CH667087A5 - UNSATURATED 1-HYDROXYVITAMIN D-LINKS IN THE SIDE CHAIN. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 1-Hydroxyvitamin D-Verbindungen, welche eine 22, 23-cis-Doppelbindung in der Seitenkette enthalten. The invention relates to 1-hydroxyvitamin D compounds which contain a 22, 23-cis double bond in the side chain.
10 Stand der Technik 10 State of the art
Wegen der gut bekannten und klar festgestellten Aktivität von la-Hydroxyvitamin D-Verbindungen bei der Regulierung der Calcium- und Phosphat-Homöostase bei Tieren oder Menschen bestand ein Interesse an der Herstellung der 15 natürlichen Metaboliten und hinsichtlich der Erforschung von Analogverbindungen mit wertvollen medizinischen Eigenschaften. Dies hat zur Herstellung einer Vielzahl von Verbindungen geführt (vgl. beispielsweise DeLuca et al, To-pics in Current Chemistry, Band 83, Seite 1 (1979); Ann. 20 Rev. Biochem. 52, 411 (1983); Yakhimovich, Russian Chem. Rev. 49, 371 (1980) wovon einige, wie beispielsweise la-Hy-droxyvitamin D3 (US-PS 3 741 996) oder la, 25-Dihydroxy-vitamin D3 (US-PS 3 697 559) bereits Anwendung in der medizinischen Praxis finden. Das Interesse an derartigen Ver-25 bindungen besteht weiter, insbesondere nachdem nun erkannt wurde, dass zusätzlich zu ihrer klassischen Funktion als Regulatoren der Calcium-Homöostase das la, 25-Dihydroxyvitamin D3 und seine Analogverbindung la-Hydroxy vitamin D3 ebenfalls Zelldifferierungsverfahren 30 beeinflussen und in der Lage sind, das Wachstum und die Verbreitung bestimmter maligner Zellen zu inhibieren [Suda et al, US-PS 4 391 802; Suda et al., Proc. Nati. Acad. Sei. USA 80, 201 (1983); Reitsma et al, Nature, Band 306, Seiten 492-494 (1983)]. Es gibt wachsende Anzeichen, die zeigen, 35 dass der Ausdruck der biologischen Aktivität von Vitamin D-Metaboliten und Analogverbindungen die Bindung an ein intrazelluläres Rezeptorprotein in einer Stufe des Gesamtprozesses umfasst (vgl. DeLuca et al, wie oben angegeben). Die hohe Affinität für dieses Rezeptorprotein ist somit eine 40 Voraussetzung für hohe Wirksamkeit, und die wünschenswerten Vitamin D-Analogverbindungen sind diejenigen, welche wirksam mit dem natürlichen Hormon l,25-(OH)2D3 um die Rezeptor-Bindungsstelle konkurrieren. Because of the well-known and clearly identified activity of la-hydroxyvitamin D compounds in regulating calcium and phosphate homeostasis in animals or humans, there has been an interest in the production of the 15 natural metabolites and in the research of analog compounds with valuable medicinal properties. This has resulted in the production of a variety of compounds (see, e.g., DeLuca et al, Topics in Current Chemistry, Volume 83, page 1 (1979); Ann. 20 Rev. Biochem. 52, 411 (1983); Yakhimovich, Russian Chem. Rev. 49, 371 (1980), some of which, for example la-hydroxy-vitamin D3 (US Pat. No. 3,741,996) or la, 25-dihydroxy-vitamin D3 (US Pat. No. 3,697,559), are already used in the Interest in such compounds continues, in particular after it has now been recognized that, in addition to their classic function as regulators of calcium homeostasis, la, 25-dihydroxyvitamin D3 and its analogue compound la-hydroxy vitamin D3 are also cell differentiation methods 30 and are able to inhibit the growth and proliferation of certain malignant cells [Suda et al, U.S. Patent 4,391,802; Suda et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 80, 201 (1983) ; Reitsma et al, Nature, Volume 306, pages 492-494 (1983)]. There are growing indications hen, who show, 35 that the expression of the biological activity of vitamin D metabolites and analogue compounds includes the binding to an intracellular receptor protein in one stage of the overall process (cf. DeLuca et al, as indicated above). The high affinity for this receptor protein is therefore a prerequisite for high efficacy, and the desirable vitamin D analogue compounds are those which effectively compete with the natural hormone 1,25- (OH) 2D3 for the receptor binding site.
Bekannte seitenketten-ungesättigte Vitamin D-Verbin-45 düngen umfassen die Hydroxyderivate von Vitamin D2, nämlich 25-Hydroxyvitamin D2 (US-PS 3 585 221), la,25-Dihydroxyvitamin I>2 (US-PS 3 880 894), 24-Hydroxy- und 24,25-Dihydroxyvitamin D2 (Jones et al, Arch. Biochem. Biophys. 202, 450 (1980)), la-Hydroxy vitamin D2 (US-PS 3 907 843) und bestimmte 24-Demethylvitamin D2-Verbin-dungen (US-PS 3 782 062; Bogoslovskii et al, J. Gen. Chem. USSR 48 (4), 828, (1978); Chem. Abstr. 89, 163848j und 89, 209016s). Ein Beispiel einer Verbindung mit einer cis-Dop-pelbindung in der Seitenkette ist ebenfalls bekannt (Bogos-55 lovskii et al, oben angegebene Stelle). Known side chain unsaturated vitamin D-compound 45 fertilizers include the hydroxy derivatives of vitamin D2, namely 25-hydroxyvitamin D2 (US Pat. No. 3,585,221), la, 25-dihydroxyvitamin I> 2 (US Pat. No. 3,880,894), 24 -Hydroxy- and 24,25-dihydroxyvitamin D2 (Jones et al, Arch. Biochem. Biophys. 202, 450 (1980)), la-Hydroxy vitamin D2 (US Pat. No. 3,907,843) and certain 24-demethylvitamin D2 compound -dungen (U.S. Patent 3,782,062; Bogoslovskii et al, J. Gen. Chem. USSR 48 (4), 828, (1978); Chem. Abstr. 89, 163848j and 89, 209016s). An example of a compound having a cis-double bond in the side chain is also known (Bogos-55 lovskii et al, location given above).
Darstellung der Erfindung Presentation of the invention
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind durch die nachstehenden Strukturen A und B charakterisiert: The new compounds according to the invention are characterized by the following structures A and B:
60 60
65 65
50 50
worin die Hydroxylgruppe (oder geschützte Hydroxylgruppe) am Kohlenstoffatom 1 die stereochemische a- oder ß-Orientierung aufweisen kann, und worin X, und X2 Wasserstoffatome oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellen, z.B. Acyl, Alkylsilyl, Methoxymethyl oder Tetrahydropyranyl). wherein the hydroxyl group (or protected hydroxyl group) on carbon atom 1 may have the stereochemical a or β orientation, and wherein X, and X2 represent hydrogen atoms or a hydroxyl protecting group, e.g. Acyl, alkylsilyl, methoxymethyl or tetrahydropyranyl).
Diese Verbindungen sind somit charakterisiert durch eine 22,23-cis-Doppelbindung (22Z-Doppelbindung) in der Seitenkette. These compounds are thus characterized by a 22.23-cis double bond (22Z double bond) in the side chain.
