CH672251A5

CH672251A5 -

Info

Publication number: CH672251A5
Application number: CH3458987A
Authority: CH
Inventors: Anvar Gafurovich Kurmukov; Khafiza Saidg Akhmedkhodzhaeva; Makhamat Babadzhanovi Sultanov; Ashraf Ismailovi Saidkhodzhaev; Georgy Konstantinovich Nikonov; Akhmed Umarovich Mamatkhanov; Mukhamed-Rishad I Shamsutdinov; Talat Taibbekovich Shakirov
Original assignee: Inst Khim Rastitelnykh Vesches
Priority date: 1987-05-29
Filing date: 1987-05-29
Publication date: 1989-11-15
Also published as: WO1988009164A1; DE3790958T1; FR2621485A1; FR2621485B1; GB2213062B; GB2213062A; GB8901641D0; JPH02500362A

Description

BESCHREIBUNG Technisches Gebiet Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Medizin und betrifft ein neues Arzneimittel der estrogenen Wirkung DESCRIPTION TECHNICAL FIELD The present invention relates to the field of medicine and relates to a new drug of estrogenic activity

Stand der Technik Verschiedene Arzneimittel estrogener Wirkung sind weit bekannt und finden Verwendung beispielsweise Estron, synthetische Estrogene, solche wie Meso-3,4-di-(para-oxyphe-nyl)-hexan (Hyxoestrolum) oder trans-3,4-Di-(para-oxyphe-nyl)-hexen-3-(Diethylstilbestrolum) und andere. PRIOR ART Various drugs of estrogenic activity are widely known and are used, for example, estrone, synthetic estrogens, such as meso-3,4-di (para-oxyphenyl) hexane (hyxoestrolum) or trans-3,4-di- (para-oxyphenyl) hexen-3- (diethylstilbestrolum) and others.

Eine umfassende Verwendung synthetischer Estrogene in den letzten Jahren gestattete, eine Reihe von deren ernsten Nebenwirkungen an den Tag zu legen. Die genannten Arzneimittel rufen genetische Störungen und Unfruchtbarkeit bei der Nachkommenschaft hervor. Extensive use of synthetic estrogens in recent years has allowed a number of their serious side effects to be demonstrated. The drugs mentioned cause genetic disorders and infertility in the offspring.

Im Zusammenhang damit wird zur Zeit in vielen Ländern die industrielle Herstellung synthetischer Estrogene reduziert und es wird eine intensive Forschung nach deren natürlichen Ersatzmitteln durchgeführt. In connection with this, the industrial production of synthetic estrogens is currently being reduced in many countries and intensive research is being carried out on their natural substitutes.

In der Literatur sind die Verbindungen 4-Hydroxy-6-(4'-oxybenzoyloxy)-dauk-8,9-en folgender Formel In the literature, the compounds are 4-hydroxy-6- (4'-oxybenzoyloxy) -dauk-8,9-en of the following formula

0-C-' 0-C- '

HO HO

0 0

und 4-Hydroxy-6-(4'-oxybenzoyloxy)-8,9-epoxydaukan folgender Formel and 4-hydroxy-6- (4'-oxybenzoyloxy) -8,9-epoxydaukan of the following formula

HO HO

OH OH

0 0

beschrieben [Chemie der Naturverbindungen (Khimiya pri-rodnykh soedinenii), Nr. 2,1974, Verlag Fan der Usbekischen SSR, S. 166—170; Phytochemistry, 24, No. 3,1985, B.M. Fraga and other «Carotane sesquiterpenes from Fetula Lancerottensis», p. 501 — 504]. Jedoch ist mögliches Anwendungsgebiet dafür unbekannt. described [Chemistry of Natural Compounds (Khimiya pri-rodnykh soedinenii), No. 2.1974, Verlag Fan der Uzbekischen SSR, pp. 166-170; Phytochemistry, 24, No. 3.1985, B.M. Fraga and other "Carotane sesquiterpenes from Fetula Lancerottensis", p. 501-504]. However, the possible area of application for this is unknown.

Darstellung der Erfindung Presentation of the invention

Das vorgeschlagene Arzneimittel ist neu und wurde in der Fachliteratur nicht beschrieben. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neues Arzneimittel der estrogenen Wirkung zu entwickeln, das eine hohe Wirksamkeit, eine niedrige Toxizität besitzt und keine Nebenwirkungen hervorruft. The proposed drug is new and has not been described in the specialist literature. The invention has for its object to develop a new drug of estrogenic activity, which has a high potency, a low toxicity and causes no side effects.

Die Aufgabe wird dadurch gelöst, dass das vorgeschlagene Arzneimittel, das den Wirkstoff und einen pharmazeutischen Träger vorsieht, erfmdungsgemäss als Wirkstoff ein Gemisch aus 4-Hydroxy-6-(4'-oxybenzoyloxy)-dauk-8,9-en folgender Formel The object is achieved in that the proposed medicament, which provides the active ingredient and a pharmaceutical carrier, according to the invention as the active ingredient, a mixture of 4-hydroxy-6- (4'-oxybenzoyloxy) -dauk-8,9-en of the following formula

HO HO

'-0H '-0H

0 0

HO HO

enthält. contains.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel kann in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen Verwendung finden. Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Arzneimittel in Form von Tabletten verwendet. Erfmdungsgemäss enthält das erfindungsgemässe Arzneimittel in Form von Tabletten den Wirkstoff in einer Menge von 0,005 g pro eine Tablette. Als pharmazeutischen Träger enthält es vorzugsweise Stärke oder Zuckerpuder. Der Wirkstoff des erfindungsgemässen Arzneimittels stellt ein Gemisch aus den der Struktur nach nahen Estern der Sesquiterpenalkohole mit para-Hydroxy-benzosäure dar. Die genannten Verbindungen sind Naturstoffe, die im pflanzlichen Rohstoff verschiedener Ferularten enthalten sind, und stellen pulverartige cremefarbene Stoffe mit einem spezifischen Geruch dar, sind in Äthylalkohol schwer löslich, in Wasser unlöslich, in alkalischen Lösungen und Ölen gut löslich. The medicament according to the invention can be used in various pharmaceutical preparations. The medicament according to the invention is preferably used in the form of tablets. According to the invention, the medicament according to the invention in the form of tablets contains the active ingredient in an amount of 0.005 g per one tablet. As a pharmaceutical carrier, it preferably contains starch or sugar powder. The active ingredient of the medicament according to the invention is a mixture of the structurally close esters of sesquiterpene alcohols with para-hydroxy-benzoic acid. The compounds mentioned are natural substances which are contained in the vegetable raw material of various types of ferulants and represent powder-like cream-colored substances with a specific odor , are sparingly soluble in ethyl alcohol, insoluble in water, readily soluble in alkaline solutions and oils.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

672 251 672 251

Das erfindungsgemässe Arzneimittel weist eine ausgeprägte estrogene Wirkung auf. Bei der Einführung in den Organismus ruft es die Proliferation der Scheidenschleimhaut und die Endometrie der Gebärmutter hervor. Das angebotene Arzneimittel regt die Entwicklung der Gebärmut- s ter und der sekundären weiblichen Geschlechtsmerkmale bei deren Infantilismus an, beseitigt allgemeine wegen der Insuffizienz der Funktion der Geschlechtsdrüsen entstehende Störungen. Das erfindungsgemässe Arzneimittel aktiviert die Synthese und Sekretion des Luteinisierungshormons und des Follikelreifungshormons in der Hypophyse und regt den Ovulationsprozess an. The medicament according to the invention has a pronounced estrogenic effect. When introduced into the organism, it causes the proliferation of the vaginal lining and the endometry of the uterus. The drug on offer stimulates the development of the uterus and the secondary female sex characteristics with their infantilism, eliminates general disorders arising due to the insufficiency of the function of the sex glands. The medicament according to the invention activates the synthesis and secretion of the luteinizing hormone and the follicular maturation hormone in the pituitary gland and stimulates the ovulation process.

Bei der Einführung zu den früheren Schwangerschaftszeiten übt das Arzneimittel einen kontrazeptiven Effekt aus. Das erfindungsgemässe Arzneimittel wird aus dem Magendarmkanal bei der peroralen Anwendung gut resorbiert, besitzt keine Reizwirkung, ist wenig toxisch, besitzt keine tera-togenen und kanzerogenen Eigenschaften. Das erfindungsgemässe Arzneimittel kann beim Geschlechtsinfantilismus und Dysgenesie der Gonaden, bei der primären und sekundären Amenorrhoe, bei der durch die Anovulation bedingten Unfruchtbarkeit, bei der dysfunktionellen Gebärmutterblutung zwecks Hämostase, bei der verlängerten Schwangerschaft zur Vorbereitung des Organismus zur Entbindung, When introduced at earlier times of pregnancy, the drug has a contraceptive effect. The medicament according to the invention is well absorbed from the gastrointestinal tract when used orally, has no irritant effect, is not very toxic, and has no terogenic and carcinogenic properties. The medicament according to the invention can be used for sex infantilism and dysgenesis of the gonads, for primary and secondary amenorrhea, for infertility due to anovulation, for dysfunctional uterine bleeding for the purpose of hemostasis, for prolonged pregnancy in preparation of the organism for delivery,

beim Erguss der Fruchtwässer vor der Entbindung sowie zur Hemmung der Laktation bei den Frauen nach der Schwangerschaftsunterbrechung im zweiten und dritten Trimester verwendet werden. in the amniotic fluid before delivery and to inhibit lactation in women after the interruption of pregnancy in the second and third trimester.

