CH667267A5 - METHOD FOR PRODUCING (2,8-BIS- (TRIFLUORMETHYL) -4-CHINOLYL) -2-PYRIDINYL-METHANONE. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG DESCRIPTION
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, ergiebiges Verfahren zur Herstellung von [2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl]-2-pyridinyl-methanon durch Umsetzung von 2,8-Bis-(trifiuormethyl)-4-chinolyl-Lithium mit 2-Cyan-pyri-din. The present invention relates to a new, productive process for the preparation of [2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolyl] -2-pyridinyl-methanone by reacting 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolyl- Lithium with 2-cyanopyridine.
[2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl]-2-pyridinyl-metha-non ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von MEFLOQUIN ( (R,S)-(±)-alpha-2-Piperidinyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-chinolin-methanol) einem wichtigen von der World Health Organization (WHO) zur Behandlung der Malaria empfohlenen Chemotherapeutikum. [2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolyl] -2-pyridinyl-metha-non is an important intermediate for the production of MEFLOQUIN ((R, S) - (±) -alpha-2-piperidinyl-2 , 8-bis- (trifluoromethyl) -4-quinoline-methanol), an important chemotherapy drug recommended by the World Health Organization (WHO) for the treatment of malaria.
Verfahren zur Herstellung von [2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl]-2-pyridinyl-methanon sind bereits in der Literatur beschrieben. Processes for the preparation of [2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolyl] -2-pyridinyl-methanone have already been described in the literature.
Die einen Verfahren bestehen darin, dass man 2,8-Bis-(trifluormethyl)-chinolin-4-carbonsäure mit 2-Pyridinyl-Li-thium oder mit 2-Pyridinyl-Magnesium-bromid umsetzt (vergleiche dazu J. Med. Chem. 14, 926 (1971) und Europäische Patentschrift 26 894). One method consists in reacting 2,8-bis (trifluoromethyl) quinoline-4-carboxylic acid with 2-pyridinyl-lithium or with 2-pyridinyl-magnesium bromide (cf. J. Med. Chem. 14, 926 (1971) and European Patent 26 894).
Die Ausbeuten sind unbefriedigend und die erforderlichen Reagentien 2-Pyridinyl-Lithium und 2-Pyridinyl-Ma-gnesium-bromid sind teuer, ziemlich schwer zugänglich und schwierig zu handhaben. The yields are unsatisfactory and the reagents required 2-pyridinyl-lithium and 2-pyridinyl-magnesium-bromide are expensive, rather difficult to obtain and difficult to handle.
Ein anderes Verfahren besteht darin, dass man 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-brom-chinolin mit einer Verbindung der Formel I Another method is that 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-bromo-quinoline with a compound of formula I
,,-ÈJÛ ,, - ÈJÛ
3 N 3 N
worin R, eine Cyan- oder Triphenylphosphoranmethino-Gruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder einen Acetal-Rest darstellt, zunächst zu einem 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chino-linmethan-Derivat der Formel II wherein R, a cyan or triphenylphosphoranmethino group and R4 represents a hydrogen atom or an acetal radical, first to a 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quino-linmethane derivative of the formula II
umsetzt und anschliessend die erhaltene Verbindung der Formel II zum [2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl]-2-pyridi-nyl- methanon oxydiert. Vergleiche dazu die Europäische Patentschrift 49 776. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist der 5 hohe Preis bzw. die verhältnismässig schwierige Zugänglichkeit der Reagentien. reacted and then oxidized the compound of formula II obtained to [2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolyl] -2-pyridynyl methanone. Compare European Patent 49 776. A disadvantage of this method is the high price or the relatively difficult accessibility of the reagents.
Es besteht daher das Bedürfnis für ein einfaches und ergiebiges Verfahren zur Herstellung von [2,8-Bis-(trifluorme-thyl)-4-chinolyl]-2-pyridinyl-methanon, das keine schwierig io zugänglichen oder verhältnismässig teuren Reagentien erfordert. There is therefore a need for a simple and efficient process for the preparation of [2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolyl] -2-pyridinyl-methanone which does not require reagents which are difficult to obtain or relatively expensive.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass man das gewünschte [2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl]-2-pyridinyl-methanon durch Umsetzung von 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-15 chinolyl-Lithium mit 2-Cyan-pyridin mit einer hohen Ausbeute von mehr als 80% der Theorie erhalten kann. It has now surprisingly been found that the desired [2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolyl] -2-pyridinyl-methanone is obtained by reacting 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-15 quinolyl lithium can be obtained with 2-cyanopyridine in a high yield of more than 80% of theory.
