrobromic acid and oxalic acid (as hydrogen oxalate).

Die fraktionierende Kristallisation wird zweckmässig mit polaren Lösungsmitteln wie beispielsweise niederen Alkoholen, Nitrilen oder Ketonen oder Gemischen solcher Lösungsmittel untereinander oder mit weiteren Zusätzen wie beispielsweise Ethern durchgeführt. Als vorteilhaft haben sich beispielsweise Ethanol, Isopropylalkohol, Acetonitril oder Aceton erwiesen. Aus den durch die fraktionierende Kristallisation getrennten diastereomeren Carnitinestern bzw. Carnitinester-Salzen wird die optisch aktive Carbonsäure als solche oder in Form eines Derivats freigesetzt. Dies kann entweder direkt oder nach einem lonenaustausch, welcher in der oben beschriebenen Weise durchgeführt werden kann, erfolgen. Wenn die Carbonsäure als solche erhalten werden soll, ist lediglich eine Hydrolyse der Esterbindung durchzuführen. Diese kann grundsätzlich mit Säure- oder Basenkatalyse durchgeführt werden. Vorzugsweise wird mit einer Base hydrolysiert, so dass die Carbonsäure zunächst als Carboxylat freigesetzt wird und schliesslich durch Säurezusatz als solche erhalten werden kann. The fractional crystallization is expediently carried out with polar solvents such as, for example, lower alcohols, nitriles or ketones or mixtures of such solvents with one another or with further additives such as, for example, ethers. For example, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile or acetone have proven to be advantageous. The optically active carboxylic acid as such or in the form of a derivative is released from the diastereomeric carnitine esters or carnitine ester salts separated by the fractional crystallization. This can be done either directly or after an ion exchange, which can be carried out in the manner described above. If the carboxylic acid is to be obtained as such, only hydrolysis of the ester bond is to be carried out. In principle, this can be carried out with acid or base catalysis. It is preferably hydrolyzed with a base, so that the carboxylic acid is first released as a carboxylate and can ultimately be obtained as such by the addition of acid.

Das ebenfalls entstehende Carnitin kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Elektrodiaiyse, isoliert und wieder als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden, da bei keinem der Verfahrensschritte ein Verlust an optischer Reinheit auftritt. The carnitine which is also formed can be isolated in a manner known per se, for example by electrodialysis, and used again as a starting material for the process according to the invention, since there is no loss of optical purity in any of the process steps.

Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt darin, dass bei der Spaltung der getrennten diastereomeren Ester nicht nur die optisch aktiven Carbonsäuren als solche, sondern auch funktionelle Derivate erhalten werden können. So ist es beispielsweise möglich, die Spaltung mit Ammoniak in Gegenwart von wenig Wasser vorzunehmen und so direkt die Carbonsäureamide zu erhalten. A particular advantage of the process according to the invention is that not only the optically active carboxylic acids as such, but also functional derivatives can be obtained when the separated diastereomeric esters are cleaved. For example, it is possible to cleave with ammonia in the presence of a little water and thus directly obtain the carboxamides.

Analog lassen sich mit primären oder sekundären Aminen die entsprechenden N-substituierten Carbonsäureamide herstellen. Die Spaltung der Ester mit Alkoholen bzw. Alkoholaten führt zu den entsprechenden Estern dieser Alkohole mit den optisch aktiven Carbonsäuren. The corresponding N-substituted carboxamides can be prepared analogously with primary or secondary amines. The cleavage of the esters with alcohols or alcoholates leads to the corresponding esters of these alcohols with the optically active carboxylic acids.

Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens. The following examples illustrate the implementation of the method according to the invention.

