Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Verwendung von bekannten Verbindungen.
Spezieller ausgedrückt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine neue Verwendung einer Verbindung der Formel I
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worin die Substituenten folgende Bedeutung haben:
aa) V bedeutet R1-C, T bedeutet R2-C und W bedeutet H-C, wobei R1 fü r Wasserstoff, für Halogen, für Ethinyl, für Hydroxy, für Cyano oder für die Gruppen der Formeln -NR6R8, -COOR6 oder -CONR6R7 und R2 für Wasserstoff, für Halogen, für (C1-4)Alkoxy, für Hydroxy oder für die Gruppe der Formel -NR6R8 stehen,
wobei die Reste R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl bedeuten und R8 Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, eine Formyl-, eine Acetyl- oder eine Trifluoroacetyl-Gruppe bedeutet, oder der eine der Reste R1 und R2 für Nitro steht und der andere der Reste R1 und R2 die oben für R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzen;
bb) V bedeutet N, T bedeutet R2-C, wobei R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und W steht für CH;
oder
cc) V bedeutet R1 min -C, T bedeutet H-C und W bedeutet N, wobei R1 min für Wasserstoff, eine Cyano- oder eine Nitro-Gruppe steht; oder
dd) V bedeutet N, T bedeutet H-C und W bedeutet N,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl bedeuten, oder
R3 und R4 zusammen für eine Gruppe -(CH2)n- stehen, wobei n eine ganze Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,
R5 Wasserstoff oder OR8 bedeutet, wobei
R8 die oben genannte Bedeutung besitzt,
R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder gemeinsam für eine Oxo- oder eine Thio-Gruppe stehen,
m eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
X Sauerstoff oder NR11 bedeutet, wobei R11 für Wasserstoff, für (C1-4)Alkyl, für eine Formyl-, für eine Acetyl- oder für eine Hydroxymethyl-Gruppe steht,
Y CH, C-Halogen, N, C-Formyl oder C-Hydroxymethyl bedeutet und
Z CH2, Sauerstoff, Schwefel, CH-Halogen oder NR6 bedeutet, wobei R6 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
und deren N-Oxide,
ebenso auch die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze davon.
Die Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze und quartären Ammonin Salze davon, werden im weiteren Text gemeinsam als die "erfindungsgemäss verwendeten" Verbindungen bezeichnet.
Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen sind bekannnt, so z.B. aus der britischen Patentschrift Nummer 2 204 868A.
In der zuvor genannten GB-PS 2 204 868A werden bevorzugte Subgruppen der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen, bevorzugte Substituenten-Gruppierungen der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen oder bevorzugte isomere Formen der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen beschrieben. Diese Subgruppen, Gruppierungen oder Formen sind ebenfalls in bezug auf die vorliegende Erfindung bevorzugt. Die Inhalte der GB-PS 2 204 868A ist, um derart bevorzugte Ausführungsformen zu beschreiben, ebenfalls in die vorliegende Anmeldung übernommen und es wird auf dieselbe der Referenz verwiesen.
Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen können in Übereinstimmung mit den bekannten Methoden des Standes der Technik, wie sie z.B. in der GB-PS 2 204 868A beschrieben sind, hergestellt werden.
Einzelne Verbindungen, die zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Verbindungen oder Gemische, die in der GB-PS 2 204 868A speziell benannt oder ausdrücklich als Beispiele aufgeführt sind. Diese Inhalte der GB-PS 2 204 868A sind in diese Anmeldung unter Verwendung von Referenzen aufgenommen worden, um die Verbindungen bzw. Gemische zu beschreiben und zu charakterisieren.
Die folgende erfindungsgemäss verwendete Verbindung wird gemäss vorliegender Erfindung bevorzugt:
(-)-(3S,4R)-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-1-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril;
(siehe GB-PS 2 204 868A, Beispiel 7), der Formel Ia
EMI4.1
Diese Verbindung ist im weiteren Text als "PCO 400" bezeichnet.
Von den erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen ist bekannt, dass sie eine K<+>-Kanal-öffnende Wirkung besitzen, und sie wurden entsprechend für die Verwendung bei unterschiedlichsten medizinischen Indikationen vorgeschlagen. Ausdrücklich erfolgte dies in dem cardiovaskularen Bereich, z.B. als Vasodilatatoren. Es ist ebenfalls vorgeschlagen worden, dass die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen Verwendung als Bronchodilatator-Medikamente finden können, z.B. für die symptomatische Behandlung von Asthma.
Es wurde nun überraschend und unerwartet gefunden, dass die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen geeignet sind, die basale Pathologie der obstruktiven oder entzündlichen Atemwegs-Leiden zu unterdrücken, zu verringern oder zu beseitigen. Dieses geschieht z.B. durch die Unterdrückung, die Verminderung oder die Beseitigung der Atemwegs-Hyperreaktivität oder der Ansammlung pulmonarer eosinophiler Zellen, die Ursache bei der Enstehungsgeschichte eines solchen Leidens sind oder die damit verbunden sind. Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen sind, wie nun festgestellt worden ist, für die Prophylaxe bei obstruktiven oder entzündlichen Atemwegs-Leiden oder Atemwegs-Krankheiten sinnvoll.
Sie sind z.B. geeignet, das Auftreten oder die Häufigkeit von Krankheitssymptomen, insbesondere von akuter Bronchokonstriktion, zu verhindern oder zu verringern, wenn sie zuvor verabreicht worden sind. Dieses steht im deutlichen Kontrast zu Arzneimitteln, die symptomatisch verwendet werden, z.B. um Krankheitssymptome zu dem Zeitpunkt zu lindern, wenn diese Symptome auftreten. Dabei brauchen diese lediglich symptomatisch verabreichten Medikamente keinen Einfluss auf die essentielle Krankheitspathologie zu haben.
Unter Berücksichtigung der prophylaktischen Anwendung bei der Behandlung von entzündlichen Atemwegs-Leiden oder Krankheiten wurde in Einklang mit der Erfindung insbesondere festgestellt, dass die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen:
a) die akute Reaktion bei hypersensitiven Patienten unterdrücken, wobei die Reaktion durch ein Allergen oder einen anderen Reiz gegenüber dem Immunsystem hervorgerufen wird, wobei der Reiz eine hypersensitive Reaktion bewirkt (insbesondere wenn die Reaktion auf eine Hyperreaktivitäts-Induktion und auf eine Atemwegs-Obstruktion durch PAF-Provokation erfolgt);
b) die Entstehung von Atemwegs-Überreaktionen unterdrücken, die als Folge der unter a) erwähnten Reize auftritt;
c) neu aufgetretene Verschlechterung der Atemwegs-Überreaktivität beseitigen und
d) die basale oder die weitergehende Atemwegs-Hyperreaktivität vermindern, wie auf Grund von Testmethoden, wie in dem weiteren Text beschrieben wird, deutlich wird.