Bester Weg zur Ausführung der Erfindung Best way to carry out the invention

Das erfindungsgemässe Arzneimittel wurde im Tierversuch und in der Klinik an Menschen geprüft. The medicament according to the invention was tested on humans in animal experiments and in the clinic.

Die estrogene Wirkung des vorgeschlagenen Arzneimittels wurde an geschlechtsunreifen weiblichen Ratten von 30 bis 40 g Körpermasse untersucht. Das angebotene Arzneimittel ruft in Dosen von 0,01 bis 1 mg/kg Estrus hervor und vergrössert mit einer hohen Zuverlässigkeit die Masse der Gebärmutter bei den Ratten um 289 bis 541 % (mit der Flüssigkeit) und um 234 bis 303% (ohne Flüssigkeit). In Übereinstimmung mit den Dosen wurde die Vergrösserung der Eierstöcke um 4,1 bis 13,1% verzeichnet. EDik (die Dosis, die den Effekt hervorruft, welcher der verdoppelten Grösse der Masse der Kontrolltiere gleich ist) für das erfindungsgemässe Arzneimittel beträgt 0,364 mg/kg, für Diethylstilbe-strolum unter gleichen Versuchsbedingungen 0,330 mg/kg. The estrogenic effect of the proposed drug was examined in immature female rats of 30 to 40 g body mass. The drug offered causes doses of 0.01 to 1 mg / kg of estrus and increases the uterine mass in the rats with a high reliability by 289 to 541% (with the liquid) and by 234 to 303% (without liquid) . In accordance with the doses, the enlargement of the ovaries by 4.1 to 13.1% was recorded. EDik (the dose which produces the effect which is equal to the doubled size of the mass of the control animals) for the medicament according to the invention is 0.364 mg / kg, for diethylstilbestrolum under the same test conditions 0.330 mg / kg.

Die estrogene Wirkimg des angebotenen Arzneimittels wurde auch in den Versuchen an geschlechtsunreifen Mäusen nachgewiesen. Dabei wurde die Vergrösserung der Masse der Gebärmutter und proliferative Veränderungen darin festgestellt. The estrogenic efficacy of the drug offered was also demonstrated in the experiments on sexually immature mice. The increase in the mass of the uterus and proliferative changes in it were noted.

Die estrogene Wirksamkeit des erfindungsgemässen Arzneimittels wurde auch an kastrierten Ratten und Mäusen untersucht. Die Versuche wurden an Tieren angestellt, bei welchen innerhalb von 3 Wochen nach der Ovarioektomie keine zyklischen Veränderungen in den vaginalen Abstrichen nachgewiesen wurden. Die Untersuchungsergebnisse sind in der Tabelle 1 angeführt. The estrogenic effectiveness of the medicament according to the invention was also investigated on castrated rats and mice. The experiments were carried out on animals in which no cyclical changes in the vaginal smears were detected within 3 weeks after the ovarioectomy. The test results are shown in Table 1.

15 15

20 20th

25 25th

Tabelle I Table I

Estrogene Wirksamkeit des erfindungsgemässen Arzneimittels an geschlechtsunreifen und kastrierten Estrogenic effectiveness of the medicament according to the invention on sexually immature and neutered

Mäusen Mice

Lfd. Current

Arzneimittel drug

Dosis dose

Vergrösserung der Masse bei geschlechtsunreifen Mäusen Enlargement of the mass in sexually immature mice

Nr. No.

mg/kg mg / kg

der Gebär the bear

clor Eierstöcke clor ovaries

PS: PS:

Prozentsatz percentage

mutter in % mother in%

in % zur Kon in% to con

der kastrierten the castrated

' '

zur Kon to con

trolle trolls

Mäuse mit Estrus Mice with estrus

trolle trolls

1 1

2 2nd

3 3rd

4 4th

5 5

6 6

7 7

8 8th

1. 1.

Das erfindungsgemässe Arzneimit The medicament according to the invention

tel tel

10,0 10.0

95 95

<0,001 <0.001

8,7 8.7

0,25 0.25

100 100

2. 2nd

51 51

1,0 1.0

64 64

<0,001 <0.001

9,7 9.7

<0,02 <0.02

100 100

3. 3rd

55 55

0,1 0.1

28 28

<0,05 <0.05

3,7 3.7

>0,5 > 0.5

50 50

4. 4th

15 15

0,05 0.05

- -

20 20th

5. 5.

0,01 0.01

- -

10 10th

6. 6.

55 55

0,005 0.005

- -

0 0

55 55

Das erfindungsgemässe Arzneimittel rief in einer Dosis von 0,05 mg/kg Estrus bei zwei Versuchsmäusen von 10, in einer Dosis von 0,1 mg/kg bei 5, und in einer Dosis von 1 mg/kg bei allen Versuchstieren hervor. The medicament according to the invention caused estrus in a dose of 0.05 mg / kg in two test mice of 10, in a dose of 0.1 mg / kg in 5, and in a dose of 1 mg / kg in all test animals.

In den Versuchen an kastrierten Ratten war die estrogene Wirkung des erfindungsgemässen Arzneimittels deutlicher ausgeprägt. Der estrogene Effekt des Arzneimittels wurde in einer Dosis von 0,001 mg/kg nachgewiesen. ED5o In the experiments on castrated rats, the estrogenic effect of the medicament according to the invention was more pronounced. The estrogenic effect of the drug has been demonstrated at a dose of 0.001 mg / kg. ED5o

(die effektive Dosis bei 50% der Tiere) für das erfindungsgemässe Arzneimittel beträgt 0,053 mg/kg. Für Diethylstilbe-strolum ist ED50 unter gleichen Bedingungen 0,042 mg/kg gleich. (the effective dose in 50% of the animals) for the medicament according to the invention is 0.053 mg / kg. For diethylstilbe strolum, ED50 is equal to 0.042 mg / kg under the same conditions.

65 Das erfindungsgemässe Arzneimittel verletzt in Dosen von 0,1 und 1 mg/kg den Geschlechtszyklus bei Ratten, indem es den Zyklus auf Kosten der Estrusphase verlängert. Die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 2 dargestellt. 65 The drug according to the invention in doses of 0.1 and 1 mg / kg violates the sex cycle in rats by prolonging the cycle at the expense of the estrus phase. The test results are shown in Table 2.

672 251 4 672 251 4

Tabelle 2 Table 2

Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf den Geschlechtszyklus bei Ratten Influence of the medicament according to the invention on the sex cycle in rats

Dauer in Tagen Duration in days

Lfd. Current

Dosis des Geschlechts- Dose of gender

des des Ruhe of calm

Nr. No.

Arzneimittel mg/kg zyklus Drugs mg / kg cycle

Estrus standes Estrus stood up

1 1

2 2nd

3 3rd

4 4th

5 5

6 6

1. 1.

Kontrolle control

Das erfindungsgemässe The inventive

- -

6,0 + 0,03 6.0 + 0.03

1,2 + 0,00 1.2 + 0.00

2,34 + 0,06 2.34 + 0.06

2. 2nd

Arzneimittel drug

0,1 0.1

7,75 + 0,25 7.75 + 0.25

3,28 + 0,28 3.28 + 0.28

1,21+0,24 1.21 + 0.24

3. 3rd

<0,001 <0.001

<0,02 <0.02

4. 4th

Kontrolle control

- -

6,3+0,2 6.3 + 0.2

1,18+0,18 1.18 + 0.18

2,34 ±0,06 2.34 ± 0.06

5. 5.

Das erfindungsgemässe The inventive

Arzneimittel drug

1,0 1.0

7,85 + 0,38 7.85 + 0.38

3,23 + 0,25 3.23 + 0.25

2,27 + 0,27 2.27 + 0.27

6. 6.

<0,02 <0.02

<0,002 <0.002

>0,5 > 0.5

Das erfindungsgemässe Arzneimittel stimuliert in Dosen von 0,1 und 1 mg/kg innerhalb von 5 Tagen das Entstehen von Estrus. So wurden in der Gruppe der Tiere, die das Arzneimittel 2 bis 5 Tage nach dem Unterbringen der Männchen im Käfig erhielten, bei 80% der Ratten in den vaginalen Abstrichen Spermatozoen nachgewiesen. In der Kontrollgruppe dauerte die Befruchtungszeit 7 bis 8 Tage. Beim Unterbringen der Versuchsratten am 19. Schwangerschaftstag wurde festgestellt, dass sich die befruchteten Tiere schwanger erwiesen. Alle Früchte waren lebendig, normal entwickelt. Das vor der Befruchtung eingeführte erfindungsgemässe Arzneimittel ruft keine Störung der Fruchtbarkeit hervor, beschleunigt die Zeit der Befruchtung und das Auftreten der Schwangerschaft. The drug according to the invention stimulates the formation of estrus in doses of 0.1 and 1 mg / kg within 5 days. In the group of animals that received the drug 2 to 5 days after the males were housed in the cage, spermatozoa were detected in 80% of the rats in the vaginal smears. In the control group, the fertilization period lasted 7 to 8 days. When the experimental rats were housed on the 19th day of pregnancy, it was found that the fertilized animals proved to be pregnant. All fruits were alive, normally developed. The medicament according to the invention introduced before fertilization does not cause fertility problems, accelerates the time of fertilization and the occurrence of pregnancy.

Bei den Ratten, die 1 mg/kg erfindungsgemässes Arzneimittel erhielten, waren am 1. bis 12. Tag der Schwangerschaft in der Höhle der Gebärmutterhörner nur die Implantationsstellen ohne Früchte vorhanden, in den Eierstöcken waren gelbe Körper vorhanden. In the rats which received 1 mg / kg of medicament according to the invention, only the implantation sites without fruit were present in the cavity of the cervical horns on the 1st to 12th day of pregnancy, and yellow bodies were present in the ovaries.