Es ist erstaunlich und war keinesfalls vorauszusehen, It’s amazing and it wasn’t foreseeable
dass ein solches Verfahren genügend ergiebig sein würde. that such a procedure would be sufficiently productive.
Aufgrund einschlägiger Literaturangaben musste viel-20 mehr mit einem ausgesprochen schlechten Ergebnis gerechnet werden. Based on relevant literature, much more had to be expected with a very bad result.
Ping-Lu Chien et al., I. Med. Chem. 19, 170/171 (1976) bemerken bezüglich der Herstellung des isomeren [2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl]-3-pyridinyl-methanons: Die Ein-25 stufen-Reaktion der entsprechenden 4-Chinolyl-Lithium-Verbindung mit 3-Cyan-pyridin zur Bildung des Ketons wurde ebenfalls studiert, die Ausbeute war jedoch unbefriedigend. Auch in Houben-Weyl's bekannten «Methoden der organischen Chemie», Band 13/1 auf Seiten 188-189 wird 30 bemerkt, dass die Addition von Lithium-organischen Verbindungen an Nitrile als Keton-Synthese keine Bedeutung erlangt hat, weil dabei Nebenreaktionen auftreten. Ping-Lu Chien et al., I. Med. Chem. 19, 170/171 (1976) note regarding the preparation of the isomeric [2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolyl] -3-pyridinyl-methanone: The one-25 step reaction of the corresponding 4-quinolyl-lithium compound with 3-cyanopyridine to form the ketone was also studied, but the yield was unsatisfactory. Also in Houben-Weyl's well-known «Methods of Organic Chemistry», volume 13/1 on pages 188-189, 30 it is noted that the addition of organic lithium compounds to nitriles has no significance as a ketone synthesis because side reactions occur.
Die Herstellung von 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl-Lithium erfolgt durch Umsetzung von 2,8-Bis-(trifluorme-35 thyl)-4-brom- oder -4-chlor-chinolin mit Alkyl-Lithium vorzugsweise mit Butyl-Lithium oder besser einem Alkyl-Lithi-um-Komplex wie dem Butyl-Lithium-TMEDA-Komplex. TMEDA steht für N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (= l,2-Bis-(dimethylamino)-ethan). Butyl-Lithium selbst ist 40 ein wohlfeiles Reagenz geworden. Es wird heute im grosstechnischen Massstab produziert und per Tankwagen transportiert. 2,8-Bis- (trifluoromethyl) -4-quinolyl-lithium is produced by reacting 2,8-bis- (trifluorom-35 thyl) -4-bromo- or -4-chloro-quinoline with alkyl-lithium preferably with butyl lithium or better an alkyl lithium complex such as the butyl lithium TMEDA complex. TMEDA stands for N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine (= 1,2-bis (dimethylamino) ethane). Butyl lithium itself has become a cheap reagent. Today it is produced on an industrial scale and transported by tanker.
Erhaltenes 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl-Lithium wird gewöhnlich nicht isoliert, sondern nachdem seine weit-45 gehend quantitative Bildung analytisch festgestellt worden ist, in situ weiter mit 2-Cyan-pyridin zur Reaktion gebracht. The 2,8-bis- (trifluoromethyl) -4-quinolyl-lithium obtained is usually not isolated, but after its largely quantitative formation has been analytically determined, is further reacted in situ with 2-cyano-pyridine.
Zur weitgehend quantitativen Bildung von 2,8-Bis-(triflu-ormethyl)-4-chinolyl-Lithium ist es notwendig, das Lithium-Reagenz beispielsweise Butyl-Lithium im Ueberschuss und/ so oder in Form eines besonders reaktiven Butyl-Lithium-Komplexes wie des besonders leicht zugänglichen Butyl-Li-thium-TMEDA-Komplexes einzusetzen. For the largely quantitative formation of 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolyl-lithium, it is necessary to use an excess of the lithium reagent, for example butyl-lithium and / or in the form of a particularly reactive butyl-lithium complex such as the particularly easily accessible butyl-lithium-TMEDA complex.
Die Ausbeute an [2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl]-2-pyridinyl-methanon wird verbessert, wenn man das zweite 55 Reagenz 2-Cyan-pyridin im Ueberschuss einsetzt. The yield of [2,8-bis- (trifluoromethyl) -4-quinolyl] -2-pyridinyl-methanone is improved if the second reagent 2-cyano-pyridine is used in excess.