Für die weitere Diskussion über die Bedeutung der Punkte a), b) und c) wie es oben geschildert worden ist, und bezüglich deren Bedeutung für die prophylaktische Verwendung bei der Behandlung entzündlicher Atemwegs-Leiden und entzündlicher Atemwegs-Krankeiten ist im speziellen nachzulesen bei:
Altounyan, Clin. Allergy (supp) 10 481 (1980); Morley et al; Lancet ii, 1142 (1984); Mazoni et al; J Physiol 365 107P (1985); Traietti et al,; Respiration 46 62 (1984); Taytard et al; Am Rev Respiratory Disease 134 983 (1986); Szezeklik et al; Thrombosis and Haematosis 56 283 (1986); Basran et al; Clin Allergy 14 75 (1984); Karlsson et al; Brit J Clin Pharmacol 27 371 (1985); and Mazzoni et al; Brit J Pharmacol 86 571P (1985)].
Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen können für die vorbeugende Behandlung von obstruktiven oder entzündlichen Atemwegs-Erkrankungen, z.B. Asthma, verwendet werden. Insbesondere können sie bei dauernder Verabreichung verwendet werden, um einen vorsorglichen Schutz gegen bronchokonstriktorische Anfälle zu gewähren, die Folge einer Obstruktion der Atemwege oder einer entzündlichen Atemwegs-Krankheit sind, insbesondere Asthma. Eine kontinuierliche Verabreichung der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen kann weiterhin der Kontrolle, der Zurückdrängung oder dem Rückgängigmachen einer basalen Pathologie einer solchen Krankheit sein, so z.B. bei der Kontrolle, der Zurückdrängung oder der Rückgängigmachung von basalen Ursachen von Asthma oder von Asthmaanfällen, so z.B. bei Atemwegs-Hyperreaktivität.
In Übereinstimmung mit dem Vorausgehenden liefert die vorliegende Erfindung:
A. Die Verwendung einer erfindungsgemäss verwendeten Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur vorbeugenden (prophylaktischen) Behandlung eines obstruktiven oder entzündlichen Atemwegs-Leidens (z.B. für eine vorsorglich schützende Behandlung gegen eine akute Atemwegs-Obstruktion, z.B. Bronchospasmen, z.B. wie sie bei der Symptomatologie von Krankheiten, Störungen oder Zuständen, wie sie hier zuvor beschrieben worden sind) auftritt.
B. Die Verwendung einer erfindungsgemäss verwendeten Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung (z.B. zur Kontrolle, zur Unterdrückung oder zur Beseitigung) basaler Pathologie eines obstruktiven oder entzündlichen Atemwegs-Leidens (z.B. einer Atemwegs-Hyperreaktivität).
Die durch Verwendung gemäss A und B erhaltenen Arzneimittel sind insbesondere anwendbar bei der Behandlung von Asthma, unabhängig davon welcher Typ oder welche Entstehungsgeschichte vorliegt. Sie sind anwendbar sowohl bei der durch innere Einflüsse verursachten und als auch besonders bei der durch äussere Einflüsse verursachten Form von Asthma. Vor allem sind sie bei der Behandlung von allergischem Asthma, bei Asthma der atopischen (z.B IgE-vermittelten Form) oder der nicht-atopischen Form zu verwenden. Weiterhin sind die erhaltenen Arzneimittel auch z.B. bei bronchitischem Asthma, bei durch Belastung hervorgerufenem Asthma, bei obstruktivem Asthma, bei durch im Anschluss an eine bakterielle Infektion hervorgerufenem Asthma und bei nicht-allergischen Formen des Asthmas anwendbar.
Die Behandlung von Asthma ist ebenfalls als eine umfassende Behandlung von Patienten zu verstehen, die z.B. ein Alter von weniger als 4 oder 5 Jahren besitzen und die Pfeif- und Keuch-Symptome aufweisen, insbesondere während der Nacht, oder die diagnostiziert worden sind oder diagnostizierbar sind als Kinder mit Pfeif- und Keuch-Symptomen. Bei dieser allgemein verbreiteten Gruppe von Patienten handelt es sich um einen Personenkreis von grosser medizinischer Bedeutung. Diese Gruppe ist nunmehr korrekterweise als Asthmatiker in der Anfangs- oder Frühphase erkannt worden. (Wenn im weiteren unter der Bezeichnung "Kinder mit Pfeif- und Keuch-Symptomen" gesprochen wird, dann werden unter dieser Bezeichnung das zuvor erwähnte Krankheitsbild und auch die zuvor beschriebenen Vorstadien verstanden).
Die Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung, die oben unter aufgeführten Punkten A und B definiert worden ist, ist ebenso anwendbar auf die Herstellung von Arzneimittel zur Behandlung von Pneumokoniosis jedes denkbaren Typus und durch jede denkbare Vorgeschichte hervorgerufen. (Bei der Pneumokoniosis handelt es sich um eine entzündliche meist durch eine Berufsausübung hervorgerufene Krankheit der Lunge, häufig begleitet von einer Zerstörung der Atemwege, dabei chronisch oder akut verlaufend und durch wiederholtes Einatmen von Staub verursacht). Die verschiedenen Formen und auch die verschiedenen Entstehungsgeschichten schliessen z.B. die Aluminose, Anthrazose, Asbestose, Chalikose, Ptilose, Siderose, Silikose, Tabakose und insbesondere Byssinose ein.
Die prophylaktische Wirksamkeit der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen ist bei Anwendung, z.B. für die Behandlung von bestimmten Krankheiten oder Bedingungen, wie sie zuvor dargestellt worden sind, in Form einer erniedrigten Frequenz oder Stärke der symptomatischen Anfälle erkennbar, z.B. bei akuten asthmatischen oder bronchokonstriktorischen Attacken wie sie bei den behandelnden Patienten auftreten. Diese Wirkung macht sich weiterhin durch ein erniedrigtes Bedürfnis nach anderen, symptomatischen Therapien bemerkbar. Eine solche Therapie kann z.B. zur Erleichterung oder Abwendung eines symptomatischen Anfalls angewendet werden, wenn es angebracht erscheint z.B. bei einer entzündungshemmenden (z.B. Kortikosteroid) oder einer bronchodilatorischen (z.B. beta 2 adrenergischen) Therapie.
Die vorbeugende Wirkung der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen wird insbesondere bei Patienten mit "Morning dipping" offensichtlich. "Morning dipping" ist ein anerkanntes asthmatisches Syndrom, das von einem wesentlichen Teil der Asthmatiker geteilt wird, und es ist charkterisiert durch einen asthmatischen Anfall, der üblicherweise in den frühen Morgenstunden, z.B. zwischen 4 und 6 Uhr morgens auftritt. Dieser Zeitpunkt ist üblicherweise deutlich verschieden von jeglicher zuvor durchgeführter symptomatischer Asthmatherapie nachdem jegliches Arzneimittel, das vorsichtshalber zuvor eingenommen worden ist, im Laufe der Nacht durch den üblichen Stoffwechsel inaktiviert oder aus dem Körper entfernt wird. Diese nächtlichen Asthmaanfälle sind schlechter als andere Formen des Asthmas zu kontrollieren und sie beinhalten daher ein höheres Risiko tödlich zu verlaufen.