Beispiel 1 example 1

(Ri-3-iïRSl-2.2-DimethvlcxvloDroDvlcarbonvloxv1-4-trimethvlammoniobuttersâure-chlorid (Ri-3-iïRSl-2.2-DimethvlcxvloDroDvlcarbonvloxv1-4-trimethvlammoniobuttersäure-chloride

In 185 ml Dichlormethan wurden 37,7 g (RS)-2,2-Dimethylcyclopropancarbonsäure gelöst und mit einigen Tropfen Dimethylformamid versetzt. Zu dieser Mischung wurden innerhalb von 90 min 44,5 g Thionylchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend 2 h zum Rückfluss erhitzt und das 37.7 g (RS) -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid were dissolved in 185 ml dichloromethane and a few drops of dimethylformamide were added. 44.5 g of thionyl chloride were added dropwise to this mixture within 90 minutes. The reaction mixture was then heated to reflux for 2 h and the

3 3rd

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Dichlormethan anschliessend bei Normaldruck weitgehend abdestilliert. Der Rückstand (86,3 g, Gehalt (GC) an Säurechlorid: 43,7%) wurde bei 50°C innerhalb von 90 min zu einer Mischung von 59,3 g L-Carnitin-hydrochlorid und 1 00 g Dichloressigsäure gegeben und weitere 2,5 h auf dieser Temperatur gehalten. Anschliessend wurde das Gemisch unter Rühren mit 750 ml Diethylether versetzt. Das ausgefallene kristalline Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Dichloromethane then largely distilled off at normal pressure. The residue (86.3 g, content (GC) of acid chloride: 43.7%) was added at 50 ° C. within 90 minutes to a mixture of 59.3 g of L-carnitine hydrochloride and 100 g of dichloroacetic acid and others Maintained at this temperature for 2.5 h. The mixture was then mixed with 750 ml of diethyl ether with stirring. The precipitated crystalline product was filtered off and dried in vacuo at 40 ° C.

Ausbeute: 87,9 g Schmp: 170-185°C [a]2D° = -1,9° (c=1, H20) Yield: 87.9 g mp: 170-185 ° C [a] 2D ° = -1.9 ° (c = 1, H20)

Eine Probe des Chlorids wurde einmal aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Mittels 1H-NMR-Spektro-skopie konnte im Kristallisat eine Anreicherung des (R.S)-Diastereomeren entsprechend einem Verhältnis (R,S):(R,R) - 2:1 nachgewiesen werden. A sample of the chloride was recrystallized once from isopropyl alcohol. By means of 1H-NMR spectroscopy, an enrichment of the (R.S) -diastereomer according to a ratio (R, S) :( R, R) - 2: 1 could be detected in the crystals.

Beispiel 2 Example 2

(RV3-IYRSV2.2-Dimethvlcvclopropvlcarbonvloxvl-1-4-trimethvlammoniobutvrat (Betaini (RV3-IYRSV2.2-Dimethvlcvclopropvlcarbonvloxvl-1-4-trimethvlammoniobutvrat (Betaini

In 100 ml Wasser wurden 20,0 g (R)-3-[(RS)-2,2-Dimethylcyc!opropylcarbonyloxy]-4-trimethylammo-niobuttersäure-chlorid (hergestellt nach Beispiel 1) gelöst und durch Filtration über eine Säule mit 150 g Anionenaustauscherharz Amberlite® IRA-93 (schwach basisch) entsalzt. 20.0 g of (R) -3 - [(RS) -2,2-dimethylcyc! Opropylcarbonyloxy] -4-trimethylammo-niobutyric acid chloride (prepared according to Example 1) were dissolved in 100 ml of water and filtered through a column 150 g of Amberlite® IRA-93 anion exchange resin (weakly basic) desalinated.

Die wässrige Lösung wurde eingedampft und der Rückstand bei 40°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 17,1 g farblose Kristalle Schmp.: 96-125°C [a]2D° =—11,9° (c=1, H20) The aqueous solution was evaporated and the residue was dried at 40 ° C. in vacuo. Yield: 17.1 g of colorless crystals, mp: 96-125 ° C [a] 2D ° = —11.9 ° (c = 1, H20)

Eine Probe des Betains wurde einmal aus Acetonitril umkristallisiert. Mittels 1H-NMR-Spektroskopie konnte im Kristallisat eine Anreicherung des (R,S)-Diastereomeren entsprechend eines Verhältnisses (R,S):(R,R) = 2:1 nachgewiesen werden. A sample of the betaine was recrystallized once from acetonitrile. By means of 1H-NMR spectroscopy, an enrichment of the (R, S) -diastereomer in accordance with a ratio (R, S) :( R, R) = 2: 1 could be detected in the crystals.