Diese Angaben gestatten zu schliessen, dass die Embryonen der Ratten eine hohe Empfindlichkeit gegenüber dem erfindungsgemässe Arzneimittel besitzen, besonders an den ersten Schwangerschaftstagen. Bei der Einführung des erfindungsgemässen Arzneimittels vom 8. bis zum 16. Schwan-gerschaftstag wurde bei den Ratten schon am 3. bis 5. Tag innerhalb von 3 bis 5 Tagen bluthaltiges Abgesondertes nachgewiesen. Beim Sezieren der Tiere wurde festgestellt, dass von 13 befruchteten Tieren 11 schwanger waren. Bei 4 Ratten wurden keine Früchte in der Höhle der Gebärmutterhörner nachgewiesen, es wurden die Implantationsstellen in Form von kleinen Erbsen verzeichnet. Bei 4 anderen Ratten waren die Reste der rückbildenden Früchte, der Placenta und einzelne Blutklumpen vorhanden. Bei 2 Ratten wurden lebendige, in der Entwicklung zurückgebliebene Früchte 20 nachgewiesen, in der Rückengegend einzelner Früchte sind Blutungen vorhanden. Die Früchtblase ist mit der serösen Flüssigkeit gefüllt. Bei einer Ratte befinden sich 3 lebendige Früchte in einem Gebärmutterhorn, im anderen Horn gibt es nur Implantationsstellen. In den Eierstöcken sind ausge-25 prägte gelbe Körper vorhanden. These data allow to conclude that the embryos of the rats are highly sensitive to the medicament according to the invention, especially on the first days of pregnancy. When the medicinal product according to the invention was introduced from the 8th to the 16th day of pregnancy, blood-borne secretions were detected in the rats on the 3rd to 5th day within 3 to 5 days. When dissecting the animals, it was found that 11 of the 13 fertilized animals were pregnant. In 4 rats, no fruit was found in the cervical horn cavity, the implantation sites in the form of small peas were recorded. In 4 other rats, the remnants of the retroactive fruit, the placenta and individual blood clots were present. In 2 rats, living, developmental fruits 20 were found, in the dorsal region of individual fruits there is bleeding. The fruit bladder is filled with the serous fluid. In one rat there are 3 living fruits in one uterine horn, in the other horn there are only implantation sites. Pronounced yellow bodies are present in the ovaries.

In der Kontrollgruppe aus 22 Ratten erwiesen sich 20 Ratten schwanger, in der Höhle der Gebärmutterhörner wurden normal entwickelte Früchte nachgewiesen. Die Zahl der Früchte und der Implantationsstellen entsprach der Zahl 30 der gelben Körper. In the control group of 22 rats, 20 rats were found to be pregnant, and in the cavity of the uterine horns, normally developed fruit was found. The number of fruits and the implantation sites corresponded to the number 30 of the yellow bodies.

Es wurde festgestellt, dass die einmalige Einführung des erfindungsgemässen Arzneimittels in subtoxischen und toxischen Dosen (2000 mg/kg) am Ende der Schwangerschaft die Entwicklung der Frucht und den Verlauf der Schwanger-35 schaft nicht beeinflusst. It was found that the single introduction of the medicament according to the invention in sub-toxic and toxic doses (2000 mg / kg) at the end of the pregnancy did not influence the development of the fruit and the course of the pregnancy.

Es wurde der Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf die Anreicherung des Eiweissstoffes in den Organen der Ratten untersucht. The influence of the medicament according to the invention on the accumulation of the protein substance in the organs of the rats was examined.

Der Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf 40 den Eiweissstoffwechsel in den Organen und im Skelettmuskel wurde an geschlechtsunreifen und kastrierten Ratten untersucht. Das erfindungsgemässe Arzneimittel wurde in einer Dosis von 1 mg/kg innerhalb von 3 Tagen eingeführt. Wie aus den Versuchsergebnissen zu ersehen ist, rief das erfin-45 dungsgemässe Arzneimittel in einer Dosis von 1 mg/kg in den Versuchen an geschlechtsunreifen und kastrierten Ratten ebenso wie Hexoestrolum die Erhöhung des Gesamtei-weisses in der Gebärmutter und in der Leber der Tiere hervor. Die Untersuchungsergebnisse sind in Tabellen 3 und 4 so angeführt. The influence of the medicament according to the invention on the protein metabolism in the organs and in the skeletal muscle was investigated on sexually immature and castrated rats. The medicament according to the invention was introduced in a dose of 1 mg / kg within 3 days. As can be seen from the test results, the drug according to the invention in a dose of 1 mg / kg in the experiments on sexually immature and castrated rats as well as hexoestrolum caused an increase in the total protein in the womb and in the liver of the animals . The test results are given in Tables 3 and 4.

Tabelle 3 Table 3

Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf die Anreicherung des Eiweisses in den Organen der kastrierten Ratten Influence of the medicament according to the invention on the accumulation of protein in the organs of castrated rats

Lfd. Arzneimittel Eiweiss im Eiweiss. Organ Current Medicinal protein in protein. organ

Nr. Organ, % mg No organ,% mg

1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

Kontrolle (destilliertes Wasser) Control (distilled water)

9,2+0,48 17,2±0,39 17,5 + 0,25 9.2 + 0.48 17.2 ± 0.39 17.5 + 0.25

Das erfindungsgemässe Arzneimittel 1 mg/kg 10,2+0,9 The medicament according to the invention 1 mg / kg 10.2 + 0.9

17,6 + 0,43 17,3 + 0,18 17.6 + 0.43 17.3 + 0.18

3,8 + 0,22 1008,0 + 35,6 35,7 ± 1,6 3.8 + 0.22 1008.0 + 35.6 35.7 ± 1.6

Gebärmutter Leber Uterus liver

Der vordere Schienbeinmuskel The anterior shin muscle

18,8 + 1,52 1319,0 + 55,2 35,2 + 1,1 18.8 + 1.52 1319.0 + 55.2 35.2 + 1.1

Gebärmutter Leber Uterus liver

Der vordere Schienbeinmuskel The anterior shin muscle

672 251 672 251

Tabelle 3 (Fortsetzung) Table 3 (continued)

Lfd. Arzneimittel Eiweiss im Eiweiss, Organ Current Medicinal protein in protein, organ

Nr. Organ, % mg No organ,% mg

12 3 4 5 12 3 4 5

3. 3rd

Hexoestrolum 1 mg/kg Hexoestrolum 1 mg / kg

10,4+0,85 17,6+0,39 17,5+0,32 10.4 + 0.85 17.6 + 0.39 17.5 + 0.32

Der Charakter und der Einflussgrad des erfindungsgemässen Arzneimittels auf den Stoffwechsel hing von dem hormonalen Status der Tiere ab. Bei der Einführung den ge-schlechtsreifen — ovarioektomierten Tieren übte das erfindungsgemässe Arzneimittel einen deutlicheren Effekt aus, als bei der Einführung den geschlechtsunreifen Tieren. The character and degree of influence of the medicament according to the invention on the metabolism depended on the hormonal status of the animals. When the sexually mature ovarioectomized animals were introduced, the medicament according to the invention had a more pronounced effect than when the sexually immature animals were introduced.

Tabelle 4 Table 4

Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf die Anreicherung des Eiweisses in der Gebärmutter der geschlechtsunreifen Ratten Influence of the medicament according to the invention on the accumulation of protein in the uterus of the sexually immature rats

Lfd. Nr. Current No.

Arzneimittel drug

Eiweiss im Organ, mg Protein in the organ, mg

Eiweiss mg Protein mg

2. 2nd

3. 3rd

Kontrolle Das erfindungsgemässe Arzneimittel 1 mg/kg Kontrolle Hexoestrolum 1 mg/kg Control The medicament according to the invention 1 mg / kg control Hexoestrolum 1 mg / kg

14,7 + 1,30 14.7 + 1.30

13,2 + 0,83 14,7 + 1,30 13.2 + 0.83 14.7 + 1.30

13,1 ±1,20 13.1 ± 1.20

4,3 ±0,32 4.3 ± 0.32

11,2 ±0,85 4,3 ±0,32 11.2 ± 0.85 4.3 ± 0.32

10,6 ±0,65 10.6 ± 0.65

Unter Berücksichtigung der Saisonveränderungen des endokrinen Systems wurden von uns die Untersuchungen der Abhängigkeit des pharmakologischen Effekts des erfindungsgemässen Arzneimittels von der Jahreszeit durchgeführt. Die Versuche wurden im Vergleich zum bekannten synthetischen Estrogen — Hexoestrenolum vorgenommen. Die Versuche wurden an 460 geschlechtsunreifen weiblichen Ratten im Alter von 30 Tagen von 30 bis 35 g Körpermasse durchgeführt. Die Arzneimittel wurden in einer Dosis von 1 mg/kg einmal täglich innerhalb von drei Tagen eingeführt. Die Untersuchungen wurden in der Mitte jedes Monats unternommen. Der estrogene Effekt des erfindungsgemässen Arzneimittels und des Hexoestrolums wurde nach der Vergrösserung der Gebärmuttermasse und des Gesamtgehalts am Eiweiss darin beurteilt, weil für die Wirkung der Estrogene eine frühere und signifikante Vergrösserung dieser Komponente im gegebenen Organ kennzeichnend ist. Taking into account the seasonal changes in the endocrine system, we carried out the investigations of the dependence of the pharmacological effect of the medicament according to the invention on the season. The tests were carried out in comparison to the known synthetic estrogen - hexoestrenolum. The experiments were carried out on 460 sexually immature female rats aged 30 days from 30 to 35 g body mass. The drugs were introduced at a dose of 1 mg / kg once a day within three days. The examinations were carried out in the middle of each month. The estrogenic effect of the medicament according to the invention and of the hexoestrolum was assessed according to the enlargement of the uterus mass and the total protein content therein, because an earlier and significant enlargement of this component in the given organ is characteristic of the effect of the estrogens.