Bevorzugte Hydroxy-Schutzgruppen sind Acyl (Alkano-yl)reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, etc.) oder Aroylreste, wie Benzoyl, Halo-gen- oder Nitrobenzoyl oder Carboxyalkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Oxalyl, Malonyl, Succinyl, Glu-taryl oder Adipyl. Preferred hydroxyl protecting groups are acyl (alkano-yl) radicals with 1 to 6 carbon atoms (e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, etc.) or aroyl radicals, such as benzoyl, halogen or nitrobenzoyl or carboxyalkanoyl radicals with 2 to 6 carbon atoms, such as oxalyl, malonyl, succinyl, glutaryl or adipyl.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen des oben genannten Typs A mit einer la-Hydroxylgruppe, weil diese Verbindungen eine unerwartet hohe Affinität hinsichtlich des Rezeptorproteins aufweisen. Diese Verbindungen, wie die 1 -Hydroxyvitamin D-Analogverbindungen, sind mit den bekannten 1-hydroxylierten Vitamin D-Verbindungen verwandt, jedoch wurde angenommen, dass aufgrund des Vorhandenseins einer 22Z-Doppelbindung sie eine geringe Affinität hinsichtlich des Rezeptors oder überhaupt keine Affinität aufweisen würden, da diese 22,23-cis-Doppelbindung die Seitenkette in eine recht unterschiedliche Geometrie zwingt, als diejenige, die für die vollgesättigte Seitenkette angenommen wird, wie sie in la-Hydroxy vitamin D3 oder in dem natürlichen Hormon l,25-(OH)2D3 auftritt, wobei beide Verbindungen bekanntermassen eine hohe Affinität bezüglich des Rezeptorproteins aufweisen (DeLuca et al, oben angegebene Stelle). Uberraschend und unerwartet wurde jedoch gefunden, dass die 1 a-Hydroxy-22Z-dehydro-Verbindungen tatsächlich eine höhere Affinität hinsichtlich des Rezeptors aufweisen als das la-Hydroxy vitamin D3. The compounds of the above-mentioned type A with an la-hydroxyl group are particularly preferred because these compounds have an unexpectedly high affinity for the receptor protein. These compounds, like the 1-hydroxyvitamin D analogue compounds, are related to the known 1-hydroxylated vitamin D compounds, but it was believed that due to the presence of a 22Z double bond, they would have low receptor affinity or no affinity at all , since this 22.23-cis double bond forces the side chain into a quite different geometry than that which is assumed for the fully saturated side chain, as is the case in la-hydroxy vitamin D3 or in the natural hormone l, 25- (OH) 2D3 occurs, where both compounds are known to have a high affinity for the receptor protein (DeLuca et al, location specified above). Surprisingly and unexpectedly, however, it was found that the 1 a-hydroxy-22Z-dehydro compounds actually have a higher affinity for the receptor than the la-hydroxy vitamin D3.
Die Synthese der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung ist in dem Verfahrensschema I zusammengefasst. In der folgenden Beschreibung dieses Verfahrens und in den Beispielen beziehen sich die Verbindungsangaben durch Nummern (z.B. (X), (2), (3),.. etc.) auf die so numerierten Strukturen im Verfahrensschema I oder in der Beschreibung. The synthesis of the new compounds according to the invention is summarized in process scheme I. In the following description of this process and in the examples, the connection details by numbers (e.g. (X), (2), (3), .. etc.) refer to the structures numbered in this way in process scheme I or in the description.
Das Ausgangsmaterial für das Syntheseverfahren ist der Dien-geschützte Aldehyd der Struktur (1), worin R ein Methoxymethylrest ist. Dieses Ausgangsmaterial wird hergestellt aus Ergosterol nach dem Verfahren von Morris et al. (J. Org. Chem. 46, 3422 (1981)). Die Umsetzung einer Verbindung (1) mit einem Wittig-Reagens der nachfolgend angegebenen Struktur The starting material for the synthesis process is the diene-protected aldehyde of structure (1), in which R is a methoxymethyl radical. This starting material is made from ergosterol by the method of Morris et al. (J. Org. Chem. 46, 3422 (1981)). The reaction of a compound (1) with a Wittig reagent of the structure given below
(CH3)2CHCH2CH2-PPh3Br (CH3) 2CHCH2CH2-PPh3Br
667 087 667 087
in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base liefert das Produkt (2), welches die gewünschte 22Z-olefinische Seitenkette aufweist. in an organic solvent and in the presence of a strong base gives the product (2) which has the desired 22Z-olefinic side chain.
Durch Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe unter sauren Bedingungen wird das Produkt (2) überführt in die Verbindung (3), die einer Reduktion mit einem starken Hydrid-Reduktionsmittel in einem organischen Lösungsmittel unterworfen wird, um das 5,7-Diensterol, Verbindung (4), zu erhalten. By removing the hydroxy protecting group under acidic conditions, the product (2) is converted into the compound (3), which is subjected to reduction with a strong hydride reducing agent in an organic solvent to give the 5,7-diene sterol, compound (4 ), to obtain.
Die Bestrahlung dieses Materials, welches in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, mit ultraviolettem Licht überführt das 5,7-Dien in die entsprechende Vorvitamin-Übergangsverbindung, die nach der Isolierung und Reinigung zu der 22Z-Dehydro-Vitamin D3-Analogverbindung der Struktur (5) (R = H) durch vorsichtiges Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur isomerisiert wird. Irradiation of this material, which is dissolved in an organic solvent, with ultraviolet light converts the 5,7-diene into the corresponding pre-vitamin transition compound, which after isolation and purification leads to the 22Z-dehydro-vitamin D3 analogue compound of the structure (5 ) (R = H) isomerized by careful heating in an organic solvent at a temperature in the range from room temperature to reflux temperature.
Die Übergangsverbindung der Struktur (5) ist eine bekannte Vitamin D-Analogverbindung, die neulich von Bo-goslovskii et al. (J. Gen. Chem. USSR, 48(4), 828 (1978)) The transition compound of structure (5) is a known vitamin D analogue compound that was recently described by Bo-goslovskii et al. (J. Gen. Chem. USSR, 48 (4), 828 (1978))
nach einem weniger bequemen Verfahren hergestellt wurde. was made using a less convenient process.
Die Übergangsverbindung (5) wird sodann in die gewünschten Endprodukte durch 1-Hydroxylierung unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von DeLuca et al. (US-PSen 4 195 027, 4 260 549) überführt. Die Verbindung (5) wird zunächst tosyliert, um das 3ß-Tosylat der Struktur (6) zu ergeben, welches sodann in gepuffertem Methanol solvo-lysiert wird, um die neue 3,5-Cyclovitamin D-Zwischenverbindung der Struktur (7) (R=H) zu erhalten. Dieses Produkt wird sodann mit Selendioxid und tert.-Butylhydroxype-roxid in einem organischen Lösungsmittel behandelt, um als das Hauptprodukt die la-Hydroxycyclovitamin D-Analogverbindung der Struktur (8) zu erhalten, worin R eine Hydroxylgruppe ist. Es ist bemerkenswert, dass diese Allyl-Hydroxylierung am Kohlenstoffatom 1 ohne Komplikationen verläuft bezüglich einer Verbindung, wie der Zwischenverbindung (7), welche die unübliche cis-Doppelbindung in der Seitenkette mit zwei Allyl-Stellungen aufweist. The transition compound (5) is then converted to the desired end products by 1-hydroxylation using the general procedure of DeLuca et al. (U.S. Patents 4,195,027, 4,260,549). Compound (5) is first tosylated to give the 3β-tosylate of structure (6), which is then solvolyzed in buffered methanol to give the new 3,5-cyclovitamin D intermediate of structure (7) (R = H). This product is then treated with selenium dioxide and tert-butylhydroxy oxide in an organic solvent to obtain as the main product the la-hydroxycyclovitamin D analogue compound of structure (8), wherein R is a hydroxyl group. It is noteworthy that this allyl hydroxylation at carbon atom 1 proceeds without complications with respect to a compound, such as intermediate (7), which has the unusual cis double bond in the side chain with two allyl positions.