Da die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen mehr vorbeugende als symptomatisch heilende Wirkung besitzen und da die Wirkung bei der basalen Pathologie liegt (z.B. Atemwegs-Hyperreaktivität), weisen die Verbindungen einen vorbeugend schützenden Effekt gegen zukünftige Anfälle auf. Geeignete Verabreichungen während des Tages führen dazu, dass in der darauffolgenden Nacht das Krankheitssymptom "Morning dipping" nicht auftritt.
Konsequenterweise beinhaltet die vorliegende Erfindung folgendes:
C. Verwendung einer erfindungsgemäss verwendeten Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von "Morning dipping".
Bei der Verwirklichung der vorliegenden Erfindung werden Arzneimittel, welche erfindungsgemäss verwendete Verbindungen enthalten, vor dem Auftreten von Asthmaanfällen verabreicht, wobei die Verabreichung in Abstimmung mit einer passenden, vorbeugenden Vorgehensweise abgestimmt ist, z.B. auf dauerhafter und regelmässiger Basis, z.B. täglich oder z.B. mit täglichen Dosierungen wie dieses im weiteren Text noch diskutiert wird.
Die prophylaktische Wirkung der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen wird z.B. in einem Testmodell und in einem klinischen Testverfahren wie nachfolgend beschrieben dargestellt:
BEISPIEL A:
UNTERDRÜCKUNG DER ATEMWEGS-HYPERREAKTIVITÄT - PAF BEHANDELTE TIERE
Naive (z.B nicht immunisierte) Meerschweinchen werden mit Phenobarbital (100 mg/kg i.p.) und Pentobarbital (30 mg/kg i.p.) betäubt und mit Gallamine (10 mg/kg i.m.) gelähmt. Die Tiere werden mittels einer Luftröhrekanüle (8 ml/kg, 1Hz) beatmet. Die Beatmung wird durch einen Fleisch-Strömungsüberträger (Flow transducor) im Einklang mit einem Beatmungskreislauf gesteuert. Bei Durchflussmessungen werden die gleichzeitigen Druckänderungen in der Lunge direkt über ein intrathorakales Trochar gesteuert, wobei die Darstellung des unterschiedlichen Druckes relativ zu der Luftröhre ermöglicht wird. Aufgrund dieser Werte werden der Widerstand und die Nachgiebigkeit bei jedem Atemzug berechnet. Eine intravenöse Injektion einer geringen Dosis Bombesin (240 ng/kg) schafft eine Atemwegs-Sensitivität gegenüber krampfartigen Kontraktionen.
Es erfolgt eine Infusion von PAF (platelet activating factor) über eine Stunde verteilt, wobei die gesamte Dose 600 ng/kg beträgt. Eine erneute Injektion einer geringen Dosis Bombesin oder Histamin zeigt die Entwicklung einer Atemwegs-Hyperreaktivität, die üblicherweise als die Differenz zwischen der Reaktionsamplitude vor und nach der Exposition von PAF ausgedrückt werden kann.
Die Verabreichung von erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen (z.B. PCO 400) in Form von Pillen oder von dauernden Infusionen während der Behandlung mit PAF in einer Dosis von etwa 0,06 bis etwa 1 mg/kg unterdrücken die Zunahme der Reaktion auf Bombesin/Histamin.
KLINISCHE VERSUCHE
1. Verwendung bei einer obstruktiven, entzündlichen Atemwegs Krankheit, z.B. Asthma
Die vorbeugende Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen (z.B. Verbindungen, wie sie unter A beschrieben sind, z.B. PCO 400) kann in klinischen Versuchen mit klassischer Ausgestaltung bestimmt werden. Z.B. zeigen die in den Test einbezogenen Patienten eine allergische (atopische) bronchokonstriktorische Reaktion, wenn das Testmedikament oder die Placebo-Substanz 1 bis 2 Stunden vor dem Kontakt mit dem Allergen verabreicht wird oder wenn das Testmedikament bei regulären Dosisraten (z.B. 2- oder 3mal täglich) oder die Placebo-Verbindung über einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen vor dem Kontakt mit dem Allergen verabreicht wird.
Geeignete individuelle Dosen in solchen klinischen Versuchen betragen z.B. für die Substanzen wie sie unter A definiert sind. Z.B. PCO 400 von ca. 0,5 bis 1,0 mg (für eine einzelne Verabreichung oder für die Verabreichung 2- bis 3mal täglich).
Sowohl der akute (0 bis 1 Stunde) als auch der langandauernde (bis zu 12 Stunden) Wechsel bei der Lungenfunktion ist bestimmend für die Medikamenten-Verabreichung durch Messung der Lungenfunktionsparameter, wie es im folgenden gezeigt wird;
a) FVC; FEV 0,5; FEV 1,0; FEV 3,0;
b) FEV 0,5/FVC; FEV 1/FVC; FEV 3/FVC;
c) PEF, FEF 25-75%; FEF 75-85%; FEF 25%; FEF 50%; FEF 75%, FEF 0,2-2,2;
d) Ausatmungs- und Einatmungs-Fl beta -Kurve.
Toleranz gegenüber der Medikamentenverabreichung und ein mögliches Auftreten von Nebeneffekten werden ebenso beschrieben.
Zusätzlich zu der Überwachung der Lungenfunktion werden die Blut-Eosinophil-Werte überwacht und das Auftreten von aktivierten eosinophilen Zellen und von eosinophil-sekretorischen Proteinen wird bestimmt. In einzelnen Untersuchungen werden Patienten ebenfalls einer Lungen-Reinigung unterworfen. Dabei wird die Anwesenheit von eosinophilen Zellen und Blutplättchen und deren entsprechende sekretorische Produkte vor und nach dem Kontakt mit dem Allergen bestimmt.
Bei klinischen Versuchen, die in Übereinstimmung mit den oben genannten Prinzipien durchgeführt werden, liefern erfindungsgemäss verwendete Verbindungen, z.B. PCO 400, einen vorläufigen Schutz gegen eine bronchokonstriktorische Reaktion auf ein Allergen bei einer Verabreichung von zuvor genannten Dosen. Dieser vorläufige Schutz tritt bei einem Vergleich mit Kontrollpatienten auf, die lediglich Placebo erhalten haben.