Wie aus den Versuchsergebnissen ersichtlich ist, rief das erfindungsgemässe Arzneimittel in der verwendeten Dosis die Vergrösserung der Gebärmuttermasse und des Gesamtgehalts am Eiweiss darin das ganze Jahr hindurch hervor, d.h. wies einen deutlichen estrogenen Effekt in Laufe des ganzen Jahres auf. Jedoch war die Ausgeprägtheit des estrogenen Effekts zu verschiedenen Jahreszeiten verschieden. Im Wintermonat war sie am geringsten, in den Herbstmonaten — am höchsten. Es ist die indirekt proportionale Abhängigkeit zwischen der Grösse der Gebärmuttermasse und dem Gehalt am Eiweiss darin und der Ausgeprägtheit der Wirkung beider Arzneimittel gut zu ersehen. Im August, zum Beispiel, wo die Gebärmuttermasse der Kontrolltiere durchschnittlich 28,1 mg betrug, erhöhten Hexoestrolum und das erfindungsgemässe Arzneimittel die Masse auf 86,5 bzw. As can be seen from the test results, the medicament according to the invention in the dose used caused the enlargement of the uterine mass and the total protein content therein throughout the year, i.e. showed a marked estrogenic effect throughout the year. However, the severity of the estrogenic effect was different at different seasons. It was lowest in the winter month and highest in the autumn months. The indirectly proportional relationship between the size of the uterus and the amount of protein in it and the severity of the effects of both drugs can be clearly seen. In August, for example, where the uterine mass of the control animals averaged 28.1 mg, hexoestrolum and the medicament according to the invention increased the mass to 86.5 and

14,5± 1,12 1101,0 ± 44,1 35,7 ±1,5 14.5 ± 1.12 1101.0 ± 44.1 35.7 ± 1.5

Gebärmutter Leber Uterus liver

Der vordere Schienbeinmuskel The anterior shin muscle

20 20th

96,6 mg. Im Oktober, wo die Masse der Gebärmutter der Kontrollratten auf 20 mg sank, erhöhten diese das erfindungsgemässe Arzneimittel und Hexoestrolum umgekehrt schon auf 85,2 bzw. 92,5 mg. 96.6 mg. In October, when the mass of the uterus of the control rats dropped to 20 mg, they increased the medicament and hexoestrolum according to the invention to 85.2 and 92.5 mg, respectively.

Also werden die Akrophasen der Saisonveränderungen des Effekts im Februar (der Effekt ist am geringsten) und im November (der Effekt ist am höchsten) verzeichnet. So the acrophases of the seasonal changes in the effect are recorded in February (the effect is the lowest) and in November (the effect is the highest).

Vom März bis zum September war die Wirkungsstärke von Hexoestrolum und dem erfindungsgemässen Arzneimittel auf dem gleichen Niveau, weiter geht das Anwachsen des 25 Effekts des angebotenen Arzneimittels vom November bis zum Februar an, dann wird eine allmähliche Herabsetzung des Effekts festgestellt. From March to September the potency of Hexoestrolum and the medicinal product according to the invention was at the same level, the increase in the effect of the offered medicinal product continues from November to February, then a gradual reduction in the effect is noted.

Es wurde der Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf den Gehalt am Luteinisierungs- und Follikelrei-30 fungshormon im Blutplasma und in der Hypophyse der Versuchstiere untersucht. The influence of the medicament according to the invention on the content of the luteinization and follicle release hormone in the blood plasma and in the pituitary gland of the test animals was examined.

Es wurde der Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels in zwei Dosen — 1,0 und 10 mg/kg (bei der peroralen Einführung) auf den Gehalt am Luteinisierungs- und Folli-35 kelreifungshormon im Blut und in der Hypophyse bei weiblichen Ratten während der Schlüsselstadien des Estraizyklus der Tiere, und zwar im Diestrus-2 und im Proestrus untersucht. Die Versuche wurden an 240 weiblichen Ratten durchgeführt. In der ersten Untersuchungsserie wurde das erfmdungsgemäss vorgeschlagene Arzneimittel in der früheren Periode der Schlüsselstadien, d.h. um 09.00 Uhr morgens der Stadien des Diestrus-2 und Proestrus in einer Dosis von 10 mg/kg unter Beurteilung der Veränderungen am Gehalt des Luteinisierungs- und des Follikelreifungshormons in 45 den früheren Stufen nach der Einführung des Arzneimittels, u.z. nach 3, 6 und 24 Stunden eingeführt. In der zweiten Untersuchungsserie wurde das erfindungsgemässe Arzneimittel nach 18,24 und 42 Stunden unter der 6-stündigen Verschiebung im Vergleich zur Zeit dessen Einführung näher zur Pe-50 riode der Entwicklung der präovulatorischen Welle des Lu-teinisierungshormons im Blut eingeführt. Die zweite Untersuchungsserie war im Vergleich zur ersten erweitert, da zwei Dosen des erfindungsgemässen Arzneimittels 1,0 und 10 mg/ kg ausgenutzt wurden und die Untersuchung des Gehalts an 55 zwei Gonadotropine — am Luteinisierungs- und Follikelrei-fungshormon im Blut und in der Hypophyse mit Hilfe der Radioimmunologischen Methode durchgeführt wurde. The influence of the medicament according to the invention in two doses - 1.0 and 10 mg / kg (when introduced orally) on the content of the luteinizing and follicular maturation hormone in the blood and in the pituitary gland in female rats during the key stages of the estri cycle was examined of animals, namely in diestrus-2 and in proestrus. The experiments were carried out on 240 female rats. In the first series of investigations, the drug proposed according to the invention was used in the earlier period of the key stages, i.e. at 9:00 a.m. the stages of diestrus-2 and proestrus at a dose of 10 mg / kg, assessing changes in the levels of luteinization and follicular maturation hormones in 45 the earlier stages after the introduction of the drug, etc. introduced after 3, 6 and 24 hours. In the second series of investigations, the medicament according to the invention was introduced after 18, 24 and 42 hours under the 6-hour shift in comparison to the time of its introduction closer to the pe-50 period of the development of the pre-ovulatory wave of the mentoring hormone in the blood. The second series of tests was expanded compared to the first, since two doses of the drug according to the invention, 1.0 and 10 mg / kg were used and the examination of the content of 55 two gonadotropins - on the luteinizing and follicular maturation hormone in the blood and in the pituitary gland Using the radioimmunological method.

Die in der ersten Serie erhaltenen Ergebnisse haben erge-6o ben, dass die Einführung des erfindungsgemässen Arzneimittels um 09.00 Uhr morgens in der Stufe des Diestrus-2 die Erhöhung des Blutgehalts am Luteinisierungshormon hervorruft, der einen zuverlässigen Wert 3 und 24 Stunden nach der Einführung erreicht. Innerhalb dieses Zeitraums betrug 65 der Blutgehalt am Luteinisierungshormon 83,7 ± 4,6 ng/ml und 136,2 ± 14,6 ng/ml, was zuverlässig höher im Vergleich zu den bei den Kontrolltieren erhaltenen Werten war (61,5 ± 8,7 ng/ml bzw. 42,0 ± 10,1 ng/ml). The results obtained in the first series have shown that the introduction of the medicament according to the invention at 9:00 a.m. in the diestrus-2 stage causes an increase in the blood content of the luteinizing hormone, which reaches a reliable value 3 and 24 hours after the introduction . During this period, the blood content of luteinizing hormone was 83.7 ± 4.6 ng / ml and 136.2 ± 14.6 ng / ml, which was reliably higher than the values obtained in the control animals (61.5 ± 8 , 7 ng / ml or 42.0 ± 10.1 ng / ml).

672251 672251

Dadurch verstärkte die Einführung des erfindungsgemässen Arzneimittels in der früheren Stufe der Schlüsselperiode des Estraizyklus die Sekretion des Luteinisierungshor-mons aus der Hypophyse. Daneben zeigte die durchgeführte Einschätzung des Hormonspiegels in der Hypophyse bei den Tieren der gegebenen Serie eine zuverlässige Erhöhung des Spiegels im Drüsengewebe. Das alles zeugt davon, dass das erfindungsgemässe Arzneimittel neben der Aktivierung der The introduction of the medicament according to the invention thereby increased the secretion of the luteinizing hormone from the pituitary gland in the earlier stage of the key period of the estra cycle. In addition, the assessment of the hormone level in the pituitary in the animals of the given series showed a reliable increase in the level in the glandular tissue. All this shows that the medicinal product according to the invention, in addition to activating the

Sekretion des Luteinisierungshormons aus der Hypophyse dessen Synthese wesentlich anregt. Es muss hervorgehoben werden, dass diese Erscheinungen nur bei der Einführung des erfindungsgemässen Arzneimittels zu den Morgenstunden des Diestrus-2-Stadiums beobachtet werden, weil es bei der Einführung um 09.00 Uhr morgens des Proestrusstadi-ums keine ähnlichen Veränderungen hervorruft. Die Untersuchungsergebnisse sind in Tabellen 5 und 6 angeführt. Secretion of the luteinizing hormone from the pituitary gland whose synthesis significantly stimulates it. It must be emphasized that these symptoms are only observed when the medicament according to the invention is introduced in the morning hours of the diestrus 2 stage, because it does not cause any similar changes when it is introduced at 9:00 a.m. in the proestrus stage. The test results are shown in Tables 5 and 6.