Das als Übergangsverbindung anfallende 1-Hydroxycy-clovitamin D-Produkt wird sodann in Eisessig solvolysiert, um im Gemisch die 5,6-cis- und 5,6-trans-Vitamin D-Verbindungen der Strukturen (9) bzw. (10) zu erhalten, die eine 3ß-Acetoxy-Funktion aufweisen. Diese Acetatderivate 0 und (10) werden sodann getrennt und individuell in einer milden Base hydrolysiert, um die gewünschten freien Diol-produkte herzustellen, welche durch die Strukturen (11) und (12) charakterisiert sind, worin X, für Wasserstoff steht. The 1-hydroxycy-clovitamin D product obtained as a transition compound is then solvolysed in glacial acetic acid in order to combine the 5,6-cis and 5,6-trans-vitamin D compounds of structures (9) and (10) obtained, which have a 3ß-acetoxy function. These acetate derivatives 0 and (10) are then separated and individually hydrolyzed in a mild base to produce the desired free diol products, which are characterized by structures (11) and (12), wherein X represents hydrogen.
3 3rd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
667 087 667 087
Jferfahrmschem I Jferfahrmschem I
CM0 CM0
(1) RÏCHjOCHJ (1) RÏCHjOCHJ
«£.} R ° CM.OCMj. tlIR.K «£.} R ° CM.OCMj. tlIR.K
W W
15) R » H (S) R » Ts 15) R »H (S) R» Ts
(7J R«M Î@J R»OI (7J R «M Î @ J R» OI
4- 4-
Es wurde gefunden, dass das oben beschriebene 1-hydro-xylierte Cyclovitamin D-Produkt, von dem die Verbindung la-Hydroxy-3.5-cyclo vitamin D der Struktur (8) die Hauptkomponente ist. ebenfalls eine geringe Menge des entsprechenden 1 ß-Hydroxy-3,5-cyclovitamin D-Epimers enthält, d.h. des Produktes der unten angegebenen Struktur (13). Nach der Solvolyse in Eisessig führt dieses 1 ß-Hydroxy-Epi-mer zu den entsprechenden 5,6-cis- und 5,6-trans-lß-Hydro- It was found that the 1-hydro-xylated cyclovitamin D product described above, of which the compound la-hydroxy-3,5-cyclo vitamin D of structure (8) is the main component. also contains a small amount of the corresponding 1β-hydroxy-3,5-cyclovitamin D epimer, i.e. of the product of the structure given below (13). After solvolysis in glacial acetic acid, this 1β-hydroxy epimer leads to the corresponding 5,6-cis and 5,6-trans-β-hydro-
45 45
50 50
xy-3ß-acetoxy-vitamin D-Analogverbindungen, welche durch die Strukturen (14) bzw. (_15) unten angegeben sind, die, sofern es gewünscht wird, ebenfalls aus dem Solvolyse-gemisch durch Chromatographie isoliert werden können und sodann in einer schwachen Base getrennt hydrolysiert werden können gemäss obiger Beschreibung zu den lß,3ß-Diol-Epimeren, die durch die Strukturen (16) bzw. (j/7) charakterisiert sind. xy-3ß-acetoxy-vitamin D analogue compounds, which are indicated by structures (14) and (_15) below, which, if desired, can also be isolated from the solvolysis mixture by chromatography and then in a weak one Base can be hydrolyzed separately as described above to give the β, 3β-diol epimers which are characterized by structures (16) and (j / 7).
•tu» • do »
HjO'4' w ©M CU} X, "Ae (Ifi) X.-M HjO'4'w © M CU} X, "Ae (Ifi) X.-M
caî Ks°âs «US K," H caî Ks ° âs «US K," H
In der Praxis wurde gefunden, dass das 5,6-trans-lß-Hydroxyderivat der obigen Struktur ( ]_5) häufig eine derart geringe Komponente des Solvolysegemisches darstellt, dass seine direkte Isolierung in einem unzweckmässigen Masse In practice, it has been found that the 5,6-trans-β-hydroxy derivative of the above structure (] _5) often represents such a small component of the solvolysis mixture that its direct isolation is unsuitable
65 aufwendig ist. Allgemein ist es in solchen Fällen bequemer, die 5,6-trans-lß-Hydroxy-AnaIogverbindungen herzustellen nach dem bekannten, durch Jod katalysierten Isomerisie-rungsprozess nach Verloop et al. (Ree. Trav. Chim. Pays- 65 is expensive. In such cases, it is generally more convenient to prepare the 5,6-trans-β-hydroxy analog compounds by the known isomerization process catalyzed by iodine according to Verloop et al. (Ree. Trav. Chim. Pays-
Bas 78, 1004 (1969)) aus den entsprechenden 5,6-cis-Verbin-dungen. Eine derartige Behandlung des Produkts (14) mit einer katalytischen Menge an Jod in einem Kohlenwasserstoffoder Ether-Lösungsmittel ergibt das 5,6-trans-Produkt (15), und die analoge Isomerisierung von (16) liefert die entsprechende trans-Verbindung der Struktur (17). Bas 78, 1004 (1969)) from the corresponding 5,6-cis compounds. Such treatment of product (14) with a catalytic amount of iodine in a hydrocarbon or ether solvent gives the 5,6-trans product (15), and the analogous isomerization of (16) provides the corresponding trans compound of structure ( 17).
Acylierte Derivate der erfmdungsgemässen Produkte werden leicht nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. So ergeben sich die Monoacylate der Strukturen (9), (10) oder (14) und (15) direkt aus der Solvolyse; derartige Monoacylate können ferner zu den entsprechenden 1,3-Diacylaten acy-liert werden oder es können gewünschte Acylate nach herkömmlicher Acylierung der freien Diole der Strukturen (11), (12) oder (16) und (17) hergestellt werden. Es soll ebenfalls bemerkt werden, dass die 1-Hysroxycyclovitamin D-Zwi-schenverbindungen der Struktur (8) oder (13) zu den entsprechenden 1-O-Acylderivaten acyliert werden können. Nachfolgende Solvolyse derartiger Acylderivate in Eisessig oder in einem sauren wässrigen Medium (z.B. nach dem Verfahren von DeLuca et al, US-PS 4 195 027) ergeben die 5,6-cis- und 5,6-trans-l-Hydroxyvitamin D-Analogverbindungen als ihre 1,3-Di-O-acyl- bzw. l-O-Acylderivate. Acylated derivatives of the products according to the invention are easily produced by conventional processes. The monoacylates of structures (9), (10) or (14) and (15) result directly from solvolysis; such monoacylates can also be acylated to the corresponding 1,3-diacylates or desired acylates can be prepared after conventional acylation of the free diols of structures (11), (12) or (16) and (17). It should also be noted that the 1-hysroxycyclovitamin D intermediates of structure (8) or (13) can be acylated to the corresponding 1-O-acyl derivatives. Subsequent solvolysis of such acyl derivatives in glacial acetic acid or in an acidic aqueous medium (for example by the method of DeLuca et al, US Pat. No. 4,195,027) gives the 5,6-cis and 5,6-trans-1-hydroxyvitamin D analog compounds than their 1,3-di-O-acyl or lO-acyl derivatives.