2. Prophylaktische Wirkung bei Asthma
Eine prophylaktische Wirksamkeit der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen kann ebenso in klinischen Versuchen gezeigt werden, in denen die Verbindungen an Gruppen von asthmatischen Patienten in einer regulären täglichen Medikamenten-Dosierung über einen Zeitraum von wenigsten 2 vorzugsweise 3 Monaten, bis hin zu 6 Monaten und mehr, verabreicht werden. Anfängliche Dosiswerte für eine Verbindung, wie sie unter A zuvor beschrieben worden ist, z.B. PCO 400, werden in der Grössenordnung von 0,5 bis 1,0 mg auf einmal oder in aufgeteilten Dosen 2- oder 3mal täglich verabreicht. Diese Verabreichung erfolgt oral mit einer späteren Erniedrigung in einigen geeigneten Fällen auf eine Erhaltungsdosis von 0,25 bis 0,5 mg pro Tag. Während des Verlaufs der Versuche werden die Patienten kontinuierlich überwacht, und alle bedeutsamen Messwerte werden festgehalten.
Dieses umfasst die Lungenfunktion, die Veränderungen in dem Auftreten von aktivierten eosinophilen Zellen oder die Freisetzung von eosinophilen Produkten in das Blut oder in die Bronchialflüssigkeit und/oder die Veränderungen in den Funktionen der Blutplättchen ex vivo und insbesondere die Frequenz und die Schwere der Verschlechterung des Asthmazustandes und der Asthmaanfälle. Eine zusätzliche bronchodilatorische Therapie wird im Falle eines solchen Anfalles angeboten.
Patienten, die eine Therapie erhalten, welche eine erfindungsgemäss verwendete Verbindung, wie z.B. PCO 400, in einer oben angegebenen Dosis, zeigen eine deutliche Reduktion der Häufigkeit von Verschlechterungen des Asthmazustandes, was im Laufe der Behandlung dazu führt, dass die Patienten frei von Anfällen sind, im Vergleich zu Patienten, die eine alternative nicht-vorbeugende Therapie erhalten haben. Wenn die teilnehmenden Patienten anfänglich von der gleichzeitigen Verabreichung von Bronchodilatatoren abhängig sind, so z.B. von Methyl-Xanthine oder beta 2-Agonisten, wird ebenso eine stetige Abnahme der Notwendigkeit einer begleitenden Therapie beobachtet.
3. Verwendung bei der Behandlung der Pneumokoniosis
Der Versuch wird analog zu der Versuchsanordnung, wie sie unter 2 zuvor beschrieben worden ist, durchgeführt, jedoch besitzt die Gruppe von Patienten eine Krankheitsgeschichte über Pneumokoniosis. Diese Krankheit ist z.B. charakterisiert durch eine eingeschränkte Lungenfunktion, z.B. durch Schwierigkeit beim Atmen, durch Keuchen, durch Dyspnea oder gelegentliche bronchokonstriktorische Anfälle und weiterhin durch pneumokoniosis-verursachte Arbeitsausfälle. Geeignete Patienten sind Arbeiter aus Wollmühlen, die eine ernsthafte Bysinosis entwickelt haben.
Eine erfindungsgemäss verwendete Verbindung wird täglich in einer Dosis, wie sie unter der Versuchsbeschreibung 2 beschrieben ist, über einen Zeitraum von 2, vorzugsweise in einem Zeitraum von 3 Monaten verabreicht.
Während des Verlaufs des Versuches werden die Patienten dauernd überwacht und alle bedeutsamen Werte werden aufgezeichnet, so z.B. die basale Lungenfunktion, die Häufigkeit der Anfälle mit Verschlechterung der Lungenfunktion, die Erfordernis von weiteren Medikamenten und die Häufigkeit von Arbeitsausfällen, die der Krankheit Pneumokoniosis zuzuordnen sind.
Patienten, welche mit einer erfindungsgemäss verwendeten Verbindung therapiert werden, weisen durchgängig eine Verbesserung in der basalen Lungenfunktion im Verlauf des Versuchs auf. Weiterhin wird der Versuchsverlauf von einer Verminderung der Häufigkeit von Anfällen und Arbeitsausfällen begleitet, ebenso wird in Fällen, in denen eine häufiger Gebrauch von alternativen Medikamenten zu Versuchsbeginn beschrieben wird, eine verringertes Bedürfnis nach einer anderen begleitenden Medikamentierung beobachtet.
Bei den oben beschriebenen klinischen Versuchen mit den erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen, z.B. PCO 400, wurde gefunden, dass diese Substanzen bei Berücksichtigung sowohl der berichteten als auch der selbst beobachteten Erscheinungen von Nebeneffekten sehr gut verträglich sind.
4. Verwendung bei der Behandlung von "Morning dipping"
Die vorbeugende Wirksamkeit der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen kann weiterhin in klinischen Versuchen dargestellt werden, die die Verabreichung der Verbindungen an Patienten umfassen, welche besonders zu dem Symptom "Morning dipping" neigen. Der Versuch ist entsprechend der Versuchsserie, wie sie unter 2. beschrieben worden ist, durchgeführt worden.
Die erfindungsgemäss verwendete Verbindung ist an Gruppen von Patienten täglich über einem Zeitraum von z.B. 2 Wochen bis 3 Monaten in einer Dosis verabreicht worden, wie sie zuvor unter 2. beschrieben worden ist.
Während des Versuchsverlaufs werden die Patienten kontinuierlich überwacht und alle bedeutsamen Werte, insbesondere die Lungenfunktionsparameter wie, PEF und FEV1, werden festgehalten.
Patienten, welche mit einer erfindungsgemäss verwendeten Verbindung therapiert werden, welche z.B. PCO 400 erhalten, weisen eine andauernde Verbesserung der Lungenfunktionsparameter auf, insbesondere wird diese Verbesserung dadurch sichtbar, dass die im Tagesverlauf auftretende Veränderung der PEF-Rate, die morgens und abends gemessen wird, vermindert wird.
Weiterhin wird beobachtet, dass die Asthmasymptome wie Keuchen, Engegefühl des Brustkorbs, Husten usw. und die Häufigkeit und Schwere der Asthmaanfälle verringert werden. Im Laufe der Zeit wird die verstärkte Reaktion auf verschiedene bronchokonstriktorische Reize, z.B. Histamine, Methacholine usw. bei den Patienten, die eine Behandlung erfahren, verringert.
Die Dosen der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen, die gebraucht werden, variieren in Abhängigkeit von z.B. den bestimmten ausgewählten Verbindungen, in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung (z.B. ob oral eingenommen wird oder ob inhaliert wird), in Abhängigkeit von bestimmten Bedingungen, wie die Behandlung vorgenommen wird, in Abhängigkeit von der Ernsthaftigkeit der Krankheitsbedingungen und in Abhängigkeit von der gewünschten Therapieform.
Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen, insbesondere die Verbindung PCO 400, zufriedenstellende Ergebnisse bei der oralen Verabreichung in einer Dosis im Bereich von etwa 0,1 bis zu 2 mg/Tag, vorzugsweise von 0,2 bis etwa 1 mg/Tag, z.B. von 1 mg/Tag, z.B. in einer einmaligen oder in einer aufgeteilten Dosis 2- bis 3mal täglich oder auch in Retard-Form. Geeignete Dosisformen enthalten daher z.B. 0,03; 0,1; 0,25; 0,5; 0,75 oder 1 mg der erfindungsgemäss verwendeten (aktiven Substanz) pro Einheitdosis.
Wenn die Verabreichung durch Einatmen erfolgt, ist die Dosierung generell niedriger, so z.B. in der Grössenordnung von 50 bis 500 mu g/Tag, bevorzugt in der Form von 50 bis 200 mu g/Tag.
Um eine vorbeugende Therapie zu erzielen, werden die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen, z.B PCO 400, regelmässig täglich über eine längere Zeitspanne, z.B. 2- oder 3mal täglich oder in Retard-Form, verabreicht. Bei der vorbeugenden Behandlung von "Morning dipping" ist eine geeignete tägliche Menge der Verbindung ausreichend, wenn diese Verabreichung einmal am Tag erfolgt, z.B. im Bereich von ca. 0,2 mg bis 2,0 mg, insbesondere z.B. von 0,5 mg. Die Verabreichung erfolgt am Abend passenderweise kurz vor dem Schlafengehen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen (Arzneimittel), die eine erfindungsgemäss verwendete Verbindung enthalten, können in üblicher Art und Weise hergestellt werden, z.B. durch das Hinzumischen von üblichen, pharmazeutisch akzeptablen Lösungen und Trägern und Einschliessungen.
Solche Zusammensetzungen enthalten üblicherweise mehr als 1 Gewichtsprozent der erfindungsgemäss verwendeten Verbindung und sie werden aufgrund von herkömmlichen Techniken in übliche Darreichungsformen umgewandelt. Derartige Darreichungsformen können z.B. Kapseln, Tabletten, feine Puder, Suspensionen, Lösungen oder dergleichen sein. Entsprechende pharmazeutische Lösungen und Träger beinhalten z.B.
Wasser, Alkohol, natürliche oder künstliche \le oder Wachse, Kalzium oder Natriumkarbonate, Kalziumphosphate, Porzellanerde Talk und Laktose, weiterhin auch verträgliche Konservierungsmittel, wie Ethyl-p-Hydroxy-Benzoate, Suspensionsmittel, wie Methylzellulose, Tragacanth und Natriumalginat, Befeuchtungsmittel, wie Lecithin, Polyoxyethylenstearat und Polyoxyethylensorbitan Mono-Oleat, Granulierungs-Substanzen und Zersetzungsmittel, wie Stärke, Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine und Acacia und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk, um eine sowohl für die Einnahme als auch für die Resorption geeignete Darreichungsform anzubieten.
Die Zusammensetzung in Tablettenform kann durch übliche Techniken beschichtet werden, um eine verzögerte Auflösung der Tablette und der Absorption der aktiven Substanz in dem gastro-intestinalen Bereich und um dadurch eine stetige Aktivität über einen langen Zeitraum zu erzielen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen in flüssiger Form und geeignet und angepasst zur Verabreichung in Sprühform oder in anderen Flüssig-/Festformen, um die mit der Aussenwelt in Verbindung stehende Oberfläche der Lunge zu erreichen, d.h. zur pulmonären Verabreichung, welche eine erfindungsgemäss verwendete Verbindung enthalten, können im wesentlichen auf an sich übliche Weise hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen schliessen z.B. Lösungen oder feine Dispersionen einer erfindungsgemäss verwendeten Verbindung, z.B. PCO 400, insbesondere wässrige Lösungen oder Dispersionen ein.
Solche Lösungen oder Dispersionen schliessen besonders bevorzugt eine oder mehrere oberflächenaktive Substanzen ein, z.B. um die Verneblung oder Verteilung zu unterstützen und zu beschleunigen, um für die Absorption an der zur Aussenwelt gekehrten Oberfläche der Lunge die Substanzen bei der Inhalation zu verteilen. Solche Zusammensetzungen werden bevorzugt in einer geeigneten, lieferbaren Vorrichtung, z.B. einem Aerosol-Zerstäuber, einem Vernebler oder einem Zerstäuber angeboten werden. Solche Vorrichtungen sind vorzugsweise so angepasst, dass eine festgelegte Menge an Spray-Volumen bei einem oder mehrfachem Betätigen, z.B. doppel oder dreifach Betätigen, verabreicht wird. Dabei wird die gesamte Menge der erfindungsgemäss verwendeten Verbindung in dem genannten festgelegten Spray-Volumen wie zuvor beschrieben abgegeben.
Solch eine Vorrichtung wird besonders bevorzugt zur Verfügung gestellt, um eine Verabreichung der enthaltenen Zusammensetzung bei der Inhalation zu erleichtern, z.B. wie es im Stand der Technik für andere Medikamente bekannt ist, die über die Atemwege zur nach Aussenwelt gekehrten Oberfläche der Lunge gelangen und dorthin auf diesem Weg verabreicht werden. Solche Mittel umfassen z.B. Ansatzstücke für eine Auslassöffnung, z.B. ein Mundstück, das mit einem Behälter verbunden ist. Der Behälter selbst ist derart gestaltet und ausgebildet, dass er für die Verabreichung der Zusammensetzung geeignet ist und den Austritt der Zusammensetzung ermöglicht.
Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen sind in den Dosen, die für die Verwendung entsprechend der vorliegenden Erfindung erforderlich sind, gut verträglich. Die genannten Verbindungen, z.B. PCO 400, werden als Substanzen angesehen, die bei Dosen bis zu 318 mg/kg/Tag bei der Ratte und bei Hunden minimale Nebeneffekte besitzen und im wesentlichen nicht-toxisch sind. Bei diesen Tieren ist gezeigt worden, dass sie tolerant gegenüber einem Dosis-Niveau von einem 1 mg/kg/Tag sind.
The present invention relates to a new use of known compounds.
More specifically, the present invention relates to a new use of a compound of formula I.