Beispiel 3 Example 3

(Ri-3-r(Si-2.2-Dimethivcvclopropvlcarbonvloxv1-4-trimethvlammoniobuttersäure-hvdropenoxalat (Ri-3-r (Si-2.2-Dimethivcvclopropvlcarbonvloxv1-4-trimethvlammoniobutyric acid-hvdropenoxalat

In 40 ml Wasser wurden 14,3 g (R)-3-[(RS)-2,2-Dimethylcyclopropylcarbonyloxy]-4-trimethylammonio-butyrat (hergestellt nach Beispiel 2) gelöst und mit 4,9 g wasserfreier Oxalsäure versetzt. 14.3 g of (R) -3 - [(RS) -2,2-dimethylcyclopropylcarbonyloxy] -4-trimethylammonio-butyrate (prepared according to Example 2) were dissolved in 40 ml of water and 4.9 g of anhydrous oxalic acid were added.

Die klare Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand durch Zugabe von 100 ml Acetonitril zur Kristallisation gebracht. The clear solution was evaporated in vacuo and the oily residue was crystallized by adding 100 ml of acetonitrile.

Man erhielt 7,8 g farblose Kristalle (Schmp.: 132-133°C), die aus 108 ml Acetonitril nochmals heiss umkristallisiert wurden. Die gebildeten farblosen Kristalle wurden bei Raumtemperatur abfiltriert und im Vakuum getrocknet. 7.8 g of colorless crystals (mp: 132-133 ° C.) were obtained, which were recrystallized again from 108 ml of hot acetonitrile. The colorless crystals formed were filtered off at room temperature and dried in vacuo.

Ausbeute: 6,5 g Schmp.: 136-137°C [aJo = +37,3° (c=1, H20) Yield: 6.5 g mp: 136-137 ° C [aJo = + 37.3 ° (c = 1, H20)

1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8: 7,74 (br.s, 2H), 5,40-5,50 (m, 1H), 3,61-3,92 (m, 2H), 3,16 (s, 9H), 2,57-2,75 (m, 2H),1,56-1,65 (m, 1H) 1,15 (s, 6H), 0,91-1,02 (m, 2H) 1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8: 7.74 (br.s, 2H), 5.40-5.50 (m, 1H), 3.61-3.92 (m, 2H), 3.16 (s, 9H), 2.57-2.75 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 1H) 1.15 (s, 6H), 0.91-1.02 (m, 2H)

Beispiel 4 Example 4

(SH+V2.2-Dimethvlcvclopropancarbonsäure (SH + V2.2-dimethvlcvclopropanecarboxylic acid

In 20,0 ml Wasser wurden 2,08 g (R)-3-[(S)-2,2-Dimethylcyclopropylcarbonyloxy]-4-trimethylammonio-buttersäure-hydrogenoxalat gelöst und mit 0,72 g Natriumhydroxid versetzt. Die klare Lösung wurde 70 min auf 80°C erhitzt und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. Die wässrige Lösung wurde dreimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethanphasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 2.08 g of (R) -3 - [(S) -2,2-dimethylcyclopropylcarbonyloxy] -4-trimethylammonio-butyric acid hydrogen oxalate were dissolved in 20.0 ml of water and 0.72 g of sodium hydroxide was added. The clear solution was heated to 80 ° C. for 70 min and then cooled to room temperature. The aqueous solution was extracted three times with 10 ml of dichloromethane each time, the combined dichloromethane phases were dried over sodium sulfate and evaporated.

Ausbeute: 0,65 g (S)-(+)-2,2-Dimethylcyclopropancarbonsäure, farblose Flüssigkeit [a]2D° = +140,1° (c=1, CHCIs) Yield: 0.65 g (S) - (+) - 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid, colorless liquid [a] 2D ° = + 140.1 ° (c = 1, CHCIs)

ee-Wert: 95,6% (GC) ee value: 95.6% (GC)

Zurückgewinnung des L-Camitins: Recovery of L-camitine:

Die wässrige Lösung wurde durch Elektrodialyse (siehe Beispiel 5) entsalzt und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. The aqueous solution was desalted by electrodialysis (see Example 5) and evaporated. The residue was dried in vacuo.