Tabelle 5 Table 5

Charakter der Veränderung des Blutgehalts am Luteinisierungshormon (ng/ml) bei der Einführung des erfindungsgemässen Arzneimittels den zyklisierenden weiblichen Ratten um 09.00 Uhr morgens des Diestrus-2- und Proestrus-Stadiums in einer Dosis von 10 mg/kg bei der Materialentnahme in verhältnismässig kürzeren Zeitabschnitten nach der Einführung des Arzneimittels (3, 6 und 24 Stunden) Character of the change in the blood content of the luteinizing hormone (ng / ml) when the medicament according to the invention was introduced into the cyclizing female rats at 9:00 a.m. in the diestrus 2 and proestrus stage in a dose of 10 mg / kg when the material was taken in relatively shorter periods of time after the introduction of the drug (3, 6 and 24 hours)

Lfd. Zeitabschnitt M+m Zeit der Einführung Current Period M + m time of introduction

Nr. nach der Einführung Kontrolle Einführung um Kontrolle Einführung um No after the introduction control introduction after control introduction around

09.00 Uhr 09.00 Uhr morgens des Di- morgens des estrus-2-Stadiums Proestrus-Sta- 9:00 a.m. 9:00 a.m. on Tuesdays in the estrus 2 stage Proestrus-Sta-

diums diums

1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7

1. 3 Stunden M±m 61,5 + 8,7 83,7+4,6 183,0 + 17,7 127,5 + 14,9 1.3 hours M ± m 61.5 + 8.7 83.7 + 4.6 183.0 + 17.7 127.5 + 14.9

P^ <0,05 <0,05 P ^ <0.05 <0.05

2. 6 Stunden M+m 89,7±10,1 93,0 + 13,9 165,0+26,6 122,1 + 16,1 2. 6 hours M + m 89.7 ± 10.1 93.0 + 13.9 165.0 + 26.6 122.1 + 16.1

P^ >0,05 >0,05 P ^> 0.05> 0.05

3. 24 Stunden M+m 42,0+10,1 136,2 + 14,7 57,1+4,4 48,6+9,2 3. 24 hours M + m 42.0 + 10.1 136.2 + 14.7 57.1 + 4.4 48.6 + 9.2

P^ <0,001 >0,05 P ^ <0.001> 0.05

Tabelle 6 Table 6

Charakter der Veränderung des Hypophysengehalts am Luteinisierungshormon (ng/ml) bei der Einführung des erfindungsgemässen Arzneimittels den zyklischen weiblichen Ratten um 09.00 Uhr morgens des Diestrus-2- und Proestrus-Stadiums in einer Dosis von 10 mg/kg bei der Materialentnahme in verhältnismässig kürzeren Zeitabschnitten nach der Einführung des Arzneimittels (3, 6 und 24 Stunden) Character of the change in the pituitary content of the luteinizing hormone (ng / ml) when the medicament according to the invention was introduced into the cyclical female rats at 9:00 a.m. in the diestrus 2 and proestrus stage in a dose of 10 mg / kg when the material was removed in relatively shorter periods of time after the introduction of the drug (3, 6 and 24 hours)

Lfd. Zeitabschnitt M±m Current Time period M ± m

Nr. nach der Einführung No. after the introduction

Zeit der Einführung Kontrolle Einführung um Time of introduction control introduction at

09.00 Uhr morgens des Di-estrus-2-Stadiums 9:00 a.m. of Di-estrus-2 stage

Kontrolle control

Einführung um 09.00 Uhr morgens des Proestrus-Sta-diums 7 Introduction to Proestrus stage 7 at 9 a.m.

1. 3 Stunden M+m 1270,6+259,5 2058,2+209,0 1197,5+397,5 2178,8+294,9 1.3 hours M + m 1270.6 + 259.5 2058.2 + 209.0 1197.5 + 397.5 2178.8 + 294.9

P^ <0,05 <0,05 P ^ <0.05 <0.05

2. 6 Stunden M±m 1400,8 + 78,8 2680,0 + 433,9 1625,0 + 319,7 2450,0+415,1 2. 6 hours M ± m 1400.8 + 78.8 2680.0 + 433.9 1625.0 + 319.7 2450.0 + 415.1

P^ <0,05 <0,05 P ^ <0.05 <0.05

3. 24 Stunden M±m 2330,0 + 473,6 509,9 + 37,5 569,8 + 37,7 634,8±98,3 3. 24 hours M ± m 2330.0 + 473.6 509.9 + 37.5 569.8 + 37.7 634.8 ± 98.3

P^ <0,001 <0,05 P ^ <0.001 <0.05

Die Untersuchung der Frage der Annäherung der Zeit der Einführung des erfindungsgemässen Arzneimittels zur Zeit der Entwicklung der präovulatorischen Welle des Luteinisierungshormons zeigte, dass das erfindungsgemässe Arzneimittel eine hemmende Wirkung auf den Sekterionspro-zess unter Äusserung der Merkmale der Anreicherung des Hormons in der Hypophyse ausübt. The examination of the question of the approximation of the time of introduction of the medicament according to the invention to the time of development of the pre-ovulatory wave of the luteinizing hormone showed that the medicament according to the invention has an inhibitory effect on the secretion process while expressing the characteristics of the accumulation of the hormone in the pituitary gland.

Somit zeigten die Versuche an Ratten, dass die Dosis des erfindungsgemässen Arzneimittels von 10 mg/kg in den früheren Stufen nach dessen Einführung die Synthese von Gonadotropin in der Hypophyse verstärkt und seine Sekretion anregt. Besonders deutlich ist es bei der Einführung des erfindungsgemässen Arzneimittels am Morgen im Diestrus-2, d.h. lange vor der präovulatorischen Welle des Luteinisierungshormons im Blut. Die Annäherung der Zeit der Einführung zum Schlüsselmoment des Estralzyklys hemmt den Sekretionsprozess, und die Einführung nach der Welle der endogenen Estrogene beeinflusst das Niveau des Luteinisierungshormons 18 und 24 Stunden nach der Einführung praktisch nicht, erhöht es jedoch nach 42 Stunden. The experiments on rats thus showed that the dose of the medicament according to the invention of 10 mg / kg in the earlier stages after its introduction increases the synthesis of gonadotropin in the pituitary gland and stimulates its secretion. It is particularly clear when the medicament according to the invention is introduced in the morning in Diestrus-2, i.e. long before the pre-ovulatory wave of luteinizing hormone in the blood. The approximation of the time of introduction to the key moment of the estral cyclic inhibits the secretion process, and the introduction after the wave of endogenous estrogens practically does not affect the level of the luteinizing hormone 18 and 24 hours after the introduction, but increases it after 42 hours.

ss Das erfmdungsgemäss vorgeschlagene Arzneimittel erhöhte in einer Dosis von 1 mg/kg bei dessen Einführung um 15.00 Uhr des Diestrus-2-Stadiums die Sekretion von Gonadotropin 18 Stunden nach der Einführung (200,9 + 16,9 ng/ ml) und schwächte sie 42 Stunden nach der Einführung ab so (20,9 + 3,2 ng/ml), ohne dabei das durchschnittliche Niveau des Luteinisierungshormons in der Hypophyse zu verändern. Die Einführung des vorgeschlagenen Arzneimittels um 15.00 Uhr des Proestrus-Stadiums, d.h. nach der kritischen Welle der Freisetzung des endogenen Estrogene, übte einen gerin-65 gen Einfluss auf den Niveau des Hormons im Blut nach 24 und 42 Stunden aus, jedoch wurde seine Sekretion 18 Stunden nach der Einführung herabgesetzt (20,8 + 2,3 ng/ml). Dabei veränderte sich das Niveau des Luteinisierungshor- ss The drug proposed according to the invention increased and weakened the secretion of gonadotropin 18 hours after the introduction (200.9 + 16.9 ng / ml) at a dose of 1 mg / kg when it was introduced at 3:00 p.m. of the diestrus 2 stage 42 hours after the introduction from this point (20.9 + 3.2 ng / ml) without changing the average level of the luteinizing hormone in the pituitary gland. The introduction of the proposed drug at 3:00 p.m. of the Proestrus stage, i.e. after the critical wave of release of the endogenous estrogen exerted a minor influence on the level of the hormone in the blood after 24 and 42 hours, however, its secretion was reduced 18 hours after the introduction (20.8 + 2.3 ng / ml). The level of luteinization hormone changed

7 7

672 251 672 251

mons in der Hypophyse wesentlich nicht, ausgenommen ein Intervall von 24 Stunden nach der Einführung des erfindungsgemässen Arzneimittels im Proestrus-Stadium um 15.00 Uhr. mons in the pituitary gland are essentially not, with the exception of an interval of 24 hours after the introduction of the medicament according to the invention in the Proestrus stage at 3:00 p.m.