Eine bemerkenswerte Eigenschaft der neuen erfmdungsgemässen Verbindungen ist ihre hohe Affinität gegenüber dem Proteinrezeptor, wie sie durch die hohe Bindungsaffinität ausgedrückt wird. Es wurde angenommen, dass die Änderung in der Seitenketten-Geometrie, welche durch das Vorhandensein einer 22,23-cis-Doppelbindung (22Z-Doppel-bindung) diktiert wird, die Bindungsaffinität aufheben würde oder zumindest zu einer deutlichen Abnahme der Bindungsaffinität führen würde, das bekannt ist (z.B. vgl. DeLuca et al, Topics in Curr. Chem., oben angegebene Literatur), dass sogar geringe Änderungen in der Stereochemie (z.B. die Änderung von 24R-Hydroxy zu 24S-Hydroxy) zu deutlichen Unterschieden in den Bindungseigenschaften führen können, und die Verbindungen wurden zum Zwecke der Bestätigung dieser Annahme hergestellt. Überraschenderweise wurde durch Konkurrenz-Bindungsversuche gefunden (durchgeführt nach dem Protokoll von Shepard et al, Biochem. J. 182, 55 (1979)), dass die la-Hydroxy-22Z-dehydro-Analogverbindung der Struktur (11) eine 3- bis 5fach höhere Affinität für das Rezeptorprotein aufweist als das la-Hydro-xyvitamin D3, ein bekanntes und sehr wirkungsvolles Vitamin D3-Derivat. Die anderen erfindungsgemässen Produkte zeigen eine geringere, jedoch immer noch wesentliche Bindungsaffinität, die in jedem Falle höher ist als diejenige der entsprechenden Verbindung, welche eine gesättigte Seitenkette enthält, wie sie in natürlichen Metaboliten oder anderen bekannten Analogverbindungen auftritt. A remarkable property of the new compounds according to the invention is their high affinity for the protein receptor, as expressed by the high binding affinity. It was believed that the change in side chain geometry dictated by the presence of a 22.23-cis double bond (22Z double bond) would abolish binding affinity, or at least lead to a significant decrease in binding affinity, it is known (e.g. see DeLuca et al, Topics in Curr. Chem., literature cited above) that even minor changes in stereochemistry (e.g. the change from 24R-hydroxy to 24S-hydroxy) lead to significant differences in the binding properties and the connections were made for the purpose of confirming this assumption. Surprisingly, it was found through competitive binding experiments (carried out according to the protocol of Shepard et al, Biochem. J. 182, 55 (1979)) that the la-hydroxy-22Z-dehydro-analogue compound of structure (11) is a 3 to 5 fold has a higher affinity for the receptor protein than la-hydro-xyvitamin D3, a well-known and very effective vitamin D3 derivative. The other products according to the invention show a lower, but still substantial, binding affinity, which is in any case higher than that of the corresponding compound, which contains a saturated side chain, as occurs in natural metabolites or other known analogue compounds.
Aufgrund ihrer hohen Bindungsaffinität können die erfindungsgemässen Verbindungen höchst geeignete Ersatzstoffe für die bekannten Metaboliten in der Therapie oder Prophylaxe von Unregelmässigkeiten des Calciumhaushalts sein, wie bei Rachitis, Hypoparathyroidismus, Knochendystrophie, Knochenerweichung oder Osteoporose beim Menschen oder bei verwandten Calciummangel-Erkrankungen (z.B. Milchfieber) bei Tieren. Entsprechend können diese Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten bösartigen Erkrankungen, so z.B. bei Leukämie des Menschen, eingesetzt werden. Besonders bevorzugt für die oben angegebenen Anwendungen ist die Analogverbindung, die durch die Struktur (U) im Verfahrensschema I angegeben ist oder die entsprechende 5,6-trans-Verbindung der Struktur (12) oder deren acylierte Derivate. Zweckmässige Gemische der obigen Produkte können ebenfalls in der Human- oder Veterinärmedizin angewendet werden, z.B. die Kombination der Produkte, welche durch die Strukturen (11) und (12) dargestellt sind. Because of their high binding affinity, the compounds according to the invention can be highly suitable substitutes for the known metabolites in the therapy or prophylaxis of irregularities in the calcium balance, such as in rickets, hypoparathyroidism, bone dystrophy, bone softening or osteoporosis in humans or in related calcium deficiency diseases (e.g. milk fever) Animals. Accordingly, these compounds can be used in the treatment of certain malignant diseases, e.g. in human leukemia. The analog compound which is indicated by the structure (U) in process scheme I or the corresponding 5,6-trans compound of structure (12) or its acylated derivatives is particularly preferred for the applications indicated above. Appropriate mixtures of the above products can also be used in human or veterinary medicine, e.g. the combination of the products represented by structures (11) and (12).
5 667 087 5 667 087
Zu therapeutischen Zwecken können die Verbindungen nach einem beliebigen herkömmlichen Verabfolgungsweg und in jeder geeigneten Form für das ausgewählte Verabfol-gungsverfahren eingesetzt werden. Die Verbindungen kön-5 nen mit jedem verträglichen und unschädlichen pharmazeutischen Träger formuliert werden in Form von Pillen, Tabletten, Gelatinekapseln oder Suppositorien oder als Lösungen, Emulsionen, Dispersionen oder Suspensionen in unschädlichen Lösungsmitteln oder Ölen, und eine derartige io Formulierung kann ebenfalls andere therapeutisch wirksame und vorteilhafte Bestandteile enthalten, die für die speziellen Anwendungsformen zweckmässig sind. Für Anwendungen gegenüber dem Menschen werden die Verbindungen vorteilhafterweise in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 10 |ig pro Tag 15 verabfolgt, wobei die spezifische Dosis festgesetzt wird nach der speziell verabfolgten Verbindung, der zu behandelnden Krankheit und der Krankheitsentwicklung, dem Zustand und dem Ansprechverhalten des Patienten, wie dem Fachmann auf diesem Gebiet vertraut ist. For therapeutic purposes, the compounds can be used by any conventional route of administration and in any suitable form for the selected mode of administration. The compounds can be formulated with any compatible and harmless pharmaceutical carrier in the form of pills, tablets, gelatin capsules or suppositories or as solutions, emulsions, dispersions or suspensions in harmless solvents or oils, and such a formulation can also have other therapeutically effective effects and contain advantageous components that are appropriate for the specific application forms. For human applications, the compounds are advantageously administered in amounts of from about 0.5 to about 10% per day 15, the specific dose being determined according to the compound specifically administered, the disease to be treated and the disease development, the condition and the Patient response behavior, as is familiar to those skilled in the art.
20 20th
Die vorliegende Verbindung wird in der anschliessenden detaillierten Beschreibung ferner beschrieben, wobei diese Beschreibung lediglich erläuternd ist und die angefügten Ansprüche nicht beschränkt. In dieser Beschreibung wurden die 25 physiko-chemischen Angaben unter Verwendung der beschriebenen Verfahren und Apparate erhalten. Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde durchgeführt mit einem Modell ALC/GPC 204 der Firma Waters Associates unter Verwendung einer Zorbax-Sil-Säule (DuPont) 30 (6,2 mm x 25 cm, Fliessgeschwindigkeit 4 ml/min, 1500 psi). The present connection is further described in the following detailed description, which description is only illustrative and does not limit the appended claims. In this description, the 25 physico-chemical information was obtained using the methods and apparatus described. High pressure liquid chromatography (HPLC) was performed on a model ALC / GPC 204 from Waters Associates using a Zorbax-Sil column (DuPont) 30 (6.2 mm x 25 cm, flow rate 4 ml / min, 1500 psi).
Die Säulenchromatographie wurde durchgeführt an Silikagel 60, 70-230 mesh ASTM (Merck). Die präparative Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde durchgeführt mit Sili-35 ka 60 PF-254 (20 x 20 cm grosse Platten, 1 mm Silikagel). Die Bestrahlungen wurden durchgeführt unter Verwendung einer Quecksilberbogenlampe des Typs Hanovia 608A36, die mit einem Vycor-Filter ausgerüstet war. Alle Reaktionen werden vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre (z.B. 40 Argon) durchgeführt. Column chromatography was performed on silica gel 60, 70-230 mesh ASTM (Merck). Preparative thin layer chromatography (TLC) was carried out using Sili-35 ka 60 PF-254 (20 x 20 cm plates, 1 mm silica gel). Irradiations were performed using a Hanovia 608A36 mercury arc lamp equipped with a Vycor filter. All reactions are preferably carried out under an inert gas atmosphere (e.g. 40 argon).