Ausbeute: 0,90 g L-Camitin Yield: 0.90 g L-camitine

4 4th

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CH 682 485 A5 CH 682 485 A5

Beispiel 5 Example 5

fRi-3-f(SV2.2-Dimethvlcvclopropvlcarbonvloxv'|-4-trimethvlammoniobuttersäure-hvdroqenoxalat (Methode ohne Isolierung der Betain-Zwischenstufe) fRi-3-f (SV2.2-Dimethvlcvclopropvlcarbonvloxv '| -4-trimethvlammoniobutyric acid hvdroqenoxalat (method without isolation of the betaine intermediate)

In 600 ml Wasser wurden 79,3 g (R)-3-[(RS)-2,2-Dimethylcyclopropylcarbonyloxy]-4-trimethylammo-niobuttersäure-chlorid (hergestellt nach Beispiel 1) gelöst und durch Zugabe von 25%iger Natronlauge auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wurde bis zum Erreichen einer Leitfähigkeit von 37 nS/cm elektrodialy-siert. Die Elektrodialyse wurde in einem Elektrodialysegerät BEL-2 der Firma Berghof durchgeführt. Als Elektrodenflüssigkeit diente 20%ige wässrige Natriumsulfatlösung. 79.3 g of (R) -3 - [(RS) -2,2-dimethylcyclopropylcarbonyloxy] -4-trimethylammoniobutyric acid chloride (prepared according to Example 1) were dissolved in 600 ml of water and dissolved by adding 25% sodium hydroxide solution pH 7 adjusted. The solution was electrodialized until a conductivity of 37 nS / cm was reached. The electrodialysis was carried out in an BEL-2 electrodialysis machine from Berghof. 20% aqueous sodium sulfate solution was used as the electrode liquid.

Das Diluat wurde mit 23,8 g wasserfreier Oxalsäure versetzt und eingedampft. The diluate was mixed with 23.8 g of anhydrous oxalic acid and evaporated.

Der Rückstand wurde mit 150 ml n-Butanol versetzt und damit das restliche Wasser im Vakuum azeotrop abdestilliert. Anschliessend wurden 245 ml Acetonitril zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Oxalat in Form weisser Kristalle (34,6 g; [a] p1 = +31,2° (c=1, H2O)) ausfiel. Aus 165 ml Ethanol wurden 33,2 g des Oxalats heiss umkristallisiert. Nach Filtration bei Raumtemperatur wurde das Produkt im Vakuum getrocknet. 150 ml of n-butanol were added to the residue, and the remaining water was thus distilled off azeotropically in vacuo. Then 245 ml of acetonitrile were added and the mixture was stirred at room temperature, the oxalate being in the form of white crystals (34.6 g; [a] p1 = + 31.2 ° (c = 1, H2O)). 33.2 g of the oxalate were recrystallized hot from 165 ml of ethanol. After filtration at room temperature, the product was dried in vacuo.

Ausbeute: 28,0 g weisse Kristalle H2d° = +39,2° (c=1, H20) Yield: 28.0 g of white crystals H2d ° = + 39.2 ° (c = 1, H20)

Analog zu Beispiel 4 wurde aus dem so hergestellten Oxalat (S)-(+)-2,2-Dimethylcyclopropancarbon-säure mit einem ee-Wert von 97,8% erhalten. Analogously to Example 4, the oxalate (S) - (+) - 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid thus produced had an ee value of 97.8%.