Die Untersuchungen zur Bestimmung des Niveaus des Follikelreifungshormons zeigten, dass das Niveau des Folli-kelreifungshormons im Blut unter diesen Versuchsbedingungen am häufigsten erhöht wird und gewöhnlich durch die Erhöhung dessen Gehalts in der Hypophyse begleitet wird. Am deutlichsten war der erwähnte Effekt bei der geringen Dosis des erfindungsgemässen Arzneimittels von 1 mg/kg oder einer Dosis von 10 mg/kg, aber bei der früheren Periode der Einführung ausgeprägt (Diestrus-2, um 15.00 Uhr). Somit regt das erfindungsgemässe Arzneimittel die Synthese an und aktiviert die Sekretion des Follikelreifungshormons. Studies to determine the level of follicular maturation hormone showed that the level of follicular maturation hormone in the blood is most often increased under these experimental conditions and is usually accompanied by an increase in its pituitary level. The effect mentioned was most pronounced at the low dose of the medicament according to the invention of 1 mg / kg or a dose of 10 mg / kg, but was pronounced in the earlier period of introduction (Diestrus-2, at 3 p.m.). The medicament according to the invention thus stimulates synthesis and activates the secretion of the follicular maturation hormone.

Es wurde der Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf den Progesteron- und Estradiolspiegel im Blut der zyklierenden weiblichen Ratten untersucht. Wie aus den experimentellen Angaben zu ersehen ist, setzte das erfindungsgemässe Arzneimittel bei der einmaligen Einführung in einer Dosis von 1 mg/kg den Progesteronspiegel im Blut herab. Eine höhere Dosis des erfindungsgemässen Arzneimittels von 10 mg/kg in der ersten Stufe (18 Stunden nach der Einführung) erhöhte das Niveau des Hormons, und in den nachfolgenden Stufen (nach 24 und 48 Stunden) entweder beeinflusste die Konzentration von Progesteron im Blut nicht (bei der Einführung um 15.00 Uhr des Diestrus-2-Stadiums) oder setzte diese herab (bei der Einführung um 15.00 Uhr des Proestrus-Stadiums). Indem das gemäss der Erfindung vorgeschlagene Arzneimittel den estrogenen Effekt aufweist, hemmte es bei der Einführung im Diestrus-2-Stadium viel häufiger die Sekretion der endogenen Estrogene aus den Eierstöcken. The influence of the medicament according to the invention on the level of progesterone and estradiol in the blood of the cyclic female rats was examined. As can be seen from the experimental data, the medicament according to the invention reduced the level of progesterone in the blood when it was introduced once at a dose of 1 mg / kg. A higher dose of the medicament according to the invention of 10 mg / kg in the first stage (18 hours after introduction) increased the level of the hormone, and in the subsequent stages (after 24 and 48 hours) either the concentration of progesterone in the blood did not affect ( at 3:00 p.m. of the Diestrus 2 stage) or reduced (at 3:00 p.m. of the Proestrus stage). Since the medicament proposed according to the invention has the estrogenic effect, it inhibited the secretion of the endogenous estrogens from the ovaries much more frequently when it was introduced at the diestrus 2 stage.

Die erhaltenen Ergebnisse gestatten zu schliessen, dass die Effekte des erfindungsgemässen Arzneimittels, die auf dem Niveau der Gebärmutter und der Eierstöcke beobachtet werden, nicht durch endogene Estrogene bedingt sind, sondern selbständig sind. The results obtained allow to conclude that the effects of the medicament according to the invention, which are observed at the level of the uterus and the ovaries, are not caused by endogenous estrogens, but are independent.

Die Versuche haben bestätigt, dass das erfindungsgemäs-' se Arzneimittel mit dem endogenen Estradiol für die Rezeptorstellen in der Hypophyse konkurrieren kann und dadurch seine biologische Wirkung an den Tag legen kann. The experiments have confirmed that the medicament according to the invention can compete with the endogenous estradiol for the receptor sites in the pituitary gland and can thereby display its biological effect.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel wies eine niedrige akute Toxizität auf. LD50 bei der peroralen Einführung bei Mäusen betrug 2220 mg/kg, bei Ratten 4700 mg/kg. In den Versuchen an Hunden und Ratten erwies sich das erfindungsgemässe Arzneimittel für den Organismus bei der dauernden I (innerhalb von 1 und 6 Monaten) Anwendung in Dosen von 0,1 mg/kg, 1,0 mg/kg und 10 mg/kg als unschädlich. Es rief keine pathologischen Veränderungen seitens des peripheren Bluts, der Harnzusammensetzung und des morphologischen Bildes des Gehirns und der inneren Organe hervor. The pharmaceutical according to the invention had a low acute toxicity. The oral LD50 in mice was 2220 mg / kg and in rats 4700 mg / kg. In the experiments on dogs and rats, the medicament according to the invention for the organism with continuous I (within 1 and 6 months) use in doses of 0.1 mg / kg, 1.0 mg / kg and 10 mg / kg proved to be harmless. It did not cause any pathological changes in the peripheral blood, urine composition and morphological picture of the brain and internal organs.

Wie die Versuche ergeben haben, übt das erfindungsgemässe Arzneimittel keine teratogene und kanzerogene Wirkung aus, beeinflusst den Blutgerinnungsprozess nicht. As the experiments have shown, the medicament according to the invention has no teratogenic and carcinogenic effect and does not influence the blood coagulation process.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel wurde in den Kliniken an 468 kranken Frauen untersucht. Als Kontrollgruppen in verschiedenen Kliniken waren parallele Gruppen der kranken Frauen ausgenutzt, die mit Mikrofollin (Athinyl-estradiol) oder Diethylstilbestrolum behandelt wurden. Das erfindungsgemässe Arzneimittel wurde beim Geschlechtsinfantilismus bei 12 bis 16 Jahre alten Mädchen untersucht. Vor dem Beginn der Behandlung wurde die Untersuchung aller Kranken vorgenommen, einschliesslich: Anthropométrie, Tests der funktionellen Diagnostik; die Bestimmung der Geschlechtsentwicklung; im Zusammenhang damit wurde der Zustand der äusseren Geschlechtsorgane eingeschätzt (die Entwicklung der kleinen Schamlippen, die Färbung und 5 «die Saftigkeit» der weiblichen Schamschleimhaut); Vagino-skopie, um den Zustand des Gebärmutterhalses festzustellen; das Ultraschallabtasten der Organe des Kleinbeckens; die Bestimmung des Knochenalters. Das erfindungsgemässe Arzneimittel wurde in einer Dosis von 5 bis 10 mg pro Tag in 10 Kuren von 20 Tagen, insgesamt 1 bis 2 Kuren, verordnet. The drug according to the invention was examined in the clinics in 468 sick women. Parallel groups of the sick women who were treated with microfollin (Athinyl-estradiol) or diethylstilbestrolum were used as control groups in different clinics. The medicament according to the invention has been investigated in sex infantilism in 12 to 16 year old girls. Before the start of treatment, all patients were examined, including: anthropometry, functional diagnostic tests; the determination of gender development; in connection with this, the condition of the external genital organs was assessed (development of the small labia, coloring and 5 "juiciness" of the female pubic mucosa); Vaginoscopy to determine the condition of the cervix; ultrasound scanning of the organs of the pelvis; the determination of bone age. The drug according to the invention was prescribed in a dose of 5 to 10 mg per day in 10 courses of 20 days, a total of 1 to 2 courses.

Nach der ersten Behandlungskur wird bei den Kranken die Quellung der Milchdrüsen bis zur Stufe des Pubertätalters verzeichnet. Bei der äusseren Beobachtung der Genitali-en wurde «die Saftigkeit» der weiblichen Schamschleimhaut, bei der Vaginoskopie — das Phänomen «der Pupille» (+) und das Vorliegen von schleimigen Ausscheidungen aus dem Zervikalkanal nachgewiesen. Bei einem der acht Mädchen war nach der ersten Behandlungskur (20 Tage) eine menstru-20 alähnliche Reaktion innerhalb von 3 Tagen zu sehen. Die Kontrollgruppe ähnlicher Kranken, die mit Mikrofollin in einer Dosis von 0,05 g innerhalb von 21 Tagen mit einer lOtägigen Pause behandelt wurde, zeigte die gleiche Estroge-nisierungsstufe wie die mit dem erfindungsgemässen Arznei-25 mittel behandelte Gruppe. Jedoch rief Mikrofollin Nebenerscheinungen häufiger hervor. After the first course of treatment, the swelling of the mammary glands up to the stage of puberty is recorded in the patients. In the external observation of the genitals, the "juiciness" of the female pubic mucosa was demonstrated, in the case of vaginoscopy - the phenomenon "the pupil" (+) and the presence of slimy secretions from the cervical canal. In one of the eight girls, a menstru-20 al-like reaction was seen within 3 days after the first treatment course (20 days). The control group of similar patients, who were treated with microfollin in a dose of 0.05 g within 21 days with a 10-day break, showed the same level of estrogenization as the group treated with the medicament according to the invention. However, microfollin caused side effects more often.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel übte eine estrogene Wirkung auf den Organismus der Kranken mit verschiedenen Formen des primären weiblichen Hypogonadismus aus, 30 indem es den mammatropen Effekt aufwies und das Endometrium beeinflusste. The medicament according to the invention exerted an estrogenic effect on the patient's organism with various forms of primary female hypogonadism, 30 by exhibiting the mammatropic effect and influencing the endometrium.