(22Z7 -iß- ( Methoxymethoxy )-5a,8a- ( 4-phenyl-l ,2,-arazol) -cholesta-6,22-dien (2) (22Z7 -iß- (methoxymethoxy) -5a, 8a- (4-phenyl-l, 2, -arazole) -cholesta-6,22-diene (2)
Isopentylphosphoniumbromid 45 [(CH3)2CHCH2CH2PPh3Br] (1,67 g, 4,04 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (73 ml) wurde mit n-Butyllithium (1,7 M Lösung in Hexan, 2,42 ml, 4,11 mMol) bei 3-5 °C unter Rühren behandelt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die orange-rot gefärbte Lösung auf 5o 3 °C gekühlt und Aldehyd (V) (1,84 g, 3,36 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (24 ml) wurde zugesetzt. Das farblose Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Der organische Extrakt wurde gewaschen mit 5% 55 HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser, getrocknet (Na2S04) und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, welches über eine Säule mit Silikagel gereinigt wurde. Die Eluation mit einem Gemisch von Benzol-Ether (94:6) lieferte das Addukt (2) (1,38 g, 68%) als einen 60 Schaum: NMR § 0,83 (3H, s, 18-H3), 0,89 und 0,91 (6H, jeweils d, J = 6,8 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,97 (3H, d, J = 6,8 Hz, 21-H3), 0,98 (3H, s, 19-H3), 3,30 (IH, dd, J] =4,4 Hz, J2=14 Hz, 9-H), 3,38 (3H, s, OCH3), 4,33 (1H, m, 3-H), 4,70 und 4,81 (2H, ABq, J=6,8 FIz, 0CH,0), 5,21 (2H, br 65 m, 22-H und 23-H), 6,23 und 6,39 (2H, ABq, J = 8,5 Hz, 6-H und 7-H), 7,41 (5H, br m, Ar-H); IR: 1756,1703,1601, 1397, 1046 cm-1; Massenspektrum m/z 601 (M+, <1%, 426 (4), 364 (61), 349 (16), 253 (18), 251 (18), 119 (PhNCO, 100). Isopentylphosphonium bromide 45 [(CH3) 2CHCH2CH2PPh3Br] (1.67 g, 4.04 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (73 ml) was treated with n-butyllithium (1.7 M solution in hexane, 2.42 ml, 4.11 mmol). treated at 3-5 ° C with stirring. After stirring at room temperature for 1 hour, the orange-red colored solution was cooled to 50 ° C. and aldehyde (V) (1.84 g, 3.36 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (24 ml) was added. The colorless reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then poured into water and extracted with benzene. The organic extract was washed with 5% 55 HCl, saturated sodium bicarbonate and water, dried (Na2S04) and concentrated under reduced pressure to an oil which was purified on a column with silica gel. Elution with a mixture of benzene ether (94: 6) provided the adduct (2) (1.38 g, 68%) as a 60 foam: NMR § 0.83 (3H, s, 18-H3), 0 , 89 and 0.91 (6H, each d, J = 6.8 Hz, 26-H3 and 27-H3), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz, 21-H3), 0, 98 (3H, s, 19-H3), 3.30 (IH, dd, J] = 4.4 Hz, J2 = 14 Hz, 9-H), 3.38 (3H, s, OCH3), 4, 33 (1H, m, 3-H), 4.70 and 4.81 (2H, ABq, J = 6.8 FIz, 0CH, 0), 5.21 (2H, br 65 m, 22-H and 23 -H), 6.23 and 6.39 (2H, ABq, J = 8.5 Hz, 6-H and 7-H), 7.41 (5H, br m, Ar-H); IR: 1756, 1703, 1601, 1397, 1046 cm-1; Mass spectrum m / z 601 (M +, <1%, 426 (4), 364 (61), 349 (16), 253 (18), 251 (18), 119 (PhNCO, 100).
667 087 667 087
6 6
( 22Z )-5a,8a-( 4-Phenyl-l ,2-urazol ) cholesta-6,22-dien-3$-ol(3). (22Z) -5a, 8a- (4-phenyl-1,2-urazole) cholesta-6,22-diene-3 $ -ol (3).
Eine Lösung des Adduktes (2) (601 mg, 1 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (523 mg, 2,75 mMol) in einem Gemisch von Methanol (20 ml)-THF (12 ml) wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte Natriumbicarbonatlösung eingegossen und einige Male mit Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatographie (Benzol-Ether 70:30 als Eluations-mittel) ergab das Hydroxyaddukt (3) (550 mg, 99%, in Form eines Schaums: NMR 5 0,83 (3H, s,18-H3), 0,89 und 0,91 (6H, jeweils d, J = 6,8 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,95 (3H, s, 19-H,). 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz, 21-H3), 3,16 (1H, dd, J, =4,4 Hz, J2= 14 Hz, 9-H), 4,44 (1H, m, 3-H), 5,22 (2H, br m, 22-H und 23-H), 6,22 und 6,39 (2H, ABq, J = 8,5 Hz, 6-H und 7-H), 7,40 (5H, br m, Ar-H); IR: 3447, 1754, 1700, 1600. 1397 cm~'; Massenspektrum, m/z (557 (M+, <1%), 382 (35), 349 (33), 253 (20), 251 (33), 119 (100), 55 (82). A solution of the adduct (2) (601 mg, 1 mmol) and p-toluenesulfonic acid (523 mg, 2.75 mmol) in a mixture of methanol (20 ml) -THF (12 ml) was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted a few times with benzene. The extracts were washed with water, dried (Na2S04) and evaporated under reduced pressure. Purification of the crude product by column chromatography (benzene ether 70:30 as eluent) gave the hydroxy adduct (3) (550 mg, 99%, in the form of a foam: NMR 5 0.83 (3H, s, 18-H3) , 0.89 and 0.91 (6H, each d, J = 6.8 Hz, 26-H3 and 27-H3), 0.95 (3H, s, 19-H,). 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz, 21-H3), 3.16 (1H, dd, J, = 4.4 Hz, J2 = 14 Hz, 9-H), 4.44 (1H, m, 3- H), 5.22 (2H, br m, 22-H and 23-H), 6.22 and 6.39 (2H, ABq, J = 8.5 Hz, 6-H and 7-H), 7 , 40 (5H, br m, Ar-H); IR: 3447, 1754, 1700, 1600. 1397 cm ~ '; mass spectrum, m / z (557 (M +, <1%), 382 (35), 349 ( 33), 253 (20), 251 (33), 119 (100), 55 (82).
(22Z)-Cholesta-5,7,22-trien-3ß-ol (4) (22Z) -Cholesta-5,7,22-trien-3ß-ol (4)
Das Addukt (3) (530 mg, 0,96 mMol) wurde in das Dien The adduct (3) (530 mg, 0.96 mmol) was added to the diene
(4) überführt durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid (1 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) unter Rückflusstempe-ratur für eine Zeit von 18 Stunden. Nach der herkömmlichen Aufarbeitung wurde das Produkt durch Chromatographie über Silika (Benzol-Ether 94:6 als Eluationsmittel) gereinigt, um das reine Dien (4) (290 mg, 76%) nach Umkristallisation aus Ethanol zu ergeben: Schmelzpunkt 148-151 °C; Md24= - 132 (c = 0,9, CHC13); NMR S 0,66 (3H, s, 18-H3), 0,90 und 0,91 (6H, jeweils d, J = 6,8 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,96 (3H, s, 19-Hj), 0,98 (3H, d, J = 6,9 Hz, 21-H3), 3,64 (1H, m, 3-H), 5,20 (2H, br m, 22-H und 23-H), 5,39 und 5,57 (2H, ABq, J = 6 Hz, 7-H und 6-H); W\m.M 281 nm, IR: 3346, 1463, 1375, 1364, 1067, 1040, 831 cm-', Massenspektrum. m.z 382 (M + , 100), 349 (65), 323 (32), 271 (15), 253 (30). (4) transferred by reduction with lithium aluminum hydride (1 g) in tetrahydrofuran (60 ml) under reflux temperature for a period of 18 hours. After the conventional work-up, the product was purified by chromatography on silica (benzene ether 94: 6 as eluent) to give the pure diene (4) (290 mg, 76%) after recrystallization from ethanol: melting point 148-151 ° C. ; Md24 = - 132 (c = 0.9, CHC13); NMR S 0.66 (3H, s, 18-H3), 0.90 and 0.91 (6H, each d, J = 6.8 Hz, 26-H3 and 27-H3), 0.96 (3H, s, 19-Hj), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz, 21-H3), 3.64 (1H, m, 3-H), 5.20 (2H, br m, 22 -H and 23-H), 5.39 and 5.57 (2H, ABq, J = 6 Hz, 7-H and 6-H); W \ m.M 281 nm, IR: 3346, 1463, 1375, 1364, 1067, 1040, 831 cm- ', mass spectrum. m.z 382 (M +, 100), 349 (65), 323 (32), 271 (15), 253 (30).