Die Umsetzung wird in einem hinsichtlich der auszuführenden Reaktion inerten, trockenen Lösungsmittel durchgeführt wie beispielsweise in Diethylether, Diisopropylether, Di-n-butylether, Methyl-t-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, 60 Tetrahydrofuran, Methylal, 1,4-Dioxan, Hexan, Heptan, Benzol oder Toluol. Hexan, Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan und Toluol werden als Lösungsmittel bevorzugt. The reaction is carried out in a dry solvent which is inert with respect to the reaction to be carried out, for example in diethyl ether, diisopropyl ether, di-n-butyl ether, methyl t-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 60 tetrahydrofuran, methylal, 1,4-dioxane, Hexane, heptane, benzene or toluene. Hexane, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane and toluene are preferred as solvents.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 65 [2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl]-2-pyridinyl-methanon ist demnach dadurch gekennzeichnet, dass man 2,8-Bis-(tri-fluormethyl)-4-chinolyl-Lithium mit 2-Cyan-pyridin umsetzt. The process according to the invention for the preparation of 65 [2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolyl] -2-pyridinyl-methanone is accordingly characterized in that 2,8-bis (tri-fluoromethyl) -4-quinolyl -Lithium reacted with 2-cyanopyridine.
Das mit einem Ueberschuss von Alkyl-Lithium und/oder mit einem Alkyl-Lithium-Komplex in praktisch quantitativer Ausbeute gebildete 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl-Lithium wird dabei in situ mit einem Ueberschuss an 2-Cyan-pyridin in einem hinsichtlich der beabsichtigten Reaktion inerten, trockenen Lösungsmittel umgesetzt. The 2,8-bis- (trifluoromethyl) -4-quinolyl-lithium formed with an excess of alkyl-lithium and / or with an alkyl-lithium complex in practically quantitative yield is in situ with an excess of 2-cyano- pyridine in a dry solvent inert to the intended reaction.
Als Alkyl-Lithium wird Butyl-Lithium und als Alkyl-Lithium-Komplex wird der Butyl-Lithium-TMEDA-Komplex bevorzugt. Butyl lithium is preferred as alkyl lithium and the butyl lithium TMEDA complex is preferred as alkyl lithium complex.
Beispiel I Example I
Unter Schutzgasspülung wird eine Lösung von 440 ml 1,6 molarem Butyl-Lithium (0,7 Mol) in Hexan bei —65 °C unter Rühren mit einer Lösung von 138 g 2,8-Bis-(trifluor-methyl)-4-brom-chinolin (0,4 Mol) in 600 ml Diethylether versetzt. A solution of 440 ml of 1.6 molar butyl lithium (0.7 mol) in hexane at −65 ° C. while stirring with a solution of 138 g of 2,8-bis- (trifluoromethyl) -4- bromo-quinoline (0.4 mol) in 600 ml of diethyl ether.
Nach einigen Stunden Reaktionszeit fügt man 73 g 2-Cyan-pyridin (0,7 Mol) zur Reaktionslösung und lässt über Nacht ausreagieren. After a few hours of reaction, 73 g of 2-cyano-pyridine (0.7 mol) are added to the reaction solution and the mixture is left to react overnight.
Die so erhaltene Suspension des Ketimides wird durch Zugabe von wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure zerlegt. The suspension of the ketimide thus obtained is broken down by adding aqueous hydrochloric acid or sulfuric acid.
Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Die organische Phase und das Extrakt werden vereinigt und zur Trockene verdampft. Aus dem Rückstand kann man durch Auskochen mit Hexan reines [2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl]-2-pyridinyl-metha-non isolieren. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted with a water-immiscible organic solvent. The organic phase and the extract are combined and evaporated to dryness. Pure [2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolyl] -2-pyridinyl-metha-non can be isolated from the residue by boiling with hexane.
Ausbeute 123 g [2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl]-2-py-ridinyl-methanon, das sind 83% der Theorie. Yield 123 g [2,8-bis- (trifluoromethyl) -4-quinolyl] -2-pyridinyl-methanone, that is 83% of theory.