EMI1.1
where the substituents have the following meaning:
aa) V means R1-C, T means R2-C and W means HC, where R1 for hydrogen, for halogen, for ethynyl, for hydroxy, for cyano or for the groups of the formulas -NR6R8, -COOR6 or -CONR6R7 and R2 stands for hydrogen, for halogen, for (C1-4) alkoxy, for hydroxy or for the group of the formula -NR6R8,
wherein the radicals R6 and R7 each independently represent hydrogen or (C1-4) alkyl and R8 represents hydrogen, (C1-4) alkyl, a formyl, an acetyl or a trifluoroacetyl group, or one of the radicals R1 and R2 represents nitro and the other of the radicals R1 and R2 have the meaning given above for R1 and R2;
bb) V means N, T means R2-C, where R2 has the meaning given above and W stands for CH;
or
cc) V means R1 min -C, T means H-C and W means N, where R1 min represents hydrogen, a cyano or a nitro group; or
dd) V means N, T means H-C and W means N,
R3 and R4 independently of one another are hydrogen or (C1-4) alkyl, or
R3 and R4 together represent a group - (CH2) n-, where n is an integer 2, 3, 4 or 5,
R5 represents hydrogen or OR8, where
R8 has the meaning given above,
R9 and R10 each independently represent hydrogen or methyl or together represent an oxo or a thio group,
m represents an integer 1, 2 or 3,
X denotes oxygen or NR11, where R11 represents hydrogen, (C1-4) alkyl, a formyl, an acetyl or a hydroxymethyl group,
Y is CH, C-halogen, N, C-formyl or C-hydroxymethyl and
Z is CH2, oxygen, sulfur, CH-halogen or NR6, where R6 has the meaning given above,
and their N-oxides,
as well as the pharmaceutically acceptable acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof.
The compounds of the formula I, their N-oxides and the pharmaceutically acceptable acid addition salts and quaternary ammonine salts thereof are referred to collectively in the text below as the "compounds used according to the invention.
The compounds used according to the invention are known, e.g. from British Patent No. 2 204 868A.
In the aforementioned GB-PS 2 204 868A, preferred subgroups of the compounds used according to the invention, preferred substituent groups of the compounds used according to the invention or preferred isomeric forms of the compounds used according to the invention are described. These subgroups, groupings or forms are also preferred in relation to the present invention. In order to describe such preferred embodiments, the contents of GB-PS 2 204 868A are also incorporated into the present application and reference is made to the same reference.
The compounds used according to the invention can be prepared in accordance with the known methods of the prior art, e.g. in GB-PS 2 204 868A.
Individual compounds which are suitable for use in accordance with the present invention are compounds or mixtures which are specifically named in GB-PS 2 204 868A or are expressly listed as examples. This content of GB-PS 2 204 868A has been incorporated into this application using references to describe and characterize the compounds or mixtures.
The following compound used according to the invention is preferred according to the present invention:
(-) - (3S, 4R) -3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4- (2-oxo-1-cyclopent-1-enyloxy) -2H-1-benzopyran-6- carbonitrile;
(see GB-PS 2 204 868A, Example 7), of the formula Ia
EMI4.1
This connection is referred to below as "PCO 400".
The compounds used according to the invention are known to have a K + channel opening effect, and they have been proposed accordingly for use in a wide variety of medical indications. This was expressly done in the cardiovascular area, e.g. as vasodilators. It has also been suggested that the compounds used according to the invention can be used as bronchodilator drugs, e.g. for the symptomatic treatment of asthma.
It has now surprisingly and unexpectedly been found that the compounds used according to the invention are suitable for suppressing, reducing or eliminating the basal pathology of obstructive or inflammatory respiratory complaints. This happens e.g. by suppressing, reducing, or eliminating airway hyperreactivity or the accumulation of pulmonary eosinophilic cells that are, or are associated with, the cause of such a history. As has now been found, the compounds used according to the invention are useful for prophylaxis in the case of obstructive or inflammatory respiratory complaints or respiratory diseases.
They are e.g. capable of preventing or reducing the occurrence or frequency of symptoms of the disease, particularly acute bronchoconstriction, if they have previously been administered. This is in marked contrast to drugs that are used symptomatically, e.g. to relieve symptoms of the disease at the time when these symptoms appear. These medications, which are administered only symptomatically, need not have any influence on the essential pathology of the disease.
Taking into account the prophylactic use in the treatment of inflammatory respiratory ailments or diseases, it was found in accordance with the invention in particular that the compounds used according to the invention:
a) suppress the acute response in hypersensitive patients, the response being caused by an allergen or other stimulus to the immune system, the stimulus causing a hypersensitive response (especially when the response to hyperreactivity induction and respiratory obstruction is due to PAF provocation occurs);
b) suppress the development of respiratory overreactions that occur as a result of the stimuli mentioned under a);
c) eliminate newly occurring deterioration of airway overreactivity and
d) reduce the basal or further airway hyperreactivity, as becomes clear on the basis of test methods as described in the further text.
For the further discussion of the meaning of points a), b) and c) as described above, and regarding their importance for prophylactic use in the treatment of inflammatory respiratory ailments and inflammatory respiratory diseases, you can read in particular at:
Altounyan, Clin. Allergy (supp) 10,481 (1980); Morley et al; Lancet ii, 1142 (1984); Mazoni et al; J Physiol 365 107P (1985); Traietti et al ,; Respiration 46 62 (1984); Taytard et al; Am Rev Respiratory Disease 134,983 (1986); Szezeklik et al; Thrombosis and Haematosis 56 283 (1986); Basran et al; Clin Allergy 14 75 (1984); Karlsson et al; Brit J Clin Pharmacol 27,371 (1985); and Mazzoni et al; Brit J Pharmacol 86 571P (1985)].
The compounds used according to the invention can be used for the preventive treatment of obstructive or inflammatory respiratory diseases, e.g. Asthma. In particular, when administered continuously, they can be used to provide preventive protection against bronchoconstrictive seizures that result from airway obstruction or inflammatory airway disease, particularly asthma. Continuous administration of the compounds used according to the invention may further be the control, suppression or reversal of a basal pathology of such a disease, e.g. in the control, suppression or reversal of basic causes of asthma or asthma attacks, e.g. with respiratory hyperreactivity.
In accordance with the foregoing, the present invention provides:
A. The use of a compound used according to the invention for the manufacture of a medicament for the preventive (prophylactic) treatment of an obstructive or inflammatory respiratory condition (for example for a preventive protective treatment against acute respiratory obstruction, for example bronchospasm, for example as used in the symptomatology of diseases , Disturbances or conditions as described here earlier) occurs.
B. The use of a compound used according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment (e.g. for control, suppression or elimination) of basal pathology of an obstructive or inflammatory airway disorder (e.g. airway hyperreactivity).
The medicinal products obtained by use according to A and B are particularly applicable in the treatment of asthma, regardless of the type or the history of their origin. They can be used both for the form of asthma caused by internal influences and particularly for the form caused by external influences. Above all, they are used in the treatment of allergic asthma, asthma of the atopic (e.g. IgE-mediated form) or the non-atopic form. Furthermore, the drugs obtained are also e.g. for bronchitic asthma, for stress-induced asthma, for obstructive asthma, for asthma caused after a bacterial infection and for non-allergic forms of asthma.