(5Z, 7E, 22Z)-9,10-Secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3ß-ol d) (5Z, 7E, 22Z) -9,10-secocholesta-5,7,10 (19), 22-tetraen-3ß-ol d)
Die Bestrahlung des 5,7-Diens (4) (150 mg, 0,39 mMol), welches sich in Ether (120 ml) und Benzol (30 ml) gelöst befand (entgast mit Argon für 40 Minuten) wurde bei 0 °C für 13 Minuten unter Verwendung einer UV-Lampe und eines Vycor-Filters durchgeführt. Die HPLC (1% 2-Propanol in Hexan) des erhaltenen Gemisches lieferte das Pro vitamin (56,9 mg, 38%) als ein farbloses Öl: NMR 5 0,75 (3H, s, 18-CH3), 0,90 und 0,91 (6H, jeweils d, J = 6,7 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz, 21-H3), 1,64 (3H, s, 19-H3), 3,90 (1H, m, 3-H), 5,20 (2H, br m, 22-H und 23-H), 5,69 und 5,95 (2H, ABq, J = 12 Hz, 7-H und 6-H); UVX.max 261 nm, Xmm 234 nm. Irradiation of the 5,7-diene (4) (150 mg, 0.39 mmol), which was dissolved in ether (120 ml) and benzene (30 ml) (degassed with argon for 40 minutes), was at 0 ° C for 13 minutes using a UV lamp and a Vycor filter. HPLC (1% 2-propanol in hexane) of the mixture obtained gave the pro vitamin (56.9 mg, 38%) as a colorless oil: NMR 5 0.75 (3H, s, 18-CH3), 0.90 and 0.91 (6H, each d, J = 6.7 Hz, 26-H3 and 27-H3), 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz, 21-H3), 1.64 ( 3H, s, 19-H3), 3.90 (1H, m, 3-H), 5.20 (2H, br m, 22-H and 23-H), 5.69 and 5.95 (2H, ABq, J = 12 Hz, 7-H and 6-H); UVX.max 261 nm, Xmm 234 nm.
Die thermische Isomerisierung der Provitamin-Zwischenverbindung (56 mg, 0,15 mMol) in unter Rückfluss siedendem Ethanol (3 Stunden) ergab die ölige Vitamin-Analogverbindung (5) (43 mg, 77%) nach der Abtrennung durch HPLC. NMR 5 0,60 (3H, s, 18-H3), 0,89 und 0,90 (6H, jeweils d, J = 6,7 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,97 (3H, d, J = 6,6 Hz, 21-H3), 3,96 (1H, s, 3-H), 4,82 und 5,05 (2H, jeweils schmale Multiplets, 19-H2), 5,20 (2H, br m, 22-H und 23-H), 6,04 und 6,24 (2H, ABq, J = 11,4 Hz, 7-H und 6-H); mamax 265,5 nm, Xmin 228 nm; IR: 3427, 1458, 1379, 1048, 966, 943, 892 cm-1; Massenspektrum, m/z 382 (M+, 21), 349 Thermal isomerization of the provitamin intermediate (56 mg, 0.15 mmol) in refluxing ethanol (3 hours) gave the oily vitamin analog compound (5) (43 mg, 77%) after separation by HPLC. NMR 5 0.60 (3H, s, 18-H3), 0.89 and 0.90 (6H, each d, J = 6.7 Hz, 26-H3 and 27-H3), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz, 21-H3), 3.96 (1H, s, 3-H), 4.82 and 5.05 (2H, each narrow multiplets, 19-H2), 5.20 ( 2H, br m, 22-H and 23-H), 6.04 and 6.24 (2H, ABq, J = 11.4 Hz, 7-H and 6-H); mamax 265.5 nm, Xmin 228 nm; IR: 3427, 1458, 1379, 1048, 966, 943, 892 cm-1; Mass spectrum, m / z 382 (M +, 21), 349
(5), 271 (8), 253 (14), 136 (100), 118 (82). (5), 271 (8), 253 (14), 136 (100), 118 (82).
1-Hydroxylierung der Verbindung (5) 1-hydroxylation of compound (5)
Frisch umkristallisiertes p-Toluolsulfonylchlorid (50 mg, Freshly recrystallized p-toluenesulfonyl chloride (50 mg,
0,26 mMol) wurde einer Lösung des Vitamins (5) (50 mg, 0,13 mMol) in wasserfreiem Pyridin (300 fj.1) zugesetzt.'Nach 30 Stunden bei 4 C wurde das Reaktionsgemisch in Eis gesättigte NaHC03 unter Rühren eingegossen. Das Gemisch 5 wurde 15 Minuten gerührt und anschliessend mit Benzol extrahiert. Der organische Extrakt wurde gewaschen mit NaH-C03, gesättigtem Kupfersulfat und Wasser, getrocknet (Na-2S04) und unter vermindertem Druck eingeengt, um das ölige Tosylat (6) zu erhalten. Das rohe Tosylat (6) wurde mit 10 NaHC03 (150 mg) in wasserfreiem Methanol (10 ml) behandelt und das Gemisch wurde 8,5 Stunden bei 55 °C gerührt. Nach dem Abkühlen und dem Einengen auf etwa 2 ml wurde das Gemisch mit Benzol (80 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und unter vermindertem 15 Druck eingedampft. Die ölige 3,5-Cyclovitamin D-Verbin-dung (7), die so erhalten wurde, war hinreichend rein, um für die folgende Oxidationsstufe ohne jegliche Reinigung eingesetzt zu werden. Zu einer heftig gerührten Suspension von Se02 (5,1 mg, 0,046 mMol) in wasserfreiem CH2C12 (5 ml) 20 wurde tert.-Butylhydroperoxid (16,5 jo.1, 0,118 mMol) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde wasserfreies Pyridin (50 |il) zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit CH2C12 (3 ml) verdünnt und auf 0 C gekühlt. Das rohe 3,5-Cyclovitaminprodukt (7) in 25 CH2C12 (4,5 ml) wurde sodann zugegeben. Die Reaktion verlief bei 0 °C für 15 Minuten und das Gemisch wurde sodann langsam (30 Minuten) auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde in einen Trenntrichter überführt und mit 30 ml 10%-iger NaOH geschüttelt. Ether (150 ml) 30 wurde zugesetzt und die getrennte organische Phase wurde gewaschen mit 10% NaOH, Wasser und über Na2S04 getrocknet. Die Einengung zur Trockne unter vermindertem Druck ergab einen gelben öligen Rückstand, der über einer Silikagel-TLC-Platte gereinigt wurde durch Entwicklung in 35 einem Gemisch von Hexan-Ethylacetat im Verhältnis von 7:3, um das 1-Hydroxycyclovitaminprodukt zu ergeben (20 mg, 37%): NMR 6 0,59 (3H, s, 18-H3), 0,63 (1H, m, 3-H), 0,89 und 0,90 (6H, jeweils d, J = 6,9 Hz, 26-H3 und 27-Hj), 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz, 21-H3), 3,25 (3H, s, 40 -OCH3), 4,17 (2H, m, 1-H und 6-H), 4,96 (1H, d, J=9,3 Hz, 7-H), 5,1-5,4 (4H, br m, 19-H2, 22-H und 23-H); Massenspektrum, m/z 412 (M+, 26), 380 (48), 339 (22), 269 (28), 245 (20), 135 (100). 