Beispiel 6 Example 6

(SW+i-2.2-Dimethvlcvclopropancarboxamid (SW + i-2.2-Dimethvlcvclopropancarboxamid

In einem Autoklaven wurden 3,5 g (R)-3-[(S)-2,2-DimethylcyclopropyIcarbonyloxy]-4-trimethylammonio-buttersäure-hydrogenoxalat (hergestellt nach Beispiel 5) mit 8,5 g Ammoniak, 1,5 g Wasser und 20 ml Dichlormethan 15 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0,95 g weisse Kristalle Schmp.: 135-137°C ee-Wert: 97,8% (GC) In an autoclave, 3.5 g of (R) -3 - [(S) -2,2-dimethylcyclopropyl carbonyloxy] -4-trimethylammonio-butyric acid hydrogen oxalate (prepared according to Example 5) with 8.5 g of ammonia, 1.5 g Water and 20 ml dichloromethane stirred at 50 ° C for 15 h. The reaction mixture was then evaporated in vacuo, the residue was taken up in 10 ml of water and extracted three times with 20 ml of dichloromethane each time. The combined dichloromethane phases were dried over sodium sulfate and evaporated. Yield: 0.95 g of white crystals, mp: 135-137 ° C ee value: 97.8% (GC)

Beispiele 7 und 8 Examples 7 and 8

Analog zu Beispiel 3 wurde das nach Beispiel 2 hergestellte Betain mit Bromwasserstoffsäure bzw. Maleinsäure versetzt. Das so erhaltene Salz wurde einmal aus Acetonitril (Bromid) bzw. Aceton (Hydro-genmaleat) umkristallisiert. Das Kristallisat zeigte im 1H-NMR-Spektrum eine Anreicherung der (R,S)-Diastereomeren im Verhältnis (R,S):(R,R) = 3:1 (Bromid) bzw. 2,5:1 (Hydrogenmaleat). Analogously to Example 3, the betaine produced according to Example 2 was mixed with hydrobromic acid or maleic acid. The salt thus obtained was recrystallized once from acetonitrile (bromide) or acetone (hydrogen maleate). The crystals showed an enrichment of the (R, S) -diastereomers in the ratio (R, S) :( R, R) = 3: 1 (bromide) or 2.5: 1 (hydrogen maleate) in the 1H-NMR spectrum.

Claims

1. A process for the preparation of optically active carboxylic acids, carboxamides or carboxylic esters by resolution, characterized in that a racemic carboxylic acid or a racemic carboxylic acid halide is reacted directly or via an anion exchange in a mixture of the diastereomeric esters of the carboxylic acid by reaction with optically active carnitine or a salt thereof a salt or inner salt of carnitine of the general formula

O

(CH3) 3N + -CH2-C * H-CH2-COOX 1 / n yn ~ I

O

*1

where R C- is the acyl radical of the carboxylic acid and either X is hydrogen and yn_ is an anion of a mono- or polybasic inorganic or organic acid HnY and n is a positive integer or in the case of an inner salt X is a negative charge and y "- is not present, is converted, which is separated by fractional crystallization into the two diastereomeric esters or their salts, from which subsequently by cleavage of the ester bond

5

10th

15

20th

25th

30th

35

40

45

50

55

CH 682 485 A5

the optically active carboxylic acid or its amide or ester is released and separated from the regressed carnitine.

2. The method according to claim 1, characterized in that the carboxylic acid chloride is used as the carboxylic acid halide.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the carnitine hydrochloride is used as the salt of optically active carnitine.

4. The method according to claims 2 and 3, characterized in that the reaction of the carboxylic acid chloride with the carnitine hydrochloride is carried out in dichloroacetic acid.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the optically active carnitine or its salt is used in the L configuration.

6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the fractional crystallization of the diastereomeric esters is carried out with their hydrogen oxalates.

7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that aqueous alkali metal hydroxide is used to cleave the ester bond of the separate diastereomeric esters.

8. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that ammonia is used in the presence of water to cleave the ester bond of the separated diastereomeric esters and the optically active carboxylic acid is obtained as an amide.

9. The method according to claim 1, characterized in that (S) - (+) - 2,2-dimethylcyclopropane-carboxylic acid is prepared.

10. The method according to claims 1 and 8, characterized in that (S) - (+) - 2,2-dimethyl-cyclopropanecarboxamide is produced.

11. Use of optically active carnitine and / or salts of optically active carnitine for the resolution of racemates of carboxylic acids according to claim 1.

6