The treatment of asthma is also to be understood as a comprehensive treatment of patients who e.g. have an age of less than 4 or 5 years and who have whistling and wheezing symptoms, particularly at night, or who have been diagnosed or diagnosed as children with whistling and wheezing symptoms. This general group of patients is a group of people of great medical importance. This group has now been correctly identified as an asthma in the early or early stages. (If the term "children with wheezing and wheezing symptoms" is used below, this term is used to mean the previously mentioned clinical picture and the previously described pre-stages).
The use according to the present invention, which has been defined above under points A and B, is also applicable to the production of medicaments for the treatment of pneumoconiosis of any conceivable type and caused by any conceivable history. (Pneumoconiosis is an inflammatory disease of the lungs usually caused by a professional activity, often accompanied by destruction of the respiratory tract, thereby becoming chronic or acute and caused by repeated inhalation of dust). The different forms and also the different origins close e.g. the aluminose, anthracose, asbestose, chalicose, ptilose, siderose, silicose, tobacco and in particular byssinose.
The prophylactic activity of the compounds used according to the invention is effective when used, e.g. recognizable for the treatment of certain diseases or conditions as outlined above in the form of a decreased frequency or severity of symptomatic seizures, e.g. in acute asthmatic or bronchoconstrictive attacks as they occur in the treating patient. This effect is still noticeable through a reduced need for other symptomatic therapies. Such therapy can e.g. used to relieve or avert a symptomatic seizure when it is appropriate e.g. with anti-inflammatory (e.g. corticosteroid) or bronchodilatory (e.g. beta 2 adrenergic) therapy.
The preventive effect of the compounds used according to the invention is particularly evident in patients with "morning dipping". "Morning dipping" is a recognized asthmatic syndrome shared by a substantial proportion of asthmatics and is characterized by an asthmatic attack that usually occurs in the early morning, e.g. occurs between 4 a.m. and 6 a.m. This point in time is usually significantly different from any symptomatic asthma therapy previously performed after any medicine that has been taken as a precaution is inactivated or removed from the body during the night through normal metabolism. These nocturnal asthma attacks are worse to control than other forms of asthma and therefore involve a higher risk of being fatal.
Since the compounds used according to the invention have more preventive than symptomatic curative effects and because the effect lies in basal pathology (e.g. respiratory hyperreactivity), the compounds have a preventive protective effect against future seizures. Appropriate administration during the day means that the disease symptom "morning dipping" does not appear the following night.
Consequently, the present invention includes the following:
C. Use of a compound used according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of "morning dipping".
In practicing the present invention, drugs containing compounds used in accordance with the invention are administered prior to the onset of asthma attacks, the administration being coordinated with an appropriate preventive approach, e.g. on a permanent and regular basis, e.g. daily or e.g. with daily dosages like this will be discussed later in the text.
The prophylactic effect of the compounds used according to the invention is e.g. presented in a test model and in a clinical test procedure as described below:
EXAMPLE A:
RESPIRATION OF THE BREATH HYPERREACTIVITY - PAF TREATED ANIMALS
Naive (e.g. non-immunized) guinea pigs are anesthetized with phenobarbital (100 mg / kg i.p.) and pentobarbital (30 mg / kg i.p.) and paralyzed with gallamines (10 mg / kg i.m.). The animals are ventilated using a trachea cannula (8 ml / kg, 1 Hz). Ventilation is controlled by a meat transducer (flow transducer) in accordance with a ventilation circuit. In flow measurements, the simultaneous changes in pressure in the lungs are controlled directly via an intrathoracic trochar, the different pressure relative to the trachea being made possible. These values are used to calculate resistance and compliance with each breath. An intravenous injection of a low dose of bombesin (240 ng / kg) creates airway sensitivity to convulsive contractions.
PAF (platelet activating factor) is infused over an hour, the total dose being 600 ng / kg. Re-injection of a low dose of bombesin or histamine shows the development of airway hyperreactivity, which can usually be expressed as the difference between the response amplitude before and after exposure to PAF.
The administration of compounds used according to the invention (e.g. PCO 400) in the form of pills or continuous infusions during treatment with PAF in a dose of about 0.06 to about 1 mg / kg suppress the increase in the response to bombesin / histamine.
CLINICAL TRIALS
1. Use in an obstructive, inflammatory airway disease, e.g. asthma
The preventive activity of the compounds according to the invention (e.g. compounds as described under A, e.g. PCO 400) can be determined in clinical trials with a classic design. E.g. the patients included in the test show an allergic (atopic) bronchoconstrictive reaction if the test drug or placebo substance is administered 1 to 2 hours before contact with the allergen or if the test drug is used at regular dose rates (e.g. 2 or 3 times a day) or the placebo compound is administered over a period of 1 to 7 days before contact with the allergen.
Suitable individual doses in such clinical trials are e.g. for the substances as defined under A. E.g. PCO 400 of approximately 0.5 to 1.0 mg (for a single administration or for administration 2-3 times a day).
Both acute (0 to 1 hour) and long-term (up to 12 hour) changes in pulmonary function are determinant for drug delivery by measuring pulmonary function parameters, as shown below;
a) FVC; FEV 0.5; FEV 1.0; FEV 3.0;
b) FEV 0.5 / FVC; FEV 1 / FVC; FEV 3 / FVC;
c) PEF, FEF 25-75%; FEF 75-85%; FEF 25%; FEF 50%; FEF 75%, FEF 0.2-2.2;
d) Exhalation and inhalation Fl beta curve.
Tolerance to drug administration and a possible occurrence of side effects are also described.
In addition to monitoring lung function, blood eosinophil levels are monitored and the appearance of activated eosinophilic cells and eosinophil secretory proteins is determined. In individual examinations, patients are also subjected to lung cleaning. The presence of eosinophilic cells and platelets and their corresponding secretory products are determined before and after contact with the allergen.
In clinical trials performed in accordance with the above principles, compounds used in the present invention, e.g. PCO 400, a preliminary protection against a bronchoconstrictive response to an allergen when given the aforementioned doses. This provisional protection occurs when compared to control patients who only received placebo.
2. Prophylactic effect in asthma
A prophylactic activity of the compounds used according to the invention can also be shown in clinical trials, in which the compounds are administered to groups of asthmatic patients in a regular daily medication dosage over a period of at least 2, preferably 3 months, up to 6 months and more will. Initial dose values for a compound as described in A above, e.g. PCO 400 are administered in the order of 0.5 to 1.0 mg at one time or in divided doses 2 or 3 times a day. This is administered orally with a subsequent decrease in some suitable cases to a maintenance dose of 0.25 to 0.5 mg per day. During the course of the trials, the patients are continuously monitored and all significant measurements are recorded.
This includes lung function, the changes in the appearance of activated eosinophilic cells or the release of eosinophilic products into the blood or into the bronchial fluid and / or the changes in the functions of the platelets ex vivo and in particular the frequency and the severity of the worsening of the asthma condition and the asthma attacks. Additional bronchodilator therapy is offered in the event of such an attack.