0.26 mmol) was added to a solution of the vitamin (5) (50 mg, 0.13 mmol) in anhydrous pyridine (300 fj.1). After 30 hours at 4 C, the reaction mixture was poured into ice-saturated NaHC03 with stirring . The mixture 5 was stirred for 15 minutes and then extracted with benzene. The organic extract was washed with NaH-CO 3, saturated copper sulfate and water, dried (Na-2 SO 4) and concentrated under reduced pressure to obtain the oily tosylate (6). The crude tosylate (6) was treated with 10 NaHCO 3 (150 mg) in anhydrous methanol (10 ml) and the mixture was stirred at 55 ° C for 8.5 hours. After cooling and concentrating to about 2 ml, the mixture was diluted with benzene (80 ml), washed with water, dried (Na2S04) and evaporated under reduced pressure. The oily 3,5-cyclovitamin D compound (7) thus obtained was sufficiently pure to be used for the subsequent oxidation step without any purification. To a vigorously stirred suspension of Se02 (5.1 mg, 0.046 mmol) in anhydrous CH2C12 (5 ml) 20 was added tert-butyl hydroperoxide (16.5 ml.1, 0.118 mmol). After 30 minutes, anhydrous pyridine (50 ml) was added and the mixture was stirred for a further 25 minutes at room temperature, diluted with CH2C12 (3 ml) and cooled to 0 ° C. The crude 3,5-cyclovitamin product (7) in 25 CH2C12 (4.5 ml) was then added. The reaction proceeded at 0 ° C for 15 minutes and the mixture was then allowed to warm slowly (30 minutes) to room temperature. The mixture was transferred to a separatory funnel and shaken with 30 ml of 10% NaOH. Ether (150 ml) 30 was added and the separated organic phase was washed with 10% NaOH, water and dried over Na2SO4. Concentration to dryness under reduced pressure gave a yellow oily residue, which was purified over a silica gel TLC plate by development in a 7: 3 mixture of hexane-ethyl acetate to give the 1-hydroxycyclovitamin product (20 mg , 37%): NMR 6 0.59 (3H, s, 18-H3), 0.63 (1H, m, 3-H), 0.89 and 0.90 (6H, each d, J = 6, 9 Hz, 26-H3 and 27-Hj), 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz, 21-H3), 3.25 (3H, s, 40 -OCH3), 4.17 (2H , m, 1-H and 6-H), 4.96 (1H, d, J = 9.3 Hz, 7-H), 5.1-5.4 (4H, br m, 19-H2, 22 -H and 23-H); Mass spectrum, m / z 412 (M +, 26), 380 (48), 339 (22), 269 (28), 245 (20), 135 (100).
Dieses Produkt setzt sich überwiegend zusammen aus der 45 la-Hydroxycyclovitamin D-Verbindung der Struktur (8) und einer geringen Menge des entsprechenden lß-Hydroxy-Epimers (13). Diese Komponenten können in dieser Stufe, sofern es gewünscht wird, getrennt werden, jedoch ist eine derartige Trennung nicht erforderlich. This product is composed predominantly of the 45 la-hydroxycyclovitamin D compound of structure (8) and a small amount of the corresponding beta-hydroxy epimer (13). These components can be separated at this stage if desired, but such separation is not required.
50 Das gemäss obiger Vorschrift erhaltene 1-Hydroxycyclovitaminprodukt (18 mg) wurde in Eisessig (0,8 ml) erhitzt (55 °C/15 Minuten), das Gemisch wurde neutralisiert (Eis/ gesättigte NaHC03) und mit Benzol und Ether extrahiert, um nach der HPLC (1,5% von 2-Propanol in Hexan als 55 Eluationsmittel)-Trennung die reinen 3 ß-Acetoxy vitamine (9) zu ergeben (6,60 mg, 34%, Eluation bei 42 ml), (10) (4,20 mg, 22%, Eluation bei 50 ml) und (14) (1,44 mg, 7%, Eluation bei 36 ml). 50 The 1-hydroxycyclovitamin product (18 mg) obtained according to the above instructions was heated in glacial acetic acid (0.8 ml) (55 ° C./15 minutes), the mixture was neutralized (ice / saturated NaHC03) and extracted with benzene and ether in order to after HPLC (1.5% of 2-propanol in hexane as the 55 eluent) separation, give the pure 3β-acetoxy vitamins (9) (6.60 mg, 34%, elution at 42 ml), (10) (4.20 mg, 22%, elution at 50 ml) and (14) (1.44 mg, 7%, elution at 36 ml).
Verbindung (9): NMR 6 0,60 (3H, s, 18-H3), 0,90 und 60 0,92 (6H, jeweils d, J = 7,0 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,97 (3H, d, J = 6,8 Hz, 21-H3), 2,04 (3H, s, -OCOCH3), 4,41 (1H, m, 1-H), 5,02 (1H, schmale Multiplets, 19-H), 5,1-5,4 (4H, br m, 3-, 19-, 22- und 23-H), 6,03 und 6,35 (2H, ABq, J= 11,4 Hz, 7-H und 6-H); UVA,max 254,5 nm, Xmin 227,5 nm; Mas-65 senspektrum, m/z 440 (M+, 10), 380 (72), 362 (7), 269 (31), 251 (12), 135(100), 134(99). Compound (9): NMR 6 0.60 (3H, s, 18-H3), 0.90 and 60 0.92 (6H, each d, J = 7.0 Hz, 26-H3 and 27-H3), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz, 21-H3), 2.04 (3H, s, -OCOCH3), 4.41 (1H, m, 1-H), 5.02 (1H , narrow multiplets, 19-H), 5.1-5.4 (4H, br m, 3-, 19-, 22- and 23-H), 6.03 and 6.35 (2H, ABq, J = 11.4 Hz, 7-H and 6-H); UVA, max 254.5 nm, Xmin 227.5 nm; Mas-65 spectrum, m / z 440 (M +, 10), 380 (72), 362 (7), 269 (31), 251 (12), 135 (100), 134 (99).
Verbindung (10): NMR S 0,60 (3H, s, 18-H3), 0,90 und 0,91 (6H, jeweils d, J = 7,0 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,97 (3H, Compound (10): NMR S 0.60 (3H, s, 18-H3), 0.90 and 0.91 (6H, each d, J = 7.0 Hz, 26-H3 and 27-H3), 0 , 97 (3H,
7 7
667 087 667 087
d, J=6,9 Hz, 21-H3), 2,05 (3H, s, -OCOCH3), 4,49 (1H, m, d, J=6,8 Hz, 21-H3), 4,23 (1H, m, 3-H), 4,43 (1H, m, 1-H), d, J = 6.9 Hz, 21-H3), 2.05 (3H, s, -OCOCH3), 4.49 (1H, m, d, J = 6.8 Hz, 21-H3), 4, 23 (1H, m, 3-H), 4.43 (1H, m, 1-H),
1-H), 5,00 und 5,14 (2H, jeweils schmale Multiplets, 19-H->), 5,00 (IH, schmale Multiplets, 19-H), 5,1-5,4 (3H, br m, 19—, 1-H), 5.00 and 5.14 (2H, each narrow multiplets, 19-H->), 5.00 (IH, narrow multiplets, 19-H), 5.1-5.4 (3H, br m, 19—,
5,20 (3H, br m, 3-, 22- und 23-H), 5,82 und 6,59 (2H, ABq, 22- und 23-H), 6,02 und 6,39 (2H, ABq, J = 11,4 Hz, 7-H 5.20 (3H, br m, 3-, 22- and 23-H), 5.82 and 6.59 (2H, ABq, 22- and 23-H), 6.02 and 6.39 (2H, ABq, J = 11.4 Hz, 7-H
J = 12,0 Hz, 7-H und 6-H); U VXmax 270 nm, Amin 228 nm; und 6-H); UV Xm.dK 264,5 nm, Xmin 227,5 nm, Massenspek- J = 12.0 Hz, 7-H and 6-H); U VXmax 270 nm, amine 228 nm; and 6-H); UV Xm.dK 264.5 nm, Xmin 227.5 nm, mass spec
Massenspektrum, m/z 440 (M+, 4), 380 (30), 269 (10), 135 5 truniî m/z 393 (M+, 21), 380 (8), 287 (6), 269 (7), 251 (5), 152 Mass spectrum, m / z 440 (M +, 4), 380 (30), 269 (10), 135 5 truniî m / z 393 (M +, 21), 380 (8), 287 (6), 269 (7), 251 (5), 152
(100), 134 (52). (36), 134 (100). Eluationsvolumen 39 ml). (100), 134 (52). (36), 134 (100). Elution volume 39 ml).