Der mammatrope Effekt äusserte sich mindestens nach 3 bis 6 Monaten der ununterbrochenen Behandlung. Bei allen 3S Kranken wurde die gesetzmässige menstrualähnliche Reaktion beobachtet. Im Vergleich zu Mikrofollin wurde eine mildere Wirkung und praktisch das Ausbleiben der Nebenwirkung beim erfindungsgemässen Arzneimittel nachgewiesen. The mammatropic effect manifested itself at least after 3 to 6 months of uninterrupted treatment. The regular menstrual-like reaction was observed in all 3S patients. In comparison to microfollin, a milder effect and practically no side effects in the medicinal product according to the invention have been demonstrated.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel wurde bei der Be-40 handlung der Patientinnen mit der verzögerten Geschlechtsentwicklung verwendet, die früher mit Mikrofollin erfolglos behandelt wurden. Die Verwendung des erfindungsgemässen Arzneimittels rief die Vergrösserung der Milchdrüsen, das Auftreten der «Saftigkeit» der weiblichen Scham- und Schei-45 denschleimhaut, die Verschiebung des Reifungsindexes nach rechts hervor. In Tabellen 7, 8,9 werden die Angaben der durchgeführten Untersuchungen an Kranken mit der sekundären Amenorrhoe, Oligomenorrhoe, mit der primären und sekundären Unfruchtbarkeit angeführt. The medicament according to the invention was used in the treatment of patients with delayed sex development who had previously been unsuccessfully treated with microfollin. The use of the medicament according to the invention caused the enlargement of the mammary glands, the appearance of the “juiciness” of the female pubic and vaginal mucosa, the shifting of the maturation index to the right. Tables 7, 8, 9 give the details of the examinations carried out on patients with secondary amenorrhea, oligomenorrhea, with primary and secondary infertility.

50 50

Tabelle 7 Table 7

Angaben der Messung der basalen Temperatur vor und nach 55 der Behandlung mit dem erfindungsgemässen Information on the measurement of the basal temperature before and after the treatment with the inventive

Arzneimittel drug

Charakter der Kurve Anzahl der Kranken vor der Behandlung während der 60 Behandlung Character of the curve Number of patients before treatment during the 60 treatment

Normaler Zweiphasenzyklus 0 42 Insuffizienz der ss 2. Zyklusphase 20 30 Monophasenkurve 72 20 Gesamtanzahl der Normal two-phase cycle 0 42 Insufficiency of ss 2nd cycle phase 20 30 Monophase curve 72 20 Total number of

Kranken 92 92 Sick 92 92

672251 8 672 251 8

Tabelle 8 Table 8

Angaben der kolpozytologischen Untersuchungen Information from the colpocytological examinations

Charakter des Zyklus Anzahl der Kranken vor der Behandlung während der Behandlung Character of the cycle Number of patients before treatment during treatment

Normaler Zweiphasen- Normal two-phase

zyklus cycle

0 0

42 42

Insuffizienz der Insufficiency of the

2. Zyklusphase 2nd cycle phase

16 16

18 18th

Insuffizienz der Insufficiency of the

1. und 2. Phase 1st and 2nd phase

6 6

14 14

Anovulation Anovulation

70 70

18 18th

Gesamtanzahl der Total number of

Kranken suffer

92 92

Tabelle 9 Table 9

Angaben der hormonalen Untersuchungen Details of hormonal examinations

Lfd. Current

Hormone Hormones

Amenorrhoe Amenorrhea

Oligomenorrhoe Oligomenorrhea

Anovulatorischer Zyklus Anovulatory cycle

Nr. No.

Hormone vor der während der vor der während der vor der während der Hormones before the during the before the during the before the during the

Behandlung treatment

Behandlung Behandlung Treatment treatment

1 1

2 2nd

3 3rd

4 4th

5 6 5 6

7 8 7 8

1. 1.

Luteinisierungs Luteinization

hormon, ng/ml hormone, ng / ml

18,4+5,3 18.4 + 5.3

9,8+4,3 9.8 + 4.3

11,0+2,6 11.0 + 2.6

19,1+4,9 19.1 + 4.9

8,5 ±2,6 8.5 ± 2.6

11,0±2,7 11.0 ± 2.7

2. 2nd

Follikelreifungs- Follicular maturation

hormon, ng/ml hormone, ng / ml

4,05+0,7 4.05 + 0.7

3,5 + 1,2 3.5 + 1.2

2,3+0,9 2.3 + 0.9

1,5+0,8 1.5 + 0.8

3,3 + 0,2 3.3 + 0.2

4,0+0,3 4.0 + 0.3

3. 3rd

Estradiol, ng/ml Estradiol, ng / ml

42,4+5,9 42.4 + 5.9

63,0 + 14,0 63.0 + 14.0

82,0 + 12,6 82.0 + 12.6

130,0 ±9,5 130.0 ± 9.5

95,3 ±13,5 95.3 ± 13.5

114,0 ±13,7 114.0 ± 13.7

4. 4th

Progesteron, ng/ml Progesterone, ng / ml

_ _

3,8 ±0,9 3.8 ± 0.9

15,6 ±2,6 15.6 ± 2.6

Die Behandlung der oben erwähnten 92 Kranken mit dem erfindungsgemässen Arzneimittel führte zur Wiederherstellung des ovulatorischen Zyklus bei 45,6% der Kranken, ausserdem wurde bei 20% der Kranken die Ovulation nachgewiesen, jedoch wurde die Insuffizienz der zweiten Phase und bei 15,2% der Kranken mit der Anovulation — die Insuffizienz beider Zyklusphasen verzeichnet. Treatment of the 92 patients mentioned above with the medicament according to the invention led to the restoration of the ovulatory cycle in 45.6% of the patients, and ovulation was also detected in 20% of the patients, however, the insufficiency of the second phase and 15.2% of the patients Sick with anovulation - the insufficiency of both cycle phases is noted.

Bei den an Amenorrhoe kranken Frauen (19 Patientinnen) trat in 63,1% der Fälle bei der Einnahme des erfindungsgemässen Arzneimittels eine menstrualähnliche Reaktion auf. Die Schwangerschaft trat bei der isolierten Anwendung des erfindungsgemässen Arzneimittels bei 12% der Kranken auf, die an Unfruchtbarkeit litten. Bei 42% der Kranken trat die Schwangerschaft bei der kombinierten Anwendung des erfindungsgemässen Arzneimittels in Verbindung mit Klostilbegid/l-Chlor-2-para-(2-diäthlamino-äthoxy)-phenyl-1,2-diphenyl-äthylenozitrat) Choriogonin auf. Die Schwangerschaft endete mit der zeitigen Entbindung in 32% der Kranken, mit dem spontanen Abort im ersten Trimester der Schwangerschaft bei 16% der Kranken. In the women suffering from amenorrhea (19 patients), a menstrual-like reaction occurred in 63.1% of the cases when taking the medicament according to the invention. Pregnancy occurred in isolated use of the medicament according to the invention in 12% of the patients who suffered from infertility. In 42% of the patients, the pregnancy occurred when the medicament according to the invention was used in combination with Klostilbegid / l-chloro-2-para- (2-diethlamino-ethoxy) -phenyl-1,2-diphenyl-ethylenocitrate) choriogonin. Pregnancy ended with premature delivery in 32% of the patients, with spontaneous abortion in the first trimester of pregnancy in 16% of the patients.

Bei den Kranken mit der gestörten Menstrualfunktion verschiedener Herkunft und der Endometriumpathologie übte das erfindungsgemässe Arzneimittel einen positiven Effekt aus. So führte das erfindungsgemässe Arzneimittel beim Vorliegen der anovulatorischen Blutungen bei den Frauen jüngeren Alters in einer Dosis von 1 Tablette (5 mg) 4mal pro Tag innerhalb von 2 bis 3 Monaten in Verbindung mit Geotogenen nach dem üblichen Schema zur estrogenen Hä-mostase. Praktisch gelang es bei allen Frauen, die Normalisation des Menstrualzyklus zu erreichen. The medicinal product according to the invention had a positive effect on the patients with the disturbed menstrual function of various origins and endometrial pathology. Thus, in the presence of the anovulatory bleeding in the younger women in a dose of 1 tablet (5 mg) 4 times a day in connection with geotogens in connection with geotogens, the medicament according to the invention led to the estrogenic hemostasis in accordance with the usual scheme. Practically all women managed to normalize the menstrual cycle.

Bei den Kranken mit der diffusen Gebärmutterblutung führte die Einnahme von 10 Tabletten des erfindungsgemässen Arzneimittels (zu 5 mg) gewöhnlich zur Hämostase. In patients with diffuse uterine bleeding, taking 10 tablets of the medicament according to the invention (5 mg) usually led to hemostasis.