Beispiel 2 Example 2
Unter Schutzgasspülung wird eine Lösung von 440 ml 1,6 molarem Butyl-Lithium in Hexan (d.h. sind 0,7 Mol) unter Rühren bei höchstens 20 °C mit 81,3 g (0,7 Mol) N,N,N',N'-Tetramethylethylenâiamin (TMEDA) ( = 1,2-Bis-(dimethylaminoethan) versetzt. Die Lösung des dabei gebildeten Butyl-Lithium-TMEDA-Komplexes wird unter scharfer Kühlung mit 206 g 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-brom-chi-nolin (0,6 Mol) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Nach einigen Stunden fügt man 73 g (0,7 Mol) 2-Cy- A solution of 440 ml of 1.6 molar butyl lithium in hexane (ie 0.7 mol) is stirred under protective gas with 81.3 g (0.7 mol) of N, N, N ', with stirring at a maximum of 20 ° C. N'-tetramethylethyleniamine (TMEDA) (= 1,2-bis- (dimethylaminoethane) is added. The solution of the butyl-lithium-TMEDA complex formed in the process is cooled with 206 g of 2,8-bis- (trifluoromethyl) -4 -bromo-chi-nolin (0.6 mol) was added to 500 ml of dry tetrahydrofuran and after a few hours 73 g (0.7 mol) of 2-cy-
667 267 667 267
an-pyridin zur Reaktionslösung und lässt über Nacht ausreagieren. Die Aufarbeitung erfolgt ähnlich wie im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 193,6 g [2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolylJ-2-pyridinyl-methanon, das sind 87% der Theorie. an-pyridine to the reaction solution and allowed to react overnight. Working up is carried out similarly to that described in Example 1. 193.6 g of [2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolylJ-2-pyridinyl-methanone are obtained, that is 87% of theory.
Beispiel 3 Example 3
0,7 Mol Butyl-Lithium-TMEDA-Komplex werden mit 0,6 Mol 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-brom-chinolin in Hexan umgesetzt. 0.7 mol of butyl-lithium-TMEDA complex are reacted with 0.6 mol of 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-bromoquinoline in hexane.
Nach Rühren über Nacht setzt man 0,7 Mol 2-Cyan-pyridin zu und rührt bis gemäss dünnschichtchromatographi-scher Kontrolle die Umsetzung zum Stillstand gekommen ist. After stirring overnight, 0.7 mol of 2-cyanopyridine is added and the mixture is stirred until the reaction has come to a standstill according to thin-layer chromatographic control.
Nach der Aufarbeitung erhält man 190 g [2,8-Bis-(triflu-ormethyl)-4-chinolyl]-2-pyridinyl-methanon, das sind 85% der Theorie. After working up, 190 g of [2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolyl] -2-pyridinyl-methanone are obtained, which is 85% of theory.
Beispiel 4 Example 4
0,55 Mol Butyl-Lithium-TMEDA-Komplex in Hexan werden mit 0,5 Mol 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-brom-chinolin und mit 600 ml trockenem Toluol versetzt und so lange gerührt, bis sich die Brom-chinolin-Verbindung vollständig umgesetzt hat. 0.55 mol of butyl-lithium-TMEDA complex in hexane are mixed with 0.5 mol of 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-bromoquinoline and with 600 ml of dry toluene and stirred until the bromine -quinoline compound has fully implemented.
Nun fügt man 0,6 Mol 2-Cyan-pyridin zu und lässt ausreagieren. Man erhält [2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl]-2-pyridinyl-methanon mit einer Ausbeute von 81% der Theorie. Now add 0.6 mol of 2-cyanopyridine and allow to react. This gives [2,8-bis- (trifluoromethyl) -4-quinolyl] -2-pyridinyl-methanone with a yield of 81% of theory.
Beispiele 5-8 Examples 5-8
Man verfährt wie im Beispiel 4 beschrieben, ersetzt jedoch das Toluol durch The procedure is as described in Example 4, but the toluene is replaced by
5. Diethylether 5. Diethyl ether
6. 1,2-Dimethoxy-ethan 6. 1,2-dimethoxyethane
7. 1,4-Dioxan 7. 1,4-dioxane
8. Hexan 8. Hexane
Ausbeuten an [2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chinolyl]-2-pyri-dinyl-methanon: 75-85% der Theorie. Yields of [2,8-bis (trifluoromethyl) -4-quinolyl] -2-pyridinyl methanone: 75-85% of theory.
2,8-Bis-(trifluormethyI)-4-brom-chinolin lässt sich auch durch 2,8-Bis-(trifluormethyl)-4-chlor-chinolin ersetzen. 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-bromo-quinoline can also be replaced by 2,8-bis (trifluoromethyl) -4-chloro-quinoline.
3 3rd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
C C.
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