Verbindung (14): NMR 5 0,58 (3H, s, I8-H3), 0,89 und Verbindung (12): NMR S 0,61 (3H, s, I8-H3), 0,89 und Compound (14): NMR 5 0.58 (3H, s, I8-H3), 0.89 and Compound (12): NMR S 0.61 (3H, s, I8-H3), 0.89 and
0,90 (6H, jeweils d, J = 6,9 Hz, 26-H, und 27-H,), 0,96 (3H, 0,91 (6H, jeweils d, J = 7,0 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,97 (3H, 0.90 (6H, each d, J = 6.9 Hz, 26-H, and 27-H,), 0.96 (3H, 0.91 (6H, each d, J = 7.0 Hz, 26 -H3 and 27-H3), 0.97 (3H,
d, J=6,9 Hz, 21-Hj), 2,06 (3H, s, -ÖCOCH3), 4,16 (1H, m, d, J = 6,9 Hz, 21-H3), 4,25 (1H, m, 3-H), 4,51 (1H, m, 1-H), d, J = 6.9 Hz, 21-Hj), 2.06 (3H, s, -ÖCOCH3), 4.16 (1H, m, d, J = 6.9 Hz, 21-H3), 4, 25 (1H, m, 3-H), 4.51 (1H, m, 1-H),
1-H), 4,98 (2H, m, 3-H und 19-H), 5,1-5,4 (3H, br m, 19-, 10 4,98 und 5,13 (2H, jeweils schmale Multiplets, 19-H2), 5, 21 1-H), 4.98 (2H, m, 3-H and 19-H), 5.1-5.4 (3H, br m, 19-, 10 4.98 and 5.13 (2H, each narrow multiplets, 19-H2), 5, 21
22- und 23-H); UV Ä,m.lx 263 nm, Xm-m 227 nm; Massenspek- (2H, br m, 22-H und 23-H), 5,89 und 6,59 (2H, ABq, 22- and 23-H); UV Ä, m.lx 263 nm, Xm-m 227 nm; Mass Spec- (2H, br m, 22-H and 23-H), 5.89 and 6.59 (2H, ABq,
tram m/z 440 (M+, 32), 380 (78), 362 (21), 269 (28), 251 (19), J= 11,5 Hz, 7-H und 6-H);UV 273 nm, lmin 229,5 nm; tram m / z 440 (M +, 32), 380 (78), 362 (21), 269 (28), 251 (19), J = 11.5 Hz, 7-H and 6-H); UV 273 nm , lmin 229.5 nm;
135 (100), 134 (82). Massenspektrum, m/z 398 (M+, 17), 380 (4), 287 (5), 269 (5), 135 (100), 134 (82). Mass spectrum, m / z 398 (M +, 17), 380 (4), 287 (5), 269 (5),
251 (4), 152 (29), 134 (100). (Eluationsvolumen 38 ml). 251 (4), 152 (29), 134 (100). (Elution volume 38 ml).
Hydrolyse der 3ß-Acetoxygruppe in den Verbindungen (9), 15 Verbindung (16): NMR 5 0,60 (3H, s, I8-H3), 0,89 und Hydrolysis of the 3β-acetoxy group in compounds (9), 15 compound (16): NMR 5 0.60 (3H, s, I8-H3), 0.89 and
(10) und (14) 0,91 (6H, jeweils d, J = 7,0 Hz, 26-H3 und 27-Hj), 0,97 (3H, (10) and (14) 0.91 (6H, each d, J = 7.0 Hz, 26-H3 and 27-Hj), 0.97 (3H,
Jedes der 3ß-Acetoxyderivate (9), (10) und (14) wurde ge- d, J=6,9 Hz, 21-H3), 4,10 (1H, m, 3-H), 4,36 (1H, m, 1-H), Each of the 3β-acetoxy derivatives (9), (10) and (14) was d, J = 6.9 Hz, 21-H3), 4.10 (1H, m, 3-H), 4.36 ( 1H, m, 1-H),
trennt hydrolysiert, wobei das gleiche Verfahren verwendet 5,01 (1H, d, J = 2 Hz, 19-H), 5,1-5,4 (3H, br m, 19-, 22- separates hydrolyzed using the same procedure 5.01 (1H, d, J = 2 Hz, 19-H), 5.1-5.4 (3H, br m, 19-, 22-
wurde. Eine Lösung von 3 ß-Acetoxy vitamin (0,7-6 mg) in und 23-H), 6,06 und 6,45 (2H, ABq, J = 11,3 Hz, 7-H und has been. A solution of 3β-acetoxy vitamin (0.7-6 mg) in and 23-H), 6.06 and 6.45 (2H, ABq, J = 11.3 Hz, 7-H and
Ethanol (0,1 ml) wurde mit 10%-iger KOH in Methanol 20 6-H); UVA,max 262,5 nm, A,min 226,5 nm; Massenspektrum, Ethanol (0.1 ml) was washed with 10% KOH in methanol (20 6-H); UVA, max 262.5 nm, A, min 226.5 nm; Mass spectrum,
(0,8 ml) behandelt und das Gemisch wurde 1 Stunde auf m/z 398 (M + , 20), 380 (19), 269 (11), 251 (10), 152 (100), 134 (0.8 ml) was treated and the mixture was applied to m / z 398 (M +, 20), 380 (19), 269 (11), 251 (10), 152 (100), 134 for 1 hour
50 C erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung und der ab- (60). (Eluationsvolumen 32 ml). 50 C heated. After the usual workup and the ab- (60). (Elution volume 32 ml).
schliessenden HPLC-Reinigung (8% von 2-Propanol in He- Wenn es gewünscht wird, können die erfindungsgemäs- subsequent HPLC purification (8% of 2-propanol in He- If desired, the inventive
xan als Eluationsmittel) wurden die entsprechenden 1-Hy- sen Verbindungen leicht durch Umkristallisation aus geeig- xan as eluent) the corresponding 1-hysenic compounds were easily recrystallized from
droxyvitamine erhalten, nämlich: 25 neten Lösungsmitteln, wie Ether, Hexan, Alkoholen und droxyvitamine obtained, namely: 25 neten solvents such as ether, hexane, alcohols and
Verbindung (JJ_): NMR 5 0,59 (3H, s, I8-H3), 0,89 und Gemischen davon erhalten werden, wie dem Fachmann auf Compound (JJ_): NMR 5 0.59 (3H, s, I8-H3), 0.89 and mixtures thereof can be obtained as known to those skilled in the art
0,90 (6H, jeweils d, J = 7,0 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,96 (3H, diesem Gebiet klar ist. 0.90 (6H, each d, J = 7.0 Hz, 26-H3 and 27-H3), 0.96 (3H, this area is clear.
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PL | Patent ceased |