Den früher wegen des Stein-Leventhal-Syndroms operierten Kranken, bei welchen sich später die Hypofunktion der Eierstöcke nach der subkutanen Transplantation der 35 Eierstöcke entwickelte, wurde im Falle der ungenügenden Funktion des Transplantats das erfindungsgemässe Arzneimittel in einer Dosis von 2,5 bis 5 mg einmal täglich innerhalb von 12 bis 14 Tagen verordnet (die erste Zyklusphase). Das erfindungsgemässe Arzneimittel übte einen deutlichen 40 Effekt aus: die basale Temperatur wurde diffus, es wurde «die Saftigkeit» der Scheidenschleimhaut verzeichnet, der karyopyknotische Index wurde höher, bedeutend höher wurde der Gehalt an Estrogenen im Blut und Harn. So trat die Schwangerschaft bei 21% der Frauen aus 14 behandelten 45 Kranken auf. Die ähnliche Kontrollgruppe der Kranken erhielt unter gleichen Bedingungen Mikrofollin nach dem üblichen Schema und in üblicher Dosierung. Die Analyse der erhaltenen Vergleichsangaben zeigte die gleiche Wirksamkeit des erfindungsgemässen Arzneimittels und Mikrofollins. Es so wird jedoch festgestellt, dass beim angegebenen Arzneimittel eine mildere Wirkung auf die Ziel-Organe als bei Mikrofollin und besonders bei Diethylstilbestrolum nachgewiesen wird. Das erfindungsgemässe Arzneimittel wird von den Kranken gut vertragen und übt praktisch keine Nebenwirkung aus. 55 Anhand der Ergebnisse der klinischen Untersuchung bei der Einschätzung des Einflusses des erfindungsgemässen Arzneimittels auf verschiedene Glieder des Systems Hypophyse — Eierstöcke — Gebärmutter kann die Schlussfolgerung über dessen bevorzugte Wirkung auf das Niveau der 60 peripheren Glieder des Reproduktionssystems und der rezeptorischen Organe gezogen werden. So erhöhten sich während der Behandlung mit dem erfindungsgemässen Arzneimittel (eine Behandlungskur) die Indexe der estrogenen Gesättigtseins des Organismus nach den Angaben des Tests der 65 funktionellen Diagnostik, während sich das Niveau des Follikelreifungshormons (vor der Behandlung 7,34 ± 1,25 ng/ ml, während der Behandlung 7,95 ± 1,03 ng/ml, P > 0,5) und des Luteinisierungshormons (bzw. 8,22 + 0,45 ng/ml The patients previously operated on because of the Stein-Leventhal syndrome, in whom the hypofunction of the ovaries later developed after the subcutaneous transplantation of the 35 ovaries, were given the drug according to the invention in a dose of 2.5 to 5 mg in the event of insufficient function of the graft prescribed once a day within 12 to 14 days (the first cycle phase). The medicinal product according to the invention had a clear effect: the basal temperature became diffuse, “the juiciness” of the vaginal mucosa was recorded, the karyopyknotic index increased, the level of estrogens in the blood and urine became significantly higher. Pregnancy occurred in 21% of the women from 14 treated 45 patients. The similar control group of patients received microfollin under the same conditions and in the usual dosage under the same conditions. Analysis of the comparative data obtained showed the same effectiveness of the medicament according to the invention and microfollin. However, it is found that the medicinal product indicated has a milder effect on the target organs than microfollin and especially diethylstilbestrolum. The medicament according to the invention is well tolerated by the patient and has practically no side effect. 55 On the basis of the results of the clinical investigation in assessing the influence of the medicament according to the invention on various members of the pituitary - ovary - uterine system, the conclusion can be drawn about its preferred effect on the level of the 60 peripheral members of the reproductive system and the receptor organs. Thus, during treatment with the medicament according to the invention (a treatment course), the indexes of the estrogenic satiety of the organism increased according to the test of the 65 functional diagnostics, while the level of the follicular maturation hormone (before treatment 7.34 ± 1.25 ng / ml, during treatment 7.95 ± 1.03 ng / ml, P> 0.5) and the luteinizing hormone (or 8.22 + 0.45 ng / ml

9 9

672 251 672 251

und 8,06 + 0,81 ng/ml, P > 0,5) zuverlässig nicht veränderte. and 8.06 + 0.81 ng / ml, P> 0.5) reliably did not change.

Dadurch weist das erfindungsgemässe Arzneimittel eine ausgeprägte estrogene Wirkung aus. Besonders effektiv ist seine Verwendung bei der verzögerten Geschlechtsentwicklung. Es ist auch als Mittel des Induzierens und der Regelung des Menstrualzyklus, sowie bei der Verordnung zwecks Hämostase effektiv. Es verbessert die Regenerierung des Endometriums bei chronischer Endometritis, vermindert die Laktostase bei den Frauen nach der Unterbrechung der Schwangerschaft im 2. und 3. Trimester. As a result, the medicament according to the invention has a pronounced estrogenic effect. Its use is particularly effective in delayed sex development. It is also effective as a means of inducing and regulating the menstrual cycle, as well as for prescribing hemostasis. It improves the regeneration of the endometrium in chronic endometritis, reduces lactostasis in women after the termination of pregnancy in the 2nd and 3rd trimester.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel legt keine deutliche Nebenwirkung an den Tag, besitzt eine mildere allmählich ansteigende Wirkung, wodurch es sich von den bekannten Arzneimitteln Diethylstilbestrolum und Mikrofollin vörteil-haft unterscheidet. The medicament according to the invention shows no clear side effect, has a milder, gradually increasing effect, as a result of which it advantageously differs from the known medicinal products diethylstilbestrolum and microfollin.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel kann in verschiedenen Arzneiformen (in Tabletten, Suppositorien, Oblatenkapseln u.a.) Verwendung finden. Die Einzel- und Kurdosis werden individuell je nach der Erkrankungsform festgestellt. Die therapeutische Dosis beträgt 0,005 g, die höchste Einzeldosis 0,02 g, die höchste Tagesdosis 0,05 g. Die Behandlungskur beträgt von 15 Tagen bis 9 Monaten. The medicament according to the invention can be used in various medicinal forms (in tablets, suppositories, wafer capsules, etc.). The single and course doses are determined individually depending on the form of the disease. The therapeutic dose is 0.005 g, the highest single dose 0.02 g, the highest daily dose 0.05 g. The treatment course lasts from 15 days to 9 months.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel wird von den Kranken gut vertragen und weist keine Nebenwirkungen auf. The medicament according to the invention is well tolerated by the sick and has no side effects.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel ist bei den Erkrankungen der Milchdrüsen und bei hormonalabhängigen Erkrankungen der Geschlechtsdrüsen (Gebärmutterlipom, Endometriose) kontraindiziert. The medicament according to the invention is contraindicated in diseases of the mammary glands and in hormone-dependent diseases of the sex glands (uterine lipoma, endometriosis).

Die Arzneiformen des erfindungsgemässen Arzneimittels werden in an sich bekannter Weise hergestellt. The pharmaceutical forms of the medicament according to the invention are produced in a manner known per se.

Der Wirkstoff des erfindungsgemässen Arzneimittels wird aus dem pflanzlichen Rohstoff von verschiedenen Feru-laarten isoliert. The active ingredient of the medicament according to the invention is isolated from the vegetable raw material by various types of Feru-la.

Das Verfahren zur Isolierung des Wirkstoffes kann wie folgt verwirklicht werden. The method for isolating the active ingredient can be implemented as follows.

Die Wurzel und der überirdische Teil der Pflanze werden zerkleinert, der Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel unterzogen, dann wird der erhaltene Extrakt verdickt und im Schwefeläther gelöst; aus der Lösung werden freie organische Säuren mit 5%iger Pottasche entfernt, aus der ätherischen Lösung werden Ester mit 1 %iger Kalilauge extrahiert. Der alkalische Extrakt wird mit Schwefelsäure bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 4 bis 5 angesäuert, nachher werden Ester aus der sauren Lösung mit Schwefeläther extrahiert, der Äther wird abgetrieben, die Estersumme wird in die Kolonne mit Silikagel eingetragen. Dann wird das Zielprodukt mit Chloroform eluiert, Chloroform wird abgetrieben und das Zielprodukt wird getrocknet. The root and the unearthly part of the plant are crushed, subjected to extraction with an organic solvent, then the extract obtained is thickened and dissolved in the sulfur ether; free organic acids are removed from the solution with 5% potash, esters are extracted from the ethereal solution with 1% potassium hydroxide solution. The alkaline extract is acidified with sulfuric acid until a pH of 4 to 5 is reached, after which esters are extracted from the acidic solution with sulfur ether, the ether is driven off, the total ester is introduced into the column with silica gel. Then the target product is eluted with chloroform, chloroform is driven off and the target product is dried.

Man erhält ein Gemisch aus 4-Hydroxy-6-(4'-oxybenz-oyloxy)-dauk-8,9-en und 4-Hydroxy-6-(4'-oxybenzoyloxy)-8,9-epoxydaukan, das ein gelblich-cremefarbenes pulverartiges Produkt mit dem spezifischen Geruch darstellt, in alkalischen Lösungen, Ölen löslich ist, in 95%igem Äthylalkohol schwer löslich ist, in Wasser unlöslich ist. A mixture of 4-hydroxy-6- (4'-oxybenz-oyloxy) -dauk-8,9-ene and 4-hydroxy-6- (4'-oxybenzoyloxy) -8,9-epoxydaukan is obtained, which is a yellowish -A cream-colored powder-like product with the specific smell, is soluble in alkaline solutions, oils, is sparingly soluble in 95% ethyl alcohol, is insoluble in water.

Gewerbliche Verwendbarkeit Das erfindungsgemässe Arzneimittel wird in der gynäkologischen Praxis zur Behandlung der Erkrankungen verwendet, die mit der Insuffizienz der Eierstockfunktion verbunden sind, wie primäre und sekundäre Amenorrhoe, die durch die Anovulation bedingte Unfruchtbarkeit, dysfunktionelle Gebärmutterblutung, schwache Entbindungstätigkeit u.a. Commercial utility The pharmaceutical composition according to the invention is used in gynecological practice for the treatment of diseases which are associated with insufficiency of ovarian function, such as primary and secondary amenorrhea, infertility due to anovulation, dysfunctional uterine bleeding, poor delivery activity and others.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Claims

672 251

2. Medicament according to claim 1 in the form of tablets, characterized in that it contains the active ingredient in an amount of 0.005 g per one tablet.

2nd

PATENT CLAIMS 1. Medicament of estrogenic effect, which provides the active ingredient and a pharmaceutical carrier, characterized in that it contains the mixture of 4-hydroxy-6- (4'-oxybenzoyloxy) -dauk-8,9-en as the active ingredient formula

HO

0

and 4-hydroxy-6- (4'-oxybenzoyloxy) -8,9-epoxydaukan of the following formula

—K V — OH

contains.

3. Medicament according to claim 1 to 2, characterized in that it contains the filler, starch or sugar powder as a pharmaceutical carrier.