Patients who are receiving therapy which contain a compound used according to the invention, e.g. PCO 400, in a dose above, shows a marked reduction in the frequency of worsening of asthma, which results in patients being free from seizures in the course of treatment compared to patients who have received alternative non-preventive therapy . If the participating patients are initially dependent on the simultaneous administration of bronchodilators, e.g. of methyl-xanthines or beta 2-agonists, a steady decrease in the need for accompanying therapy is also observed.
3. Use in the treatment of pneumoconiosis
The experiment is carried out analogously to the experimental set-up as described under 2 above, but the group of patients has a history of pneumoconiosis. This disease is e.g. characterized by impaired lung function, e.g. difficulty breathing, wheezing, dyspnea, or occasional bronchoconstrictor seizures, and pneumonia-related absences from work. Eligible patients are wool mill workers who have developed serious bysinosis.
A compound used according to the invention is administered daily in a dose as described in Experiment Description 2 over a period of 2, preferably in a period of 3 months.
During the course of the trial, the patients are continuously monitored and all significant values are recorded, e.g. basal lung function, the frequency of seizures with worsening of the lung function, the need for additional medication and the frequency of absenteeism attributable to pneumoconiosis.
Patients who are treated with a compound used according to the invention consistently show an improvement in the basal lung function in the course of the experiment. Furthermore, the course of the trial is accompanied by a reduction in the frequency of seizures and absenteeism, and in cases in which a frequent use of alternative drugs is described at the start of the trial, a reduced need for other accompanying medication is observed.
In the clinical experiments described above with the compounds used according to the invention, e.g. PCO 400, it was found that these substances are very well tolerated, taking into account both the reported and the observed effects of side effects.
4. Use in the treatment of "morning dipping"
The preventive activity of the compounds used according to the invention can furthermore be demonstrated in clinical trials which involve the administration of the compounds to patients who are particularly prone to the symptom "morning dipping". The test was carried out in accordance with the series of tests as described under 2.
The compound used according to the invention is administered to groups of patients daily over a period of e.g. 2 weeks to 3 months were administered in a dose as described above under 2.
During the course of the experiment, the patients are continuously monitored and all significant values, especially the lung function parameters such as, PEF and FEV1, are recorded.
Patients who are being treated with a compound used according to the invention, who e.g. PCO 400 received show a permanent improvement in the lung function parameters, in particular this improvement is visible in that the change in the PEF rate that occurs during the day and is measured in the morning and in the evening is reduced.
It is also observed that asthma symptoms such as wheezing, chest tightness, coughing, etc. and the frequency and severity of asthma attacks are reduced. Over time, the increased response to various bronchoconstrictor stimuli, e.g. Histamines, methacholines, etc. decreased in patients undergoing treatment.
The doses of the compounds used according to the invention which are used vary depending on e.g. the particular compounds selected, depending on the mode of administration (e.g. whether taken orally or inhaled), depending on certain conditions, how the treatment is carried out, depending on the seriousness of the disease conditions and depending on the desired form of therapy .
In general, the compounds used according to the invention, in particular the compound PCO 400, show satisfactory results when administered orally in a dose in the range from about 0.1 to 2 mg / day, preferably from 0.2 to about 1 mg / day, e.g. of 1 mg / day, e.g. in a single dose or in a divided dose 2 to 3 times a day or in a sustained release form. Suitable dosage forms therefore contain e.g. 0.03; 0.1; 0.25; 0.5; 0.75 or 1 mg of the (active substance) used according to the invention per unit dose.
When administered by inhalation, the dosage is generally lower, e.g. in the order of 50 to 500 mu g / day, preferably in the form of 50 to 200 mu g / day.
In order to achieve preventive therapy, the compounds used according to the invention, e.g. PCO 400, are used regularly daily over a longer period, e.g. Administered 2 or 3 times a day or in sustained release form. In the morning dipping preventive treatment, an appropriate daily amount of the compound is sufficient when administered once a day, e.g. in the range of approximately 0.2 mg to 2.0 mg, in particular e.g. of 0.5 mg. Appropriately, the administration takes place in the evening shortly before bedtime.
Pharmaceutical compositions (drugs) containing a compound used in the invention can be prepared in a conventional manner, e.g. by adding conventional, pharmaceutically acceptable solutions and carriers and inclusions.
Such compositions usually contain more than 1% by weight of the compound used according to the invention and are converted into conventional dosage forms on the basis of conventional techniques. Such dosage forms can e.g. Capsules, tablets, fine powders, suspensions, solutions or the like. Corresponding pharmaceutical solutions and carriers include e.g.
Water, alcohol, natural or artificial oils or waxes, calcium or sodium carbonates, calcium phosphates, china clay talc and lactose, and also compatible preservatives, such as ethyl p-hydroxy benzoate, suspending agents, such as methyl cellulose, tragacanth and sodium alginate, humectants, such as lecithin , Polyoxyethylene stearate and polyoxyethylene sorbitan mono-oleate, granulating substances and decomposing agents such as starch, alginic acid, binders such as starch, gelatin and acacia and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc, to provide a dosage form suitable for both ingestion and absorption to offer.
The tablet composition can be coated by conventional techniques to delay the dissolution of the tablet and the absorption of the active substance in the gastrointestinal area and thereby achieve steady activity over a long period of time.
Pharmaceutical compositions in liquid form and suitable and adapted for administration in spray form or in other liquid / solid forms to reach the surface of the lungs associated with the outside world, i.e. for pulmonary administration, which contain a compound used according to the invention, can be produced essentially in a manner which is customary per se. Such compositions include e.g. Solutions or fine dispersions of a compound used in the invention, e.g. PCO 400, especially aqueous solutions or dispersions.
Such solutions or dispersions particularly preferably include one or more surface-active substances, e.g. to support and accelerate the nebulization or distribution, to distribute the substances during inhalation for absorption on the surface of the lungs turned towards the outside world. Such compositions are preferably used in a suitable, available device, e.g. an aerosol atomizer, a nebulizer or an atomizer. Such devices are preferably adapted so that a fixed amount of spray volume upon one or more actuations, e.g. double or triple actuation. The entire amount of the compound used according to the invention is dispensed in the specified spray volume as described above.
Such a device is particularly preferably provided to facilitate administration of the contained composition upon inhalation, e.g. as is known in the prior art for other medications which reach the surface of the lungs which is turned outside via the respiratory tract and are administered there in this way. Such means include e.g. Extension pieces for an outlet opening, e.g. a mouthpiece connected to a container. The container itself is designed and constructed in such a way that it is suitable for the administration of the composition and enables the composition to escape.
The compounds used according to the invention are well tolerated in the doses which are required for the use according to the present invention. The compounds mentioned, e.g. PCO 400 are considered substances that have minimal side effects in rats and dogs at doses up to 318 mg / kg / day and are essentially non-toxic. These animals have been shown to be tolerant of a dose level of 1 mg / kg / day.